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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO TIKOSYN 125 microgramas, cápsulas duras. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 125 microgramas de dofetilide. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas duras. As cápsulas do TIKOSYN 125 microgramas são cor de laranja e branco, marcadas com TKN 125 PFIZER. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas TIKOSYN é um agente antiarrítmico da Classe III que está indicado nas seguintes situações: i) Conversão da fibrilhação auricular persistente ou flutter auricular em ritmo sinusal normal em doentes nos quais a cardioversão através de métodos eléctricos não seja apropriada, e em doentes com episódios de arritmia de duração inferior a 6 meses (ver Secção 5.1). ii) Manutenção do ritmo sinusal (após conversão) em doentes com fibrilhação auricular persistente ou flutter auricular. Por o TIKOSYN poder causar arritmias ventriculares, a sua administração deve ser reservada para os doentes com fibrilhação auricular/flutter auricular sintomático e para os doentes em que uma outra terapêutica antiarrítmica não seja adequada. A eficácia do dofetilide em doentes com arritmia auricular paroxística (incluindo fibrilhação auricular paroxística) não foi demonstrada. 4.2 Posologia e modo de administração • Durante o tratamento com o TIKOSYN, os doentes devem ser acompanhados por um

especialista com experiência no tratamento de arritmias. • A terapêutica com o TIKOSYN deve ser iniciada com o doente numa unidade de

internamento que permita uma monitorização contínua por ECG. Os doentes devem ser monitorizados durante, pelo menos, os três primeiros dias (72 horas) da terapêutica com TIKOSYN e pelo menos durante 12 horas após conversão eléctrica ou farmacológica.

• As cápsulas do TIKOSYN podem ser deglutidas com ou sem alimentos. • A dose de TIKOSYN deve ser personalizada para cada doente, de acordo com a

depuração de creatinina calculada, a situação cardíaca (ver abaixo) e o QTc. Determinação do Intervalo QT: Antes da administração da primeira dose, deve ser determinado o QTc, utilizando uma média de 5 a 10 batimentos. Para os doentes com uma frequência cardíaca superior a 60 batimentos por minuto, o QTc é calculado utilizando a fórmula de Bazett, como segue: QTc=QT/√RR. No entanto, se a frequência cardíaca for inferior a 60 batimentos por minuto, deve ser determinado o intervalo QT (não o QTc). Se o QTc (ou QT, se adequado) for superior a 440

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mseg (ou 500 mseg em doentes com perturbações da condução ventricular), o TIKOSYN está contra-indicado. Cálculo da depuração da creatinina: Antes da administração da primeira dose deve calcular-se a depuração da creatinina do doente Este cálculo é realizado com base nos valores de creatinina sérica (μmol/l), utilizando a seguinte fórmula: Depuração da creatinina (homem) = (140 - idade) x peso corporal em kg x 1,22 ml/min

creatinina sérica (μmol/l ) Depuração da creatinina (mulher) = (140 -idade) x peso corporal em kg x 1,04 ml/min

creatinina sérica (μmol/l ) Quando a creatinina sérica é dada em mg/dl, deve-se multiplicar o valor obtido por 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) para determinar a depuração da creatinina Posologia • A dose máxima recomendada é de 500 microgramas duas vezes por dia, em doentes com

função renal e função cardíaca normais. Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente, com disfunção ventricular esquerda (fracção de ejecção inferior ou igual a 35%) não devem exceder a dose de 250 microgramas duas vezes por dia.

• A dose do TIKOSYN deve ser de acordo com o diagrama, tendo em consideração o QTc basal do doente, assim como a depuração da creatinina e a situação cardíaca (ver abaixo).

Dose inicial para conversão e manutenção O TIKOSYN está contra-indicado se o QTc basal for superior a 440 mseg. A dose inicial do TIKOSYN em doentes com QTc basal inferior ou igual a 440 mseg, está indicada na tabela seguinte e pormenorizada no diagrama que se segue: Depuração da creatinina calculada:

Dose inicial

Doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente com fracção de ejecção inferior ou igual a 35%

Outros doentes

> 60 ml/min 250 microgramas duas vezes por dia

500 microgramas duas vezes por dia

>40≤60 ml/min 250 microgramas duas vezes por dia

250 microgramas duas vezes por dia

≥20≤40 ml/min 125 microgramas duas vezes por dia

125 microgramas duas vezes por dia

<20 ml/min O dofetilide está contra-indicado nestes doentes

O dofetilide está contra-indicado nestes doentes.

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Colocar o doente em monitorização contínua por ECG

Verificar QTc basal Se QTc >440 mseg, não administrar

TIKOSYN Se QTc < 440mseg, continuar

Determinar depuração da creatinina clearance (Clcr)

Se Clcr <20 ml/min, dofetilide está

CONTRA-INDICADO

Se Clcr = 20-<40 ml/min, iniciar com 125 microgramas de dofetilide duas vezes por dia

Se Clcr = 40-60 ml/min, iniciar com 250 microgramas de

dofetilide duas vezes por dia

Se Clcr >60 ml/min, avaliar função cardíaca

Em doentes com ICC sintomática, ou EM recente com fracção de ejecção ≤35%

iniciar com 250 microgramas

duas vezes por dia

Nos outros doentes, iniciar

com 500 microgramas duas vezes por

dia

2-3 horas após a primeira dose, verificar o

QTc

(Só após a primeira dose) Se aumento no QTc <15%, continuar com a mesma dose

(Só após a primeira dose) Se aumento no QTc >15% ou se o QTc >500 mseg,

Diminuir a dose: se 500 microgramas bid, reduzir para 250 microgramas bid se 250 microgramas bid, reduzir para 125 microgramas bid se 125 microgramas bid, reduzir para 125 microgramas od

QTc deve ser determinado cada 2-3 horas após a administração de cada dose ao doente internado . Se, em algum momento, após a administração da segunda dose o QTc for superior a 500 mseg, o dofetilide deve ser suspenso.

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Considerações Especiais: Substituição da terapêutica com antiarrítmicos da Classe I ou outros da Classe III pelo TIKOSYN cápsulas: Antes do início da terapêutica com TIKOSYN cápsulas, deve ser suspensa a terapêutica anterior com antiarrítmicos da Classe I ou Classe III por um período de, pelo menos, 3 vezes o tempo de semi-vida plasmática. Dada a farmacocinética imprevisivel da amiodarona, a administração do TIKOSYN cápsulas após terapêutica com amiodarona não deve ser iniciada até que os níveis plasmáticos de amiodarona sejam inferiores a 0,3 μg/ml ou sem que tenham decorrido 3 meses após a interrupção da terapêutica com amiodarona. Cardioversão O período mínimo de monitorização, após início da terapêutica com TIKOSYN é de 72 horas. Se não houver conversão em ritmo sinusal normal até 24 horas após início da terapêutica, deve ser reconsiderada a cardioversão eléctrica. Caso ocorra conversão em ritmo normal perto do fim do período de monitorização, esta deve ser mantida pelo menos até 12 horas após a cardioversão eléctrica ou farmacológica. Manutenção da terapêutica com o TIKOSYN A dose de manutenção habitual é a dose eficaz na conversão da arritmia ao ritmo do nódulo sinusal. A função renal e o QTc devem ser reavaliados cada três meses, ou sempre que seja justificado do ponto de vista clínico. Qualquer deterioração da função renal deve resultar no ajustamento da dose do TIKOSYN (ver tabela acima). Se o QTc exceder 500 milisegundos (ou 550 mseg em doentes com perturbação da condução ventricular), a terapêutica com o TIKOSYN deve ser interrompida e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que o QTc volte aos valores basais. Ajuste da dose Nos doentes com múltiplos factores de risco para pro-arritmias (ver Secção 4.4, pro-arritmias), pode ser adequado considerar a utilização de uma dose máxima de 250 microgramas duas vezes por dia, ajustada para a depuração da creatinina e para o intervalo QT quando necessário. É extremamente importante que, em caso de aumento da dose do TIKOSYN, o doente seja novamente internado, pelo menos, por um período de três dias. A tolerância prévia de doses mais elevadas não exclui a necessidade de reinternamento. Omissão de doses Se um doente não tomar uma dose, deve ser dada a indicação para NÃO duplicar a dose seguinte. A dose seguinte deve ser tomada à hora habitual. Se for omitida mais do que uma dose, os doentes devem contactar o médico logo que possível; pode ser necessário internamento para reinício da terapêutica. Utilização em doentes com insuficiência renal O dofetilide é excretado principalmente pela via renal. Portanto, no caso de doentes com insuficiência renal a dose deve ser ajustada como foi acima descrito (ver Secções 4.2, 4.3 e 5.2). Utilização em doentes com insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (Child-Pugh classe A e B). O dofetilide está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C) (ver Secções 4.3 e 5.2).

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Utilização em crianças A utilização do TIKOSYN em crianças de idade inferior a 18 anos está contra-indicada (ver Secções 4.3 e 5.3). Utilização em idosos Não é necessário uma alteração adicional da dose a administrar em doentes idosos (ver Secção 5.2). Utilização em mulheres A dose recomendada para mulheres e homens é a mesma (ver Secção 5.2). 4.3 Contra-indicações TIKOSYN está contra-indicado em doentes com: • síndrome de QT longo congénito ou adquirido; • hipersensibilidade conhecida ao dofetilide ou a algum dos excipientes do medicamento; • QTc basal (pré-tratamento) superior a 440 mseg (ou 500 mseg em doentes com

perturbações da condução ventricular); • insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 20 ml/min), incluindo

doentes submetidos a diálise; • insuficiência hepática grave; • bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, ou doença do nódulo sinusal (excepto se

estiver colocado um pacemaker funcionante); • bradicardia (inferior a 50 batimentos por minuto); • hipocaliémia; • idade inferior a 18 anos. Adicionalmente, o TIKOSYN está contraindicado em associação com os seguintes medicamentos (ver Secção 4.5): • cimetidina; • verapamil; • ketoconazol; • fármacos que prolonguem QT (incluindo agentes antiarrítmicos de Classe I e outros de

Classe III); • fármacos que inibem o sistema renal de transporte de catiões (trimetoprim, megestrol e

proclorperazina); • inibidores do CYP3A4 (por exemplo, agentes antifúngicos azólicos, antibióticos

macrólidos e inibidores da protease). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Anticoagulação Os doentes com fibrilhação auricular devem ser submetidos a terapêutica com anticoagulantes de acordo com os padrões da prática clínica antes da cardioversão eléctrica ou farmacológica. A terapêutica anticoagulante pode ser mantida após cardioversão, de acordo com os padrões da prática clínica. Pro-arritmia A Torsade de Pointes, uma forma polimórfica de taquicardia ventricular, é a manifestação mais frequente de pro-arritmia com o dofetilide. Em geral, os factores de risco para Torsade de Pointes são os seguintes: insuficiência renal, doença cardíaca estrutural, intervalo QT prolongado, fracção de ejecção cardíaca baixa, bradicardia e/ou níveis plasmáticos alterados de potássio ou magnésio. A hipocaliémia deve

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ser corrigida antes do início da terapêutica com TIKOSYN, e a dose do TIKOSYN ajustada de acordo com a depuração da creatinina calculada e QTc, como acima descrito. O risco de pro-arritmia é superior em doentes do sexo feminino, quando comparado com os do sexo masculino. Durante o programa clínico do TIKOSYN, o risco relativo de Torsade de Pointes foi aproximadamente três vezes superior nas mulheres do que nos homens; no entanto, não houve aumento do risco de mortalidade nas mulheres a tomar o TIKOSYN, quando comparado com o do placebo. Doentes com arritmia ventricular Foi observada uma incidência superior de Torsade de Pointes em doentes com fibrilhação auricular e arritmia ventricular concomitante. Digoxina A administração concomitante de digoxina com dofetilide foi associada a uma ocorrência superior de Torsade de Pointes. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Insuficiência cardíaca Apesar do dofetilide não diminuir a performance cardíaca, o risco de pro-arritmia em doentes com insuficiência cardíaca crónica é superior ao dos doentes sem insuficiência cardíaca. A experiência da utilização de dofetilide em insuficiência cardíaca grave (NYHA classe IV) é limitada. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução e cuidadosamente supervisionados. Se ocorrer pro-arritmia, a terapêutica com o TIKOSYN deve ser interrompida. O controlo de Torsade de Pointes pode incluir cardioversão eléctrica, pacing cardíaco temporário, ou tratamento com isoprenalina ou perfusão com sulfato de magnésio. Insuficiência renal É necessário o ajuste da posologia com base na depuração da creatinina (ver Secções 4.2, 4.3 e 5.2). 4.5 Interacções medicamentosas e outras Associações contra-indicadas Cimetidina: Está contra-indicada a administração concomitante de cimetidina e do TIKOSYN. Foi demonstrado que a cimetidina num regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, aumenta os níveis plasmáticos de dofetilide em cerca de 58%. Doses de 100 mg de cimetidina, duas vezes por dia, resultaram num aumento de 13% dos níveis plasmáticos de dofetilide. Por conseguinte, deve ser usado um fármaco alternativo à cimetidina (ranitidina, omeprazole ou antiácidos). Verapamil: Está contra-indicada a utilização concomitante de verapamil e do TIKOSYN. A co-administração do dofetilide com verapamil resultou num aumento transitório de 43% nos picos dos níveis plasmáticos de dofetilide, embora a exposição global ao fármaco não tenha sido significativamente aumentada. O TIKOSYN não afecta a farmacocinética nem a farmacodinamia do verapamil. Ketoconazol: Está contra-indicada a utilização concomitante de ketoconazol. Foi demonstrado que a co-administração de 400 mg diários de Ketoconazol com dofetilide aumenta a exposição ao dofetilide em cerca de 55%. Fármacos que prolongam o intervalo QT: A co-administração do TIKOSYN com fármacos que prolongam o intervalo QT não foi estudada e é contra-indicada devido à possível potenciação dos efeitos farmacodinâmicos de dofetilide (ver Secção 4.3). Exemplos incluem

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alguns neurolépticos, cisapride, bepridil, antidepressivos tricíclicos, certos fármacos anti-histamínicos (por exemplo, antagonistas dos receptores H1) e certos antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina). Inibidores do CYP3A4: O dofetilide não é um inibidor de CYP3A4 ou de outros isoenzimas do citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). O dofetilide é metabolizado pelo isoenzima CYP3A4 do sistema do citocromo P450. No entanto, tem uma baixa afinidade para este isoenzima. Inibidores deste isoenzima podem, potencialmente, aumentar a exposição sistémica ao dofetilide. Consequentemente, estes fármacos estão contra-indicados em associação com o TIKOSYN (ver Secção 4.3). Os inibidores do CYP3A4 incluem: antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina), agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, ketoconazol) e inibidores da protease (por exemplo, ritonavir). Interacções clinicamente significativas Inibidores da secreção catiónica renal: O dofetilide é eliminado por secreção catiónica renal. A dimensão do efeito que a cimetidina e o ketoconazol têm sobre a depuração renal do dofetilide sugerem que estes fármacos estão contra-indicados em associação com o TIKOSYN. Os inibidores do transporte catiónico renal incluem: trimetoprim, proclorperazina e megestrol. Os agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazole) podem também inibir o transporte renal do dofetilide. Além disso, devem tomar-se precauções quando fármacos activamente secretados por esta via são co-administrados com dofetilide por exemplo, triamtereno, metformina e amiloride. Utilização com agentes antiarrítmicos da Classe I e Classe III: A utilização de dofetilide em associação com outros fármacos antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT não foi estudada, mas está contra-indicada devido à possível potenciação dos efeitos farmacodinâmicos de dofetilide (ver Secção 4.3). Os agentes da classe I ou da classe III devem ser suspensos por um período de, pelo menos, três vezes o tempo de semi-vida antes da administração de dofetilide. Em ensaios clínicos, o TIKOSYN apenas foi administrado a doentes previamente tratados com amiodarona se os níveis desta fossem inferiores a 0,3 μg/ml ou após a amiodarona ter sido suspensa durante três meses (ver Secção 4.2). Diuréticos espoliadores de Potássio: A administração de diuréticos espoliadores de potássio pode provocar hipocaliémia ou hipomagnesémia, aumentando o potencial de ocorrência de Torsades de Pointes. Níveis normais de potássio devem ser mantidos antes e durante a administração do TIKOSYN. Informação relativa a outras interacções farmacológicas Estudos efectuados com voluntários saudáveis demonstraram que o dofetilide não afecta a farmacocinética ou famacodinamia de terapêuticas concomitantes tais como: varfarina, digoxina, propanolol, fenitoína, teofilina e contraceptivos orais. Em voluntários saudáveis, amlopidina, fenitoína, glibenclamida, ranitidina, omeprazol, terapêutica hormonal de substituição (uma associação de estrogéneos conjugados e medroxiprogesterona), antiácidos (hidróxido de alumínio e de magnésio) e teofilina não afectaram a farmacocinética do dofetilide. Numa análise farmacocinética duma população de 1445 doentes, foi demonstrado que fármacos dos seguintes grupos não tiveram interacção clinicamente significativa com o dofetilide: inibidores ECA, anticoagulantes orais, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, glicosidos cardíacos, indutores do citocromo P450 3A4, substratos e inibidores do citocromo P450 3A4, substratos e inibidores da P-glicoproteína, sulfonilureias,

