Resistência a Insulina

Insulino-Resistncia e Sndrome Metablica:perspectiva imunolgicaInsulin resistance and the metabolic syndrome:an immunological perspective

Joana Carneiro1, Lus Guilherme Casimiro1, Margarida Miranda1, M Aurora Mendes1,Teresa Caridade1, Teresa Monteiro1, Hugo Seco1, Cristina Lopes2,31 Alunos do Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.2 Assistente Convidado, Servio de Imunologia, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto.3 Assistente Hospitalar Imunoalergologia, Unidade de Imunoalergologia, Hospital Pedro Hispano, Matosinhos.

Correspondncia: Lus Guilherme Casimiro Rua 25 de Dezembro n. 65, 1 Esquerdo 4445-005 ALFENA [email protected]

RESUMO

A insulino-resistncia um estado patolgico caracterizado por uma resposta deficitria das

clulas-alvo aos nveis normais de insulina circulante. Este conceito abrange as mltiplas

aces da insulina, nomeadamente a funo endotelial e expresso gnica, bem como o

metabolismo glicdico, lipdico e proteico. Os processos moleculares indutores de insulino-

resistncia so vrios e ainda existem muitas incertezas nesta rea, mas estudos recentes indi-

cam que na base destes mecanismos existe uma componente gentica e ambiental. A insuli-

no-resistncia pode estar associada a outras co-morbilidades como a obesidade, a hiperten-

so arterial e a dislipidemia, componentes da sndrome metablica. O facto da insulino-resis-

tncia se poder desenvolver dcadas antes da manifestao destas patologias, faz com que a

identificao e o tratamento precoce destes doentes seja essencial.

PALAVRAS-CHAVE

Insulino-resistncia; Sndrome metablica; Obesidade; Inflamao; Tecido adiposo; Adipocinas.

SUMMARYThe insulin resistance is a pathological state characterized by a deficient response of target cells

to normal levels of circulating insulin. This concept embraces the multiple actions of insulin, in par-

ticular the endothelial function and gene expression, as well as the glucose, lipid and protein meta-

bolism. Despite the multiplicity and the existence of many uncertainties in the molecular proces-

ses that induce insulin resistance, recent studies show an environmental and genetic basis. Insulin

resistance can be associated with other co morbidities as obesity, arterial hypertension and disli-

pidemia, components of metabolic syndrome. The fact that insulin resistance can develop prior to

these pathologies, make the early identification and treatment of these patients an essential issue.

KEY-WORDS

Insulin resistance; Metabolic syndrome; Obesity; Inflamation; Adipose tissue; Adipokines.

Artigo de RevisoREVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2011 | 02

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2011 SOCIEDADE PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO 91

INTRODUO

A insulino-resistncia envolve uma res-posta diminuda da aco da insulina nostecidos-alvo (principalmente, fgado, ms-culo e tecido adiposo), verificando-se umareduo na taxa de eliminao de glicosedo plasma para uma determinada concen-trao de insulina. Afecta inmeras acesmetablicas desencadeadas por esta hormo-na, nomeadamente a nvel do metabolismoglicdico1,2.

Diversos estudos tm demonstrado quea insulino-resistncia est relacionada comum conjunto de entidades clnicas como aobesidade, a hipertenso arterial e a dislipi-demia, componentes da sndrome metabli-ca, cuja histria natural termina frequente-mente na doena cardiovascular (DCV)3. Asndrome metablica uma entidade cujadefinio est longe de ser consensual. Em2005, o Adult Treatment Panel III do NationalCholesterol Education Program (ATP III) reviua sua definio, actualizando-a, e propondoo diagnstico quando 3 ou mais dos seguin-tes elementos esto presentes: permetro dacintura - sexo masculino 102 cm (90/80em asio-americanos) ou sexo feminino 88cm; triglicerdeos (TG) 150 mg/dL ou emtratamento; HDL - sexo masculino < 40mg/dL ou em tratamento ou sexo feminino< 50 mg/dL ou em tratamento; tenso arte-rial sistlica 130 ou diastlica 85 mmHgou em tratamento; glicemia plasmticajejum 100 mg/dL ou em tratamento. Ofacto da insulino-resistncia poder ser iden-tificada previamente ao aparecimento dasmanifestaes clnicas de DCV torna a suadeteco precoce indispensvel4.

