RODRIGO CELLA Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

INSTITUTO DE QUÍMICA

Programa de Pós-Graduação em Química

RODRIGO CELLA

Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da

Malevamida D e Reações de Suzuki-Miyaura

Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio

São Paulo

Data do Depósito na SPG:

07/12/2007

RODRIGO CELLA

Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da

Malevamida D e Reações de Suzuki-Miyaura

Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio

Tese apresentada ao Instituto de Química da

Universidade de São Paulo para a

obtenção do Título de Doutor em

Química (Química Orgânica)

Orientador: Prof. Dr. Hélio Alexandre Stefani

São Paulo

2007

Rodrigo Cella

Estudo Visando à Síntese Assimétrica da Malevamida D e Reações de Suzuki-Miyaura

Envolvendo Espécies de Telúrio

Tese apresentada ao Instituto de Química da Universidade

de São Paulo para a obtenção do Título de Doutor

em Química (Química Orgânica)

Aprovado em:______________________

Banca Examinadora:

Prof. Dr. ___________________________________________________

Institução:__________________________________________________

Assinatura:_________________________________________________

Prof. Dr. ___________________________________________________

Institução:__________________________________________________

Assinatura:_________________________________________________

Prof. Dr. ___________________________________________________

Institução:__________________________________________________

Assinatura:_________________________________________________

Prof. Dr. ___________________________________________________

Institução:__________________________________________________

Assinatura:_________________________________________________

Prof. Dr. ___________________________________________________

Institução:__________________________________________________

Assinatura:_________________________________________________

“A minha mãe, pelo exemplo de vida e

por tudo que sou hoje”

Agradecimentos

- Ao Prof. Hélio A. Stefani pela orientação, oportunidades e compreensão. E

que em muitos momentos se mostrou muito mais que um orientador; um

amigo.

- Aos colegas que passaram pelo laboratório durante estes anos, pela amizade,

convivência e contribuição em grande parcela de minha formação.

- Aos alunos de iniciação científica que tive a oportunidade de ensinar e

aprender com eles. Fábio (Toelho), Ana, Aline, Thomas e Raphael (Pedrinho).

Assim como Gian, hoje aluno de mestrado!!!

- Ao Prof. Braga que mesmo de muito longe sempre me incentivou e acreditou

em mim.

- Ao Prof Diogo Ludtke sempre um amigo e ótimo companheiro de trabalho.

- A Fabi uma das grandes responsáveis pelo meu crescimento pessoal e

profissional. E a toda sua família Dorni, Valdir, Nando, Mari e Felipe (grande

irmão, “Chips”).

- Aos que no início da minha caminhada aqui em São Paulo me deram muito

apoio: Iguatemi, Diogo e Audrei.

- Aos meus irmãos Adamastor e Rogério. E a minha irmã Anelise e suas duas

lindas filhas Eduarda e Valentina, LINDAS!!!!

- A Roberta pelo apoio e carinho na reta final deste trabalho.

- A FAPESP pelo suporte financeiro (03/13897-7).

- A todos os outros (que são muitos) que acabaram ficando de fora desta lista.

“A perfeição é a consequência natural da eternidade:

espere o tempo suficiente e qualquer coisa realizará

seu potencial. O carvão se transforma em diamante,

a areia em perólas, os macacos em homens.”

Resumo

Cella, R. “Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da Malevamida D e

Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio”.

2007. 270p. Tese- Programa de Pós-Graduação em Química. Instituto de Química,

Universidade de São Paulo, São Paulo.

Esta tese descreve, em dois diferentes capítulos, a síntese assimétrica da

Malevamida D e a aplicação de compostos organotelúrio em reações de Suzuki-

Miyaura. O primeiro capítulo refere-se ao estudo da síntese assimétrica da

Malevamida D, um depsipeptídeo natural pertencente à família das dolastatinas,

compostos estes com grande atividade citotóxica.

N

Me

Me

O

HN

O

N

Me OCH3

N

O OCH3 O

O

OHPPDDAPMMMAHVALMe2ILE

Malevamida D

As unidades DAP e MMMAH foram alcançadas em ótimos redimentos e

estereosseletividades, utilizando-se reações de adição de crotil ou aliltrifluoroborato

de potássio à aldeídos derivados da L-prolina e L-isoleucina, respectivamente. A

elongação da cadeia da malevamida D se fez a partir de reações de esterificação e

amidação; infelizmente não foi possível completar a síntese devido a problemas na

última reação de acoplamento peptídico.

