Resumo baseado no livro:Imunologia para Estudantes de Medicina

CAPÍTULO 1 - Conceitos Básicos e Componentes do Sistema Imune

O sistema imune inato é a primeira linha de defesa do organismo. É formado pela pele, mucosas, leucócitos fagocíticos (macrófagos e neutrófilos), proteínas do complemento (proteínas solúveis no soro) e interferons (são moléculas pequenas. Ex.: citocinas). Os leucócitos fagocíticos transportam moléculas de reconhecimento que detectam estruturas comumente encontradas nas superfícies das bactérias (estruturas comuns aos grupos de organismos), enquanto a imunidade adquirida é específica para diferentes antígenos, sendo acentuada por repetidas exposições ao antígeno (memória imunológica). A imunidade inata na maioria das vezes consegue destruir os organismos invasores, mas quando não consegue, ativa o sistema imune adaptativo por meio de citocinas (que são moléculas mensageiras) e das proteínas do complemento, logo esses dois sistemas não são independentes.

O sistema imune adaptativo confere especificidade e memória, porém sua mobilização é mais demorada (a mobilização completa demora 7-10 dias). É formada por linfócitos B e T. Esse sistema apresenta memória de um encontro prévio com um Ag, sendo isso a base da vacinação e a base para o organismo se proteger de nova infecção (ex.: varicela e vírus da gripe), sendo também relacionado aos mecanismos de reação cruzada. O vírus influenza é capaz se mudar radicalmente seus Ag, não sendo combatido pela memória imunológica. A resposta ao segundo contato é mais rápida e de maior magnitude, sendo que a infecção pode ser limitada ou até mesmo evitada.

O estudo do sistema imune ajudou no desenvolvimento de vacinas, no resultado de transplantes, no desenvolvimento de drogas antialérgicas, na fabricação de Ac monoclonais, e no tratamento do câncer e de doenças auto-imunes.

O sistema imune diferencia o próprio do não-próprio. Antecipa Ag criando um repertório de receptores, que se ligam a epítopos (pequenas porções do Ag, são determinantes antigênicos).

Tipos de receptores de Ag:

- Ac (receptor de Ag de célula B)

- receptor de Ag da célula T

- produtos protéicos do MHC (região gênica, seus genes são chamados de HLA)

Os Ac são encontrados solúveis no sangue. Cada linfócito possui um receptor de Ag diferente, sendo isso chamado de distribuição clonal. Quando o Ag entra em contato com um linfócito B que possui um receptor específico para ele, esse linfócito se divide formando células-filhas (clones), as quais produzirão receptores solúveis. No caso das células T, muitas células-filhas são formadas transportando o receptor específico em sua superfície.

O receptor de célula B (Ac) age diretamente com o Ag. O receptor de célula T só reconhece o Ag quando este é apresentado na superfície de outra célula pelas moléculas do MHC.

As células do sistema imune também reconhecem alterações do que é próprio, caso do câncer, onde as células tumorais apresentam Ag próprios modificados, que quando são reconhecidos pelo sistema imune, a cadeia tumoral é eliminada.

Se o sistema imune reconhecer o próprio como estranho (reconhecimento desregulado), surgem as doenças auto-imunes, como o diabetes mellitus.

CAPÍTULO 2 - Conceitos Básicos

A imunidade inata age rapidamente, assim macrófagos teciduais reconhecem a infecção através de moléculas reconhecedoras que reconhecem os epítopos. Esse sistema utiliza moléculas inespecíficas de reconhecimento de patógenos, células fagocíticas (macrófagos e neutrófilos), interferons e as proteínas do complemento. Também é formado pelas células destruidoras naturais (NK), que lisam células infectadas por vírus. O interferon é produzido por células infectadas por vírus, ele inibe a infecção viral e não é patógeno-específico.

Caso não consiga eliminar os invasores ou se os invasores encontrarem uma forma de evitar interação com o sistema inato, os componentes do sistema inato ativam o sistema adaptativo.

O sistema imune adaptativo se caracteriza por especificidade (discrimina diferentes entidades moleculares), diversidade (responde a quase todos os Ag) e memória (consegue lembrar de contato prévio com o Ag e apresenta resposta mais forte na segunda vez, sendo esse o princípio das vacinas). Ele é capaz de diferenciar o próprio do não-próprio. O genoma possui muitos genes que codificam um grande número de moléculas (sistema de defesa antecipatório, que codifica receptores de células T, Ac e proteínas do MHC) capazes de reconhecer qualquer Ag, inclusive os próprios. Também existem mecanismos moleculares que permitem que o Ac sejam modificados para melhor encaixe com o Ag. A diversidade da resposta adaptativa é determinada pela duplicação gênica na linhagem germinativa e por mutações somáticas (modificam os genes para certos receptores e melhoram seu encaixe no Ag).

