Resumo de Farmacologia - AINES

7/21/2019 Resumo de Farmacologia - AINES

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Resumo de Farmacologia Veterinária

Professora Lilian Mara Kirsch Dias

Anti-inflamatórios não esteroidais AINES

Sinais de inflamação: Calor, rugor, edema, dor e possível perda de função de um órgão.

QualaimportânciadousodeAnti-inflamatóriosnamedicinaVeterinária?

R: Aliviar dor, amenizar febre, diminuir edemas e a possível perda de função de um órgão,

mediam ou inibem as ações de cascata inflamatória.

O processo inflamatório se inicia após ocorrer uma lesão liberando um Fosfolipídio

sendo mais conhecido o ácido araquidônico, este é quebrado por enzimas conhecidas como

cicloxigenases levando a produção de mediadores químicos, os mesmo são liberados iniciando

a fase vascular, onde ocorre vasodilatação dando ao tecido inflamado aspecto avermelhado,

promove calor na região e com o aumento da permeabilidade vascular, facilita a passagem de

proteínas plasmáticas para o tecido dando origem ao edema. Deste momento em diante, o

processo inflamatório passa para a fase de reparação no caso de uma evolução favorável, por

meio da eliminação do agente causal, formação de tecido de granulação e cicatrização, se não

der certo pode ocorrer supuração, que é quando os microrganismo superam as defesas

orgânicas lisando as células leucocitárias e formando o pus, ou então poderá ter sua função

comprometida.

A fase celular ocorre concomitantemente á fase vascular devido ás alterações do fluxo

sanguíneo, os leucócitos invadem a área vascular e passam para o tecido através de diapedese,

sendo auxiliado pela expressão das moléculas de adesão específicas na superfície das célulasendoteliais, denominadas de moléculas de adesão intracelular, moléculas de adesão de células

vasculares – 1, integrinas além das selectinas. Promovendo aderência dos leucócitos na parede

vascular, que facilita a migração para o tecido extravascular.

Os mediadores químicos fundamentais para ocorrer um processo inflamatório são as

enzimas ciclo-oxigenase (COX) e lipo-oxigenase (LO), acontece a quebra do ácido araquidônico

pelas COX origina as prostaglandinas (PG), prostaciclinas PGI2) e tromboxanas (TX). Por sua

vez, as LO dão origem aos leucotrienos (LT). Durante este processo as diferentes vias

enzimáticas podem gerar radicais livres.

As COXs

COX-1 o tipo constitutiva está presente na maioria das vezes no citoplasma celular é

relacionada a eventos fisiológicos, exemplos defesa da mucosa gástrica, agressão plaquetária

importante para homeostasia e manutenção do fluxo sanguíneo e renal.

COX-2 Precisa de um estímulo genico, e está relacionada com a resposta inflamatória, apesar

de também ter importancia fisiológica em menor grau pois está presente em células

endoteliais, musculo liso, macrófagos, células sinoviais, cérebro, ovários e rins.

COX-3 Semelhante a COX-1, mais se diferencia nas ações biológicas, está presente no cérebro.



As prostaglandinas estão associadas tanto a processos fisiológicos quanto a processos

patológicos, algumas de suas funções são: Vasodilatação e vasoconstrição, contração ou

relaxamento da musculatura brônquica e uterina, hipotensão, ovulação, metabolismo ósseo,

aumento fluxo sanguíneo renal, etc.

Dor e febre

A dor periférica é iniciada por bradicinina e histamina são potencializadas pela PG,

principalmente a PGE2 e a PGI2 através de sua ligação com receptores nociceptivos,

verificando-se a diminuição do limiar doloroso e a promoçãop de descargas elétricas, através

da variação no potencial de repouso dos nociceptores. esta ação resulta em estímulos

dolorosos, sendo que a PGI2 está relacionada com a hiperalgia imediata e de curta duração,

enquando PGE2 se relaciona com hiralgia longa e que pode persistir por um período de até 6

h. A febre ocorre quando os leucócitos estão fagocitando particulas estranhas, liberando

citocina, que liga-se a receptores endoteliais cerebrais ou interagem com células da micróglia,

ativando a formação de ácido araquidônico, via fosofolipase ai a COX cerebral produz PGE2que aumenta a temperatura corporal, por desregular a região hipotalâmica, fazendo com que

o organismo reaja, como se a temperatura estivesse baixa, produzindo vasoconstrição

periférica, piloereção e tremores musculares, isso perdura até o PGE2 existir ou até que o

patógeno desapareça ( SPINOSA et al, 2006)

Tipos de células predominantes nesta fase:- Células polimorfonucleares, neutrófilos, eosinófilos e basófilo. No caso de um processo agudo inflamatório são: - Células mononucleares, monocito e linfócitos.