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nitratos, diuréticos de ansa, diuréticos poupadores de potássio, substratos do transporte catiónico tubular e fármacos que prolongam o intervalo QT. As diferenças de depuração entre doentes com e sem esta medicação variaram entre –16% e +3%. A depuração média de dofetilide foi 16% e 15% inferior em doentes medicados, respectivamente, com tiazidas e inibidores do transporte catiónico orgânico tubular. No entanto, ver Seccção 4.3 - Contra-indicações. Alimentos: A biodisponibilidade do dofetilide não é afectada pela ingestão concomitante de alimentos, embora o tempo para atingir a concentração plasmática máxima seja prolongado para 3 a 4 horas. 4.6 Gravidez e aleitamento Não estão disponíveis dados clínicos de exposição a TIKOSYN durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver Secção 5.3). A relevância destes dados para o ser humano é desconhecida. Por conseguinte, o TIKOSYN não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que claramente necessário. Não existe informação acerca da presença de dofetilide no leite materno. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem a tomar o TIKOSYN. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Com base no perfil farmacodinâmico e experiência clínica, não existem evidências que sugiram que o dofetilide afecte a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis O dofetilide foi administrado a mais de 5000 indivíduos em ensaios clínicos. O efeito indesejável mais grave, dependente da dose do TIKOSYN, foi o Torsade de Pointes. Esta é a manifestação mais comum de pro-arritmia que é observada em associação com os fármacos que prolongam o intervalo QT, incluindo o dofetilide. A incidência global de Torsade de Pointes em doentes com arritmias supraventriculares foi de 0,8%. (11/1346). Nos estudos DIAMOND a incidência de Torsade de Pointes na população com insuficiência cardíaca congestiva foi de 3,3% (25/762) e de 0,9% (7/749) na população com enfarte do miocárdio. A maioria dos episódios de Torsade de Pointes ocorreu nos três primeiros dias de terapêutica com o TIKOSYN. Além disso, em doentes medicados para as arritmias supraventriculares com a dose clínica recomendada, foram observados os efeitos indesejáveis abaixo descritos. A incidência corrigida contra o placebo está indicada entre parêntesis. Sintomatologia geral: astenia (0,4%), cefaleias (1,1%) Sistema digestivo: náuseas (0,6%). Sistema nervoso: tonturas (0,5%). Sistema respiratório: dispneia (0,5%) Foram descritos casos de aumento na contagem de eosinófilos e monócitos e baixos níveis plasmáticos de magnésio em doentes medicados com o dofetilide. Foram observados, em ensaios clínicos, aumentos ligeiros das transaminases séricas. No entanto, com a dose recomendada de dofetilide, a incidência foi semelhante à observada em doentes a receber placebo. Foram observados, em ensaios clínicos, casos raros de trombocitopenia, no entanto, não está estabelecida uma relação causal com dofetilide. 4.9 Sobredosagem

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A manifestação de sobredosagem mais marcante é provavelmente o prolongamento excessivo do intervalo QTc e a ocorrência de Torsade de Pointes. Nos casos de sobredosagem, quando o intervalo QTc exceder os 500 mseg (ou 550 mseg em doentes com perturbações da condução ventricular) deve ser iniciada, em meio hospitalar, a monitorização cardíaca. Uma vigilância e monitorização clínica rigorosas devem ser mantidas até que o intervalo QTc retome os níveis basais. Não existe antídoto conhecido para o dofetilide pelo que, o tratamento da sobredosagem deve ser sintomático e de suporte. Imediatamente após a sobredosagem, pode ser administrada pasta de carvão activado mas esta só tem sido útil quando a administração é efectuada nos 15 minutos após a administração de dofetilide (tmax é de 2 a 3 horas). A experiência demonstrou que a administração de isoprenalina em perfusão com ou sem pacing cardíaco, é eficaz no tratamento do prolongamento do intervalo QTc. A administração de sulfato de magnésio por via intravenosa pode também ser eficaz no controlo de Torsade de Pointes. Estudos in vitro demonstraram que o dofetilide é apenas lentamente removido por diálise; consequentemente, não é provável que este tratamento seja útil no tratamento da sobredosagem aguda.

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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: antiarrítmicos Código ATC: C01BD04 Mecanismo de acção: O dofetilide é um agente antiarrítmico altamente selectivo da Classe III (de acordo com a classificação de Vaughan Williams), que bloqueia um único canal de potássio cardíaco (Ikr). Em concentrações clinicamente significativas o dofetilide não tem qualquer efeito sobre os canais de sódio (associado aos efeitos dos da Classe I), os canais de cálcio (associado aos efeitos dos da Classe IV), outros canais de potássio e não tem qualquer actividade como bloqueador beta (Classe II) ou bloqueador alfa adrenérgico. Electrofisiologia e hemodinâmica O dDofetilide não tem qualquer efeito inotrópico negativo em doentes com função ventrícular esquerda normal ou gravemente comprometida. O dofetilide provoca uma redução na frequência cardíaca (4 a 8 batimentos por minuto) e não tem qualquer efeito na velocidade de condução, pressão arterial, intervalo PR ou QRS. Em voluntários, o dofetilide prolongou selectivamente o intervalo QT do ECG, a duração do potencial de acção monofásico e o período refractário efectivo, de forma dependente da concentração. Em modelos animais, foi demonstrado que as aurículas são mais sensíveis aos efeitos do dofetilide do que os ventrículos. Relação farmacocinética – farmacodinâmica Em voluntários saudáveis e em doentes com taquiarritmias ventriculares ou supraventriculares, doença cardíaca isquémica ou insuficiência renal, a relação entre os níveis plasmáticos de dofetilide e o prolongamento do intervalo QTc foi linear. O prolongamento máximo do intervalo QTc foi habitualmente observado durante o 2º e 3º dias de tratamento. Informações suplementares relativas aos estudos clínicos: O dofetilide foi administrado a um total de mais de 3400 doentes durante um período de duração médio superior a 9 meses para tratamento das arritmias supraventriculares e ventriculares. O Dofetilide foi significativamente superior ao placebo na conversão de doentes com fibrilhação auricular e/ou flutter auricular a ritmo sinusal normal. Em dois estudos clínicos, as taxas de conversão foram 30% para doentes tratados com dofetilide em comparação com 1% para o placebo. Tal como com outras terapêuticas, os factores associados a uma maior possibilidade de conversão a ritmo sinusal normal incluem doentes com flutter auricular (em oposição à fibrilhação auricular) e diâmetro auricular esquerdo de normal a moderadamente aumentado (em oposição a auricula esquerda muito aumentada). Em estudos clínicos a taxa de conversão foi de 56% para o flutter auricular e 26% para fibrilhação auricular. Nos dois estudos principais em doentes com fibrilhação auricular/flutter auricular, o dofetilide foi associado a um aumento estatisticamente significativo no número de doentes mantidos em ritmo sinusal normal após cardioversão eléctrica ou conversão com o dofetilide, em comparação com os doentes tratados com placebo. Nos dois estudos com a dose recomendada, a probabilidade de permanecer em ritmo sinusal após 6 meses foi de 62% e 71%, enquanto que a probabilidade equivalente em doentes tratados com placebo foi de 37% e 26%, respectivamente.

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Em doentes com arritmias supraventriculares, o dofetilide converte e mantém o ritmo sinusal associado a uma redução da frequência e gravidade dos sintomas induzidos pela arritmia (dispneia e palpitações), um aumento da tolerância ao exercício e uma melhoria da qualidade de vida. Numa análise de um grupo de doentes com arritmias supraventriculares, a administração de dofetilide foi associada a taxas de sobrevivência semelhantes às observadas em indivíduos medicados com placebo. Estudos de sobrevivência DIAMOND: Nos estudos DIAMOND (“Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide”) o dofetilide foi administrado a 1511 doentes durante um período até 3 anos. Estes estudos recrutaram doentes com função ventricular esquerda comprometida (fracção de ejecção inferior ou igual a 35%), além de apresentarem também insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente, nos 7 dias anteriores. No estudo da insuficiência cardíaca congestiva, os doentes tratados com o dofetilide, apresentaram sobrevivência a um ano de 73% comparativamente com 72% dos doentes que receberam placebo. Além disso, o dofetilide reduziu a incidência de hospitalizações de doentes por agravamento de insuficiência cardíaca congestiva com probabilidade de sobrevivência sem intercorrências no 1º ano de 71% nos doentes medicados com dofetilide e de 60% nos doentes que receberam placebo. Os estudos DIAMOND para o enfarte de miocárdio mostraram que em doentes com enfarte do miocárdio recente, a sobrevivência após 1 ano foi de 79% para doentes medicados com dofetilide comparativamente a 77% para os doentes que receberam placebo. Estes dados demonstram que o dofetilide não foi associado a um aumento do risco de mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou após enfarte do miocárdio recente. Outros estudos: O dofetilide reduz o limiar de desfibrilhação em doentes submetidos à implantação de um dispositivo desfibrilhador cardioversor, e pode ser utilizado com segurança em doentes com dispositivos desfibrilhadores cardioversores. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade oral do dofetilide é superior a 90%. Em jejum, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem após 2 a 3 horas . A biodisponibilidade não é alterada pelos alimentos ou antiácidos. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas dentro de 2 a 3 dias e podem ser estimadas a partir de uma dose única. Nas diferentes doses clínicas utilizadas, as concentrações plasmáticas aumentam de uma forma previsível e linear com o aumento da dose. A variabilidade nas concentrações plasmáticas inter e intraindividual é baixa. Distribuição: A ligação do dofetilide às proteínas plasmáticas é de 60 a 70%, sendo independente das concentrações plasmáticas. A ligação do dofetilide às proteínas plasmáticas não é afectada pela insuficiência renal. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 3 l/kg, encontrando-se linearmente correlacionado com o peso corporal. Metabolismo: O metabolismo é um componente menor da eliminação do dofetilide. Os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos mostram que o dofetilide é metabolizado predominantemente pelo isoenzima do citocromo P450, CYP3A4; contudo, apresenta uma baixa afinidade para este isoenzima. Os metabolitos são formados por N-desalquilação e N-oxidação. Não existem metabolitos quantificáveis circulantes no plasma. Eliminação: A semi-vida terminal é de aproximadamente 10 horas. Aproximadamente 80% de uma dose única de dofetilide é excretada na urina. Setenta por cento do dofetilide é excretado de forma inalterada na urina, sendo o restante convertido em metabolitos. A

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eliminação renal envolve quer a filtração glomerular, quer a secreção catiónica activa (que podem ser inibidos pela cimetidina e pelo ketoconazol). Farmacocinética em grupos especiais Insuficiência renal: Em voluntários com vários graus de insuficiência renal e em doentes com arritmias foi observada uma relação linear entre a depuração do dofetilide e a da creatinina. Em estudos clínicos verificou-se igualmente um prolongamento da semi-vida do dofetilide em indivíduos com baixa depuração da creatinina. Por conseguinte, é necessário o ajuste da dose com base na depuração da creatinina (ver Secção 4.2). Insuficiência hepática: Não foi observada qualquer alteração clinicamente significativa na farmacocinética do dofetilide em voluntários com insuficiência hepática ligeira a moderada (classificação Child-Pugh A e B) em comparação com voluntários saudáveis com a mesma idade e peso. Não foram efectuados estudos em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh da classe C). (ver Secção 4.2.). Doentes com arritmias: Após a administração de dofetilide por via oral a análise farmacocinética populacional indica que as concentrações plasmáticas são semelhantes nos doentes medicados para situações de arritmias supraventriculares e taquicardia ventricular, bem como em voluntários saudáveis normais, após ajuste da dose relativamente à função renal. Doentes com doença cardíaca: Estudos com dofetilide administrado por via intravenosa mostraram não existir qualquer diferença nos parâmetros farmacocinéticos entre doentes com doença cardíaca isquémica e voluntários saudáveis. Além disso, a farmacocinética do dofetilide mostrou-se independente da classificação de insuficiência cardíaca da NYHA, da fracção de ejecção ventricular esquerda ou da doença cardíaca subjacente (por exemplo, angina, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio). Idosos: A depuração aparente foi significativamente inferior e as concentrações plasmáticas foram 25% superiores nos doentes idosos (mais de 65 anos) em comparação com voluntários saudáveis jovens. Contudo, esta depuração reduzida tem essencialmente por base uma redução da função renal que ocorre nos idosos, devendo qualquer ajuste de dose ser efectuado com base na depuração da creatinina (ver Secção 4.2). Doentes do sexo feminino: A depuração do dofetilide é aproximadamente 12 a 18% menor em doentes do sexo feminino (níveis de dofetilide aproximadamente 14 a 22% superiores) quando em comparação com indivíduos do sexo masculino. Nas mulheres, tal como nos homens, a função renal foi o factor isolado com maior influência na depuração do dofetilide (ver Secção 4.2). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Atrofia testicular Estudos de doses repetidas com duração de 24 meses em ratinhos e de 12 meses em ratos e cães indicam que dofetilide se encontra associado a atrofia testicular nestas espécies. A atrofia testicular apenas foi observada com níveis de exposição considerados como sendo bastante superiores à exposição sistémica humana máxima, sugerindo pouca relevância para o uso clínico. Os efeitos são considerados como acção farmacológica directa, uma vez que não foram observadas alterações em hormonas relacionadas com a função testicular nos ratos nem no Homem. Toxicidade reprodutiva O dofetilide demonstrou ser embriotóxico e teratogénico em ratos e embriotóxico em ratinhos. Nestes animais, a exposição sistémica relativamente à qual estes efeitos foram observados é, respectivamente,

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6 e 2 vezes superior à exposição clínica máxima recomendada. O dofetilide não altera a fertilidade quando administrado a ratos fêmea ou macho utilizando uma dose oral de 1 mg/kg/dia ou uma dose intravenosa de 4 mg/kg/dia. A dose intravenosa utilizada nestes estudos corresponde a exposições sistémicas 34 vezes superiores àdose clínica máxima recomendada. A dose oral utilizada nos estudos de fertilidade foi escolhida de modo a evitar embrioletalidade em fêmeas grávidas. Carcinogenicidade e genotoxicidade O dofetilide não provoca efeitos carcinogénicos quando administrado a ratinhos ou ratos, nem mostra evidências de genotoxicidade. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Cápsulas: Celulose microcristalina Amido de milho Sílica anidra coloidal Estearato de magnésio Corpo da cápsula: Gelatina Dióxido de titânio (E171) Amarelo-sol/FCF (E110) Tinta preta contendo óxido de ferro negro (E172), shellac, lecitina de soja e anti-espuma DC

1510 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de polietileno de alta densidade com tampas resistentes à abertura por crianças, revestidas, de polipropileno ou metal, contendo 200 cápsulas. Blisters de aclar contendo 14, 28, 56 ou 100 cápsulas por embalagem. 6.6 Instruções de utilização e manipulação) Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido.

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8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 250 microgramas de dofetilide. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas duras. As cápsulas do TIKOSYN 250 microgramas são cor de pêssego, marcadas com TKN 250 PFIZER. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O TIKOSYN é um agente antiarrítmico da Classe III que está indicado nas seguintes

situações: i) Conversão da fibrilhação auricular persistente ou flutter auricular em ritmo sinusal normal em doentes nos quais a cardioversão através de métodos eléctricos não seja apropriada, e em doentes com episódios de arritmia de duração inferior a 6 meses (ver Secção 5.1). ii) Manutenção do ritmo sinusal (após conversão) em doentes com fibrilhação auricular persistente ou flutter auricular. Por o TIKOSYN poder causar arritmias ventriculares, a sua administração deve ser reservada para os doentes com fibrilhação auricular/flutter auricular sintomático e para os doentes em que uma outra terapêutica antiarrítmica não seja adequada. A eficácia do dofetilide em doentes com arritmia auricular paroxística (incluindo fibrilhação auricular paroxística) não foi demonstrada. 4.2 Posologia e modo de administração • Durante o tratamento com o TIKOSYN, os doentes devem ser acompanhados por um

especialista com experiência no tratamento de arritmias. • A terapêutica com o TIKOSYN deve ser iniciada com o doente numa unidade de

internamento que permita uma monitorização contínua por ECG. Os doentes devem ser monitorizados durante, pelo menos, os três primeiros dias (72 horas) da terapêutica com o TIKOSYN e pelo menos durante 12 horas após conversão eléctrica ou farmacológica.