A resposta adaptativa antecipa a síntese de receptores para Ag antes da exposição aos mesmos, sendo que essas moléculas protetoras podem ser modificadas durante a resposta imune para melhorar o encaixe.

Cada linfócito expressa um único tipo de receptor de Ag (receptor é expresso clonalmente no linfócito). O Ag se liga ao linfócito que transporta o receptor que melhor se encaixe a ele, aí esse linfócito pré-existente se divide e dar origem a muitas células filhas (clones). Assim, o linfócito sofre expansão clonal tornando disponível mais do receptor específico para o Ag encontrado.

O problema do sistema antecipatório com receptores pré-existentes é o risco de gerar receptores antipróprios, causando doença auto-imune.

Teoria da seleção clonal: explica o desenvolvimento da capacidade de reconhecer e responder de forma específica ao não-próprio, produzindo clones de células que possuem o receptor específico para o Ag.

O sistema imune é composto de células e moléculas solúveis. Os macrófagos e neutrófilos destroem os organismos invasores através da fagocitose. Os linfócitos B e T determinam imunidade específica. Os Ac são produtos das células B e determinam a imunidade humoral. As células T determinam a imunidade celular e eliminam patógenos intracelulares. As células apresentadoras de antígenos (ex.: células dendríticas da pele e macrófagos) são criticas para ativar as células T, elas captam o Ag e o processam (degradação proteolítica), pois só assim as células T são capazes de reconhecê-lo. Os receptores de células B (Ac) ligam-se diretamente ao Ag.

A imunidade pode ser ativa ou passiva:

- Imunidade ativa: o indivíduo participa diretamente da resposta imune.

- Imunidade passiva: imunidade transferida de um indivíduo imunizado para outro não imunizado, por exemplo, Ac anti-hepatite B é fornecido após lesão por picada de agulha, que gera imunidade mais rapidamente, do que se o indivíduo tivesse que produzir seus próprios anticorpos.

Fases da resposta imune:

- fase cognitiva: reconhecimento do Ag. O Ag encontra uma célula com receptor que se encaixe a ele, essa célula é ativada e prolifera.

- fase de ativação: é a produção de mais e mais do mesmo clone de células. As células sofrem alterações (diferenciações) para permitir uma resposta. Ex.: as células B se transformam em plasmócitos, que sintetizam e secretam Ac.

- fase efetora: Ac eliminam os Ag.

CAPÍTULO 3 - Introdução ao Reconhecimento do Antígeno

O sistema inato é formado por células fagocíticas e proteínas (ex.: proteínas do complemento).

As proteínas do complemento formam cascatas protéicas para originar uma resposta amplificada. Pode se ligar a bactérias formando orifícios na membrana, atrai fagócitos para o material estranho e ajuda a eliminar imunocomplexos (Ag-Ac) evitando que lesem o corpo. Um exemplo de proteína do complemento é a lectina ligadora de mananas, que reconhecem resíduos de manose das moléculas da cápsula bacteriana, sendo que a ligação ajuda a destruir as bactérias ou a recrutar fagócitos. Nossas próprias células, normalmente, não são atacadas porque possuem proteínas que inativam o complemento, evitando auto-lesão.

O sistema inato ataca de forma inespecífica os invasores, mas não protege contra muitas infecções. Na maioria das vezes remove o agente infeccioso, mas não responde especificamente.

O sistema adaptativo depende do rearranjo dos genes para gerar um grande número de receptores pré-existentes (repertório), expressos nos linfócitos que podem identificar qualquer Ag.

Existem 3 grupos de moléculas que reconhecem especificamente Ag:

- receptores de células T

- receptores de célula B

- receptores codificados pelo MHC (apresentam os peptídeos antigênicos processados às células T).

Receptores de células B e T:

A imunidade adaptativa depende da seleção clonal para ser eficiente. Cada célula B ou T expressa um único tipo de receptor diferente. A diversidade dos receptores é gerada pelo rearranjo gênico, permitindo que um número alto de receptores seja produzido por um número limitado de genes. Acredita-se que existem receptores de células B e T suficientes para identificar todos os Ag. Não precisa existir receptores para cada Ag de um micróbio, o sistema imune só precisa identificar um Ag para proteger o hospedeiro. Os genes que codificam os receptores das células B durante a resposta imune sofrem um processo chamado de hipermutação, para criar receptores que se adaptam ainda melhor ao Ag, aumentando a especificidade.

