RESPOSTAS IMUNES MEDIADAS POR CÉLULAS – CAPÍTULO 5

Papel de combater as infecções causadas por microorganismos intracelulares, esse tipo de imunidade é mediada por Linfócitos T.

Existem dois tipos de infecções que podem levar os MOs a encontrarem refúgio no interior de células.

a. MO são englobados por fagócitos como parte do mecanismo de defesa inata. Muitas bactérias e protozoários são capazes de viver no interior de células e se multiplicarem.Eles são fagocitados e ficam alojados em vesículas, alguns MO sobrevivem e se dividem dentro delas, outros são capazes de entrar no citoplasma e realizarem suas funções lá.

b. Os vírus se ligam aos receptores de superfície de uma grande variedade de células, e são capazes de infectar o citoplasma e nele se multiplicar. Muitas vezes essas céls não possuem mecanismos intrínsecos para eliminar os vírus. Alguns desses vírus causam infecções latentes, nas quais o DNA viral é integrado ao genoma do hospedeiro e proteínas virais, mas não partículas virais infecciosas são produzidas no interior das cels infectadas.

A principal maneira do SI de eliminar esses MOs que são fagocitados e são capazes de viver no citoplasma ou nas vesículas dos fagócitos é através de Linfócitos T na imunidade adaptativa.

Os Linfócitos T auxiliares CD4+ são capazes também de auxiliar os Linfócitos B a produzirem anticorpos.

Uma característica comum de todas essas reações, é que os Linfócitos T precisam interagir com outras células, essas podendo ser, fagócitos, células infectadas ou Linfócitos B.

A especificidade das Cels T está relacionada ao reconhecimento de peptídeos exibidos pelas moléculas de MHC, assegurando que essas células identifiquem Antígenos ligados associados a outras células e de responder a eles.

As respostas dos Linfócitos T aos Ag microbianos associados à células consistem uma série de etapas seqüenciais:

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reconhecimento de um antígeno ativação expansão clonal diferenciação funções efetoras

Os Linfócitos T virgens recirculam constantemente através dos órgãos linfóides periféricos em busca de antígenos protéicos estranhos. As células T virgens expressam receptores para Ag, no entanto, são incapazes de realizar funções efetoras. Para realizar essas funções, essas células precisam ser ativadas para que se diferenciem em células efetoras.

Os Ag dos microorganismos são transportados dos portais de entrada dos Mos para os órgãos Linfóides periféricos onde residem as Cels T. Lá os Ag são processados e exibidos pelas moléculas de MHC situadas na superfície dos fagócitos (APCs). Assim, o os linfócitos T virgens encontram pela primeira vez os Ag. Ao mesmo tempo em que as céls T estão identificando um Ag, elas recebe sinais adicionais provenientes dos MO u de reações imunológicas inatas aos MOs.

Em resposta a esses estímulos, as células T específicas para o Ag começam a secretar citocinas. Algumas dessas citocinas têm a função de estimular a proliferação de Cels T específicas para esse Ag. O resultado dessa proliferação chama-se expansão clonal.

Parte desses Linfócitos T virgens ativados sofrem um processo de diferenciação, que resulta na conversão de céls T virgens, cuja a função é reconhecer os antígenos, em uma população de céls T efetoras, cuja a função é eliminar os MOs.

Algumas céls T efetoras ficam no órgão linfóide eliminando as células infectadas presentes ou fornecendo sinais para as células B que promovem as respostas humorais. E algumas células T migram para circulação e atingem o local da infecção, onde são capazes de eliminar a infecção.

Outra progênie das células T que proliferam em resposta ao Ag, se tornam células T de memória. As quais tem vida longa, são funcionalmente inativas e circulam durante

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meses ou anos prontas para responder com rapidez a repetidas exposições ao mesmo MO.

Quando há o fim da infecção e o MO é eliminado, ocorre que os estímulos que desencadearam a expansão e a diferenciação é eliminado, e gradualmente os clones morrem, desse modo o SI retorna ao seu estado de equilíbrio.

Reconhecimento de um antígeno e co-estimulação Para que haja uma resposta das células T é preciso que vários receptores localizados

na superfície dessas células reconheçam os ligantes situados na superfície das APCs: o TCR reconhece Ag associados ao MHC, o co-receptor CD4 ou CD8 reconhece as moléculas do MHC, as moléculas de adesão reforçam a ligação entre células T e APCs.