• As cápsulas do TIKOSYN podem ser deglutidas com ou sem alimentos. • A dose do TIKOSYN deve ser personalizada para cada doente, de acordo com a

depuração de creatinina calculada, a situação cardíaca (ver abaixo) e o QTc. Determinação do Intervalo QT: Antes da administração da primeira dose, deve ser determinado o QTc, utilizando uma média de 5 a 10 batimentos. Para os doentes com uma frequência cardíaca superior a 60 batimentos por minuto, o QTc é calculado utilizando a fórmula de Bazett, como segue: QTc=QT/√RR. No entanto, se a frequência cardíaca for inferior a 60 batimentos por minuto, deve ser determinado o intervalo QT (não o QTc). Se o QTc (ou QT, se adequado) for superior a 440

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mseg (ou 500 mseg em doentes com perturbações da condução ventricular), o TIKOSYN está contra-indicado. Cálculo da depuração da creatinina: Antes da administração da primeira dose deve calcular-se a depuração da creatinina do doente Este cálculo é realizado com base nos valores de creatinina sérica (μmol/l), utilizando a seguinte fórmula: Depuração da creatinina (homem) = (140 - idade) x peso corporal em kg x 1,22 ml/min

creatinina sérica (μmol/l ) Depuração da creatinina (mulher) = (140 -idade) x peso corporal em kg x 1,04 ml/min

creatinina sérica (μmol/l ) Quando a creatinina sérica é dada em mg/dl, deve-se multiplicar o valor obtido por 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) para determinar a depuração da creatinina. Posologia • A dose máxima recomendada é de 500 microgramas duas vezes por dia, em doentes com

função renal e função cardíaca normais. Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente, com disfunção ventricular esquerda (fracção de ejecção inferior ou igual a 35%) não devem exceder a dose de 250 microgramas duas vezes por dia.

• A dose do TIKOSYN deve ser de acordo com o diagrama, tendo em consideração o QTc basal do doente, assim como a depuração da creatinina e a situação cardíaca (ver abaixo).

Dose inicial para conversão e manutenção O TIKOSYN está contra-indicado se o QTc basal for superior a 440 mseg. A dose inicial do TIKOSYN em doentes com QTc basal inferior ou igual a 440 mseg, está indicada na tabela seguinte e pormenorizada no diagrama que se segue: Depuração da creatinina calculada:

Dose inicial

Doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente recente com fracção de ejecção inferior ou igual 35%

Outros doentes

> 60 ml/min 250 microgramas duas vezes por dia

500 microgramas duas vezes por dia

>40≤60 ml/min 250 microgramas duas vezes por dia

250 microgramas duas vezes por dia

≥20≤40 ml/min 125 microgramas duas vezes por dia

125 microgramas duas vezes por dia

<20 ml/min O dofetilide está contra-indicado nestes doentes

O dofetilide está contra-indicado nestes doentes.

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Colocar o doente em monitorização contínua por ECG

Verificar QTc basal Se QTc >440mseg, não administrar

TIKOSYN Se QTc < 440mseg, continuar

Determinar depuração da creatinina clearance (Clcr)

Se Clcr <20 ml/min, dofetilide está

CONTRA-INDICADO

Se Clcr = 20-<40 ml/min, iniciar com 125 microgramas de dofetilide duas vezes por dia

Se Clcr = 40-60 ml/min, iniciar com 250 microgramas de

dofetilide duas vezes por dia

Se Clcr >60 ml/min, avaliar função cardíaca

Em doentes com ICC sintomática, ou EM recente com fracção de ejecção ≤35%

iniciar com 250 microgramas

duas vezes por dia

Nos outros doentes, iniciar

com 500 microgramas duas vezes por

dia

2-3 horas após a primeira dose, verificar o

QTc

(Só após a primeira dose) Se aumento no QTc <15%,

continuar com a mesma dose (Só após a primeira dose) Se aumento no QTc >15% ou se o QTc >500 mseg,

Diminuir a dose: se 500 microgramas bid, reduzir para 250 microgramas bid se 250 microgramas bid, reduzir para 125 microgramas bid se 125 microgramas bid, reduzir para 125 microgramas od

QTc deve ser determinado cada 2-3 horas após a administração de cada dose ao doente internado . Se, em algum momento, após a administração da segunda dose o QTc for superior a 500 mseg, dofetilide deve ser suspenso.

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Considerações Especiais: Substituição da terapêutica com antiarrítmicos da Classe I ou outros da Classe III pelo TIKOSYN cápsulas: Antes do início da terapêutica com o TIKOSYN cápsulas, deve ser suspensa a terapêutica anterior com antiarrítmicos da Classe I ou Classe III por um período, de pelo menos,3 vezes o tempo de semi-vida plasmática. Dada a farmacocinética imprevisivel da amiodarona, a administração do TIKOSYN cápsulas após terapêutica com amiodarona não deve ser iniciada até que os níveis plasmáticos de amiodarona sejam inferiores a 0,3 μg/ml ou sem que tenham decorrido 3 meses após a interrupção da terapêutica com amiodarona. Cardioversão O período mínimo de monitorização, após início da terapêutica com o TIKOSYN é de 72 horas. Se não houver conversão em ritmo sinusal normal até 24 horas após início da terapêutica, deve ser reconsiderada a cardioversão eléctrica. Caso ocorra conversão em ritmo normal perto do fim do período de monitorização, esta deve ser mantida pelo menos até 12 horas após a cardioversão eléctrica ou farmacológica. Manutenção da terapêutica com o TIKOSYN A dose de manutenção habitual é a dose eficaz na conversão da arritmia ao ritmo do nódulo sinusal. A função renal e o QTc devem ser reavaliados cada três meses, ou sempre que seja justificado do ponto de vista clínico. Qualquer deterioração da função renal deve resultar no ajustamento da dose do TIKOSYN (ver tabela acima). Se o QTc exceder 500 milisegundos (ou 550 mseg em doentes com perturbação da condução ventricular), a terapêutica com o TIKOSYN deve ser interrompida e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que o QTc volte aos valores basais. Ajuste da dose Nos doentes com múltiplos factores de risco para pro-arritmias (ver Secção 4.4, pro-arritmias), pode ser adequado considerar a utilização de uma dose máxima de 250 microgramas duas vezes por dia, ajustada para a depuração da creatinina e para o intervalo QT quando necessário. É extremamente importante que, em caso de aumento da dose do TIKOSYN, o doente seja novamente internado, pelo menos, por um período de três dias. A tolerância prévia de doses mais elevadas não exclui a necessidade de reinternamento. Omissão de doses Se um doente não tomar uma dose, deve ser dada a indicação para NÃO duplicar a dose seguinte. A dose seguinte deve ser tomada à hora habitual. Se for omitida mais do que uma dose, os doentes devem contactar o médico logo que possível; pode ser necessário internamento para reinício da terapêutica. Utilização em doentes com insuficiência renal O dofetilide é excretado principalmente pela via renal. Portanto, no caso de doentes com insuficiência renal a dose deve ser ajustada como foi acima descrito (ver Secções 4.2, 4.3 e 5.2). Utilização em doentes com insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (Child-Pugh classe A e B). O dofetilide está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C) (ver Secções 4.3 e 5.2).

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Utilização em crianças A utilização do TIKOSYN em crianças de idade inferior a 18 anos está contra-indicada (ver Secções 4.3 e 5.3). Utilização em idosos Não é necessário uma alteração adicional da dose a administrar em doentes idosos (ver Secção 5.2). Utilização em mulheres A dose recomendada para mulheres e homens é a mesma (ver Secção 5.2). 4.3 Contra-indicações O TIKOSYN está contra-indicado em doentes com: • síndrome de QT longo congénito ou adquirido; • hipersensibilidade conhecida ao dofetilide ou a algum dos excipientes do medicamento; • QTc basal (pré-tratamento) superior a 440 mseg (ou 500 mseg em doentes com

perturbações da condução ventricular); • insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 20 ml/min), incluindo

doentes submetidos a diálise; • insuficiência hepática grave; • bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, ou doença do nódulo sinusal (excepto se

estiver colocado um pacemaker funcionante); • bradicardia (inferior a 50 batimentos por minuto); • hipocaliémia; • idade inferior a 18 anos. Adicionalmente, o TIKOSYN está contraindicado em associação com os seguintes medicamentos (ver Secção 4.5): • cimetidina; • verapamil; • ketoconazol; • fármacos que prolonguem QT (incluindo agentes antiarrítmicos de Classe I e outros de

Classe III); • fármacos que inibem o sistema renal de transporte de catiões (trimetoprim, megestrol e

proclorperazina); • inibidores do CYP3A4 (por exemplo, agentes antifúngicos azólicos, antibióticos

macrólidos e inibidores da protease). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Anticoagulação Os doentes com fibrilhação auricular devem ser submetidos a terapêutica com anticoagulantes de acordo com os padrões da prática clínica antes da cardioversão eléctrica ou farmacológica. A terapêutica anticoagulante pode ser mantida após cardioversão, de acordo com os padrões da prática clínica. Pro-arritmia A Torsade de Pointes, uma forma polimórfica de taquicardia ventricular, é a manifestação mais frequente de pro-arritmia com o dofetilide. Em geral, os factores de risco para Torsade de Pointes são os seguintes: insuficiência renal, doença cardíaca estrutural, intervalo QT prolongado, fracção de ejecção cardíaca baixa,

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bradicardia e/ou níveis plasmáticos alterados de potássio ou magnésio. A hipocaliémia deve ser corrigida antes do início da terapêutica com o TIKOSYN, e a dose do TIKOSYN ajustada de acordo com a depuração da creatinina calculada e QTc, como acima descrito. O risco de pro-arritmia é superior em doentes do sexo feminino, quando comparado com os do sexo masculino. Durante o programa clínico do TIKOSYN, o risco relativo de Torsade de Pointes foi aproximadamente três vezes superior nas mulheres do que nos homens; no entanto, não houve aumento do risco de mortalidade nas mulheres a tomar oTIKOSYN, quando comparado com o do placebo. Doentes com arritmia ventricular Foi observada uma incidência superior de Torsade de Pointes em doentes com fibrilhação auricular e arritmia ventricular concomitante. Digoxina A administração concomitante de digoxina com dofetilide foi associada a uma ocorrência superior de Torsade de Pointes. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Insuficiência cardíaca Apesar do dofetilide não diminuir a performance cardíaca, o risco de pro-arritmia em doentes com insuficiência cardíaca crónica é superior ao dos doentes sem insuficiência cardíaca. A experiência da utilização de dofetilide em insuficiência cardíaca grave (NYHA classe IV) é limitada. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução e cuidadosamente supervisionados. Se ocorrer pro-arritmia, a terapêutica com o TIKOSYN deve ser interrompida. O controlo de Torsade de Pointes pode incluir cardioversão eléctrica, pacing cardíaco temporário, ou tratamento com isoprenalina ou perfusão com sulfato de magnésio. Insuficiência renal É necessário o ajuste da posologia com base na depuração da creatinina (ver Secções 4.2, 4.3 e 5.2). 4.5 Interacções medicamentosas e outras Associações contra-indicadas Cimetidina: Está contra-indicada a administração concomitante de cimetidina e do TIKOSYN. Foi demonstrado que a cimetidina num regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, aumenta os níveis plasmáticos de dofetilide em cerca de 58%. Doses de 100 mg de cimetidina, duas vezes por dia, resultaram num aumento de 13% dos níveis plasmáticos de dofetilide. Por conseguinte, deve ser usado um fármaco alternativo à cimetidina (ranitidina, omeprazole ou antiácidos). Verapamil: Está contra-indicada a utilização concomitante de verapamil e do TIKOSYN. A co-administração do dofetilide com verapamil resultou num aumento transitório de 43% nos picos dos níveis plasmáticos de dofetilide, embora a exposição global ao fármaco não tenha sido significativamente aumentada. O TIKOSYN não afecta a farmacocinética nem a farmacodinamia do verapamil. Ketoconazol: Está contra-indicada a utilização concomitante de ketoconazol. Foi demonstrado que a co-administração de 400 mg diários de Ketoconazol com dofetilide aumenta a exposição ao dofetilide em cerca de 55%. Fármacos que prolongam o intervalo QT: A co-administração do TIKOSYN com fármacos que prolongam o intervalo QT não foi estudada e é contra-indicada devido à possível

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potenciação dos efeitos farmacodinâmicos de dofetilide (ver Secção 4.3). Exemplos incluem alguns neurolépticos, cisapride, bepridil, antidepressivos tricíclicos, certos fármacos anti-histamínicos (por exemplo, antagonistas dos receptores H1) e certos antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina). Inibidores do CYP3A4: O dofetilide não é um inibidor de CYP3A4 ou de outros isoenzimas do citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). O dofetilide é metabolizado pelo isoenzima CYP3A4 do sistema do citocromo P450. No entanto, tem uma baixa afinidade para este isoenzima. Inibidores deste isoenzima podem, potencialmente, aumentar a exposição sistémica ao dofetilide. Consequentemente, estes fármacos estão contra-indicados em associação com o TIKOSYN (ver Secção 4.3). Os inibidores do CYP3A4 incluem: antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina), agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, ketoconazol) e inibidores da protease (por exemplo, ritonavir). Interacções clinicamente significativas Inibidores da secreção catiónica renal: O dofetilide é eliminado por secreção catiónica renal. A dimensão do efeito que a cimetidina e o ketoconazol têm sobre a depuração renal do dofetilide sugerem que estes fármacos estão contra-indicados em associação com o TIKOSYN. Os inibidores do transporte catiónico renal incluem: trimetoprim, proclorperazina e megestrol. Os agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazole) podem também inibir o transporte renal do dofetilide. Além disso, devem tomar-se precauções quando fármacos activamente secretados por esta via são co-administrados com dofetilide por exemplo triamtereno, metformina e amiloride. Utilização com agentes antiarrítmicos da Classe I e Classe III: A utilização de dofetilide em associação com outros fármacos antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT não foi estudada, mas está contra-indicada devido à possível potenciação dos efeitos farmacodinâmicos de dofetilide (ver Secção 4.3). Os agentes da classe I ou da classe III devem ser suspensos por um período de, pelo menos, três vezes o tempo de semi-vida antes da administração de dofetilide. Em ensaios clínicos, o TIKOSYN apenas foi administrado a doentes previamente tratados com amiodarona se os níveis desta fossem inferiores a 0,3 μg/ml ou após a amiodarona ter sido suspensa durante três meses (ver Secção 4.2). Diuréticos espoliadores de Potássio: A administração de diuréticos espoliadores de potássio pode provocar hipocaliémia ou hipomagnesémia, aumentando o potencial de ocorrência de Torsades de Pointes. Níveis normais de potássio devem ser mantidos antes e durante a administração do TIKOSYN. Informação relativa a outras interacções farmacológicas Estudos efectuados com voluntários saudáveis demonstraram que o dofetilide não afecta a farmacocinética ou famacodinamia de terapêuticas concomitantes tais como: varfarina, digoxina, propanolol, fenitoína, teofilina e contraceptivos orais. Em voluntários saudáveis, amlopidina, fenitoína, glibenclamida, ranitidina, omeprazol, terapêutica hormonal de substituição (uma associação de estrogéneos conjugados e medroxiprogesterona), antiácidos (hidróxido de alumínio e de magnésio) e teofilina não afectaram a farmacocinética do dofetilide. Numa análise farmacocinética duma população de 1445 doentes, foi demonstrado que fármacos dos seguintes grupos não tiveram interacção clinicamente significativa com o dofetilide: inibidores ECA, anticoagulantes orais, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, glicosidos cardíacos, indutores do citocromo P450 3A4, substratos e

