Upload
dotuong
View
215
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Declaração de Conflito de Interesses
Astra-ZenecaBayerBMS
Boehringer IngelheimFarmaluxJabaMenariniMSDPfizerServierTecnimede
Epidemiologia
PREVALÊNCIA
1. Europa Ocidental: 20 000 – 40 000 / 1 000 0000
INCIDÊNCIA
0,5% indivíduos com idade > 40 anos
2. Nº de EM / ano: 12 000 – 15 000
A realidade da Angina Crónica Estável
em Portugal
Adaptado de Fox K et al. Eur Heart J 2006;27:1341-81
Epidemiologia
Características clínicas de doentes com ACE
Incluídos no Euro Heart Survey of Stable Angina
Modificado de Daly C, et al. Eur Heart J 2006;27(11):1298-304.
DVP
Doença respiratória
Diabetes
HTA
Dislipidémia
Sinais de IC
População com PAS média (mmHg) = 144±2; IMC médio = 28±4
AVC ou TIA prévio
Ex-fumador
0
85 7 8
18
61 58
10
20
30
40
50
60
70
Car
acte
ríst
icas
clín
icas
(%)
6
30
23
Fumador actual
EM pévio
Doentes com angina (%) 59,4
Tempo após Revascularização (M) 8,0
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Angina CCS
Classe IV
Classe III
Classe II
Classe I
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Episódios Angina
>3/sem
1-3/sem
<1/sem
Epidemiologia
Angina de novo após revascularização
Spanish National Survey – Estudo AVANCE
2 039 doentessob tratamento médico optimizado após revascularização coronária
Garcia-Moll X et al. Eur Soc Cardioloy Congress 2014, Barcelona
Mozaffarian D, et al. Am Heart J 2003;146:1015-22.
Anos
75-100 (pouca ou nenhuma limitação)
50-74 (limitação ligeira)
25-49 (limitação moderada)
0-24 (limitação grave)
0 1 2 3 4
1
0.74
0
p<0.001
Pro
bab
ilid
ade
So
bre
vivê
nci
a
SAQ: Seattle Angina Questionnaire
Sintomas de angina e mortalidade
Follow-up de 8 908 doentes com ACE durante 2 anos
Prognóstico
Patogénese
A Angina Crónica Estável é a forma mais comum de
aterosclerose coronária
Placaaterosclerótica
Trombo
Célula endotelial
Neutrófilo
Plaqueta
Glóbulo vermelho
Normal Anginade esforço
Anginavasospástica
Anginainstável
Enfartedo miocárdio
Rhee JW, Sabatine MS, Lilly LS (2011): Acute Coronary Syndromes. Chapter 7. In: Pathophysiology of Heart Disease.
5th Edition. Lilly LS (Editor). Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins.
Definição
Angina típica
o Desconforto retroesternal de qualidade e duração
características
o Provocado por esforço ou stress emocional
o Aliviado pelo repouso e/ou nitratos em alguns minutos
Angina atípica Dor não-anginosa
Reúne 2 destas características Reúne ≤1 destas características
Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.
Menos
grave
Mais
grave
Gravidade da Angina de acordo com a Canadian
Cardiovascular Society
Definição
Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.
Cohn PF, et al. Circulation. 2003;108(10):1263-77. Adapted from: Morrow DA, Boden WE. Chapter 57: Stable Ischemic Heart Disease. In: Braunwald's Heart
Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. (2012). Saunders; p 1210-1269. Modified from: Sigwart U, et al.: Ischemic events during coronary artery
balloon occlusion. In: Rutishauser W, Roskamm H, eds. Silent Myocardial Ischemia. Berlin: Springer-Verlag; 1984; p. 29–36
Mag
nit
ud
e d
a i
sq
uém
ia
Duração da isquémia (seg)0 30
↓ Relaxamento(disfunçãodiastólica)
Disfunçãosistólica
↓ Enchimento
diastólico
Alterações ST
ANGINA
Alterações
celulares
Fisiopatologia
A cascata isquémica
Modificado de Stone PH, et al. Cardiol Clin 2008;26:603-614.