Essas moléculas acessórias tem três categorias relacionadas as suas funções: reconhecimento, sinalização e adesão. Moléculas diferentes ligam-se em ligantes específicos e cada interação desempenha um papel distinto e complementar na ativação das células T.

Reconhecimento dos peptídeos associados ao MHC O receptor das células T para antígenos (TCR) e o co-receptor (CD4 ou o CD8)

reconhecem juntos o complexo formado por Ag peptídicos e moléculas de MHC que se encontra na superfície das APCs, esse reconhecimento produz o primeiro sinal para a ativação das células T.

Célula T APC

Quando os antígenos protéicos são englobados por APCs e confinados em vesículas citoplasmáticas, são transformados em peptídeos que são exibidos pelas moléculas de MHC II, quando os antígenos protéicos estão presentes no citoplasma, eles são transformados em peptídeos e expressos como MHC I.

O TCR consiste em uma cadeia α e outra β, que participam do reconhecimento de Ag. O TCR reconhece o peptídeo exibido e simultaneamente reconhece os resíduos da molécula de MHC.

Cada célula T restrita ao MHC que atingiu a fase madura expressa a molécula CD4 ou CD8 (responsáveis pela adesão e transdução de sinais), que são denominados co-receptores porque se ligam à molécula do MHC juntamente com o TCR.

Ao mesmo tempo em que há o reconhecimento do TCR+MHC/peptídeo, a célula T CD4+, que agem como células auxiliares produtoras de citocinas, reconhecem os antígenos extracelulares que foram englobados e são exibidas no MHC II e as células T

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TCR

CD4 MHC II

CD8+ que atuam como linfócitos citoliticos CTLs , reconhecem peptídeos provenientes de microorganismos citoplasmáticos que são exibidos pelas moléculas de MHC I.

A especificidade de cada classe de MHC e as distintas vias de processamento dos Ag vesiculares e citosólicos asseguram que as células T respondam diferentemente aos MOs.

Dois ou mais TCRs precisam ser acoplados de modo simultâneos para que a resposta das células T tenha inicio. E essa ligação tem que durar vários minutos ou diversas vezes para gerar os sinais bioquímicos suficientes para haver a resposta.

O TCR reconhece os antígenos, mas não é capaz de transmitir os sinais bioquímicos para o interior da célula.

O TCR está associado de forma não covalente a um complexo de três proteínas que forma o CD3 e a um homodímero de outra proteína denominada de cadeia ζ(zeta). o TCR, CD3 e a cadeia zeta constituem o complexo TCR.

Na cadeia alfa e beta do TCR ocorre a apresentação de antígeno e a sinalização através da ligação não covalente da cadeia zeta e do CD3 na molécula de TCR.

Algumas moléculas de TCR expressam ao invés de alfa e beta, γ(gama) e δ(delta). Que são similares às cadeias alfa e beta dos TCRs das células T, essas variações são encontradas com freqüência em células epiteliais, a maioria das células T que apresentam delta e gama ao invés de reconhecem Ag peptídeos de MHC reconhecem lipídios e outras moléculas que podem ser comum em muitos MOs.

Papel das moléculas de adesão na ativação das células T As moléculas de adesão estão na superfície das células T, e reconhecem seus ligantes

nas APCs, e estabilizam a ligação entre Cel T e APCs. A maioria dos TCRs liga-se com baixa afinidade aos complexos peptídeo-MHC, e para

que haja uma resposta eficaz essa ligação deve ser estável por um certo período de tempo suficientemente longo, esta estabilização é realizada por moléculas de adesão expressas na superfície das Cels T. A molécula de adesão mais importante são denominadas integrinas, que são moléculas de proteínas heterodiméricas (duas cadeias heterogêneas).

A principal integrina das células T é o antigeno-1 associada à função dos leucócitos (LFA-1), cujo o seu ligante associado a APC é a molécula de adesão intercelular-1(ICAM-1).

As integrinas desempenham um papel importante na intensificação das respostas das células T a antígenos microbianos de duas maneiras.