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inibidores do citocromo P450 3A4, substratos e inibidores da P-glicoproteína, sulfonilureias, nitratos, diuréticos de ansa, diuréticos poupadores de potássio, substratos do transporte catiónico tubular e fármacos que prolongam o intervalo QT. As diferenças de depuração entre doentes com e sem esta medicação variaram entre –16% e +3%. A depuração média de dofetilide foi 16% e 15% inferior em doentes medicados, respectivamente, com tiazidas e inibidores do transporte catiónico orgânico tubular. No entanto, ver Seccção 4.3 Contra-indicações. Alimentos: A biodisponibilidade do dofetilide não é afectada pela ingestão concomitante de alimentos, embora o tempo para atingir a concentração plasmática máxima seja prolongado para 3 a 4 horas. 4.6 Gravidez e aleitamento Não estão disponíveis dados clínicos de exposição ao TIKOSYN durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver Secção 5.3). A relevância destes dados para o ser humano é desconhecida. Por conseguinte, o TIKOSYN não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que claramente necessário. Não existe informação acerca da presença de dofetilide no leite materno. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem a tomar o TIKOSYN. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Com base no perfil farmacodinâmico e experiência clínica, não existem evidências que sugiram que o dofetilide afecte a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis O dofetilide foi administrado a mais de 5000 indivíduos em ensaios clínicos. O efeito indesejável mais grave, dependente da dose do TIKOSYN, foi o Torsade de Pointes. Esta é a manifestação mais comum de pro-arritmia que é observada em associação com os fármacos que prolongam o intervalo QT, incluindo o dofetilide. A incidência global de Torsade de Pointes em doentes com arritmias supraventriculares foi de 0,8%. (11/1346). Nos estudos DIAMOND a incidência de Torsade de Pointes na população com insuficiência cardíca congestiva foi de 3,3% (25/762) e de 0,9% (7/749) na população com enfarte do miocárdio. A maioria dos episódios de Torsade de Pointes ocorreu nos três primeiros dias de terapêutica com o TIKOSYN. Além disso, em doentes medicados para as arritmias supraventriculares com a dose clínica recomendada, foram observados os efeitos indesejáveis abaixo descritos. A incidência corrigida contra o placebo está indicada entre parêntesis. Sintomatologia geral: astenia (0,4%), cefaleias (1,1%) Sistema digestivo: náuseas (0,6%). Sistema nervoso: tonturas (0,5%). Sistema respiratório: dispneia (0,5%) Foram descritos casos de aumento na contagem de eosinófilos e monócitos e baixos níveis plasmáticos de magnésio em doentes medicados com dofetilide. Foram observados, em ensaios clínicos, aumentos ligeiros das transaminases séricas. No entanto, com a dose recomendada de dofetilide, a incidência foi semelhante à observada em doentes a receber placebo. Foram observados, em ensaios clínicos, casos raros de trombocitopenia, no entanto, não está estabelecida uma relação causal com dofetilide. 4.9 Sobredosagem

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A manifestação de sobredosagem mais marcante é provavelmente o prolongamento excessivo do intervalo QTc e a ocorrência de Torsade de Pointes. Nos casos de sobredosagem, quando o intervalo QTc exceder os 500 mseg (ou 550 mseg em doentes com perturbações da condução ventricular) deve ser iniciada, em meio hospitalar, a monitorização cardíaca. Uma vigilância e monitorização clínica rigorosas devem ser mantidas até que o intervalo QTc retome os níveis basais. Não existe antídoto conhecido para o dofetilide pelo que, o tratamento da sobredosagem deve ser sintomático e de suporte. Imediatamente após a sobredosagem, pode ser administrada pasta de carvão activado mas esta só tem sido útil quando a administração é efectuada nos 15 minutos após a administração de dofetilide (tmax é de 2 a 3 horas). A experiência demonstrou que a administração de isoprenalina em perfusão com ou sem pacing cardíaco, é eficaz no tratamento do prolongamento do intervalo QTc. A administração de sulfato de magnésio por via intravenosa pode também ser eficaz no controlo de Torsade de Pointes. Estudos in vitro demonstraram que o dofetilide é apenas lentamente removido por diálise; consequentemente, não é provável que este tratamento seja útil no tratamento da sobredosagem aguda.

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5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: antiarrítmicos Código ATC: C01BD04 Mecanismo de acção: O dofetilide é um agente antiarrítmico altamente selectivo da Classe III (de acordo com a classificação de Vaughan Williams), que bloqueia um único canal de potássio cardíaco (Ikr). Em concentrações clinicamente significativas o dofetilide não tem qualquer efeito sobre os canais de sódio (associado aos efeitos dos da Classe I), os canais de cálcio (associado aos efeitos dos da Classe IV), outros canais de potássio e não tem qualquer actividade como bloqueador beta (Classe II) ou bloqueador alfa adrenérgico. Electrofisiologia e hemodinâmica O dofetilide não tem qualquer efeito inotrópico negativo em doentes com função ventrícular esquerda normal ou gravemente comprometida. O dofetilide provoca uma redução na frequência cardíaca (4-8 batimentos por minuto) e não tem qualquer efeito na velocidade de condução, pressão arterial, intervalo PR ou QRS. Em voluntários, o dofetilide prolongou selectivamente o intervalo QT do ECG, a duração do potencial de acção monofásico e o período refractário efectivo, de forma dependente da concentração. Em modelos animais, foi demonstrado que as aurículas são mais sensíveis aos efeitos do dofetilide do que os ventrículos. Relação farmacocinética – farmacodinâmica Em voluntários saudáveis e em doentes com taquiarritmias ventriculares ou supraventriculares, doença cardíaca isquémica ou insuficiência renal, a relação entre os níveis plasmáticos de dofetilide e o prolongamento do intervalo QTc foi linear. O prolongamento máximo do intervalo QTc foi habitualmente observado durante o 2º - 3º dias de tratamento. Informações suplementares relativas aos estudos clínicos: O dofetilide foi administrado a um total de mais de 3400 doentes durante um período de duração médio superior a 9 meses para tratamento das arritmias supraventriculares e ventriculares. O dofetilide foi significativamente superior ao placebo na conversão de doentes com fibrilhação auricular e/ou flutter auricular a ritmo sinusal normal. Em dois estudos clínicos, as taxas de conversão foram 30% para doentes tratados com dofetilide em comparação com 1% para o placebo. Tal como com outras terapêuticas, os factores associados a uma maior possibilidade de conversão a ritmo sinusal normal incluem doentes com flutter auricular (em oposição à fibrilhação auricular) e diâmetro auricular esquerdo de normal a moderadamente aumentado (em oposição a auricula esquerda muito aumentada). Em estudos clínicos a taxa de conversão foi de 56% para o flutter auricular e 26% para fibrilhação auricular. Nos dois estudos principais em doentes com fibrilhação auricular/flutter auricular, o dofetilide foi associado a um aumento estatisticamente significativo no número de doentes mantidos em ritmo sinusal normal após cardioversão eléctrica ou conversão com dofetilide, em comparação com os doentes tratados com placebo. Nos dois estudos com a dose recomendada, a probabilidade de permanecer em ritmo sinusal após 6 meses foi de 62% e 71%, enquanto que a probabilidade equivalente em doentes tratados com placebo foi de 37% e 26%, respectivamente.

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Em doentes com arritmias supraventriculares, o dofetilide converte e mantém o ritmo sinusal associado a uma redução da frequência e gravidade dos sintomas induzidos pela arritmia (dispneia e palpitações), um aumento da tolerância ao exercício e uma melhoria da qualidade de vida. Numa análise de um grupo de doentes com arritmias supraventriculares, a administração de dofetilide foi associada a taxas de sobrevivência semelhantes às observadas em indivíduos medicados com placebo. Estudos de sobrevivência DIAMOND: Nos estudos DIAMOND (“Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide”) o dofetilide foi administrado a 1511 doentes durante um período até 3 anos. Estes estudos recrutaram doentes com função ventricular esquerda comprometida (fracção de ejecção inerior ou igual a 35%), além de apresentarem também insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio) recente, nos 7 dias anteriores. No estudo da insuficiência cardíaca congestiva, os doentes tratados com o dofetilide, apresentaram sobrevivência a um ano de 73% comparativamente com 72% dos doentes que receberam placebo. Além disso, o dofetilide reduziu a incidência de hospitalizações de doentes por agravamento de insuficiência cardíaca congestiva com probabilidade de sobrevivência sem intercorrências no 1º ano de 71% nos doentes medicados com dofetilide e de 60% nos doentes que receberam placebo. Os estudos DIAMOND para o enfarte de miocárdio mostraram que em doentes com enfarte do miocárdio recente, a sobrevivência após 1 ano foi de 79% para doentes medicados com dofetilide comparativamente a 77% para os doentes que receberam placebo. Estes dados demonstram que o dofetilide não foi associado a um aumento do risco de mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou após enfarte do miocárdio recente. Outros estudos: O dofetilide reduz o limiar de desfibrilhação em doentes submetidos à implantação de um dispositivo desfibrilhador cardioversor, e pode ser utilizado com segurança em doentes com dispositivos desfibrilhadores cardioversores. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade oral do dofetilide é superior a 90%. Em jejum, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem após 2 a 3 horas . A biodisponibilidade não é alterada pelos alimentos ou antiácidos. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas dentro de 2 a 3 dias e podem ser estimadas a partir de uma dose única. Nas diferentes doses clínicas utilizadas, as concentrações plasmáticas aumentam de uma forma previsível e linear com o aumento da dose. A variabilidade nas concentrações plasmáticas inter e intraindividual é baixa. Distribuição: A ligação do dofetilide às proteínas plasmáticas é de 60 a 70%, sendo independente das concentrações plasmáticas. A ligação do dofetilide às proteínas plasmáticas não é afectada pela insuficiência renal. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 3 l/kg, encontrando-se linearmente correlacionado com o peso corporal. Metabolismo: O metabolismo é um componente menor da eliminação do dofetilide. Os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos mostram que o dofetilide é metabolizado predominantemente pelo isoenzima do citocromo P450, CYP3A4; contudo, apresenta uma baixa afinidade para este isoenzima. Os metabolitos são formados por N-desalquilação e N-oxidação. Não existem metabolitos quantificáveis circulantes no plasma. Eliminação: A semi-vida terminal é de aproximadamente 10 horas. Aproximadamente 80% de uma dose única de dofetilide é excretada na urina. Setenta por cento do dofetilide é excretado de forma inalterada na urina, sendo o restante convertido em metabolitos. A

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eliminação renal envolve quer a filtração glomerular, quer a secreção catiónica activa (que podem ser inibidos pela cimetidina e pelo ketoconazol). Farmacocinética em grupos especiais Insuficiência renal: Em voluntários com vários graus de insuficiência renal e em doentes com arritmias foi observada uma relação linear entre a depuração do dofetilide e a da creatinina. Em estudos clínicos verificou-se igualmente um prolongamento da semi-vida do dofetilide em indivíduos com baixa depuração da creatinina. Por conseguinte, é necessário o ajuste da dose com base na depuração da creatinina (ver Secção 4.2). Insuficiência hepática: Não foi observada qualquer alteração clinicamente significativa na farmacocinética do dofetilide em voluntários com insuficiência hepática ligeira a moderada (classificação Child-Pugh A e B) em comparação com voluntários saudáveis com a mesma idade e peso. Não foram efectuados estudos em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh da classe C). (ver Secção 4.2.). Doentes com arritmias: Após a administração de dofetilide por via oral a análise farmacocinética populacional indica que as concentrações plasmáticas são semelhantes nos doentes medicados para situações de arritmias supraventriculares e taquicardia ventricular, bem como em voluntários saudáveis normais, após ajuste da dose relativamente à função renal. Doentes com doença cardíaca: Estudos com dofetilide administrado por via intravenosa mostraram não existir qualquer diferença nos parâmetros farmacocinéticos entre doentes com doença cardíaca isquémica e voluntários saudáveis. Além disso, a farmacocinética do dofetilide mostrou-se independente da classificação de insuficiência cardíaca da NYHA, da fracção de ejecção ventricular esquerda ou da doença cardíaca subjacente (por exemplo, angina, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio). Idosos: A depuração aparente foi significativamente inferior e as concentrações plasmáticas foram 25% superiores nos doentes idosos (mais de 65 anos) em comparação com voluntários saudáveis jovens. Contudo, esta depuração reduzida tem essencialmente por base uma redução da função renal que ocorre nos idosos, devendo qualquer ajuste de dose ser efectuado com base na depuração da creatinina (ver Secção 4.2). Doentes do sexo feminino: A depuração do dofetilide é aproximadamente 12 a 18% menor em doentes do sexo feminino (níveis de dofetilide aproximadamente 14 a22% superiores) quando em comparação com indivíduos do sexo masculino. Nas mulheres, tal como nos homens, a função renal foi o factor isolado com maior influência na depuração do dofetilide (ver Secção 4.2). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Atrofia testicular Estudos de doses repetidas com duração de 24 meses em ratinhos e de 12 meses em ratos e cães indicam que dofetilide se encontra associado a atrofia testicular nestas espécies. A atrofia testicular apenas foi observada com níveis de exposição considerados como sendo bastante superiores à exposição sistémica humana máxima, sugerindo pouca relevância para o uso clínico. Os efeitos são considerados como acção farmacológica directa, uma vez que não foram observadas alterações em hormonas relacionadas com a função testicular nos ratos nem no Homem. Toxicidade reprodutiva O dofetilide demonstrou ser embriotóxico e teratogénico em ratos e embriotóxico em ratinhos. Nestes animais, a exposição sistémica relativamente à qual estes efeitos foram observados é, respectivamente,

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6 e 2 vezes superior à exposição clínica máxima recomendada. O dofetilide não altera a fertilidade quando administrado a ratos fêmea ou macho utilizando uma dose oral de 1 mg/kg/dia ou uma dose intravenosa de 4 mg/kg/dia. A dose intravenosa utilizada nestes estudos corresponde a exposições sistémicas 34 vezes superiores à dose clínica máxima recomendada. A dose oral utilizada nos estudos de fertilidade foi escolhida de modo a evitar embrioletalidade em fêmeas grávidas. Carcinogenicidade e genotoxicidade O dofetilide não provoca efeitos carcinogénicos quando administrado a ratinhos ou ratos, nem mostra evidências de genotoxicidade. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Cápsulas: Celulose microcristalina Amido de milho Sílica anidra coloidal Estearato de magnésio Corpo da cápsula: Gelatina Dióxido de titânio (E171) Amarelo-sol/FCF (E110) Tinta preta contendo óxido de ferro negro (E172), shellac, lecitina de soja e anti-espuma DC

1510 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de polietileno de alta densidade com tampas resistentes à abertura por crianças, revestidas, de polipropileno ou metal, contendo 200 cápsulas. Blisters de aclar contendo 14, 28, 56 ou 100 cápsulas por embalagem. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido

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8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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1. DENOMINAÇÃO DO MEDICAMENTO TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada cápsula contém 500 microgramas de dofetilide. 3. FORMA FARMACÊUTICA Cápsulas duras. As cápsulas do TIKOSYN 500 microgramas são cor de pêssego e brancas, marcadas com TKN 500 PFIZER. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas O TIKOSYN é um agente antiarrítmico da Classe III que está indicado nas seguintes

situações: i) Conversão da fibrilhação auricular persistente ou flutter auricular em ritmo sinusal normal em doentes nos quais a cardioversão através de métodos eléctricos não seja apropriada, e em doentes com episódio de arritmia de duração inferior a 6 meses (ver Secção 5.1). ii) Manutenção do ritmo sinusal (após conversão) em doentes com fibrilhação auricular persistente ou flutter auricular. Por o TIKOSYN poder causar arritmias ventriculares, a sua administração deve ser reservada para os doentes com fibrilhação auricular/flutter auricular sintomático e para os doentes em que uma outra terapêutica antiarrítmica não seja adequada. A eficácia do dofetilide em doentes com arritmia auricular paroxística (incluindo fibrilhação auricular paroxística) não foi demonstrada. 4.2 Posologia e modo de administração • Durante o tratamento com o TIKOSYN, os doentes devem ser acompanhados por um

especialista com experiência no tratamento de arritmias. • A terapêutica com o TIKOSYN deve ser iniciada com o doente numa unidade de

internamento que permita uma monitorização contínua por ECG. Os doentes devem ser monitorizados durante, pelo menos, os três primeiros dias (72 horas) da terapêutica com o TIKOSYN e pelo menos durante 12 horas após conversão eléctrica ou farmacológica.

• As cápsulas do TIKOSYN podem ser deglutidas com ou sem alimentos. • A dose do TIKOSYN deve ser personalizada para cada doente, de acordo com a

depuração de creatinina calculada, a situação cardíaca (ver abaixo) e o QTc. Determinação do Intervalo QT: Antes da administração da primeira dose, deve ser determinado o QTc, utilizando uma média de 5 a 10 batimentos. Para os doentes com uma frequência cardíaca superior a 60 batimentos por minuto, o QTc é calculado utilizando a fórmula de Bazett, como segue: QTc=QT/√RR. No entanto, se a frequência cardíaca for inferior a 60 batimentos por minuto, deve ser

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determinado o intervalo QT (não o QTc). Se o QTc (ou QT, se adequado) for superior a 440 mseg (ou 500 mseg em doentes com perturbações da condução ventricular), o TIKOSYN está contra-indicado. Cálculo da depuração da creatinina: Antes da administração da primeira dose deve calcular-se a depuração da creatinina do doente Este cálculo é realizado com base nos valores de creatinina sérica (μmol/l), utilizando a seguinte fórmula: Depuração da creatinina (homem) = (140 - idade) x peso corporal em kg x 1,22 ml/min

creatinina sérica (μmol/l ) Depuração da creatinina (mulher) = (140 -idade) x peso corporal em kg x 1,04 ml/min

creatinina sérica (μmol/l ) Quando a creatinina sérica é dada em mg/dl, deve-se multiplicar o valor obtido por 88,4 (1 mg/dl = 88,4 µmol/l) para determinar a depuração da creatinina. Posologia • A dose máxima recomendada é de 500 microgramas duas vezes por dia, em doentes com

função renal e função cardíaca normais. Os doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente, com disfunção ventricular esquerda (fracção de ejecção inferior ou igual a 35%) não devem exceder a dose de 250 microgramas duas vezes por dia.