Os mecanismos subjacentes ao desen-volvimento da insulino-resistncia so mul-tifactoriais (factores genticos e ambien-tais), e envolvem alteraes da via de sina-lizao da insulina1.

Aparentemente, a insulino-resistncia transmitida como um trao polignicofamiliar e, os principais genes que podemestar implicados na sua patognese so os

que codificam o GLUT-4, o receptor da insu-lina (IR), os substratos do receptor da insuli-na 1 e 2 (IRS-1 e IRS-2) e a cnase do fosfati-dilinositol 3 (cnase do PI3)1,5,6.

Para alm de factores genticos, inme-ros factores ambientais parecem contribuirpara a insulino-resistncia ocorrendo emidades mais precoces em indivduos obesos eagravando-se quando se desenvolve a diabe-tes. O tecido adiposo intra-abdominal pare-ce desempenhar um papel crtico nas respos-tas neuroendcrinas a factores ambientaisde stress em indivduos com insulino-resis-tncia1,2. A relao directa entre o estilo devida ocidental e o desenvolvimento desteestado patolgico implica na sua prevenoe tratamento uma alterao comportamen-tal, no farmacolgica.

ACO E VIA DE SINALIZAODEPENDENTE DA INSULINA

A insulina secretada pelo pncreasendcrino em resposta ingesto de prote-nas e hidratos de carbono (a glicose oprincipal estmulo), induzindo a absoro eo armazenamento eficiente do excesso denutrientes, enquanto suprime a mobiliza-o de substratos endgenos1.

A cascata de transduo de sinal media-da pela insulina inicia-se pela ligao dahormona subunidade extracelular doIR. Este constitudo por duas subunidades extracelulares e duas subunidades !intracelulares com actividade de tirosinacnase. A ligao da insulina promove aautofosforilao do IR o que possibilita aligao dos IRSs ao complexo hormona-receptor. Os IRS-1 e IRS-2 desempenhamfunes selectivas na regulao das respos-tas metablicas e mitognicas nos tecidossensveis insulina. No msculo funcio-nam como local de ancoragem e de activa-o de inmeras protenas cnases, comopor exemplo a cnase do PI3 que gera fosfa-tidilinositol 3,4,5-trifosfatos [PI (3,4,5) P3],que por sua vez fosforilam outras protenas

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cnases em cascata como a protena cnaseC (PKC) e a protena cnase B (PKB ou Akt)mediando a translocao do transportadorde glicose, GLUT-4, no msculo esquelticoe tecido adiposo2,7,8,9.

INSULINO-RESISTNCIA UMSINAL DA OBESIDADE?

O tecido adiposo, principalmente o teci-do adiposo branco, considerado um rgoendcrino activo originando um grandenmero de mediadores bioactivos: as adipo-cinas ou adipocitocinas. Atravs destesmediadores, envia e responde a sinais quemodulam o apetite, o consumo energtico,a sensibilidade insulina, o sistema end-crino e reprodutivo, o metabolismo sseo, ainflamao e a imunidade10.

Nos depsitos individuais de tecido adi-poso, existem vrios tipos de clulas comomacrfagos, fibroblastos, pr-adipcitos eadipcitos com actividade secretora vari-vel e que interagem com as clulas do siste-ma imune11,12.

A distribuio da gordura corporal umfactor determinante da sensibilidade insu-lina, sendo a obesidade do tipo andrideum determinante importante da insulino-resistncia. Indivduos magros, com umadistribuio mais perifrica de gordura somais sensveis insulina do que os que tma gordura distribuda predominantementenas reas abdominal e torcica13.

O tecido adiposo intra-abdominal metabolicamente mais activo do que o peri-frico, provavelmente devido maior irriga-o sangunea, densa enervao simptica ealta expresso de receptores adrenrgicos !3que medeiam a liplise1. Em indivduos obe-sos a existncia de nveis elevados de cidosgordos livres (AGL), leptina, resistina, factorde necrose tumoral (TNF- ), interleucina 6(IL-6), inibidor do activador do plasminog-nio 1 (PAI-1) e angiotensinognio, podeconstituir uma importante inter-relaoentre a obesidade e a insulino-resistncia14.