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a. Nas cels T virgens em repouso a integrina LFA-1 encontra-se em um estado de baixa afinidade. Quando uma cél T é exposta às quimiocinas produzidas cmo parte da resposta imune inata, as mleculas de LFA-1 passa para um estado de alta afinidade e agrupam-se em minutos, como conseqüência as células T ligam-se fortemente às APCs.

b. O reconhecimento por uma cel T também aumenta a afinidade da LFA-1 dessa célula. Portanto assim que uma célula T detecta um antígeno, há um aumento na força da sua ligação com a APC que está apresentando o antígeno, o que produz uma alça de feedback positivo.

As integrinas também desempenham um papel no controle da migração das células T efetoras da circulação pra os locais da infecção.

Papel da co-estimulação na ativação das células T A ativação total das células T depende do reconhecimento de co-estimuladores

presentes na superfície das APCs. Esses co-estimuladores seriam como “sinais secundários” para ativação das células T.

O nome co-estimulador deriva do fato de que essas moléculas produzem estímulos para as céls T, os quais agem em conjunto com a estimulação proveniente do antígeno.

Esses co-estimuladores são B7-1(CD80) e B7-2(CD86), que são expressas na superfície das APCs e cuja expressão s torna muito aumentada quando as APCs encontram microorganismos, essas moléculas se ligam a receptores denominados CD28 expressos em praticamente todas as células T.

Os sinais resultantes da ligação do CD28(cel T) com a B7(APC) atuam em conjunto com os sinais gerados pelas ligações (TCR+MHC/peptídeo).

Essa sinalização é fundamental para o início das respostas das células T virgens e na ausência dessa interação, e o acoplamento isolado do TCR, torna incapaz a ativação das Céls T e pode levar uma falta de resposta de Cels T de vida longa.

Outro grupo de moléculas são as CD40L (nas células T) e as CD40(nas APCs), participa na maior expressão de B7 das APCs e faz com que as APCs secretem citocinas, como as IL-12 que intensificam a diferenciação das Cels T. Assim as interações dessas moléculas promovem a ativação das células T ao incrementar a ação das APCs.

É daí que se tem a necessidade de uso de adjuvantes em vacinas, para provocar uma ativação de macrófagos e outras APCs, fazendo com que haja uma resposta imune das células T. Ou seja, a principal função das vacinas adjuvantes é induzir a expressão de co-estimuladores na superfície das APCs, fazendo com que secretem citocinas que ativam as células T.

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A ativação das células T CD8+ é estimulada pelo reconhecimento dos peptídeos associados ao MHC I e requer co-estimulação e/ou Céls T auxiliares.

As Cels T CD8+ reconhecem proteínas citoplasmáticas, como as proteínas virais. A ativação de céls T CD8+ necessita a ativação concomitante de Céls T CD4+, acredita-

se que nessas infecções, as céls infectadas são englobadas pelas APCs, sobretudo por células dendriticas, e os Ag virais são apresentados de maneira cruzada, a mesma APC pode apresentar os Ag no citosol em complexos de MHC I e no interior de vesículas apresentando MHC II, assim tanto as CD8+ quanto as CD4+ são ativadas, as CD4+ podem produzir citocinas que auxiliam a ativação da CD8+, então a ativação de CD8+ para CTLs efetoras e de memória podem depender da ajuda fornecida pelas CD4+.

Esta é uma possível explicação para as respostas incompletas dos CTLs a muitos vírus, observadas em pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana, a qual mata as células T CD4+, mas não as células T CD8+. Por motivos desconhecidos parece que as CTLs não precisam do auxilio das CD4+ em alguns vírus.

Resposta dos linfócitos T aos antígenos e a co-estimulaçãoAgora que os estímulos necessários para a ativação dos linfócitos T virgens foram descritos, o próximo tema será a maneira pela qual as células T respondem a esses estímulos.

O reconhecimento de um antígeno e dos co-estimuladores se dá início a um conjunto de resposta que culmina na expansão clonal de linfócitos específicos para antígeno e na diferenciação de Cels T virgens para Cels T efetoras e de memória

Secreção de citocinas e expressão dos receptores de citocinas

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Quando ativados por Ag e co-estimuladores, os linfócitos, sobretudo o CD4+, secretam rapidamente várias citocinas diferentes que tem diversas atividades.