Processo inflamatório crônico:- Células endoteliais, macrófagos, mastócitos, além de plaquetas que podem também estar

envolvidas.

Características dos AINES

Ações Terapêuticas: Existem várias podendo ser de caráter periférico, como no caso das

ações anti-inflamatórias, analgésicas, antitrombóticas e antiendotóxicas, ou podem atuar no

SNC, promovendo ação antitermica e também analgésica essas ações só ocorrem por causa

da inibição das enzimas que degradam o ácido-araquidônico (LO E COX). Tem seu maior efeito

em dor somática (muscular) do que sobre dor visceral, porém só são eficazes nas dorespotencializadas pela presença de prostaglandinas. Os AINEs não permitem a liberação

excessiva dos eicosanoides, o que, por sua vez, diminui a sensibilização dos receptores da dor

(nociceptores) além de contribuir para a diminuição da quantidade total de analgésicos e

anestésicos aplicados. Também não causam sedação, ataxia, tolerância ou dependência

farmacológica ( SPINOSA et al, 2002)

Farmacocinética: Após a absorção, 96 a 99% dos AINEs encontram-se ligados a proteínas

plasmáticas, portanto o volume de distribuição é pequeno, permanecendo no plasma e fluidos

extracelulares, isso limita a passagem do plasma para o fluído intersticial, mas facilita para o

exsudato inflamatório. Sendo na maioria, ácidos fracos, possuindo como característica, grandeafinidade por locais inflamados, cujo pH baixo favorece a alta concentração destas substancias,



isso também faz com que sejam facilmente excretados pela urina básica (em casos de

intoxicação faz a administração de substancias alcalinas como o bicarbonato para auxiliar no

restabelecimento do paciente). Sua Meia-vida difere entre as espécies, raças e linhagens, por

serem lipofílicos algumas vias tem mais facilidade na absorção (Oral, Subcutânea e

Intramusculares).Metabolismo dos AINES

Primariamente hepática: oxidação, redução, hidrólise e conjugação. No cão a eliminação é pela

via biliar, realizando portanto a chamada recirculação entero-hepática do medicamento,

ocorre um atraso na eliminação, predispondo à maior incidência de lesões (efeitos colaterais)

na porção inferior do trato gastrointestinal (sangramentos, inflamações, perda proteica).

Felinos

Gatos possuem baixas [ ] de enzimas da família glicuroniltransferase, aumentando otempo de meia vida, acarretando em intoxicação, tendo como sinais e sintomas, depressão,

anorexia, vômitos, anemia, hepatite, febre.

AINES potencialmente tóxicos: Ácido acetilsalicílico, paracetamol, fenacetina, dipirona,

fenilbutazona, ibuprofeno, ácido meclofenâmicoe naproxeno.

Optar pelos seletivos de COX-2: carprofeno e meloxicam.

Efeitos Colaterais

A maioria dos AINES bloqueiam tanto COX-1 quanto a COX-2, levando assim a muitos efeitos

colaterais como gastrites, úlceras, falhas renais agudas e crônicas, gastroenterites

hemorrágicas, síndromes necróticas e nefrites. Também podem ocorrer anormalidades no

metabolismo hídrico e desequilíbrio nos níveis de sódio e potássio.

Efeitos Gastrointestinais: Pode ocorre mesmo em fármacos seletivos para COX-2, na mucosa

estomacal a ação vasodilatadora fisiológica da PGE2 e PGI2, proporciona um sistema de

tamponamento pelo bicarbonato que consegue atenuar a ação corrosiva do ácido clorídrico

presente no suco gástrico, quando a PGE2 e PGI2 é inibida pelos AINES ocorre a erosão da

mucosa devido a não neutralização do ácido clorídrico. Podendo causar um fator

predisponente de úlceras gastrointestinais. Apresentando sinais como: ausência de apetite,

letargia, dores abdominais, úlceras, diarreia, vômito e fezes pastosas de cor escura e cheiro

fétido, sinal de hemorragia digestiva alta. Contra indicações, animal com possível gastrite.