A adiponectina sintetizada principal-mente pelos adipcitos, sendo tambmexpressa pelas clulas musculares esquelti-cas, cardiomicitos e clulas endoteliais15. aadipocina produzida em maior quantidadepelo tecido adiposo16 e existe no sangue sobquatro formas distintas, de baixo, mdio,alto peso molecular e globular. Os seus nveiscirculantes correlacionam-se inversamentecom a insulino-resistncia e com a percenta-gem de gordura corporal15,16,17. Para almdisso, tem um papel protector em relao aterosclerose16. Existem dois receptores daadiponectina: AdipoR1, expresso maiorita-riamente no msculo esqueltico; e AdipoR2,expresso mais abundantemente no fgado16.Tal como a adiponectina, a expresso destesreceptores est diminuda em modelos ani-mais de obesidade e insulino-resistncia17.Em termos imunolgicos apresenta um efeitoanti-inflamatrio por inibio da expressode TNF- e activao do factor nuclear "B(NF-"B); interfere na funo macrofgica ini-bindo a capacidade fagoctica; induz a pro-duo de IL-10 e agonistas dos receptores daIL-1 (citocinas anti-inflamatrias) e, suprimea produo de interfero-# (IFN-#)15. Pode,tambm, reduzir a resposta inflamatriainduzida pelo TNF- 18. Por outro lado, o TNF- suprime a transcrio da adiponectina noadipcito, o que pode explicar os nveis bai-xos encontrados nos indivduos obesos. Asua expresso tambm regulada por outrosmediadores pr-inflamatrios, como a IL-615.

A leptina expressa e produzida quaseexclusivamente no tecido adiposo branco,mais particularmente nos adipcitos madu-ros diferenciados16,18, sendo o seu efeito bio-lgico principal o controlo do apetite e ahomeostasia energtica. Parece ser um indi-cador real do total de massa gorda em indi-vduos magros. Os seus nveis sricos estofortemente associados com o ndice demassa corporal (IMC) e com a gravidade daobesidade, sendo proporcionais ao total demassa adiposa15,16,18. Tal como a adiponecti-na, a leptina promove uma maior sensibili-dade insulina atravs da activao da



AMPK, o que resulta numa reduo da lipo-gnese associada a um aumento da !-oxi-dao dos cidos gordos17. Parece inibir asecreo de insulina em animais magros e, medida que o peso corporal aumenta,parece proteger as clulas ! dos ilhus pan-creticos de efeitos adversos, como a acu-mulao de lipdeos. A insulina tambmestimula a biossntese e a secreo de lepti-na estabelecendo-se uma ansa de feedbacknegativo17. Embora mudanas na dieta e namassa gorda corporal total afectem a sensi-bilidade insulina nos tecidos perifricos, aregulao da leptina na homeostasia da gli-cose ocorre independentemente dos seusefeitos na regulao do apetite17. Nos mon-citos e macrfagos, aumenta a produo decitocinas pr-inflamatrias como o TNF- ,as IL-6 e IL-12 e, por outro lado, o TNF- e aIL-6 so capazes de estimular a produo deleptina pelos adipcitos15,17,18. O facto dosnveis desta adipocina estarem aumentadosna obesidade sem um aumento proporcio-nal da sua resposta nos rgos-alvo, sugereque a obesidade tambm se associa a lep-tino-resistncia17.

A resistina produzida no tecido adipo-so, msculo, pncreas e clulas mononu-cleadas. A sua expresso gentica parece sermaior nas clulas sanguneas mononuclea-das perifricas do que nos adipcitos, per-manecendo a dvida de qual o principalresponsvel pela sua produo sistmica.Tem sido implicada na associao entreobesidade, insulino-resistncia e diabetesmellitus tipo 2 em modelos animais15. Aassociao permanece ainda controversano homem. Nas clulas sanguneas mono-nucleadas perifricas as citocinas pr-infla-matrias IL-1, IL-6 e TNF- aumentam aexpresso do mRNA da resistina, que porsua vez induz a expresso de TNF- e de IL-6 no tecido adiposo branco e nas clulassanguneas mononucleadas perifricas17.

A visfatina secretada por adipcitosda gordura visceral, e diminui a insulino-resistncia15,17. Liga-se e activa o IR, nocompetindo com a insulina. Foi original-

mente identificada como pre-B cell colony-enhancing factor (PBEF), e est associada avrias doenas inflamatrias15. Como ainsulina, a visfatina in vitro conduz ao upta-ke de glicose pelos micitos e adipcitos einibe a libertao heptica de glicose. Estahormona induz a produo de TNF- e IL-8nas clulas sanguneas mononucleadasperifricas. Vrios estudos sugerem que podeactuar como um mediador inflamatrioenvolvido em vrios processos patolgicos18.