Citocinas são proteínas que atuam como mediadores da imunidade e da inflamação. Nas respostas imunes inatas, as citocinas são produzidas principalmente por

macrófagos. Na adaptativa, as citocinas são secretadas pelas céls T. citocinas diferentes desempenham papéis diferentes nas respostas imunes. A primeira citocina a ser produzida pelas CD4+, dentro de 1 a 2 horas após a ativação,

é a interleucina-2 (IL-2), interleucina pelo fato de ela ser produzida por leucócitos e atuam sobre eles. A ativação das céls T aumenta rapidamente a capacidade de se ligarem e de responderem a IL-2, por meio da expressão do receptor de IL-2.

O receptor de IL-2 de alta afinidade é uma molécula de três cadeias, as células T expressam duas cadeias sinalizadoras desse receptor, mas não a cadeia que capacita o receptor a se ligar à IL-2 com alta afinidade.

Essa terceira cadeia que torna a célula T capaz de realizar uma ligação com alta afinidade com IL-2, é produzida após ativação das células T virgens.

Essa IL-2 produzida por célula T que foi estimulada por Ag se liga preferencialmente à mesma célula T que a produziu e atua sobre ela.

A principal ação da IL-2 é estimular a proliferação de células T, por isso a IL-2 também é chamada de fator de crescimento de células T.

Essa proliferação leva o aumento de células T específicas para antígeno (expansão clonal).

Parece que os linfócitos T CD8+ que reconhecem antígenos e co-estimuladores não secretam grandes quantidades de IL-2, mas, esses linfócitos proliferam de maneira prodigiosa durante as respostas imunes. É possível que o reconhecimento de Ag baste para determinar a proliferação de CD8+, no entanto, quando as células CD8+ requerem a de células CD4+ para sua ativação que irá fornecer IL-2.

PROPRIEDADES GERAIS DAS CITOCINASPropriedade MecanismoProduzidas transitoriamente em resposta a um antígeno

O sinal gerado pelo TCR e a co-estimulação induzem a transcrição do gene da citocina

Geralmente agem na mesma célula que as produziram (ação autócrina) ou nas células vizinhas (ação parácrina)

A ativação das células T induz a expressão tanto de citocinas quanto de receptores de alta afinidade para citocinas

Pleiotropismo: cada citocina apresenta varias ações biológicas

Muitos tipos diferentes de células podem expressar receptores para determinada citocina

Redundância: várias citocinas podem apresentar atividades biológicas iguais ou semelhantes

Muitas citocinas utilizam as mesmas vias de sinalização conservada.

AÇÕES BIOLÓGICAS DE ALGUMAS CITOCINAS DAS CÉLULASCITOCINA AÇÃO PRINCIPAL FONTE(s) CELULAR(es)Interleucina-2 (IL-2) Estimulação do crescimento

das células Células T CD4+ (maior produção) e CD8+

IL-4 Ação sobre as células B Células T CD4+ e mastócitos

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levando à mudança do isotipo para IgE

IL-5 Ativação de eosinófilos Células T CD4+ e mastócitosInterferon-ϒ (IFN- ϒ) Ativação de macrófagos Células T CD4+ ,CD8+ e

células NKTGF-β Inibição da ativação das

células TCélulas T CD4+, muitos outros tipos de células

Expansão clonal Um ou 2 dias após a sua ativação os linfócitos começam a se proliferar, resultando na

expansão de clines específicos para antígenos. Fornecendo uma grande população de linfócitos específicos para antígeno. A magnitude dessa expansão é notável. Principalmente em relação às CD8+, antes de

uma infecção o número de células CD8+ específicas para qualquer um dos antígenos de MOs e de cerca de 1 para 105 ou 106 linfócitos no corpo no clímax de algumas infecções virais, o que pode ocorrer dentro de uma semana, até 10% a 20% de todos os linfócitos dos órgãos linfóides podem se tornar específicos para os vírus causadores, o que significa que os clones específicos chegam a aumentar 10.000 vezes e que o tempo estimado para uma população dobrar é de cerca de 6 horas.

A expansão das células T CD4+ parece ser muito menor, cerca de 100 a 100 vezes, essa diferença pode refletir nas diferenças de funções dessas duas células, as CTLs CD8+ são células efetoras que exterminam as células infectadas, e muitas delas podem ser necessárias para destruir grandes quantidades de células infectadas. Enquanto, as CD4+ efetoras secretam citocinas que ativam outras células efetoras, e talvez só haja necessidade de um pequeno número de produtoras de citocinas.