• A dose do TIKOSYN deve ser de acordo com o diagrama, tendo em consideração o QTc basal do doente, assim como a depuração da creatinina e a situação cardíaca (ver abaixo).

Dose inicial para conversão e manutenção O TIKOSYN está contra-indicado se o QTc basal for superior a 440 mseg. A dose inicial do TIKOSYN em doentes com QTc basal inferior ou igual a 440 mseg, do está indicada na tabela seguinte e pormenorizada no diagrama que se segue: Depuração da creatinina calculada:

Dose inicial

Doentes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente com fracção de ejecção inferior ou igual 35%

Outros doentes

> 60 ml/min 250 microgramas duas vezes por dia

500 microgramas duas vezes por dia

>40≤60 ml/min 250 microgramas duas vezes por dia

250 microgramas duas vezes por dia

≥20≤40 ml/min 125 microgramas duas vezes por dia

125 microgramas duas vezes por dia

<20 ml/min O dofetilide está contra-indicado nestes doentes

O dofetilide está contra-indicado nestes doentes.

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Colocar o doente em monitorização contínua por ECG

Verificar QTc basal Se QTc >440mseg, não administrar

TIKOSYN Se QTc < 440mseg, continuar

Determinar depuração da creatinina clearance (Clcr)

Se Clcr <20 ml/min, dofetilide está

CONTRA-INDICADO

Se Clcr = 20-<40 ml/min, iniciar com 125 microgramas de dofetilide duas vezes por dia

Se Clcr = 40-60 ml/min, iniciar com 250 microgramas de

dofetilide duas vezes por dia

Se Clcr >60 ml/min, avaliar função cardíaca

Em doentes com ICC sintomática, ou EM recente com fracção de ejecção ≤35%

iniciar com 250 microgramas

duas vezes por dia

Nos outros doentes, iniciar

com 500 microgramas duas vezes por

dia

2-3 horas após a primeira dose, verificar o

QTc

(Só após a primeira dose) Se aumento no QTc <15%,

continuar com a mesma dose (Só após a primeira dose) Se aumento no QTc >15% ou se o QTc >500 mseg,

Diminuir a dose: se 500 microgramas bid, reduzir para 250 microgramas bid se 250 microgramas bid, reduzir para 125 microgramas bid se 125 microgramas bid, reduzir para 125 microgramas od

QTc deve ser determinado cada 2-3 horas após a administração de cada dose ao doente internado . Se, em algum momento, após a administração da segunda dose o QTc for superior a 500 mseg, o dofetilide deve ser suspenso.

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Considerações Especiais: Substituição da terapêutica com antiarrítmicos da Classe I ou outros da Classe III pelo TIKOSYN cápsulas: Antes do início da terapêutica com o TIKOSYN cápsulas, deve ser suspensa a terapêutica anterior com antiarrítmicos da Classe I ou Classe III por um período de, pelo menos, 3 vezes o tempo de semi-vida plasmática. Dada a farmacocinética imprevisível da amiodarona, a administração do TIKOSYN cápsulas após terapêutica com amiodarona não deve ser iniciada até que os níveis plasmáticos de amiodarona sejam inferiores a 0,3 μg/ml ou sem que tenham decorrido 3 meses após a interrupção da terapêutica com amiodarona. Cardioversão O período mínimo de monitorização, após início da terapêutica com o TIKOSYN é de 72 horas. Se não houver conversão em ritmo sinusal normal até 24 horas após início da terapêutica, deve ser reconsiderada a cardioversão eléctrica. Caso ocorra conversão em ritmo normal perto do fim do período de monitorização, esta deve ser mantida pelo menos até 12 horas após a cardioversão eléctrica ou farmacológica. Manutenção da terapêutica com o TIKOSYN A dose de manutenção habitual é a dose eficaz na conversão da arritmia ao ritmo do nódulo sinusal. A função renal e o QTc devem ser reavaliados cada três meses, ou sempre que seja justificado do ponto de vista clínico. Qualquer deterioração da função renal deve resultar no ajustamento da dose do TIKOSYN (ver tabela acima). Se o QTc exceder 500 milisegundos (ou 550 mseg em doentes com perturbação da condução ventricular), a terapêutica com o TIKOSYN deve ser interrompida e os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados até que o QTc volte aos valores basais. Ajuste da dose Nos doentes com múltiplos factores de risco para pro-arritmias (ver Secção 4.4, pro-arritmias), pode ser adequado considerar a utilização de uma dose máxima de 250 microgramas duas vezes por dia, ajustada para a depuração da creatinina e para o intervalo QT quando necessário. É extremamente importante que, em caso de aumento da dose do TIKOSYN, o doente seja novamente internado, pelo menos, por um período de três dias. A tolerância prévia de doses mais elevadas não exclui a necessidade de reinternamento. Omissão de uma dose Se um doente não tomar uma dose, deve ser dada a indicação para NÃO duplicar a dose seguinte. A dose seguinte deve ser tomada à hora habitual. Se for omitida mais do que uma dose, os doentes devem contactar o médico logo que possível; pode ser necessário internamento para reinício da terapêutica. Utilização em doentes com insuficiência renal O dofetilide é excretado principalmente pela via renal. Portanto, no caso de doentes com insuficiência renal a dose deve ser ajustada como foi acima descrito (ver Secções 4.2, 4.3 e 5.2). Utilização em doentes com insuficiência hepática Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática ligeira ou moderada (Child-Pugh classe A e B). O dofetilide está contra-indicado em doentes com insuficiência hepática grave (Child Pugh Classe C) (ver Secções 4.3 e 5.2).

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Utilização em crianças A utilização do TIKOSYN em crianças de idade inferior a 18 anos está contra-indicada (ver Secções 4.3 e 5.3). Utilização em idosos Não é necessário uma alteração adicional da dose a administrar em doentes idosos (ver Secção 5.2). Utilização em mulheres A dose recomendada para mulheres e homens é a mesma (ver Secção 5.2). 4.3 Contra-indicações O TIKOSYN está contra-indicado em doentes com: • síndrome de QT longo congénito ou adquirido; • hipersensibilidade conhecida ao dofetilide ou a algum dos excipientes do medicamento; • QTc basal (pré-tratamento) superior a 440 mseg (ou 500 mseg em doentes com

perturbações da condução ventricular); • insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 20 ml/min), incluindo

doentes submetidos a diálise; • insuficiência hepática grave; • bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, ou doença do nódulo sinusal (excepto se

estiver colocado um pacemaker funcionante); • bradicardia (inferior a 50 batimentos por minuto); • hipocaliémia; • idade inferior a 18 anos. Adicionalmente, o TIKOSYN está contra-indicado em associação com os seguintes medicamentos (ver Secção 4.5): • cimetidina; • verapamil; • ketoconazol; • fármacos que prolonguem QT (incluindo agentes antiarrítmicos de Classe I e outros de

Classe III); • fármacos que inibem o sistema renal de transporte de catiões (trimetoprim, megestrol e

proclorperazina); • inibidores do CYP3A4 (por exemplo, agentes antifúngicos azólicos, antibióticos

macrólidos e inibidores da protease). 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Anticoagulação Os doentes com fibrilhação auricular devem ser submetidos a terapêutica com anticoagulantes de acordo com os padrões da prática clínica antes da cardioversão eléctrica ou farmacológica. A terapêutica anticoagulante pode ser mantida após cardioversão, de acordo com os padrões da prática clínica. Pro-arritmia A Torsade de Pointes, uma forma polimórfica de taquicardia ventricular, é a manifestação mais frequente de pro-arritmia com o dofetilide. Em geral, os factores de risco para Torsade de Pointes são os seguintes: insuficiência renal, doença cardíaca estrutural, intervalo QT prolongado, fracção de ejecção cardíaca baixa, bradicardia e/ou níveis plasmáticos alterados de potássio ou magnésio. A hipocaliémia deve

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ser corrigida antes do início da terapêutica com o TIKOSYN, e a dose do TIKOSYN ajustada de acordo com a depuração da creatinina calculada e QTc, como acima descrito. O risco de pro-arritmia é superior em doentes do sexo feminino, quando comparado com os do sexo masculino. Durante o programa clínico do TIKOSYN, o risco relativo de Torsade de Pointes foi aproximadamente três vezes superior nas mulheres do que nos homens; no entanto, não houve aumento do risco de mortalidade nas mulheres a tomar o TIKOSYN, quando comparado com o do placebo. Doentes com arritmia ventricular Foi observada uma incidência superior de Torsade de Pointes em doentes com fibrilhação auricular e arritmia ventricular concomitante. Digoxina A administração concomitante de digoxina com dofetilide foi associada a uma ocorrência superior de Torsade de Pointes. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução. Insuficiência cardíaca Apesar do dofetilide não diminuir a performance cardíaca, o risco de pro-arritmia em doentes com insuficiência cardíaca crónica é superior ao dos doentes sem insuficiência cardíaca. A experiência da utilização do dofetilide em insuficiência cardíaca grave (NYHA classe IV) é limitada. Consequentemente, estes doentes devem ser tratados com precaução e cuidadosamente supervisionados. Se ocorrer pro-arritmia, a terapêutica com o TIKOSYN deve ser interrompida. O controlo de Torsade de Pointes pode incluir cardioversão eléctrica, pacing cardíaco temporário, ou tratamento com isoprenalina ou perfusão com sulfato de magnésio. Insuficiência renal É necessário o ajuste da posologia com base na depuração da creatinina (ver Secções 4.2, 4.3 e 5.2). 4.5 Interacções medicamentosas e outras Associações contra-indicadas Cimetidina: Está contra-indicada a administração concomitante de cimetidina e do TIKOSYN. Foi demonstrado que a cimetidina num regime posológico de 400 mg, duas vezes por dia, aumenta os níveis plasmáticos de dofetilide em cerca de 58%. Doses de 100 mg de cimetidina, duas vezes por dia, resultaram num aumento de 13% dos níveis plasmáticos de dofetilide. Por conseguinte, deve ser usado um fármaco alternativo à cimetidina (ranitidina, omeprazole ou antiácidos). Verapamil: Está contra-indicada a utilização concomitante de verapamil e do TIKOSYN. A co-administração do dofetilide com verapamil resultou num aumento transitório de 43% nos picos dos níveis plasmáticos de dofetilide, embora a exposição global ao fármaco não tenha sido significativamente aumentada. O TIKOSYN não afecta a farmacocinética nem a farmacodinamia do verapamil. Ketoconazol: Está contra-indicada a utilização concomitante de ketoconazol. Foi demonstrado que a co-administração de 400 mg diários de Ketoconazol com dofetilide aumenta a exposição ao dofetilide em cerca de 55%. Fármacos que prolongam o intervalo QT: A co-administração do TIKOSYN com fármacos que prolongam o intervalo QT não foi estudada e é contra-indicada devido à possível potenciação dos efeitos farmacodinâmicos de dofetilide (ver Secção 4.3). Exemplos incluem

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alguns neurolépticos, cisapride, bepridil, antidepressivos tricíclicos, certos fármacos anti-histamínicos (por exemplo, antagonistas dos receptores H1) e certos antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina). Inibidores do CYP3A4: O dofetilide não é um inibidor de CYP3A4 ou de outros isoenzimas do citocromo P450 (CYP2C9, CYP2D6). O dofetilide é metabolizado pelo isoenzima CYP3A4 do sistema do citocromo P450. No entanto, tem uma baixa afinidade para este isoenzima. Inibidores deste isoenzima podem, potencialmente, aumentar a exposição sistémica ao dofetilide. Consequentemente, estes fármacos estão contra-indicados em associação com o TIKOSYN (ver Secção 4.3). Os inibidores do CYP3A4 incluem: antibióticos macrólidos (por exemplo, eritromicina), agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, ketoconazol) e inibidores da protease (por exemplo, ritonavir). Interacções clinicamente significativas Inibidores da secreção catiónica renal: O dofetilide é eliminado por secreção catiónica renal. A dimensão do efeito que a cimetidina e o ketoconazol têm sobre a depuração renal do dofetilide sugerem que estes fármacos estão contra-indicados em associação com o TIKOSYN. Os inibidores do transporte catiónico renal incluem: trimetoprim, proclorperazina e megestrol. Os agentes antifúngicos azólicos (por exemplo, itraconazole) podem também inibir o transporte renal do dofetilide. Além disso, devem tomar-se precauções quando fármacos activamente secretados por esta via são co-administrados com dofetilide por exemplo, triamtereno, metformina e amiloride. Utilização com agentes antiarrítmicos da Classe I e Classe III: A utilização de dofetilide em associação com outros fármacos antiarrítmicos que prolongam o intervalo QT não foi estudada, mas está contra-indicada devido à possível potenciação dos efeitos farmacodinâmicos de dofetilide (ver Secção 4.3). Os agentes da classe I ou da classe III devem ser suspensos por um período de, pelo menos, três vezes o tempo de semi-vida antes da administração de dofetilide. Em ensaios clínicos, o TIKOSYN apenas foi administrado a doentes previamente tratados com amiodarona se os níveis desta fossem inferiores a 0,3 μg/ml ou após a amiodarona ter sido suspensa durante três meses (ver Secção 4.2). Diuréticos espoliadores de Potássio: A administração de diuréticos espoliadores de potássio pode provocar hipocaliémia ou hipomagnesémia, aumentando o potencial de ocorrência de Torsades de Pointes. Níveis normais de potássio devem ser mantidos antes e durante a administração do TIKOSYN. Informação relativa a outras interacções farmacológicas Estudos efectuados com voluntários saudáveis demonstraram que o dofetilide não afecta a farmacocinética ou famacodinamia de terapêuticas concomitantes tais como: varfarina, digoxina, propanolol, fenitoína, teofilina e contraceptivos orais. Em voluntários saudáveis, amlopidina, fenitoína, glibenclamida, ranitidina, omeprazol, terapêutica hormonal de substituição (uma associação de estrogéneos conjugados e medroxiprogesterona), antiácidos (hidróxido de alumínio e de magnésio) e teofilina não afectaram a farmacocinética do dofetilide. Numa análise farmacocinética duma população de 1445 doentes, foi demonstrado que fármacos dos seguintes grupos não tiveram interacção clinicamente significativa com o dofetilide: inibidores ECA, anticoagulantes orais, bloqueadores dos canais de cálcio, bloqueadores beta, glicosidos cardíacos, indutores do citocromo P450 3A4, substratos e inibidores do citocromo P450 3A4, substratos e inibidores da P-glicoproteína, sulfonilureias,

