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Regulação Endócrina
do metabolismo do
cálcio e do fosfato
Profa. Geanne Matos de Andrade
Depto de Fisiologia e Farmacologia
Importância Fisiológica do Cálcio [Cálcio] – essencial para vários processos
bioquímicos
Excitabilidade neuromuscular
Contração e motilidade
Citoesqueleto
Coagulação sanguínea
Secreção Hormonal
Secreção e modulação de atividades enzimáticas
Concentração plasmática- 8,6 a 10,6 mg/dl
- Forma ionizada (ativa) – 50%
- Complexos não iônicos (bicarbonato)- 10%
- Fixado às proteínas – 40%
pH 7,4 - cada g/dl albumina liga 0,8 mg/dl cálcio
ligação pH dependente- acidose ↓ ligação e alcalose ↑ ligação
Importância fisiológica do Fosfato
Componentes de todos os compostos
glicolíticos
Estrutura de compostos de transferência de
alta energia (ATP) e co-fatores (NADP)
Principal ânion intracelular
AMPc e IP3
DNA e RNA
Ossos e dentes (85%), músculos (6%)
Concentração plasmática- 2,5 a 4,5 mg/dl
Receptor- fosfatonina (não se conhece
estrutura ou 2os mensageiros)
Formas da Ca++ e Pi encontradas no
plasma
Ìon mg/dl ionizada Ligada à
proteínas
Complexado
Ca++ 10 50% 45% 5%
Pi 4 84% 10% 6%
Estrutura Óssea
80 % da massa óssea – zona cortical – parte externa
20 % - trabéculas ósseas – parte interna
Formação de ossos (acreção)
Osteoblastos ativos sintetizam e secretam
colágeno
Fibras de Colágeno formam uma rede de
matriz orgânica chamada Osteóide
Fosfato de cálcio é depositado nesta matriz –
mineralização
CaPO4, OH-, H3CO3- participam da
hidroxiapatita
Fluoroapatita
Fosfatase alcalina e osteocalcina são
marcadores da atividade osteoblástica
Reabsorção de ossos
• Osteólise osteocítica – depende dos
osteócitos – transferência de cálcio dos
canalículos
• Reabsorção osteoclástica – Destruição da
matriz orgânica e reabsorção do cálcio
Remodelagem óssea • Correm em lugares enfraquecidos pela fadiga, estresse
mecânico e desuso- osteócitos são os mecanosensores
(ativam fosfolipases C e A2 e a produção de PGE2)
• Fatores endócrinos ativam osteoblastos (IGF-1, vit D, PTH),
sinalização parácrina (PGE2, IL-6) atinge as células de
revestimento que ativam osteoclastos
• Ativação de osteoclastos – reabsorção de osso
mineralizado (10 dias)
• Macrofágos
• Recrutamento de Osteoblastos e osteócitos – nova matriz-
3 meses
• Mineralização
• 15% da massa óssea total são renovados a cada ano
(homeostasia do cálcio)
• Hidroxiprolina e hidroxilisina são liberados e são
marcadores da remodelagem óssea
Regulação da diferenciação e função dos osteoclastos pelos
osteoblastos
M-CSF- fotor estimulador de colônias de monócitos; RANKL- ligante do
receptor ativador do NF-kB; OPG- osteoprotegerina
Importância do sistema
RANK/RANKL/OPG
Ausência do RANKL- osteopetrose
Aumento excessivo da densidade óssea
por ausência de osteoclastos ativos
Ausência de OPG- osteoporose
Redução da densidade óssea por número
elevado de osteoclastos ativos
RANKL- ligante do receptor ativador do NF-kB
OPG- osteoprotegerina
Controle hormonal da remodelagem óssea
Formação óssea Reabsorção óssea
Estimulada por Estimulada por
Horm. do crescimento PTH (constante)
IGF-1 Vit. D
Insulina Cortisol
Estrógeno Hor. Tireoidiano
Andrógeno Prostaglanginas
Vit. D (mineralização) Interleucina-1, interleucina 6
Fator de crescimento transformador beta (TGF ) Fator de necrose tumoral e
Fator de crescimento esquelético Inibida por
Fator de crescimento derivado do osso Estrógeno
Calcitonina Andrógeno
Horm. da paratireoide (PTH)- intermitente Calcitonina
Inibida por TGF
Cortisol Interferon , óxido nítrico
Vitamina D
(1,25-(OH)2D)
Não é um hormônio clássico
Metabolização para ativação
Ação semelhante a dos esteróides
Fontes: Dieta (esterol vegetal, ergosterol-Vitamina D2)
Através da irradiação da pele (queratinócitos-Vit. D3)
Excreção biliar e reciclagem enterohepática
Armazenada- tecido adiposo e fígado
Ações básicas: absorção no TGI de Cálcio e Fosfato
reabsorção óssea
Transcaltaquia- absorção rápida de cálcio
(minutos) pelo duodeno
o receptor da vit. D tb está expresso na
membrana plasmática (ação via proteína G
e IP3)
Outro mecanismo de ação da vit. D:
Genes alvos da vitamina D
Induz a transcrição
Receptor da vitamina D
Calbidinas
Bomba de cálcio
Osteocalcina
Fosfatase alcalina
24 hidroxilase
Inibe a transcrição
PTH
1-hidroxilase
Colágeno
Interleucina-2
Interferon
Absorção intestinal de cálcio
TRPV5/6 (transient receptor potential vaniloid)- canal de cálcio
PMCA (plasma membrande Ca2+ ATPase) – proteína de transporte do
cálcio
absorção de fosfato- transporte mediado pelo co-transportador de
Na-Pi (NPT2)
Ações da Vitamina D
Efeito primário: aumenta absorção de cálcio e fosfato da luz do intestino, também estimula a reabsorção óssea