Diferenciação de células T virgens em células efetoras A progênie das células T que proliferaram após terem sidos estimuladas por Ag,

começam a se diferenciar em células efetoras, que tem a função de erradicar a infecção.

Esse processo resulta de alterações na expressão de genes.

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A diferenciação começa junto com a expansão clonal, e as células T efetoras surgem dentro de 3 a 4 dias após a exposição.

Essas células deixam os órgãos linfóides e migram para o local da infecção. Lá, as células efetoras encontram-se novamente com Ag dos MOs que estimularam seu desenvolvimento.

Ao reconhecer o Ag, as células efetoras respondem erradicando a infecção. As células T auxiliares diferenciam-se em células efetoras que respondem ao Ag

produzindo moléculas de superfície e citocinas cuja principal função é ativar macrófagos e linfócitos B.

A proteína de superfície mais importante envolvida na função saudadora das CD4+ é o ligante para a CD40 (CD40L), lembrando que CD40 é expresso pelas APCs e Linfócitos B.

Nas CD4+ a transcrição do gene CD40L torna-se ativa em resposta ao reconhecimento do antígeno e à co-estimulação, e o resultado é a expressão do CD40L na superfície das Cels T auxiliares após a ativação. O CD40 receptor é expresso por macrófagos, cels dendriticas e Linfócitos B.

Por isso o CD40L é importante na ativação de macrófagos e linfócitos. Haverá o feedback postivo que foi discutido anteriormente na página 5

O sistema imune responde de diversas maneiras a diferentes microorganismos.Microorganismos intracelulares como as micobactérias, são englobadas por fagócitos porém resistem ao extermínio intracelular. A reposta imune a tais MOs, resulta na ativação dos fagócitos, e estes, destroem os MOs englobados.Já em parasitas helmínticos são grandes demais para ser fagocitados e a resposta imune aos helmintos é denominada pela produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. O IgE cobre (opsoniza) os helmintos, e os eosinófilos utilizam seus receptores Fc específicos para IgEs para se ligar aos helmintos e destruí-los. Ambos os tipos dependem das células auxiliares CD4+ , não se sabia como essas células estimulavam diferentes mecanismos imunológicos, esse enigma foi desvendado quando se descobriu que existem diferentes tipos de células T efetoras CD4+ que realizam funções distintas.

As células T auxiliares CD4+ se diferenciam em subpopulações de células efetoras que produzem grupos distintos de citocinas, os quais realizam funções diferentes.

As mais bem descritas são as TH1 E TH2 (células T auxiliares do tipo 1 e do tipo 2) as citocinas mais importantes produzidas pela TH1 é o IFN-gama (citocina que interfere nas infecções virais e potente ativador de macrófagos), também estimula a produção de anticorpos que promovem a fagocitose de MOs, pois tais anticorpos ligam-se diretamente aos receptores para Fc da superfície dos fagócitos e ativam o complemento, gerando produtos que se ligam aos receptores para complemento dos fagócitos.

Portanto as TH1 estimulam o englobamento mediado por fagócitos e o extermínio de MOs, componente-chae da imunidade mediada por célula.

O IFN-gama também estimula a expressão de moléculas do MHC II e de co-estimuladores B7 (a ligação de CD40L com CD40 também intensifica a expressão de B7) na superfície das APCs, essa ação pode servir para intensificar a ação das células T.

A TH2 por sua vez produz IL-4 que estimula a produção de IgE, e IL-5 que ativa eosinófilos. Ou seja, TH2 é mais eficaz na resposta imune adaptativa independente de fagócitos, sendo assim, contra parasitas helmínticos.

TH2 também produz algumas citocinas que inibem a ativação de macrófagos e suprimem a imunidade mediada pelas células TH1, como IL-4, IL-10 e IL-13.

Por essa razão a eficácia das respostas imunes mediadas por células contra um microorganismo pode ser determinada pelo equilíbrio entre ativação das TH1 E TH2 em resposta a esse microorganismo.

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TH1 TH2Produz IFN-ϒ, citocina que combate infecções virais, ativa macrófagos, estimula a expressão de B7 das APCs e de moléculas de MHCII, intensificando as respostas das células T.