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nitratos, diuréticos de ansa, diuréticos poupadores de potássio, substratos do transporte catiónico tubular e fármacos que prolongam o intervalo QT. As diferenças de depuração entre doentes com e sem esta medicação variaram entre –16% e +3%. A depuração média de dofetilide foi 16% e 15% inferior em doentes medicados, respectivamente, com tiazidas e inibidores do transporte catiónico orgânico tubular. No entanto, ver Seccção 4.3 Contra-indicações. Alimentos: A biodisponibilidade do dofetilide não é afectada pela ingestão concomitante de alimentos, embora o tempo para atingir a concentração plasmática máxima seja prolongado para 3 a 4 horas. 4.6 Gravidez e aleitamento Não estão disponíveis dados clínicos de exposição ao TIKOSYN durante a gravidez. Estudos em animais demonstraram a existência de toxicidade na reprodução (ver Secção 5.3). A relevância destes dados para o ser humano é desconhecida. Por conseguinte, o TIKOSYN não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que claramente necessário. Não existe informação acerca da presença de dofetilide no leite materno. As doentes devem ser aconselhadas a não amamentar enquanto estiverem a tomar o TIKOSYN. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Com base no perfil farmacodinâmico e experiência clínica, não existem evidências que sugiram que o dofetilide afecte a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis O dofetilide foi administrado a mais de 5000 indivíduos em ensaios clínicos. O efeito indesejável mais grave, dependente da dose do TIKOSYN, foi o Torsade de Pointes. Esta é a manifestação mais comum de pro-arritmia que é observada em associação com os fármacos que prolongam o intervalo QT, incluindo o dofetilide. A incidência global de Torsade de Pointes em doentes com arritmias supraventriculares foi de 0,8%. (11/1346). Nos estudos DIAMOND a incidência de Torsade de Pointes na população com insuficiência cardíaca congestiva foi de 3,3% (25/762) e de 0,9% (7/749) na população com enfarte do miocárdio. A maioria dos episódios de Torsade de Pointes ocorreu nos três primeiros dias de terapêutica com o TIKOSYN. Além disso, em doentes medicados para as arritmias supraventriculares com a dose clínica recomendada, foram observados os efeitos indesejáveis abaixo descritos. A incidência corrigida contra o placebo está indicada entre parêntesis. Sintomatologia geral: astenia (0,4%), cefaleias (1,1%) Sistema digestivo: náuseas (0,6%). Sistema nervoso: tonturas (0,5%). Sistema respiratório: dispneia (0,5%) Foram descritos casos de aumento na contagem de eosinófilos e monócitos e baixos níveis plasmáticos de magnésio em doentes medicados com dofetilide. Foram observados, em ensaios clínicos, aumentos ligeiros das transaminases séricas. No entanto, com a dose recomendada de dofetilide, a incidência foi semelhante à observada em doentes a receber placebo. Foram observados, em ensaios clínicos, casos raros de trombocitopenia, no entanto, não está estabelecida uma relação causal com dofetilide. 4.9 Sobredosagem

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A manifestação de sobredosagem mais marcante é provavelmente o prolongamento excessivo do intervalo QTc e a ocorrência de Torsade de Pointes. Nos casos de sobredosagem, quando o intervalo QTc exceder os 500 mseg (ou 550 mseg em doentes com perturbações da condução ventricular) deve ser iniciada, em meio hospitalar, a monitorização cardíaca. Uma vigilância e monitorização clínica rigorosas devem ser mantidas até que o intervalo QTc retome os níveis basais. Não existe antídoto conhecido para o dofetilide pelo que, o tratamento da sobredosagem deve ser sintomático e de suporte. Imediatamente após a sobredosagem, pode ser administrada pasta de carvão activado mas esta só tem sido útil quando a administração é efectuada nos 15 minutos após a administração de dofetilide (tmax é de 2 a 3 horas). A experiência demonstrou que a administração de isoprenalina em perfusão com ou sem pacing cardíaco, é eficaz no tratamento do prolongamento do intervalo QTc. A administração de sulfato de magnésio por via intravenosa pode também ser eficaz no controlo de Torsade de Pointes. Estudos in vitro demonstraram que o dofetilide é apenas lentamente removido por diálise; consequentemente, não é provável que este tratamento seja útil no tratamento da sobredosagem aguda. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: antiarrítmicos Código ATC: C01BD04 Mecanismo de acção: O dofetilide é um agente antiarrítmico altamente selectivo da Classe III (de acordo com a classificação de Vaughan Williams), que bloqueia um único canal de potássio cardíaco (Ikr). Em concentrações clinicamente significativas o dofetilide não tem qualquer efeito sobre os canais de sódio (associado aos efeitos dos da Classe I), os canais de cálcio (associado aos efeitos dos da Classe IV), outros canais de potássio e não tem qualquer actividade como bloqueador beta (Classe II) ou bloqueador alfa adrenérgico. Electrofisiologia e hemodinâmica O dofetilide não tem qualquer efeito inotrópico negativo em doentes com função ventrícular esquerda normal ou gravemente comprometida. O dofetilide provoca uma redução na frequência cardíaca (4 a 8 batimentos por minuto) e não tem qualquer efeito na velocidade de condução, pressão arterial, intervalo PR ou QRS. Em voluntários, o dofetilide prolongou selectivamente o intervalo QT do ECG, a duração do potencial de acção monofásico e o período refractário efectivo, de forma dependente da concentração. Em modelos animais, foi demonstrado que as aurículas são mais sensíveis aos efeitos do dofetilide do que os ventrículos. Relação farmacocinética – farmacodinâmica Em voluntários saudáveis e em doentes com taquiarritmias ventriculares ou supraventriculares, doença cardíaca isquémica ou insuficiência renal, a relação entre os níveis plasmáticos de dofetilide e o prolongamento do intervalo QTc foi linear. O prolongamento máximo do intervalo QTc foi habitualmente observado durante o 2º e 3º dias de tratamento. Informações suplementares relativas aos estudos clínicos:

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O dofetilide foi administrado a um total de mais de 3400 doentes durante um período de duração médio superior a 9 meses para tratamento das arritmias supraventriculares e ventriculares. O dofetilide foi significativamente superior ao placebo na conversão de doentes com fibrilhação auricular e/ou flutter auricular a ritmo sinusal normal. Em dois estudos clínicos, as taxas de conversão foram 30% para doentes tratados com dofetilide em comparação com 1% para o placebo. Tal como com outras terapêuticas, os factores associados a uma maior possibilidade de conversão a ritmo sinusal normal incluem doentes com flutter auricular (em oposição à fibrilhação auricular) e diâmetro auricular esquerdo de normal a moderadamente aumentado (em oposição a auricula esquerda muito aumentada). Em estudos clínicos a taxa de conversão foi de 56% para o flutter auricular e 26% para fibrilhação auricular. Nos dois estudos principais em doentes com fibrilhação auricular/flutter auricular, o dofetilide foi associado a um aumento estatisticamente significativo no número de doentes mantidos em ritmo sinusal normal após cardioversão eléctrica ou conversão com dofetilide, em comparação com os doentes tratados com placebo. Nos dois estudos com a dose recomendada, a probabilidade de permanecer em ritmo sinusal após 6 meses foi de 62% e 71%, enquanto que a probabilidade equivalente em doentes tratados com placebo foi de 37% e 26%, respectivamente. Em doentes com arritmias supraventriculares, o dofetilide converte e mantém o ritmo sinusal associado a uma redução da frequência e gravidade dos sintomas induzidos pela arritmia (dispneia e palpitações), um aumento da tolerância ao exercício e uma melhoria da qualidade de vida. Numa análise de um grupo de doentes com arritmias supraventriculares, a administração de dofetilide foi associada a taxas de sobrevivência semelhantes às observadas em indivíduos medicados com placebo. Estudos de sobrevivência DIAMOND: Nos estudos DIAMOND (“Danish Investigations of Arrhythmia and Mortality on Dofetilide”) o dofetilide foi administrado a 1511 doentes durante um período até 3 anos. Estes estudos recrutaram doentes com função ventricular esquerda comprometida (fracção de ejecção inferior ou igual a 35%), além de apresentarem também insuficiência cardíaca congestiva sintomática ou enfarte do miocárdio recente, nos 7 dias anteriores. No estudo da insuficiência cardíaca congestiva, os doentes tratados com o dofetilide, apresentaram sobrevivência a um ano de 73% comparativamente com 72% dos doentes que receberam placebo. Além disso, o dofetilide reduziu a incidência de hospitalizações de doentes por agravamento de insuficiência cardíaca congestiva com probabilidade de sobrevivência sem intercorrências no 1º ano de 71% nos doentes medicados com dofetilide e de 60% nos doentes que receberam placebo. Os estudos DIAMOND para o enfarte de miocárdio mostraram que em doentes com enfarte do miocárdio recente, a sobrevivência após 1 ano foi de 79% para doentes medicados com dofetilide comparativamente a 77% para os doentes que receberam placebo. Estes dados demonstram que o dofetilide não foi associado a um aumento do risco de mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca congestiva ou após enfarte do miocárdio recente. Outros estudos: O dofetilide reduz o limiar de desfibrilhação em doentes submetidos à implantação de um dispositivo desfibrilhador cardioversor, e pode ser utilizado com segurança em doentes com dispositivos desfibrilhadores cardioversores. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: Em indivíduos saudáveis, a biodisponibilidade oral do dofetilide é superior a 90%. Em jejum, as concentrações plasmáticas máximas ocorrem após 2 a 3 horas .

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A biodisponibilidade não é alterada pelos alimentos ou antiácidos. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas dentro de 2 a 3 dias e podem ser estimadas a partir de uma dose única. Nas diferentes doses clínicas utilizadas, as concentrações plasmáticas aumentam de uma forma previsível e linear com o aumento da dose. A variabilidade nas concentrações plasmáticas inter e intraindividual é baixa. Distribuição: A ligação do dofetilide às proteínas plasmáticas é de 60 a 70%, sendo independente das concentrações plasmáticas. A ligação do dofetilide às proteínas plasmáticas não é afectada pela insuficiência renal. O volume médio de distribuição é de aproximadamente 3 l/kg, encontrando-se linearmente correlacionado com o peso corporal. Metabolismo: O metabolismo é um componente menor da eliminação do dofetilide. Os estudos in vitro com microssomas hepáticos humanos mostram que o dofetilide é metabolizado predominantemente pelo isoenzima do citocromo P450, CYP3A4; contudo, apresenta uma baixa afinidade para este isoenzima. Os metabolitos são formados por N-desalquilação e N-oxidação. Não existem metabolitos quantificáveis circulantes no plasma. Eliminação: A semi-vida terminal é de aproximadamente 10 horas. Aproximadamente 80% de uma dose única de dofetilide é excretada na urina. Setenta por cento do dofetilide é excretado de forma inalterada na urina, sendo o restante convertido em metabolitos. A eliminação renal envolve quer a filtração glomerular, quer a secreção catiónica activa (que podem ser inibidos pela cimetidina e pelo ketoconazol). Farmacocinética em grupos especiais Insuficiência renal: Em voluntários com vários graus de insuficiência renal e em doentes com arritmias foi observada uma relação linear entre a depuração do dofetilide e a da creatinina. Em estudos clínicos verificou-se igualmente um prolongamento da semi-vida do dofetilide em indivíduos com baixa depuração da creatinina. Por conseguinte, é necessário o ajuste da dose com base na depuração da creatinina (ver Secção 4.2). Insuficiência hepática: Não foi observada qualquer alteração clinicamente significativa na farmacocinética do dofetilide em voluntários com insuficiência hepática ligeira a moderada (classificação Child-Pugh A e B) em comparação com voluntários saudáveis com a mesma idade e peso. Não foram efectuados estudos em doentes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh da classe C). (ver Secção 4.2.). Doentes com arritmias: Após a administração de dofetilide por via oral a análise farmacocinética populacional indica que as concentrações plasmáticas são semelhantes nos doentes medicados para situações de arritmias supraventriculares e taquicardia ventricular, bem como em voluntários saudáveis normais, após ajuste da dose relativamente à função renal. Doentes com doença cardíaca: Estudos com dofetilide administrado por via intravenosa mostraram não existir qualquer diferença nos parâmetros farmacocinéticos entre doentes com doença cardíaca isquémica e voluntários saudáveis. Além disso, a farmacocinética do dofetilide mostrou-se independente da classificação de insuficiência cardíaca da NYHA, da fracção de ejecção ventricular esquerda ou da doença cardíaca subjacente (por exemplo, angina, insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio). Idosos: A depuração aparente foi significativamente inferior e as concentrações plasmáticas foram 25% superiores nos doentes idosos (mais de 65 anos) em comparação com voluntários saudáveis jovens. Contudo, esta depuração reduzida tem essencialmente por base uma

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redução da função renal que ocorre nos idosos, devendo qualquer ajuste de dose ser efectuado com base na depuração da creatinina (ver Secção 4.2). Doentes do sexo feminino: A depuração do dofetilide é aproximadamente 12 a 18% menor em doentes do sexo feminino (níveis de dofetilide aproximadamente 14 a 22% superiores) quando em comparação com indivíduos do sexo masculino. Nas mulheres, tal como nos homens, a função renal foi o factor isolado com maior influência na depuração do dofetilide (ver Secção 4.2). 5.3 Dados de segurança pré-clínica Atrofia testicular Estudos de doses repetidas com duração de 24 meses em ratinhos e de 12 meses em ratos e cães indicam que dofetilide se encontra associado a atrofia testicular nestas espécies. A atrofia testicular apenas foi observada com níveis de exposição considerados como sendo bastante superiores à exposição sistémica humana máxima, sugerindo pouca relevância para o uso clínico. Os efeitos são considerados como acção farmacológica directa, uma vez que não foram observadas alterações em hormonas relacionadas com a função testicular nos ratos nem no Homem. Toxicidade reprodutiva O dofetilide demonstrou ser embriotóxico e teratogénico em ratos e embriotóxico em ratinhos. Nestes animais, a exposição sistémica relativamente à qual estes efeitos foram observados é, respectivamente, 6 e 2 vezes superior à exposição clínica máxima recomendada. O dofetilide não altera a fertilidade quando administrado a ratos fêmea ou macho utilizando uma dose oral de 1 mg/kg/dia ou uma dose intravenosa de 4 mg/kg/dia. A dose intravenosa utilizada nestes estudos corresponde a exposições sistémicas 34 vezes superiores à, dose clínica máxima recomendada. A dose oral utilizada nos estudos de fertilidade foi escolhida de modo a evitar embrioletalidade em fêmeas grávidas. Carcinogenicidade e genotoxicidade O dofetilide não provoca efeitos carcinogénicos quando administrado a ratinhos ou ratos, nem mostra evidências de genotoxicidade. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1. Lista dos excipientes Cápsulas: Celulose microcristalina Amido de milho Sílica anidra coloidal Estearato de magnésio Corpo da cápsula: Gelatina Dióxido de titânio (E171) Amarelo-sol/FCF (E110) Tinta preta contendo óxido de ferro negro (E172), shellac, lecitina de soja e anti-espuma DC

1510 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade

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2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Frascos de polietileno de alta densidade com tampas resistentes à abertura por crianças, revestidas, de polipropileno ou metal, contendo 200 cápsulas. Blisters de aclar contendo 14, 28, 56 ou 100 cápsulas por embalagem. 6.6 Instruções de utilização e manipulação Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Reino Unido 8. NÚMERO(S) NO REGISTO COMUNITÁRIO DE MEDICAMENTOS 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO

DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

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ANEXO II A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO

RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO

NO MERCADO

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A. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

Nome e endereço do fabricante responsável pela libertação do lote Pfizer S.A., B.P. 109-37401 Amboise Cedex, França Autorização de fabrico emitida em 2 de Maio de 1997 pela Agence du Médicament Direction de l’inspection et des établissements (143-147, Boulevard Anatole France-93200 Saint Denis, França). B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO • CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E À

UTILIZAÇÃO IMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento sujeito a receita médica restrita (ver anexo I: Resumo das Características do Medicamento, 4.2.).

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ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

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A. ROTULAGEM

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TIKOSYN 125 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 125 microgramas Este medicamento contém o corante E110 14 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 125 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 125 microgramas Este medicamento contém o corante E110 28 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

49

TIKOSYN 125 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 125 microgramas Este medicamento contém o corante E110 56 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

50

TIKOSYN 125 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 125 microgramas Este medicamento contém o corante E110 100 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

51

TIKOSYN 125 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 125 microgramas Este medicamento contém o corante E110 200 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 125 microgramas cápsulas duras Dofetilide Pfizer Limited Prazo de Validade: {mês/ano} Lote número: {número}

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TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 250 microgramas Este medicamento contém o corante E110 14 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 250 microgramas Este medicamento contém o corante E110 28 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 250 microgramas Este medicamento contém o corante E110 56 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, RU EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 250 microgramas Este medicamento contém o corante E110 100 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 250 microgramas Este medicamento contém o corante E110 200 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 250 microgramas cápsulas duras Dofetilide Pfizer Limited Prazo de Validade: {mês/ano} Lote número: {número}

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TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 500 microgramas Este medicamento contém o corante E110 14 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 500 microgramas Este medicamento contém o corante E110 28 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 500 microgramas Este medicamento contém o corante E110 56 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 500 microgramas Este medicamento contém o corante E110 100 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras Dofetilide Dofetilide 500 microgramas Este medicamento contém o corante E110 200 cápsulas duras Para utilização oral. Leia o folheto informativo incluso antes de utilizar. Manter fora do alcance e da vista das crianças. Prazo de Validade: {mês/ano} Não conservar a temperaturas superiores a de 30°C Guardar na embalagem de origem para proteger da humidade Pfizer Limited Sandwich Kent, CT13 9NJ, Reino Unido EU/0/00/000/000 Lote número: {número} Medicamento sujeito a receita médica

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TIKOSYN 500 microgramas cápsulas duras Dofetilide Pfizer Limited Prazo de Validade: {mês/ano} Lote número: {número}

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B. FOLHETO INFORMATIVO

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FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto: 1. O que é o TIKOSYN e para que é utilizado 2. Antes de tomar o TIKOSYN 3. Como tomar o TIKOSYN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação do TIKOSYN TIKOSYN 125 microgramas Cápsulas duras (dofetilide) - A substância activa é o dofetilide. - Os outros componentes são: celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal

anidra, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio (E171), Amarelo-sol/FCF (E110), tinta preta contendo óxido de ferro negro (E172), shellac, lecitina de soja e anti-espuma DC 1510.