Efeitos Renais: Os AINES podem causar lesão renal de duas formas distintas: através de fatores

hemodinâmicos e por nefrite intersticial aguda. A primeira forma está diretamente relacionada

à redução na síntese de prostaglandinas. As prostaglandinas agem para preservar o fluxo

sanguíneo renal e a taxa de filtração glomerular, através do relaxamento da resistência pré-

glomerular. PGE2 e PGI2: fazem manutenção da dilatação da artéria aferente. Contra



indicações, cães com hipotensão arterial – perda sanguínea, anestesia, insuficiência cardíaca e

insuficiência renal.

Efeitos Homeostáticos: A ação dos AINES pode ocasionar distúrbio de coagulação, podendo

prolongar sangramentos pois inativa TXA2, estimulante da agregação plaquetária.

Normalmente não é uma contraindicação em período perioperatório.

Interações medicamentosas.

Evitar uso de AINES com Corticosteroides: inibem a enzima fosfolipase A2.

Evitar uso de AINES com Furosemida e inibidores da enzima conversora de angiotensina

estimulam a produção de PG com objetivo de aumentar o fluxo sg renal, vasodilatação e

natriurese.

Classificação dos AINES

Fórmula estrutural: ácidos orgânicos

•Ácidos carboxílicos

•Ácidos enólicos

Capacidade de inibição de COX-1, COX-2

•Inibidores seletivos

•Inibidores não-seletivos

•Inibidores duplos: COX e 5-Lipoxigenase

Tipo de ligação com o complexo enzimático COX

•Classe 1: competitiva e reversível

•Classe 2: Ligação tempo-dependente, de forma rápida, seguida da formação de um complexo

que se dissocia de forma lenta

•Classe 3: ligação tempo-dependente, competitiva e irreversível

O que diferencia as várias formulações comerciais dos AINES, no que se refere a potencia de

inibição nos processos inflamatórios, febris e dolorosos, é a sua ação sobre os diferentes

mediadores químicos inflamatórios, a biodisponibilidade, biotransformação, grupamento

químico, eliminação nas diferentes espécies e seus efeitos colaterais.

1 DERIVADOS DO ÁCIDO CARBOXÍLICO

1.1 Salicilatos: ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, diflunisal, salicilato de sódio, salsalato.

Acido acetilsalicílico: é o anti-inflamatório padrão. Possui propriedades anti-inflamatórias,

antipiréticas e analgésicas. além de também promover a inibição da agregação plaquetária.



Farmacocinética: absorvido pelo trato gastrointestinal. Cerca de 50 a 70% liga-se a proteínas

plasmáticas. A meia vida é deferente de acordo com a espécie animal, em cães é de 8 horas,

em equinos de 1 hora e em gatos de 38 horas.

Recomendado em casos de dores leves ou moderadas por inflamações na pele, dentes ou

sistema musculoesquelético. Devido ao seu efeito antitrombótico, pode levar ao aumento dotempo de sangramento. Altas doses promovem quadros de acidose metabólica. Possui

grupamento fenólicos: contra-indicado em gatos pois não consegue metabolizar de forma

eficaz e pode gerar anorexia, hemorragia gástrica, vômitos, anemia, hepatite, febre, etc.

1.2 Ácidos Acéticos: diclofenaco, nitrofenaco, eltenaco, felbinaco, indometacina, sulindaco,

oxindanaco, tolmetina.

Diclofenaco: possui ação dual e é potente anti-inflamatório e analgésico. Utilizado em miosites

e artrite não infecciosa em bovinos e bubalinos, seu uso em pequenos animais tem sido restrito

pelo desenvolvimento de efeitos colaterais, principalmente relacionados a lesão da mucosagástrica. Administração por via oftálmica. Ex: Cataflam®, Voltaren®

1.3 Ácidos Propiônicos: ibuprofeno, flurbiprofeno, suprofeno, naproxeno, carprofeno,

cetoprofeno, fenoprofeno.