Alteraçãorelaxamento
diastolico
Sobrecargacálcio induzida
pelo sódio
IsquémiaAngina
TensãoDiastolica
parietal
Fluxomicrovascular
O2
necessidade
Vasospasmo
Trombo
Aterosclerose
Afterload
Frequência cardíaca
Contractilidade
Preload
O2
oferta
Fisiopatologia
A isquémia relaciona-se com o desequilíbrio
entre oferta e consumo de O2
Fisiopatologia
A isquémia miocárdica causa um aumento
da corrente tardia de Na+
Adapted from Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;(8 suppl A):A10-13.
Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2004;6(suppl I):I3-7.
Corrente
Sódio
0
Tardia
Pico
Na+
Na+
ISQUÉMIA
0
Tardia
Pico
Corrente
Sódio
Inactivação
alterada
Fisiopatologia
Corrente tardia de Na+, Ca
2+e potencial de acção
Normal Isquémia
Sossala S. et al. Pharmacol Therap. 2012;133:311-323
Fisiopatologia
Consequências da isquémia e da sobrecarga
Na+ / Ca
2+
ISQUÉMIA
↑ INa+ tardio
Sobrecarga Na+
Disfunção mecânica
↑ Tensão diastólica
↓ Contractilidade
Disfunção eléctrica
Arritmias
O2 oferta & necessidade↑ consumo ATP
↓ formação ATP
NCX
Sobrecarga Ca++
NCX: permutador sódio-cálcio
Modificado de Hasenfuss G, Maier LS. Clin Res Cardiol 2008;97:222-26.
Contracção sustida do tecido
isquémico durante a diástole:
o Aumenta o consumo de O2
o Comprime os vasos intramurais
└ Reduz fluxo sangue miocárdico
Agrava a Isquémia
Alterações do relaxamento diastólico e isquémia
Cortesia de PH Stone, MD.
Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.
Abordagem terapêutica
Alívio da angina Prevenção de eventos
1ª linha
Nitratos de acção curta, mais
• Betabloqueadores ou AC-FC
• Considerar AC-DHP se FC baixa ou
intolerância/contraindicações
• Considerar Betabloqueador + AC-DHP
se angina CCS >2
2ª linhaPode adicionar
ou mudar para
(1ª linha em
alguns casos)
• Ivabradina
• Nitratos acção longa
• Nicorandil
• Ranolazinaa
• Trimetazidinaa+ Considerar Angio ICP-
Implantação de stent ou CABG
• Aspirinab
• Estatins
• Considerar IECA ou ARA
+ Educar o doente
• Organização do estilo de vida
• Controlo dos factores de risco
a Dados para diabéticos; b se intolerante, considerarclopidogrel.
RECOMENDAÇÕES PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA
CORONÁRIA ESTÁVEL (ESC guidelines)
Frequência (%) de utilização de fármacos pelos cardiologistas
Abordagem terapêutica
Daly C et al. Eur. Heart J. 2005;26:1011–1022
Mecanismo de acção
RANOLAZINA: inibidor da corrente tardia de Na+
Modificado de Bennet P, et al. Nature 1995;376:683 e Belardinelli L, et al. Eur Heart J 2004;6 (suppl I):i3-i7
∆KPQ: canal de sódio mutado
INa: influxo de sódio
Corrente tardia INa Normal Corrente tardia INa↑↑ (∆KPQ)
INaL
INaL
Ranolazina
Mecanismo de acção
Efeitos da Ranolazina na isquémia miocárdica
Adaptado de Belardinelli L et al. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl A):A10-13.