A licença para introduzir no mercado o TIKOSYN pertence à: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Reino Unido O TIKOSYN é fabricado por: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, França. 1. O QUE É O TIKOSYN E PARA QUE É UTILIZADO O TIKOSYN apresenta-se em cápsulas duras contendo 125 microgramas de dofetilide por cápsula. O TIKOSYN pertence a um grupo de medicamentos designado de antiarrítmicos. Estes medicamentos são utilizados para controlar batimentos cardíacos irregulares ou rápidos. O TIKOSYN é tomado para controlar o ritmo do coração. É utilizado em pessoas cujo coração bata irregularmente ou demasiado depressa. Estas situações são conhecidas por arritmia. Os batimentos cardíacos anormais reduzem a capacidade do coração de bombear sangue para todo o corpo. Esta situação pode provocar palpitações ou uma sensação de desconforto no peito, falta de ar, cansaço, tonturas, fraqueza e ansiedade. O TIKOSYN alivia estes sintomas ao ajudar o coração a bater normalmente. O TIKOSYN foi prescrito para si. Não permita que qualquer outra pessoa o tome. 2. ANTES DE TOMAR O TIKOSYN Não tome o TIKOSYN: - se é hipersensível (alérgico) ao dofetilide ou a qualquer outro componente do

TIKOSYN, em particular ao corante Amarelo-sol/FCF (E110) - se tem uma das seguintes situações cardíacas - síndrome do QT prolongado congénito ou adquirido

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- doença do nódulo sinusal ou bloqueio cardíaco, sem pacemaker - se tem doença hepática ou renal grave, ou se é submetido a diálise renal - se tem baixa frequência cardíaca - se tem menos de 18 anos - se tem baixa concentração sanguínea de sais É extremamente importante que informe o seu médico, ou farmacêutico, se está a tomar, ou tomou recentemente, quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Alguns medicamentos podem alterar a forma como o TIKOSYN actua. Uma lista desses medicamentos encontra-se na seccção“Tomar o TIKOSYN com outros medicamentos”. No entanto, os seguintes medicamentos nunca devem ser tomados durante o tratamento com o TIKOSYN: • Cimetidina (um medicamento para tratamento das úlceras do estômago); • Verapamil (um medicamento para tratamento da angina de peito, tensão arterial elevada

ou batimento cardíaco irregular); • Alguns medicamentos para o tratamento de infecções causadas por fungos, tais como

ketoconazole ou itraconazole; • Outros medicamentos para controlar o ritmo cardíaco; • Cisapride (um medicamento para os problemas de estômago); • Bepridil; • Medicamentos para o tratamento de algumas condições mentais, como a proclorperazina; • Certos antidepressivos e neurolépticos; • Medicamentos para alergia ou febre dos fenos (antihistamínicos); • Certos antibióticos, tais como a eritromicina e o trimetoprim; • Megestrol; • Medicamentos para o tratamento da SIDA (inibidores da protease), tais como ritonavir. Tome especial cuidado com o TIKOSYN: Num número muito reduzido de pessoas (menos do que 1 em 100), o dofetilide pode fazer o coração bater irregularmente, fazendo com que sinta tonturas ou tenha palpitações. Se tal situação acontecer, é mais provável que ocorra logo nos primeiros dias de tratamento. É por esta razão que o seu médico fez uma monitorização cuidadosa do seu coração e se assegurou de que o medicamento está a actuar correctamente. Se tiver palpitações, se se sentir fraco ou com tonturas, deve informar o seu médico imediatamente, antes de tomar a cápsula seguinte do TIKOSYN. Se teve diarreia, sudação, sede ou vómitos durante um longo período de tempo, deve informar o seu médico, uma vez que estas situações podem alterar o equilíbrio de sais do seu organismo, alterando a forma como o TIKOSYN actua. Antes de iniciar o tratamento com o TIKOSYN, o seu médico terá determinado qual é a dose certa para si. Se tiver respondido “Sim” a qualquer das seguintes perguntas, o seu médico pode decidir dar-lhe uma dose mais baixa ou uma precaução especial: • Alguma vez teve qualquer problema renal? • Alguma vez teve qualquer outro problema cardíaco? Deve informar o seu médico se, por qualquer razão, está a tomar outros medicamentos, já que estes podem interferir com a forma como o TIKOSYN actua. Tomar o TIKOSYN com alimentos e bebidas: o TIKOSYN pode ser tomado com ou sem alimentos. Deve ingerir as cápsulas na totalidade, com um copo de água.

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Gravidez O TIKOSYN não deve ser tomado durante a gravidez. Contacte o seu médico se engravidou durante o tratamento com o TIKOSYN.

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Aleitamento Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas: O TIKOSYN não afecta a sua capacidade de conduzir ou usar máquinas. Informações importantes sobre alguns componentes do TIKOSYN: Não deve tomar o TIKOSYN se for alérgico ao corante Amarelo-sol/FCF (E110). Tomar o TIKOSYN com outros medicamentos: É extremamente importante que informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Alguns medicamentos, quando tomados ao mesmo tempo que o TIKOSYN, podem alterar os efeitos do TIKOSYN. Diga ao seu médico se está a tomar ou já tomou algum dos medicamentos a seguir indicados: • Cimetidina (um medicamento para o tratamento da úlcera do estômago); • Verapamil (um medicamento para o tratamento da angina de peito, pressão sanguínea

elevada ou batimento cardíaco irregular); • Cisapride (um medicamento para os problemas de estômago); • Bepridil; • Metformina (um medicamento para tratamento da diabetes); • Alguns medicamentos para tratamento de infecções fúngicas, tais como o ketoconazol ou

itraconazol; • Outros medicamentos que controlem o batimento cardíaco; • Medicamentos para tratamento de doenças mentais como a proclorperazina; • Alguns diuréticos (comprimidos eliminadores de água), tais como triamtereno ou

amiloride; • Certos antidepressivos e neurolépticos; • Medicamentos para alergias ou febre dos fenos (antihistamínicos); • Certos antibióticos como a eritromicina e trimetoprim; • Megestrol; • Medicamentos para o tratamento daSIDA (inibidores da protease), tais como ritonavir. Se for a um hospital ou lhe for prescrito outro medicamento, deve dizer ao seu médico que está a tomar o TIKOSYN. Tenha sempre uma lista de todos os medicamentos que está a tomar. Se for a um hospital, ou se for tratado por outros médicos ou dentistas, deverá informá-los que está a tomar o TIKOSYN e mostrar-lhes a lista de todos os medicamentos que está a tomar. Eles necessitam desta informação para se assegurarem que os seus medicamentos são seguros para serem tomados ao mesmo tempo. 3. COMO TOMAR O TIKOSYN

Siga sempre as instruções do seu médico. A dose usual do TIKOSYN é de 500 microgramas de dofetilide, tomada duas vezes por dia, com um intervalo de aproximadamente 12 horas entre cada dose. É muito importante que tome regularmente a dose correcta do TIKOSYN, que o seu médico lhe prescreveu, e que nunca tome nenhuma dose extra.

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Doses mais baixas (250 microgramas duas vezes por dia, 125 microgramas duas vezes por dia ou 125 microgramas uma vez por dia) podem ser recomendadas a algumas pessoas, por exemplo àquelas com função renal diminuída, com doenças cardíacas ou às que são sensíveis a este tipo de medicamento. Quando começou o seu tratamento com o TIKOSYN, o seu médico terá monitorizado o seu coração e efectuado alguns outros testes. Os resultados desses testes terão ajudado o médico a decidir qual é a dose do TIKOSYN adequada ao seu caso. Não altere a dose por si próprio. É importante que continue a tomar o seu medicamento até que o seu médico lhe diga para interromper a medicação. Se tiver palpitações, se se sentir fraco ou com tonturas, deve informar o seu médico imediatamente, antes de tomar a cápsula seguinte do TIKOSYN. A sua situação pode piorar se parar de tomar o TIKOSYN. Caso tenha tomado mais TIKOSYN do que deveria: Se tomar mais cápsulas do que lhe foi prescrito, ou se outra pessoa tomar as suas cápsulas, deve informar o seu médico ou dirigir-se imediatamente ao serviço de urgência hospitalar mais próximo. Leve consigo a sua embalagem do TIKOSYN. Caso se tenha esquecido de tomar o TIKOSYN: É importante que tome o TIKOSYN cápsulas regularmente. Se se esqueceu de tomar uma cápsula, tome a dose seguinte à hora habitual, mas não compense a dose esquecida tomando duas cápsulas. Se se esqueceu de tomar mais do que uma dose, contacte o seu médico antes de continuar o tratamento. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, o TIKOSYN pode ter efeitos secundários. Muito raramente, o TIKOSYN pode causar perturbações do ritmo cardíaco (ver secção “Tome especial cuidado com o TIKOSYN”). Deve contactar urgentemente o seu médico se tiver tonturas, palpitações, ou se os seus sintomas se agravarem. Outros efeitos secundários podem incluir fraqueza, dores de cabeça, náuseas, tonturas e dificuldade em respirar. Muito raramente podem ocorrer casos de contagem baixa de plaquetas no sangue e ligeiras alterações na função hepática. Se algum destes efeitos indesejáveis ocorrer e lhe causar preocupação, deve consultar o seu médico. Caso detecte efeitos indesejáveis não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DO TIKOSYN Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC. Não utilizar após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Este folheto foi revisto pela última vez em {data}

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. Belgique / België /Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Theodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles / Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 00 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris Οδός Αλκέτου 5 Park Empresarial La Moraleja E-28108 Alcobendas (Madrid)

F-91407 Orsay Cedex GR-116 33 Αθήνα

+34 (91) 490 97 79 +33 (0)1 69 18 66 66 +30 (0)1 7517981 Italia Republic of Ireland Luxembourg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 Parkway House

Ballymount Road Lower Rue Léon Theodor 102

I-00188 Roma IRL-Dublin 12 B-1090 Bruxelles/Brussel Belgique

+39 (0)6 33 18 21 +353 1800 633 363 +32 (0)2 421 15 11 Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Postbus 37 NL-2900 AA Capelle aan den IJssel

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Seidengasse 33-35 A-1070 Wien

Laboratórios Pfizer, Lda. Apartado 30 P-2830 Coina

+31 (0)10 406 42 00 +43 (0)1 521 15-0 +351 (0)1 227 8200 Suomi / Finland Sverige United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Lars Sonckin kaari 4 Box 501 Ramsgate Rd FI-02600 Espoo SE-183 25 TÄBY Sandwich, Kent

GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

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FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto: 1. O que é o TIKOSYN e para que é utilizado 2. Antes de tomar o TIKOSYN 3. Como tomar o TIKOSYN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação do TIKOSYN TIKOSYN 250 microgramas Cápsulas duras (dofetilide) - A substância activa é o dofetilide. - Os outros componentes são: celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal

anidra, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio (E171), Amarelo-sol/FCF (E110), tinta preta (contendo óxido de ferro negro E172), shellac, lecitina de soja e anti-espuma DC 1510.

A licença para introduzir no mercado o TIKOSYN pertence à: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Reino Unido O TIKOSYN é fabricado por: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, França. 1. O QUE É O TIKOSYN E PARA QUE É UTILIZADO O TIKOSYN apresenta-se em cápsulas duras contendo 250 microgramas de dofetilide por cápsula. O TIKOSYN pertence a um grupo de medicamentos designado de antiarrítmicos. Estes medicamentos são utilizados para controlar batimentos cardíacos irregulares ou rápidos. O TIKOSYN é tomado para controlar o ritmo do coração. É utilizado em pessoas cujo coração bata irregularmente ou demasiado depressa. Estas situações são conhecidas por arritmia. Os batimentos cardíacos anormais reduzem a capacidade do coração de bombear sangue para todo o corpo. Esta situação pode provocar palpitações ou uma sensação de desconforto no peito, falta de ar, cansaço, tonturas, fraqueza e ansiedade. O TIKOSYN alivia estes sintomas ao ajudar o coração a bater normalmente. O TIKOSYN foi prescrito para si. Não permita que qualquer outra pessoa o tome. 2. ANTES DE TOMAR O TIKOSYN Não tome o TIKOSYN: - se é hipersensível (alérgico) ao dofetilide ou a qualquer outro componente do

TIKOSYN, em particular ao corante Amarelo-sol/FCF (E110) - se tem uma das seguintes situações cardíacas - síndrome do QT prolongado congénito ou adquirido

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- doença do nódulo sinusal ou bloqueio cardíaco, sem pacemaker - se tem doença hepática ou renal grave, ou se é submetido a diálise renal - se tem baixa frequência cardíaca - se tem menos de 18 anos - se tem baixa concentração sanguínea de sais É extremamente importante que informe o seu médico, ou farmacêutico, se está a tomar, ou tomou recentemente, quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Alguns medicamentos podem alterar a forma como o TIKOSYN actua. Uma lista desses medicamentos encontra-se na secção “Tomar o TIKOSYN com outros medicamentos”. No entanto, os seguintes medicamentos nunca devem ser tomados durante o tratamento com o TIKOSYN: • Cimetidina (um medicamento para tratamento das úlceras do estômago); • Verapamil (um medicamento para tratamento da angina de peito, tensão arterial elevada

ou batimento cardíaco irregular); • Alguns medicamentos para o tratamento de infecções causadas por fungos, tais como

ketoconazole ou itraconazole; • Outros medicamentos para controlar o ritmo cardíaco; • Cisapride (um medicamento para os problemas de estômago); • Bepridil; • Medicamentos para o tratamento de algumas condições mentais, como a proclorperazina; • Certos antidepressivos e neurolépticos; • Medicamentos para alergia ou febre dos fenos (antihistamínicos); • Certos antibióticos, tais como a eritromicina e o trimetoprim; • Megestrol; • Medicamentos para o tratamento da SIDA (inibidores da protease), tais como ritonavir. Tome especial cuidado com o TIKOSYN: Num número muito reduzido de pessoas (menos do que 1 em 100), o dofetilide pode fazer o coração bater irregularmente, fazendo com que sinta tonturas ou tenha palpitações. Se tal situação acontecer, é mais provável que ocorra logo nos primeiros dias de tratamento. É por esta razão que o seu médico fez uma monitorização cuidadosa do seu coração e se assegurou de que o medicamento está a actuar correctamente. Se tiver palpitações, se se sentir fraco ou com tonturas, deve informar o seu médico imediatamente, antes de tomar a cápsula seguinte do TIKOSYN. Se teve diarreia, sudação, sede ou vómitos durante um longo período de tempo, deve informar o seu médico, uma vez que estas situações podem alterar o equilíbrio de sais do seu organismo, alterando a forma como o TIKOSYN actua. Antes de iniciar o tratamento com o TIKOSYN, o seu médico terá determinado qual é a dose certa para si. Se tiver respondido “Sim” a qualquer das seguintes perguntas, o seu médico pode decidir dar-lhe uma dose mais baixa ou uma precaução especial: • Alguma vez teve qualquer problema renal? • Alguma vez teve qualquer outro problema cardíaco? Deve informar o seu médico se, por qualquer razão, está a tomar outros medicamentos, já que estes podem interferir com a forma como o TIKOSYN actua. Tomar o TIKOSYN com alimentos e bebidas: o TIKOSYN pode ser tomado com ou sem alimentos. Deve ingerir as cápsulas na totalidade, com um copo de água.

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Gravidez O TIKOSYN não deve ser tomado durante a gravidez. Contacte o seu médico se engravidou durante o tratamento com o TIKOSYN.