Ibuprofeno: Inibe COX-1 e COX-2 (COX-3 também) na mesma proporção e de forma

irreversível, além de também inibir a ativação e agregação de neutrófilos, a geração de radicais

livres e a liberação de enzimas lisossomais. Utilizado no tratamento de infecções relacionadas

a choque endotóxico e mastite, além do alívio de dores a processos inflamatórios e adesões

pós cirúrgicas. Meia vida de 3 a 6 horas em cães, por isso nesta espécie a margem de segurança

é baixa (pode ocorrer problemas gastrointestinais e nefrotoxidade). Não há estudos em gatos.

Administração via oral. Ex: Advil®, alivium®.

Carprofeno: Aprovado para o uso em cães e equinos. Possui efeito analgésico (pré-cirúrgico) e

é eficaz no tratamento de osteoartrites. A meia vida em cães é de cerca de 8 a 12 horas, em

equinos cerca de 22 horas e em bovinos por volta de 30 horas. Esta substancia possui ação

antiedematosa e analgésica, embora tenha fraca ação no que se refere a inibição enzimática,

o que indica que sua ação não ocorra somente devido a inibição de prostaglandinas e por isso

tem menos efeitos colaterais em trato gastrointestinal.E um dos AINEs mais seguros. Inibição

preferencial COX-2 (Fraca). Não há doses estipuladas em gatos. Ex: Carproflan®

Cetoprofeno: inibidor de dupla ação, levando ao bloqueio das respostas inflamatórias celulares

e vasculares (COX E LIPOX). E o derivado mais potente do grupo do ácido propiônico, de 50-

100 vezes mais potente como analgésico do que a fenilbutazona. É aprovado para o uso em

equinos para alívio das inflamações e dores relacionadas ao sistema musculoesquelético e

cólicas, devendo ser administrado por via intravenosa. Seu uso tanto em cães quanto equinos

não deve ultrapassar 5 dias. Ex: Ketofen®, Profenid®

1.4 Ácidos Aminonicotínicos: Flunixin meglumin.

Flunixin meglumin: Aprovado para uso veterinário, podendo ser administrado por via oral ou

intravenosa. Possui grande ação analgésica e anti-inflamatória. AINE de escolha para os casos



de cólica e desordens musculoesqueléticas em equinos. Utilizado em casos de choque

endotóxico pois promove queda nos níveis de eicosanoides, que são responsáveis por algumas

das alterações cardiovasculares e metabólicas desta patologia. Potência 4 vezes maior que a

fenilbutazona. Meia vida de 4 horas em cães, cerca de 3 horas em gatos, 2 horas em equinos

e de 4 a 8 horas em bovinos. Uso com cuidado – mascara sintomas clínicos. Ex: Banamine®,Flunixin®. A duração da ação farmacológica tem-se demonstrado maior que sua meia-vida, o

que provavelmente tenha relação a um acúmulo do fármaco no foco inflamatório. Pode ser

utilizada em: inflamações oculares, afecções pulmonares, mastites, gastroenterites, reações

anafiláticas e artropatias. Em cães pode levar a toxicidade aguda renal em doses terapêuticas

o que demonstra uma baixa margem de segurança. Em gatos promove indução enzimática por

isso é preciso diminuir o intervalos entre doses.

1.5 Fenamatos: ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, floctafenina, ácido tolfenâmico,

etofenamato. Ação analgésica, antipirética e anti-inflamatória, inibidor irreversível da COX 1 e

COX 2 e atua fracamente na 5-LO, em equinos usado para tratar osteoartrites, leva um longoperíodo de início da ativação e efeito, de 2 a 4 dias, acarreta graves efeitos colaterais Ex:

Arquel®

2 DERIVADOS DO ACIDO ENÓLICO

2.1 Pirazolonas: fenilbutazona, metamizol, isopirina, oxifembutazona, apazone.

Fenilbutazona: Utilizada em equinos desde a década 50, principalmente em inflamações

ósseas, articulares, claudicações, cólicas agudas e afecções de tecidos moles. Em cães também