A vaspina (visceral adipose-tissue-derivedserine protease inhibitor) tem efeitos seme-lhantes adiponectina na sensibilidade insulina e, pode tambm ter um efeito anti-inflamatrio por suprimir a produo deTNF- , leptina e resistina15.

Os nveis de RBP4 (retinol binding protein4) esto correlacionados com a insulino-resistncia, intolerncia glicose e diabetesmellitus tipo 2 em obesos e em indivduoscom histria familiar de obesidade18. Ofacto do tratamento com fenretinide, queaumenta a excreo urinria de RBP4,melhorar a sensibilidade insulina em rati-nhos obesos, bem como a injeco de RBP4transgnica em ratinhos causar insulino-resistncia, sugere que a diminuio deRBP4 poderia ser uma estratgia teraputicapara a insulino-resistncia15.

A quemerina sintetizada no fgado etecido adiposo branco, uma adipocinaque se correlaciona com o IMC, os nveis detriglicerdeos e a presso arterial. crucialna diferenciao normal dos adipcitos,modula a expresso de genes envolvidos nahomeostasia da glicose e de lipdeos, melho-rando o uptake de glicose estimulado pelainsulina e a fosforilao de IRS-1. Assim,pensa-se que poder aumentar a sensibili-dade insulina no tecido adiposo17.

A omentina est presente no estromadas clulas vasculares do tecido adiposoomental, mas no nos adipcitos maduros.Melhora o uptake de glicose estimulado pelainsulina e a fosforilao de Akt na gorduravisceral e subcutnea, aumentando a sensi-bilidade insulina. Os seus nveis correla-



cionam-se inversamente com a obesidade ea insulino-resistncia, e positivamente comos nveis de adiponectina e lipoprotenas dealta densidade (HDL)17.

INSULINO-RESISTNCIA UMESTADO INFLAMATRIO

A inflamao crnica sistmica desempe-nha um papel importante na patognese dainsulino-resistncia associada obesidade.Inicialmente pensou-se que as clulas da imu-nidade inata seriam as principais intervenien-tes neste processo, no entanto sabe-se agoraque linfcitos T e outros leuccitos comomacrfagos integram tambm este complexomecanismo imunologicamente mediado19.

Os macrfagos e os adipcitos contri-buem de forma independente para o estadode inflamao local no tecido adiposo, esti-mulando sinergicamente a actividade infla-matria um do outro20: ambos tm activida-de fagoctica e produzem factores de trans-crio, citocinas (CCL2, IL-6, IL-1!, factorinibidor da migrao de macrfagos (MIF) eTNF- ), e transportadores de cidos gor-dos19. O TNF- , IL-6 e IL-1!, e possivelmenteoutras citocinas e factores segregados pelosmacrfagos exercem efeitos parcrinosenvolvidos na activao das vias inflamat-rias nas clulas-alvo da insulina (Fig.1)21.

O TNF- uma citocina pr-inflamat-ria produzida por vrios tipos de clulas,

nomeadamente macrfagos e linfcitos,que desempenha um papel importante nafisiopatologia da insulino-resistncia. A suadeleco ou dos seus receptores em ratinhosobesos, resulta em melhoria da sensibilida-de insulina e aumento da captao perif-rica de glicose16,22. Nveis elevados de TNF- ,observados em indivduos obesos, interfe-rem com a actividade tirosina cnase do IR:o TNF- aumenta a fosforilao do resduode serina do IRS-1, o que inibe a fosforilaodo resduo de tirosina prejudicando o meca-nismo de sinalizao da insulina3,8. H tam-bm evidncia que no msculo, o TNF-est associado downregulation do mRNAdo GLUT-4, o que contribui para a insulino-resistncia23. Embora tenha sido demonstra-do que o tecido adiposo visceral est intima-mente correlacionado com a insulino-resis-tncia, a expresso do mRNA do TNF- semelhante no tecido adiposo subcutneo evisceral. Isto sugere que o tecido adiposono est directamente implicado noaumento da circulao dos nveis de TNF- observados em indivduos obesos.Provavelmente, h outros mecanismosassociados a um efeito sistmico da leptinaou de outras adipocinas que podem induzira secreo de TNF- por outros tipos de clu-las como, por exemplo, os macrfagos16.