Corrente tardia
de Na+
Sobrecarga Na+
Sobrecarga Ca2+
ISQUÉMIA
RANOLAZINA
Disfunção eléctrica
Arritmias
Tensão parietal diastólica (rigidez)
Compressão intramural de peq. vasos
( oferta O2)
Necessidade O2
Farmacocinética
Biodisponibilidade oral: 35-50%
Cmax após dose oral: 2-6 horas
Eliminação t1/2 (ss): 7 horas
T steady state: 3 dias (bid)
Excreção: 73% via renal, 25% via fecal
Metabolização hepática: CYP3A4 (70-85%) and CYP2D6 (~20%)
AUC concentração plasmática:
• TFG 30-50 ml/m ↑ 1.2 X
• TFG < 30 ml/m ↑ 1.6-2.0 X
• Ins. cardíaca ↑ 1.3 X
• Ins. hepática ↑ 1.8 X
Efeitos electrofisiológicos: ↑ QTc 2.0-7.0 ms
Farmacocinética da Ranolazina
Ranolazine European SmPC. Revised April 2014 . Tamargo J. et al. Rev Esp Cardiol. 2010;10:41B-54B
Eficácia clínica
CARISA
No 823
Angina estável
Ranolazina on top de tratamento
antitianginoso, incluindo um dos
seguintes:
• 50 mg p.o. atenolol (n=354)
• 5 mg p.o. amlodipina (n=256)
• 180 mg p.o. diltiazem (n=213)
ERICA
No 565
Angina estável
Ranolazina em combinatção com:
• 10 mg p.o. amlodipina
• permitidos nitratos acção longa
TERISA
No 462
Angina estável
& Diabetes
Ranolazina on top de tratamento
antitianginoso, incluindo um dos
seguintes:
• β-bloqueador
• AC
• Nitratos acção longa
MERLIN-TIMI 36
No 6 560
SCA
Ranolazina on top do tratamento
standard:
• Aspirina (96%)
• Heparina (90%)
• Tienopiridinas (64%)
• Inibidores GpIIb/IIIa(15%)
• ß-bloqueadores (89%)
• IECAs (78%)
• Estatinas (82%)
Chaitman B et al. JAMA 2004;291:309–316
Stone PH et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:566–575
Kosiborod M. et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:2038–2045
Morrow DA et al. JAMA 2007;297:1775–1783
Principais ensaios clínicos com a Ranolazina
Tratamento
inicial
Tratamento
add-on
Outcomes com Prova de esforço
(SMD +/- 95% CI)
Outcomes clínicos
(RRR +/- 95% CI)
Período TTETempo até
depressão ST
Tempo até
angina
Frequência
angina Uso nitratos
BB AC 0.12 (0.07; 0.17)
P<0.0001
N=2,571
0.20 (0.00; 0.40)
P=NS
N=2,207
0.30 (0.22; 0.38)
P<0.0001
N=2,210
0.21 (0.08; 0.32)
P=0.002
N=2,149
0.23 (0.06; 0.36)
P=0.01
N=1,6241981 – 2000
AC BB 0.09 (0.01; 0.17)
P=0.04
N=986
0.22 (-0.01; 0.45)
P=NS
N=1,075
0.20 (0.10; 0.31)
P=0.0002
N=1,007
0.30 (-0.55; 0.68)
P=NS
N=921
0.33 (0.21; 0.43)
P<0.0001
N=8001983 – 2000
BB or AC Nitratos AL 0.14 (0.00; 0.28)
P=0.04
N=332
0.29 (0.13; 0.44)
P=0.0004
N=200
0.08 (-0.06; 0.23)
P=NS
N=332
0.19 (0.11; 0.25)
P<0.0001
N=296
0.13 (0.04; 0.20)
P=0.004
N=1881983 – 1991
BB ou AC Ranolazina 0.20 (0.19; 0.21)
P<0.0001
N=1,092
0.18 (0.14; 0.23)
P<0.0001
N=1,092
0.23 (0.21; 0.25)
P<0.0001
N=1,092
0.22 (0.10; 0.32)
P=0.0006
N=2,040
0.32 (0.22; 0.40)
P<0.0001
N=2,0402004 – 2013
BB ou AC Trimetazidina 0.06 (0.02; 0.11)
P=0.006
N=3,493
0.12 (0.05; 0.19)
P=0.001
N=3,493
0.17 (0.10; 0.25)
P<0.0001
N=3,203
0.21 (0.01; 0.36)
P=0.04
N=3,224
0.21 (-0.02; 0.38)
P=NS
N=3,2381984 - 2011
BB Ivabradina 0.10* (0.09; 0.11)
P<0.0001
N=889
0.17* (0.16; 0.18)
P<0.0001
N=889
0.18* (0.17; 0.19)
P<0.0001
N=889
0.00* (-0.15; 0.13)
P=NS
N=889
No data2009
Adaptado de Belsey J, et al. Eur J Prev Cardiol. 2014 Apr 28.