Receptores codificados pelo MHC:

Foram denominados assim em função da rejeição a enxertos (compatibilidade) e de tecidos (histo). Exsitem duas classes, o MHC de classe I (presente em todas as células) e o MHC de classe II (encontrados principalmente em células B, macrófagos e células dendríticas). A função dos receptores codificados pelo MHC é apresentar peptídeos antigênicos às células T. Os genes do MHC são os mais variáveis do genoma humano, são polimórficos (alelos múltiplos do mesmo gene), porém a diversidade existe na população como um todo, não em um mesmo indivíduo. A maioria dos indivíduos apresentam cerca de 12 moléculas MHC classe I e classe II diferentes nas superfícies de algumas de suas células linfóides, ao contrário dos receptores de células B e T, que são diferentes em cada linfócito do indivíduo. Todos os alelos do MHC são os mesmos em um mesmo indivíduo, mas são diferentes entre as pessoas, assim existem indivíduos mais susceptíveis a uma determinada doença que outros.

CAPÍTULO 4 - Antígenos e Estrutura dos Anticorpos

Anticorpos são proteínas Ag-específicas produzidas pelos linfócitos B em resposta ao contato com o Ag. Circulam no sangue e na linfa.

Antígenos são moléculas estranhas que podem ou não deflagrar resposta imune. Os imunógenos sempre deflagram.

Haptenos são moléculas pequenas que não conseguem desencadear resposta imune por si só, somente se estiverem ligadas a macromolécula.

Epítopo: parte de um Ag, na qual o Ac pode interagir. Uma proteína pode ter vários epítopos capazes de interagir com Ac específicos diferentes.

Os epítopos podem ser:

- descontínuos ou conformacionais

- contínuos ou lineares

As células T reconhecem apenas epítopos lineares. As células B reconhecem os dois tipos de epítopos.

Ocasionalmente um Ag pode induzir uma resposta imune fraca. Adjuvantes fornecem estímulos ao sistema imune, aumentando a sua resposta, quando administrados junto com o Ag.

Anticorpo é sinônimo de imunoglobulina (Ig). Os anticorpos reagem especificamente com a proteína que estimulou sua produção. Eles correspondem cerca de 20% das proteínas plasmáticas. Os Ac originados em resposta a um único Ag

complexo (proteína com muitos epítopos) possuem estrutura química e especificidade diferentes, pois são formados por clones diferentes de células B.

Estrutura dos anticorpos:

- Possuem 2 cadeias leves (L) e 2 cadeias pesadas (H), que estão ligadas por pontes dissulfeto intermoleculares.

- As cadeias L podem ser: capa (κ) ou lambda (λ).

- As cadeias pesadas podem ser:

- γ: IgG

- α: IgA

- δ: IgD

- ε: IgE

- μ: IgM

- Os dois tipos de cadeias L são encontrados nas 5 classes de Ig, mas cada Ac só possui um tipo de cadeia leve.

As Ig possuem partes com funções diferentes:

- Fab: liga-se ao Ag

- Fc: liga-se ao complemento, aos receptores encontrados nos macrófagos e em várias outras células.

Estudos de seqüenciamento de aminoácidos das cadeias L e H de Ac diferentes mostraram que elas são diferenciadas em regiões cuja sequência de aminoácidos é muito variável (V) e regiões que são constantes (C).

As regiões C se ligam a proteínas do complemente e as V ligam-se aos Ag. As regiões V são importantes para a capacidade de resposta a um enorme número de Ag diferentes.

Numa análise tridimensional observou-se que os Ac apresentam segmentos denominados domínios. A cadeia L é composta por um domínio V e um C, e a cadeia H é composta por um domínio V e três ou mais domínios C. esses domínios são formados por aminoácidos e estão ligados por segmento de cadeia polipeptídica.

Os Ac podem estar solúveis na circulação ou estar nas superfícies das células B. Se as bactérias estiverem revestidas por Ac, pode aumentar a probabilidade de serem pegas por células fagocíticas (opsonização).

Os Ac podem ativar o complemento e iniciar uma reação lítica, que destrói a célula a qual eles estão ligados.

As 5 classes de Ac apresentam funções diferentes:

- IgM: É o Ac predominante na fase inicial de uma resposta imune. Possui 10 locais de ligação a Ag, por isso é o Ac mais potente para aglutinar bactérias e ativar o complemento.

- IgG: é o Ac mais prevalente no soro. Cruza a placenta permitindo a proteção materna do RN.

- IgA: principal Ig das secreções, como saliva, leite, lágrimas e epitélio mucoso (intestinal, respiratório e genital).

- IgD: encontra-se na superfícies das células B.

- IgE: relacionado aos processos alérgicos. Sua porção Fc liga-se a receptores de mastócitos e basófilos na presença de Ag, ocorrendo a liberação de histamina. Também protege contra infecções parasitárias.

Enfim, as Ig interagem com vários tipos de células por meio do receptor de Fc presente nas células. Isso recruta as células e seus produtos, como macrófagos inflamatórios e citocinas, para compor a resposta protetora contra Ag estranhos.

João Anderson França Machado