A IL-6 uma citocina pr-inflamatriaproduzida por fibroblastos, clulas endote-liais e macrfagos em diferentes tecidos,nomeadamente no tecido adiposo. Um dosseus principais efeitos induzir a produoda Protena C Reactiva, um indicador sens-vel de inflamao e que tem elevada impor-tncia clnica na avaliao do risco cardio-vascular16. Por outro lado, nveis elevados deIL-6 podem, igualmente reduzir a sensibili-dade insulina por inibio do GLUT-423. Foirecentemente proposto que a IL-6 desempe-nha um papel central na inter-relao entrea obesidade, a inflamao e a doena coro-nria. Assim, para alm de agravar o riscocardiovascular, nveis cronicamente aumen-tados de IL-6 contribuem para a manuten-o do estado de insulino-resistncia16.



FIGURA 1: Estado pr-inflamatrio na insulino-resistncia.

A IL-1! uma citocina pr-inflamatriaproduzida por macrfagos e clulas epite-liais. Concentraes elevadas de glicose ouAGL aumentam a expresso de IL-1!, poractivao do receptor da IL-124: as clulas !do pncreas so extremamente sensveis smudanas na concentrao de IL-1! local,devido ao seu elevado nmero de receptoresda IL-125. A diabetes mellitus tipo 2 carac-terizada por apoptose progressiva das clu-las !, ocorrendo tambm, em alguns casos,uma mobilizao de clulas T reactivaspara antignios das clulas !, que resultanuma destruio auto-imune destas clulas.O ciclo vicioso de citocinas pr-inflamat-rias, em particular a IL-1!, parece ser umimportante efector patognico responsvelpela induo da apoptose das clulas !, emambos os tipos de diabetes23. Por outro lado,baixas concentraes de IL-1! promovem afuno e sobrevivncia destas clulas26.

VIAS DE SINALIZAOINFLAMATRIA NA INSULINO-RESISTNCIA

Embora os mecanismos molecularesenvolvidos na fisiopatologia da insulino-resistncia ainda no sejam claramentecompreendidos, estudos sugerem que osefeitos dos factores anteriormente descritospodem ser mediados por vias de sinalizaointracelulares especficas, nomeadamente avia do inibidor "! (I "!)/Factor Nuclear (NF "!) e da cnase NH2-terminal c-Jun(JNK) (Fig.2). Em indivduos obesos estaumentada a actividade da via do I "!/NF"! e da JNK, no s como resposta s adipo-cinas mas tambm por aumento da concen-trao dos AGL e do stress oxidativo, sendoestas vias as principais responsveis pelamanuteno do estado de insulino-resistn-cia18.

Em condies normais o NF "! est asso-ciado ao I "! no citoplasma. Aquando daactivao de factores inflamatrios, a cna-se do I "! fosforila o I "!, degradando-o27.

Na sequncia da activao do NF kB pelacnase IJB (IKK), este desloca-se para oncleo aumentando a transcrio de genesque promovem o aumento da expresso demarcadores inflamatrios (TNF- , IL-1!, IL-6 e PKC), o recrutamento de moncitos e asua diferenciao em macrfagos22,28. Oaumento marcado da actividade da JNK notecido adiposo e heptico, tambm apresen-ta um importante papel na inter-relaoentre a obesidade e a insulino-resistncia29.Intervenes para bloquear a actividade daJNK em modelos animais de obesidade ediabetes melhoraram a homeostasia da gli-cose sistmica, a sensibilidade insulina e aaterosclerose, sugerindo que a inibio daJNK pode ser uma teraputica promissorapara a diabetes12. Metabolitos txicos intra-celulares resultantes do metabolismo dosAGL (acil-Coa, diacilglicerol e ceramidas) edo triacilglicerol promovem insulino-resis-



FIGURA 2: Vias moleculares em resposta ao stress e inflamao

associadas aco da insulina

Os IRS-1 e IRS-2 so molculas de transduo de sinal cruciais na aco da

insulina. A activao do JNK por vias de sinalizao de citocinas, produtos

lipdicos, ROS ou atravs do IRE1 durante o stress no RE promove a fosforila-

o do resduo de serina dos IRS-1 e 2, e consequentemente inibe a sinaliza-

o da insulina. Outros sinais envolvendo por exemplo a PERK, tambm acti-

vam o IKK e inibem a aco da insulina atravs de fenmenos de transcrio

mediados pelo NF-"B. O JNK tambm regula a transcrio atravs do AP-1.