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Aleitamento Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas: O TIKOSYN não afecta a sua capacidade de conduzir ou usar máquinas. Informações importantes sobre alguns componentes do TIKOSYN: Não deve tomar o TIKOSYN se for alérgico ao corante Amarelo-sol/FCF (E110). Tomar o TIKOSYN com outros medicamentos: É extremamente importante que informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Alguns medicamentos, quando tomados ao mesmo tempo que o TIKOSYN, podem alterar os efeitos do TIKOSYN. Diga ao seu médico se está a tomar ou já tomou algum dos medicamentos a seguir indicados: • Cimetidina (um medicamento para o tratamento da úlcera do estômago); • Verapamil (um medicamento para o tratamento da angina de peito, pressão sanguínea

elevada ou batimento cardíaco irregular); • Cisapride (um medicamento para os problemas de estômago); • Bepridil; • Metformina (um medicamento para tratamento da diabetes); • Alguns medicamentos para tratamento de infecções fúngicas, tais como o ketoconazol ou

itraconazol; • Outros medicamentos que controlem o batimento cardíaco; • Medicamentos para tratamento de doenças mentais como a proclorperazina; • Alguns diuréticos (comprimidos eliminadores de água), tais como triamtereno ou

amiloride; • Certos antidepressivos e neurolépticos; • Medicamentos para alergias ou febre dos fenos (antihistamínicos); • Certos antibióticos como a eritromicina e trimetoprim; • Megestrol; • Medicamentos para o tratamento da SIDA (inibidores da protease), tais como ritonavir. Se for a um hospital ou lhe for prescrito outro medicamento, deve dizer ao seu médico que está a tomar o TIKOSYN. Tenha sempre uma lista de todos os medicamentos que está a tomar. Se for a um hospital, ou se for tratado por outros médicos ou dentistas, deverá informá-los que está a tomar o TIKOSYN e mostrar-lhes a lista de todos os medicamentos que está a tomar. Eles necessitam desta informação para se assegurarem que os seus medicamentos são seguros para serem tomados ao mesmo tempo. 3. COMO TOMAR O TIKOSYN

Siga sempre as instruções do seu médico. A dose usual do TIKOSYN é de 500 microgramas de dofetilide, tomada duas vezes por dia, com um intervalo de aproximadamente 12 horas entre cada dose. É muito importante que tome regularmente a dose correcta do TIKOSYN, que o seu médico lhe prescreveu, e que nunca tome nenhuma dose extra.

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Doses mais baixas (250 microgramas duas vezes por dia, 125 microgramas duas vezes por dia ou 125 microgramas uma vez por dia) podem ser recomendadas a algumas pessoas, por exemplo àquelas com função renal diminuída, com doenças cardíacas ou às que são sensíveis a este tipo de medicamento. Quando começou o seu tratamento com o TIKOSYN, o seu médico terá monitorizado o seu coração e efectuado alguns outros testes. Os resultados desses testes terão ajudado o médico a decidir qual é a dose do TIKOSYN adequada ao seu caso. Não altere a dose por si próprio. É importante que continue a tomar o seu medicamento até que o seu médico lhe diga para interromper a medicação. Se tiver palpitações, se se sentir fraco ou com tonturas, deve informar o seu médico imediatamente, antes de tomar a cápsula seguinte do TIKOSYN. A sua situação pode piorar se parar de tomar o TIKOSYN. Caso tenha tomado mais TIKOSYN do que deveria: Se tomar mais cápsulas do que lhe foi prescrito, ou se outra pessoa tomar as suas cápsulas, deve informar o seu médico ou dirigir-se imediatamente ao serviço de urgência hospitalar mais próximo. Leve consigo a sua embalagem do TIKOSYN. Caso se tenha esquecido de tomar o TIKOSYN: É importante que tome o TIKOSYN cápsulas regularmente. Se se esqueceu de tomar uma cápsula, tome a dose seguinte à hora habitual, mas não compense a dose esquecida tomando duas cápsulas. Se se esqueceu de tomar mais do que uma dose, contacte o seu médico antes de continuar o tratamento. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, o TIKOSYN pode ter efeitos secundários. Muito raramente, o TIKOSYN pode causar perturbações do ritmo cardíaco (ver secção “Tome especial cuidado com o TIKOSYN”). Deve contactar urgentemente o seu médico se tiver tonturas, palpitações, ou se os seus sintomas se agravarem. Outros efeitos secundários podem incluir fraqueza, dores de cabeça, náuseas, tonturas e dificuldade em respirar. Muito raramente podem ocorrer casos de contagem baixa de plaquetas no sangue e ligeiras alterações na função hepática. Se algum destes efeitos indesejáveis ocorrer e lhe causar preocupação, deve consultar o seu médico. Caso detecte efeitos indesejáveis não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DO TIKOSYN Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC. Não utilizar após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Este folheto foi revisto pela última vez em {data}

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. Belgique / België /Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Theodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles / Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 00 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris Οδός Αλκέτου 5 Park Empresarial La Moraleja E-28108 Alcobendas (Madrid)

F-91407 Orsay Cedex GR-116 33 Αθήνα

+34 (91) 490 97 79 +33 (0)1 69 18 66 66 +30 (0)1 7517981 Italia Republic of Ireland Luxembourg Pfizer Italiana S.p.A. Pfizer (Ireland) Limited Pfizer S.A. Via Valbondione, 113 Parkway House

Ballymount Road Lower Rue Léon Theodor 102

I-00188 Roma IRL-Dublin 12 B-1090 Bruxelles/Brussel Belgique

+39 (0)6 33 18 21 +353 1800 633 363 +32 (0)2 421 15 11 Nederland Österreich Portugal Pfizer BV Postbus 37 NL-2900 AA Capelle aan den IJssel

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Seidengasse 33-35 A-1070 Wien

Laboratórios Pfizer, Lda. Apartado 30 P-2830 Coina

+31 (0)10 406 42 00 +43 (0)1 521 15-0 +351 (0)1 227 8200 Suomi / Finland Sverige United Kingdom Pfizer Oy Pfizer AB Pfizer Limited Lars Sonckin kaari 4 Box 501 Ramsgate Rd FI-02600 Espoo SE-183 25 TÄBY Sandwich, Kent

GB-CT13 9NJ +358 (0)9 43 00 40 +46 (0)8 519 062 00 +44 (0)1304 61 61 61

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FOLHETO INFORMATIVO Leia atentamente este folheto antes de tomar o medicamento.

- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o ler novamente. - Caso tenha dúvidas, consulte o seu médico ou farmacêutico. - Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode

ser-lhes prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.

Neste folheto: 1. O que é o TIKOSYN e para que é utilizado 2. Antes de tomar o TIKOSYN 3. Como tomar o TIKOSYN 4. Efeitos secundários possíveis 5. Conservação do TIKOSYN TIKOSYN 500 microgramas Cápsulas duras (dofetilide) - A substância activa é o dofetilide. - Os outros componentes são: celulose microcristalina, amido de milho, sílica coloidal

anidra, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio (E171), Amarelo-sol/FCF (E110), tinta preta contendo óxido de ferro negro (E172), shellac, lecitina de soja e anti-espuma DC 1510.

A licença para introduzir no mercado o TIKOSYN pertence à: Pfizer Limited, Sandwich, Kent, CT13 9NJ, Reino Unido O TIKOSYN é fabricado por: Pfizer S.A., Zone Industrielle de Pocé-sur-Cisse, 37401 Amboise Cedex, França. 1. O QUE É O TIKOSYN E PARA QUE É UTILIZADO O TIKOSYN apresenta-se em cápsulas duras contendo 500 microgramas de dofetilide por cápsula. O TIKOSYN pertence a um grupo de medicamentos designado de antiarrítmicos. Estes medicamentos são utilizados para controlar batimentos cardíacos irregulares ou rápidos. O TIKOSYN é tomado para controlar o ritmo do coração. É utilizado em pessoas cujo coração bata irregularmente ou demasiado depressa. Estas situações são conhecidas por arritmia. Os batimentos cardíacos anormais reduzem a capacidade do coração de bombear sangue para todo o corpo. Esta situação pode provocar palpitações ou uma sensação de desconforto no peito, falta de ar, cansaço, tonturas, fraqueza e ansiedade. O TIKOSYN alivia estes sintomas ao ajudar o coração a bater normalmente. O TIKOSYN foi prescrito para si. Não permita que qualquer outra pessoa o tome. 2. ANTES DE TOMAR O TIKOSYN Não tome o TIKOSYN: - se é hipersensível (alérgico) ao dofetilide ou a qualquer outro componente do

TIKOSYN, em particular ao corante Amarelo-sol/FCF (E110) - se tem uma das seguintes situações cardíacas - síndrome do QT prolongado congénito ou adquirido - doença do nódulo sinusal ou bloqueio cardíaco, sem pacemaker

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- se tem doença hepática ou renal grave, ou se é submetido a diálise renal - se tem baixa frequência cardíaca - se tem menos de 18 anos - se tem baixa concentração sanguínea de sais É extremamente importante que informe o seu médico, ou farmacêutico, se está a tomar, ou tomou recentemente, quaisquer outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Alguns medicamentos podem alterar a forma como o TIKOSYN actua. Uma lista desses medicamentos encontra-se na secção “Tomar o TIKOSYN com outros medicamentos”. No entanto, os seguintes medicamentos nunca devem ser tomados durante o tratamento com o TIKOSYN: • Cimetidina (um medicamento para tratamento das úlceras do estômago); • Verapamil (um medicamento para tratamento da angina de peito, tensão arterial elevada

ou batimento cardíaco irregular); • Alguns medicamentos para o tratamento de infecções causadas por fungos, tais como

ketoconazole ou itraconazole; • Outros medicamentos para controlar o ritmo cardíaco; • Cisapride (um medicamento para os problemas de estômago); • Bepridil; • Medicamentos para o tratamento de algumas condições mentais, como a proclorperazina; • Certos antidepressivos e neurolépticos; • Medicamentos para alergia ou febre dos fenos (antihistamínicos); • Certos antibióticos, tais como a eritromicina e o trimetoprim; • Megestrol; • Medicamentos para o tratamento da SIDA (inibidores da protease), tais como ritonavir. Tome especial cuidado com o TIKOSYN: Num número muito reduzido de pessoas (menos do que 1 em 100), o dofetilide pode fazer o coração bater irregularmente, fazendo com que sinta tonturas ou tenha palpitações. Se tal situação acontecer, é mais provável que ocorra logo nos primeiros dias de tratamento. É por esta razão que o seu médico fez uma monitorização cuidadosa do seu coração e se assegurou de que o medicamento está a actuar correctamente. Se tiver palpitações, se se sentir fraco ou com tonturas, deve informar o seu médico imediatamente, antes de tomar a cápsula seguinte do TIKOSYN. Se teve diarreia, sudação, sede ou vómitos durante um longo período de tempo, deve informar o seu médico, uma vez que estas situações podem alterar o equilíbrio de sais do seu organismo, alterando a forma como o TIKOSYN actua. Antes de iniciar o tratamento com o TIKOSYN, o seu médico terá determinado qual é a dose certa para si. Se tiver respondido “Sim” a qualquer das seguintes perguntas, o seu médico pode decidir dar-lhe uma dose mais baixa ou uma precaução especial: • Alguma vez teve qualquer problema renal? • Alguma vez teve qualquer outro problema cardíaco? Deve informar o seu médico se, por qualquer razão, está a tomar outros medicamentos, já que estes podem interferir com a forma como o TIKOSYN actua. Tomar o TIKOSYN com alimentos e bebidas: o TIKOSYN pode ser tomado com ou sem alimentos. Deve ingerir as cápsulas na totalidade, com um copo de água.

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Gravidez O TIKOSYN não deve ser tomado durante a gravidez. Contacte o seu médico se engravidou durante o tratamento com o TIKOSYN.

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Aleitamento Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento. Condução de veículos e utilização de máquinas: O TIKOSYN não afecta a sua capacidade de conduzir ou usar máquinas. Informações importantes sobre alguns componentes do TIKOSYN: Não deve tomar o TIKOSYN se for alérgico ao corante Amarelo-sol/FCF (E110). Tomar o TIKOSYN com outros medicamentos: É extremamente importante que informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica. Alguns medicamentos, quando tomados ao mesmo tempo que o TIKOSYN, podem alterar os efeitos do TIKOSYN. Diga ao seu médico se está a tomar ou já tomou algum dos medicamentos a seguir indicados: • Cimetidina (um medicamento para o tratamento da úlcera do estômago); • Verapamil (um medicamento para o tratamento da angina de peito, pressão sanguínea

elevada ou batimento cardíaco irregular); • Cisapride (um medicamento para os problemas de estômago); • Bepridil; • Metformina (um medicamento para tratamento da diabetes); • Alguns medicamentos para tratamento de infecções fúngicas, tais como o ketoconazol ou

itraconazol; • Outros medicamentos que controlem o batimento cardíaco; • Medicamentos para tratamento de doenças mentais como a proclorperazina; • Alguns diuréticos (comprimidos eliminadores de água), tais como triamtereno ou

amiloride; • Certos antidepressivos e neurolépticos; • Medicamentos para alergias ou febre dos fenos (antihistamínicos); • Certos antibióticos como a eritromicina e trimetoprim; • Megestrol; • Medicamentos para o tratamento da SIDA (inibidores da protease), tais como ritonavir. Se for a um hospital ou lhe for prescrito outro medicamento, deve dizer ao seu médico que está a tomar o TIKOSYN. Tenha sempre uma lista de todos os medicamentos que está a tomar. Se for a um hospital, ou se for tratado por outros médicos ou dentistas, deverá informá-los que está a tomar o TIKOSYN e mostrar-lhes a lista de todos os medicamentos que está a tomar. Eles necessitam desta informação para se assegurarem que os seus medicamentos são seguros para serem tomados ao mesmo tempo. 3. COMO TOMAR O TIKOSYN

Siga sempre as instruções do seu médico. A dose usual do TIKOSYN é de 500 microgramas de dofetilide, tomada duas vezes por dia, com um intervalo de aproximadamente 12 horas entre cada dose. É muito importante que tome regularmente a dose correcta do TIKOSYN, que o seu médico lhe prescreveu, e que nunca tome nenhuma dose extra.

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Doses mais baixas (250 microgramas duas vezes por dia, 125 microgramas duas vezes por dia ou 125 microgramas uma vez por dia) podem ser recomendadas a algumas pessoas, por exemplo àquelas com função renal diminuída, com doenças cardíacas ou às que são sensíveis a este tipo de medicamento. Quando começou o seu tratamento com o TIKOSYN, o seu médico terá monitorizado o seu coração e efectuado alguns outros testes. Os resultados desses testes terão ajudado o médico a decidir qual é a dose do TIKOSYN adequada ao seu caso. Não altere a dose por si próprio. É importante que continue a tomar o seu medicamento até que o seu médico lhe diga para interromper a medicação. Se tiver palpitações, se se sentir fraco ou com tonturas, deve informar o seu médico imediatamente, antes de tomar a cápsula seguinte do TIKOSYN. A sua situação pode piorar se parar de tomar o TIKOSYN. Caso tenha tomado mais TIKOSYN do que deveria: Se tomar mais cápsulas do que lhe foi prescrito, ou se outra pessoa tomar as suas cápsulas, deve informar o seu médico ou dirigir-se imediatamente ao serviço de urgência hospitalar mais próximo. Leve consigo a sua embalagem do TIKOSYN. Caso se tenha esquecido de tomar o TIKOSYN: É importante que tome o TIKOSYN cápsulas regularmente. Se se esqueceu de tomar uma cápsula, tome a dose seguinte à hora habitual, mas não compense a dose esquecida tomando duas cápsulas. Se se esqueceu de tomar mais do que uma dose, contacte o seu médico antes de continuar o tratamento. 4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSÍVEIS Como os demais medicamentos, o TIKOSYN pode ter efeitos secundários. Muito raramente, o TIKOSYN pode causar perturbações do ritmo cardíaco (ver secção “Tome especial cuidado com o TIKOSYN”). Deve contactar urgentemente o seu médico se tiver tonturas, palpitações, ou se os seus sintomas se agravarem. Outros efeitos secundários podem incluir fraqueza, dores de cabeça, náuseas, tonturas e dificuldade em respirar. Muito raramente podem ocorrer casos de contagem baixa de plaquetas no sangue e ligeiras alterações na função hepática. Se algum destes efeitos indesejáveis ocorrer e lhe causar preocupação, deve consultar o seu médico. Caso detecte efeitos indesejáveis não mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico. 5. CONSERVAÇÃO DO TIKOSYN Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não conservar a temperaturas superiores a 30ºC. Não utilizar após expirar o prazo de validade indicado na embalagem.

Este folheto foi revisto pela última vez em {data}

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Outras informações Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do titular da autorização de introdução no mercado. Belgique / België /Belgien Danmark Deutschland Pfizer S.A. Pfizer A/S Pfizer GmbH Rue Léon Theodor 102 Lautrupvang 8 Pfizerstraße 1 B-1090 Bruxelles / Brussel DK-2750 Ballerup D-76139 Karlsruhe

+32 (0)2 421 15 11 +45 44 20 11 00 +49 (0)721 61 01 01 España France Ελλάδα Pfizer S.A. Pfizer S.A. Pfizer Hellas A.E. Avenida de Europa 20-B 86, rue de Paris Οδός Αλκέτου 5 Park Empresarial La Moraleja E-28108 Alcobendas (Madrid)

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