Metanálise de of 46 RCT
Comparação da eficácia de fármacos em doentes com angina estável refractária ao tratamento de primeira linha
Eficácia clínica
Stone PH. Cardiol Clin. 2008;26:605
Consequências da isquémia
Sobrecarga Ca2+
Instabilidade eléctrica
Disfunção miocárdica
(↓função sistólica/
↑rigidez diastólica)
↑ Necessidades O2
Frequência cardíaca
Pressão arterial
Preload
Contractilidade
↓ Oferta O2
Desenvolvimento da isquémia
Medicação
anti-isquémica
tradicional:
β-bloqueadores
Nitratos
Antagonistas Ca2+
ISQUÉMIA
RANOLAZINA
Abordagem terapêutica
Local de acção dos fármacos
Boden WE et al. Clin Cardiol. 2001;24:73-9.
Gibbons RJ et al. ACC/AHA 2002 guidelines.www.acc.org/clinical/guidelines/stable/stable.pdf
Kerins DM et al. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed.
Abordagem terapêutica
Efeitos hemodinâmicos dos fármacos
—†————RANOLAZINA
— / —Nitratos acção longa
—AC-não DHP
—*AC-DHP
——β-bloqueadores
Contractilidade
miocárdica
Retorno
venosoPAFC
Fluxo
coronário
Classe
fármacos
Necessidades O2
Oferta O2
*Excepto amlodipina†Ranolazina: Sem efeitos directos mas pode prevenir o declínio relacionado com a isquémia
Fármacoeconomia
Phelps CE,et al. Clin Ther. 2012;34(6):1395-1407.e4
Custo/Efectividade da Ranolazina
Dados de National Health Insurance Database (Jul 2005 Fev 2008):
Hospitalizações, revascularizações e custos de saúde avaliados 6 meses após
alteração da medicação antianginosa
Nitratos
(n=1,788)
10000
13000
14000
15000
20000
Cu
sto
sd
e S
aúd
e(U
SD
) em
6 m
eses
11000
16000
12000
17000
18000
19000
BB/AC
(n=1,876)
Ranolazina
(n=881)
30% p<0.001
27% p=0.002
Conclusão
Angina Crónica Estável
- chegámos ao fim do tratamento médico
A Ranolazina é uma nova opção terapêutica nos doentes
com ACE sintomática inadequadamente controlados ou
intolerantes aos fármacos de 1ª linha, incluindo aqueles
com:
• HTA
• Diabetes
• Dislipidémia
• Insuficiência cardíaca
• SCA
• Enfarte prévio
• CABG prévia
Utilização clínica
• Indicado como terapêutica add-on nos doentes com ACE sintomática que estão inadequadamente controlados ou sãointolerantes aos fármacos de 1ª linha, incluindo doentescom:
• Dose inicial: 375 mg twice bid
• Após 2-4 semanas a dose pode ser aumentada para 500 mg bid
e, de acordo com a resposta do doente, para a dose máxima
recomendada de 750 mg bid
Ranolazina: indicações
Ranolazina: dosagem
Ranolazine European SmPC. Revised April 2014.
• HTA
• Diabetes
• Dislipidémia
• Insuficiência cardíaca
• SCA
• Enfarte prévio
• CABG prévia
Fisiopatologia
A isquémia relaciona-se com a oferta
e o consumo de O2
Adaptado de Morrow DA et al. In: Braunwald’s Heart Disease. 7th ed.
NecessidadeO2
Oferta
O2
FC
Contractilidade
Tensão parietal
Fluxo
coronário
Colaterais
Gradiente
PAo – TDVEPressãosistólica
Volume
PTDVEPressão
dias. AoISQUÉMIA
Tempo
diastólicoEspasmo/ autoreg.