Produz IL-4 que estimula a produção de IgE, e é uma citocina que suprime atividade de macrófagos

Estimula produção de Ac que promovem a fagocitose Produz IL-5, que é um ativador de eosinófilos, produz citocinas supressoras de macrófagos, como IL-4, IL-10 e IL-13.

Concluindo, é um importante mediador da resposta imune celular

Concluindo, é um mediador da resposta não celular, é eficaz contra parasitas helmínticos.

O desenvolvimento das células TH1 e TH2 não é um processo aleatório, e sim um processo regulado pelos estímulos que as células T CD4+ virgens recebem quando encontram Ag.

Os macrófagos e células dendriticas respondem a muitas bactérias e vírus com a produção de IL-12. Esta promove a diferenciação das células T na subpopulação TH1, que em seguida produz IFN-gama para ativar os macrófagos, e estes quando ativados destroem os microorganismos.

Se o microorganismo infeccioso não estimular APCs a produzir IL-12, como talvez façam os helmintos, as próprias células produzirão IL-4, que induz a diferenciação em TH2.

Os linfócitos T CD8+ ativados por um antígeno e por co-estimuladores diferenciam-se em CTLs que são capazes de destruir as células infectadas que expressam o antígeno.

Os CTLS efetores secretam proteínas que criam poros nas membranas das células infectadas e provocam a fragmentação do DNA e a morte apoptótica dessas células. A diferenciação das T CD8+ virgens em CTLs efetoras é acompanhada pela síntese de moléculas que destroem as células infectadas.

Desenvolvimento de linfócitos T de memória Uma parte dos linfócitos ativados por antígenos diferencia-se em células T de memória

de vida longa.

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As células de memória sobrevivem mesmo após a infecção ter sido erradicada, e o antígeno assim como a reação imune inata ao patógeno, não estar mais presente.

Essas células T de memória podem ser encontradas nos tecidos linfóides, nas barreiras mucosas e na circulação.

As células T de memória não continuam a produzir citocinas nem a destruir as células infectadas, mas podem fazê-lo rapidamente ao encontrar um antígeno que reconhecem.

Uma subpopulação de células T de memória, chamada de células de memória central, povoa os tecidos linfóides e é responsável pela rápida expansão clonal após a reexposição ao antígeno.

Outro subgrupo chamado de células de memória efetoras se localiza na mucosa e medeiam as funções efetoras rápidas após novo contato com Ag.

Declínio da resposta imune Todo o processo de expansão clonal e diferenciação das células T ocorrem nos órgãos

linfóides periféricos. As células efetoras e de memória deixam esses tecidos e penetram na circulação, aptas a localizar uma infecção em qualquer parte do corpo. Quando a infecção é debelada e os estímulos que ativaram os linfócitos desaparecem, muitas das células que tinham proliferado em reposta ao Ag perdem os seus fatores de sobrevivência e morrem pelo processo de apoptose

A resposta diminui dentro de 1 ou 2 semanas após a infecção ter sido erradicada, e o único sinal de que uma resposta imune mediada por células T ocorreu é a presença da população de linfócitos de memória sobrevivente.

Questões:

1. Que sinais são necessários para ativar os linfócitos T? Que receptores celulares são utilizados para captar esses sinais e responder a eles?__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

2. Como um pequeno número de células T virgens específicas para qualquer micróbio é convertido em um grande número de células T efetoras dotadas da capacidade de eliminar o micróbio?__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

3. Que moléculas são produzias pelos linfócitos T que medeiam suas comunicações com outras células, como macrófagos e linfócitos B?

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4. Quais são os componentes do complexo TCR? Quais desses componentes são responsáveis pelo reconhecimento de um antígeno, e quais são responsáveis pela transdução de sinais?____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

5. Cite algumas das moléculas acessórias utilizadas pelas células T para iniciar suas respostas aos antígenos. Quais são as funções dessas moléculas?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

6. O que é co-estimulação? Qual é o significado fisiológico da co-estimulação? Cite alguns dos pares ligante-receptor envolvidos na co-estimulação?_______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

7. Qual é o principal fator de crescimento para as células T? por que as células T específicas se expandem mais que outras células T (as “espectadoras”) quando expostas por um antígeno?__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

8. Quais as principais subpopulações de células T auxiliares CD4+ e como elas se diferem?_________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

9. Que sinais são necessários para induzir as respostas das células T CD8+?

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