Os fenmenos de transcrio activados por lipdeos so mediados por recep-

tores hormonais nucleares como PPAR e LXR. A actividade biolgica dos lip-

deos regulada por FABPs que funcionam como chaperonas. As mitocn-

drias e o RE podem contribuir para a produo de ROS. A ATF6 e a XBP1 so

reguladores importantes da funo do RE e das suas respostas adaptativas11.

tncia por diminuio da activao da viade sinalizao da insulina e de mltiplasetapas do metabolismo da glicose30.Os AGLcirculantes tambm provocam inflamaoe insulino-resistncia por activao directade receptores de membrana, tais como osreceptores toll-like 4. Em indivduos obesos ecom diabetes mellitus tipo 2 h upregulationdestes receptores relacionados com a activa-o da via I "!/NF "!31. Para alm disso, osAGL estimulam a formao de colagnioque integra a placa aterosclertica27.

INSULINO-RESISTNCIA,SNDROME METABLICA E DCV

A insulino-resistncia est associada aum conjunto de alteraes metablicas e car-diovasculares (dislipidemia, hipertenso arte-rial, obesidade, entre outras), componentesda sndrome metablica que constituem cadaum deles um factor de risco independentepara DCV. Diversos estudos prospectivosdemonstraram uma associao entre a insu-lino-resistncia e uma rpida progresso daDCV em doentes com diabetes mellitus tipo 2,bem como em indivduos no diabticos27.

A insulina um potente factor de cresci-mento32 cujos efeitos so mediados pela viada cnase da protena activadora do mitog-nio (MAP)33. Em indivduos diabticos e obe-sos, a sinalizao da insulina est diminudapor inibio da fosforilao do resduo detirosina do IRS-1, com consequente diminui-o/aumento da activao da cnase doPI3/cnase da MAP, respectivamente. Oaumento da expresso da cnase da MAPactiva as vias inflamatrias do I "!/NF "! eda JNK28. Provoca tambm proliferao dasclulas do msculo liso vascular (VSMCs),aumento da formao de colagnio e produ-o excessiva de factores de crescimento/cito-cinas inflamatrias, que contribuem parauma rpida progresso da aterosclerose27.

O xido ntrico (NO) um potente vaso-dilatador e agente anti-aterognico. A insu-lina desempenha um papel importante na

activao da sntase do NO, por activaoda via da cnase do PI3. Assim, em indiv-duos com insulino-resistncia a produode NO est diminuda, resultando em dis-funo endotelial e activao de mltiplasvias envolvidas na aterognese27. Estudosrealizados em VSMCs demonstraram quequando a via da cnase do PI3 inibida, hdiminuio da produo de NO com conse-quente aumento da susceptibilidade destasclulas aos efeitos dos factores de crescimen-to entre os quais factor de crescimento seme-lhante insulina tipo 1 (IGF-1), factor decrescimento derivado de plaquetas (PDGF),factor de crescimento epidrmico (EGF) eangiotensina II. A sensibilizao destasclulas para a angiotensina II assume par-ticular importncia, uma vez que a hiperin-sulinemia duplica a capacidade da angio-tensina II activar a via do I "!/NF "! e pro-voca fosforilao do resduo de serina doIRS-127. Verifica-se que as alteraes na viade sinalizao da insulina promovem noapenas a diminuio da utilizao de glico-se pelas clulas, mas tambm hipertensoarterial e aterosclerose32, contribuindo paraa elevada incidncia de DCV em doentescom diabetes mellitus tipo 227.

IMPLICAES TERAPUTICAS

Devido relao prxima verificadaentre a insulino-resistncia e a hiperinsuli-nemia, a utilizao de frmacos queaumentem ou melhorem a aco intracelu-lar da insulina e agentes que reduzam ahiperglicemia34 constituem uma importantearma teraputica. As potenciais teraputi-cas esto associadas a vias mediadas porpeptdeos e lipdeos (Fig.3).