Aumento no de bombas de cálcio na membrana basolateral
Calbidina (proteínas de fixação e transporte do cálcio nas células intestinais
Estimula a reabsorção óssea (junto com o PTH)- via osteoblastos e células de revestimento-sinal de citocina e osteoclastos (indiretamente)
Aumenta recrutamento, diferenciação e a fusão de precursores dos osteoclastos
Aumenta a osteólise osteocítica
Estimula a formação óssea (mineralização, síntese de osteocalcina, fibronectina)
Estimula o transporte de cálcio para dentro do músculo esquelético e coração
Diminui a produção de interleucina e interferon
Criança com atividade
deficiente de 1,25(OH)2-D
por insuficiência renal e
após tratamento com
vitamina D
Possíveis ações da Vit D em diferentes sistemas e
possíveis aplicações terapêuticas
Pele
Estimula a diferenciação e inibe a proliferação das
células cutâneas- queratinócitos e céls. Epidérmicas
Regula a formação da camada externa da epiderme
Células imunes
Estimula as céls. T helper 2 a secretar IL-4 e TGF- e
as céls. T helper 1 a diminuir a produção de IL-2,
TNF- e interferon-
Diminui a proliferação de linfócitos T e B e a síntese
de imuoglobulinas
Síndromes clínicas
relacionadas à Vitamina D
Excesso- Hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciúria,
cálculos renais
Deficiência- Raquitismo (crianças)- encurvamento das
extremidades, colapso da parede torácica
Osteomalácia (adulto)- dor, colapso vertebral, fraturas
Outras- Fraqueza muscular e disfunção cardíaca, hipocalcemia, hipofosfatemia
Hormônio Paratireóideo (PTH)
Sintetizado e secretado pela glândula
paratireóide (células principais)
Síntese de pre-pro-hormônio
84 aa, PM-9000 D
Concentração plasmática- 10 a 50 pg/ml
Clivado no fígado e metabolizado no rim
Principal regulador do metabolismo do cálcio
Fatores que regulam a secreção do PTH
Estimulam (exocitose
dos grânulos -AMPc)
Hipocalcemia
Hiperfosfatemia
Adrenalina (receptor
beta), DA
Inibem
Hipercalcemia
1,25-(OH)2-D3
Esterol
Prostaglandinas (
AMPc)
Receptor de cálcio
Localização
Cels. que secretam paratormônio, calcitonina, céls. produtoras de vit. D, osteoblastos e osteoclastos, céls. tubulares renais, céls intestinais de absorção de cálcio
Mecanismo de transdução de sinal AMPc, fosfolipases A, C e D, tirosina cinase, MAP cinases
Efeito geral Alterar as taxas de entrada e saída de cálcio do líquido
extracelular, a fim de proteger contra hipercalcemia ou hipocalcemia
Ações do PTH Aumenta níveis plasmáticos de cálcio e diminui de fosfato
Osso - Estimula reabsorção óssea
estimula osteólise e ativ. dos osteoclastos, inibe a síntese de colágeno pelos osteoblastos, hidrolisa a matriz orgânica (aumenta a atividade da colagenase)
Rim
- Estimula a reabsorção de cálcio na alça de Henle e no túbulo distal
- Inibe a reabsorção de fosfato no túbulo proximal
( excreção urinária)
- inibe a reabsorção de sódio e bicarbonato e estimula um trocador de Na+-H+ (inibe a ocorrência de alcalose metabólica pela dissolução da hidroxiapatita)
- Estimula a síntese de 1,25-(OH)2-D3
- aumenta a excreção de hidroxiprolina e AMPc
TGI
- ação indireta, via 1,25-(OH)2-D3
Síndromes clínicas da
disfunção hormonal
PTH Hiperparatireoidismo primário (neoplasia benigna)
- Hipercalcemia- excitabilidade neuromuscular
(letargia, constipação, anorexia, fraqueza muscular,
cálculos renais)
- Hipofosfatemia
- Hipercalcíúria, cálculos renais
Hiperparatireoidismo secundário à insuficiência renal crônica
Reabsorção óssea exagerada (dor, fraturas, deformidades)
Hipoparatireoidismo (remoção da glândula, auto-imune)
- Hipocalcemia- excitabilidade neuromuscular
(contrações musculares, convulsões, espasmos da laringe)
- Hiperfosfatemia
- baixo PTH plasmático
Depleção severa de fosfato
Fraqueza do músculo esquelético
Disfunção do músc. respiratório e cardíaco
Perda da integridade da membrana das
hemácias
Formação anormal do osso
Calcitonina
Sintetizada e secretada pelas células parafoliculares ou C da glândula tireóide
Peptídio, 32aa
Concentração plasmática- 10 a 20 pg/ml
Mecanismo de ação
Fixação ao receptor e ativação da adenililciclase (AMPc)
Secreção
Estimula- hipercalcemia, ingestão de comida, gastrina
Inibe- hipocalcemia
Ações da Calcitonina
Queda rápida nos níveis plasm. de cálcio
Inibição da reabsorção óssea pelos osteoclastos (perdem a borda em escova e a motilidade)
Inibição da reabsorção tubular de cálcio e aumenta excreção urinária
Diminuição nos níveis plasm. de fósforo
Inibe a reabsorção óssea e promove a entrada de fosfato para o osso
Antagoniza PTH com relação ao cálcio
Doença de Paget
Ativação descontrolada de osteoclastos e
osteoblastos
Formação de osso fragil
Tratamento com calcitonina ou bifosfonatos