é aplicado em desordens dolorosas como espasmos musculares, espondilite anquilosante,

osteoartrite e artrites reumáticas. Durante a biotransformação a fenilbutazona origina doismetabólitos: a oxifenbutazona e a hidroxifenilbutazona, sendo a primeira um metabólito ativo

que aumenta a meia vida do fármaco. A meia vida em cães e equinos varia de 3 a 8 horas e

chega a 37 horas em bovinos. Em equinos os efeitos farmacológicos duram de 8 a 12 horas. A

fenilbutazona realiza uma extensa ligação com as proteínas, este fator promove a demora de

sua absorção, e quando ingerido não é absorvido no estomago e sim em intestino delgado e

grosso, levando a ulcerações. Aplicação perivascular causa flebites e necrose e quando

aplicado intramuscular sua absorção é baixa pois se liga as proteínas musculares. Em cães está

associado à distúrbios do trato gastrointestinal, hepatotoxicidade e nefropatias. Também tem

a capacidade de aumentar a reabsorção de sódio e cloretos e portanto é contra indicada para

pacientes com problemas renais, hepáticos e cardíacos. Ex: Algess®, Equipalazone®

2.2 Oxicans: piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam.

Piroxicam: Possui longo período de ação, essas são analgésica e anti-inflamatória, não é um

inibidor específico das COXS, os efeitos colaterais do piroxicam são mais frequentemente

sintomas gastrintestinais. Não recomendado para felinos. Ex: Feldene®, Piroxene®

Meloxicam: potente inibidor das prostaglandinas e tromboxanas, com excelentes propriedades

antipiréticas e analgésicas. Considerado inibidor preferencial COX-2. A meia vida em cães é de

12 a 36 horas, em equinos é de aproximadamente 3 horas, em suínos de 4 horas e em bovinos

de cerca de 13 horas. Efeitos colaterais: vômito, diarreia, inapetência, úlceras (doses altas),



utilizado no tratamento de afecções musculoesqueléticas e possui ação condroprotetora.

Recomenda-se em felinos após cirurgia ortopédica, administrar doses menores em gatos pois

pode causar falha renal. Ex: Maxicam®, Loxiflan®

Inibidores seletivos da COX-2

Nimesulida Sulfonanilida: Inibe preferencialmente COX-2, pode ser utilizadas em cães e gatos,

em processos osteoartríticos, porém está mais relacionada com disturbios hepáticos que

outros AINES. Ex: Nisulid® , Scaflan®

Celecoxibe - Coxibes: Seletivo para COX-2, tem ação analgésica e antitermica, tem menor

potencia a desencadear ulcerações e nefrotoxicidade (ação fisio. da Cox2), indicado para evitar

lesão Gastrointestinal, ainda se encontra em estudo nos animais. Ex: Celebra® Etoricoxibe –

Arcoxia®

Inibidores da Cicloxigenase com fraca ação Anti-inflamatória

Dipirona: Possui propriedades analgésicas, antipiréticas e fraca ação anti-inflamatória devido a

baixa ligação às proteínas plasmáticas o que diminui a concentração do fármaco no local

inflamado. Eficaz no alívio de dores leves e moderadas e também dores viscerais. Em cães a

meia vida é de 5 a 6 horas. Em equinos tem sido empregado com antiespasmódicos (efeito

sinérgico) para o tratamento de cólicas, pode ser administrado frequente sem que haja

aumento dos efeitos colaterais. Utilizar com intervalos maiores em gatos (risco de intoxicação).

Pode causar choque anafilático em indivíduos hipersensíveis a substancia. Ex: Novalgina®,

Algivet®

Paracetamol: Inibe a COX, com fraca ação anti-inflamatória, tem ação analgésica e antitérmica,faz parte dos paraminofenóis tendo alto pKa e baixa ligação com proteínas plasmáticas. Ele é

matabolizado pela enzima glicuroniltransferase, os gatos não conseguem promover a

conjugação, não sendo indicado para a espécie. Ex: Acetofen®, tylenol®, naldecon®

Referências

SPINOSA, Helenicede Souza; GÓRNIAK, Silvana Lima; BERNARDI, Maria Martha. Farmacologia

aplicada à medicina veterinária. 5 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2011. 824 p.

SPINOSA, H. S., et al. Farmacologia aplicada à medicina veterinária. 4 ed. Rio de Janeiro,

Guanabara Koogan, 2006.

SPINOSA, Helenice de Souza; GÓRNIAK, Silvana Lima; BERNARDI, Maria Martha.

FARMACOLOGIA APLICADA A MEDICINA VETERINÁRIA. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,

2002. 752 p.

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