Quanto s vias mediadas por peptdeos,os alvos mais bvios so as citocinas, as qui-miocitocinas e os seus respectivos recepto-res12. O TNF- pode induzir insulino-resistn-cia, contudo os estudos que tm como objec-tivo avaliar se o bloqueio do TNF- commAbs (anticorpos monoclonais) melhora a



sensibilidade insulina tm sido inconclusi-vos at ao momento28. Outra abordagempossvel seria actuar a nvel mais central,no na produo de molculas singulares,mas sim numa cadeia de respostas, cujosmelhores exemplos so as vias JNK e IKK. Ossalicilatos no acetilados, tais como salicila-to de sdio, salsalato e trilisato, inibem o NF-kB, o que se presume estar directamenteligado com a inibio de IKK!28. Altas dosesdestes salicilatos podem melhorar o metabo-lismo da glicose tanto em ratinhos obesoscomo em humanos diabticos35. Por outrolado, a segmentao da JNK usando umpeptdeo inibidor (pequenas molculas sin-tticas inibidoras ou RNA interference(RNA-i)-based technollogies) tem demonstradoresultados tais como o aumento da aco dainsulina em vrios modelos animais36. Odesenvolvimento destas pequenas molculasque possam manter a eficcia quando admi-nistradas por via oral tem sido um desafioque continua a constituir uma enorme bar-reira ao potencial teraputico da segmenta-o da JNK em humanos.

Entre as vias mediadas por lipdeos, oprincipal exemplo de sucesso teraputico soas tiazolidinedionas (TZDs), que aumentama sensibilidade insulina e reduzem a hiper-glicemia em doentes com diabetes mellitustipo 2. O seu principal mecanismo de acodecorre da ligao e activao do receptorgama activado de proliferao dos peroxisso-

mas (PPAR#) que induz a expresso de produ-tos de genes com funes na diferenciaoadipocitria28. Este facto promove no adipci-to a lipognese, aumenta a glicognese e autilizao perifrica de glicose, podendoainda reduzir a produo heptica de glico-se34. Para alm dos adipcitos, macrfagos eoutras clulas do sistema imune, hepatcitos,clulas endoteliais, e VSMCs tambm expres-sam PPAR#. Ao nvel da aco anti-inflama-tria e do risco cardiovascular, as TZDs ini-bem a libertao de adipocinas pr-inflama-trias, pr-trombticas e aterognicas dotecido adiposo e promovem a redistribuioda gordura visceral para depsitos subcut-neos. A anlise de todos os estudos dupla-mente cegos com placebo e pioglitazona rea-lizados nos Estados Unidos da Amricademonstraram uma reduo significativados eventos cardiovasculares, bem como daespessura das camadas ntima e mdia dasartrias cartidas e do volume da placa ate-rosclertica coronria. Os benefcios clnicosdas TZDs podem depender em parte dos efei-tos anti-inflamatrios que funcionam emconjunto com os mecanismos clssicos deregulao da glicose e dos lipdeos paramelhorar a sensibilidade insulina, promo-ver a remodelao plaquetria e, potencial-mente, reduzir eventos cardiovasculares28.

Uma verdadeira mudana de paradig-ma seria uma abordagem organelle thera-py. Como os defeitos mitocondriais e as dis-funes do retculo endoplasmtico (RE) sorelevantes na activao de vrias vias infla-matrias importantes, a correco qumicadas suas deficincias funcionais poderiaresultar em novas formas de tratamentopara interromper o ciclo vicioso entre ascascatas metablicas e inflamatrias, recu-perar a aco da insulina e/ou corrigir asdisfunes metablicas12.

Assim, vrios estudos preliminares jforam realizados mas, provavelmente, acriao de uma nova homeostasia requei-ra a modificao de mais do que um alvo,havendo ainda um longo caminho a per-correr nesta rea.



FIGURA 3: Alvos teraputicos: vias mediadas por lipdeos e por

peptdeos e organelle therapy.

CONCLUSES

A insulino-resistncia um estado pato-lgico comum em que vrias citocinas pr-inflamatrias (IL-1! e IL-6), a via IKK! deactivao do NF-"B e a via de sinalizaoda JNK esto envolvidas. Existe uma relaoestreita entre o sistema imunolgico, a insu-lino-resistncia e a obesidade, um estado deinflamao crnica de baixo grau. A liber-tao de adipocinas pelo tecido adiposo evi-dencia a sua importncia como rgo end-crino na patologia da insulino-resistncia.A relao da insulino-resistncia com a sn-drome metablica evidente no apenasem termos patolgicos, mas pelo sucessoteraputico de frmacos que aumentam asensibilidade insulina na diminuio deeventos cardiovasculares. O estudo cada vezmais aprofundado das vias de sinalizaoda insulina e da actividade metablica dotecido adiposo poder contribuir paraaumentar o sucesso a nvel teraputicodesta sndrome.

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Resistência a Insulina