O segundo capítulo descreve as reações entre teluretos aromáticos ou

vinílicos e sais de organotrifluoroborato de potássio, mediadas por um catalisador de

paládio.

R TeBu-n ou

TeBu-n

R

R R1

R1 BF3K

BF3K

R1

R R1

BF3K

R1

BF3K

R1

BF3K

R1

R

R1

RR1 R1

R

A partir destas reações de acoplamento cruzado tipo Suzuki-Miyaura foi

possível obter-se 1,3-eninos, sistemas biarílicos, (E)- ou (Z)-estilbenos e 1,3-dienos.

Todas as reações mostraram serem tolerantes a uma grande variedade de grupos

funcionais e altamente estereoconservativas, nos casos envolvendo substratos

vinílicos.

Palavras-chave: malevamida D, estereosseletividade, organotrifluoroborato,

organotelúrio, Suzuki-Miyaura.

Abstract

Cella, R. “Study Towards to Enantioselective Synthesis of Malevamide D and

Suzuki-Miyaura Reaction Involving Tellurium Species”. 2007. 270p. PhD Thesis-

Graduate Program in Chemistry. Instituto de Química, Universidade de São Paulo,

São Paulo.

This thesis describes, in two different chapters, the asymmetric synthesis of

malevamide D and the application of organotellurium compounds in Suzuki-Miyaura

reaction. The first chapter refers to the asymmetric synthesis of malevamide D, a

natural depsipeptide which belongs to the dolastatins family, and these compounds

have a great interest due to theirs citotoxic activities.

N

Me

Me

O

HN

O

N

Me OCH3

N

O OCH3 O

O

OHPPDDAPMMMAHVALMe2ILE

Malevamida-D

The DAP and MMMAH units were reached in excellent yields and

stereoselectivities from 1,2-addition reaction of potassium crotyl or allyltrifluoroborate

to aldehydes derivate from L-proline and L-isoleucine, respectively. The malevamide

D elongation was made from reaction of esterification and amidation, unfortunately it

was not possible finish the synthesis due to some problems in the last step of the

total synthesis.

The second chapter describes the reaction between aryl or vinyl tellurides and

potassium organotrifluoroborate salts, mediated by a palladium catalyst.

R TeBu-n ou

TeBu-n

R

R R1

R1 BF3K

BF3K

R1

R R1

BF3K

R1

BF3K

R1

BF3K

R1

R

R1

RR1 R1

R

From this cross-coupling reaction type Suzuki-Miyaura was possible obtain

1,3-dienes, biarylic systems, (E)- or (Z)-stylbenes and 1,3-dienes. Al reactions

showed to be tolerant to a wide range of functional groups and highly

stereoconservative, in the cases involving vinylic substrates.

Keywords: malevamide D, stereoselectivity, organotrifluoroborate, organotellurium,

Suzuki-Miyaura.

Lista de Abreviaturas e Siglas

n-Bu Butila

BOP N

NN

O PN

NN

MeMe

Me

Me

MeMe

PF6-

Hexafluorofosfato de benzotriazol(N-

oxitrisdimetilamino)fosfônio

BOPCl NO

O

P(O)Cl

2

Cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinila)fosfínico

BroP [(CH3)2N)]3P+Br. PF6-

Hexafluorofosfato de bromo

tris(dimetilamino)fosfônio

CG-MS Cromatógrafo à gás acoplado a

espectroscopia de massas

COMMOD NNO

O

O

Me C(O)

2

2,2’-carbonil bis-(3,5-dioxo-4-metil-1,2,4-

oxadiazolidina)

CSA

H

Me Me

SO3H

O

Ácido 10-canforosulfônico

d Dupleto

DAP NOMeBoc

MeO

OH Dolaproína

DCC N C N

Diciclohexilcarbodiimida

DCI N C N

Diisopropilcarbodiimida

dd Duplo dupleto

DEPC (EtO)2P(O)CN Cianofosfonato de dietila

DIL HN

Me OMe O

OH

Dolaisoleuína

DIPEA N

Diisopropiletilamina

DMAP NNMe

Me 4-(Dimetilamino)piridina

dt Duplo tripleto

EDCl NC

NN

MeMe

Me

.HCl

Hidrocloreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-

etilcarbodiimida

Et Etila

g Gramas

HRESIMS High resolution electron spray ionization mass

spectroscopy

Hz Hertz

J Constante de acoplamento (Hz)

m Multipleto

MMMAH H3CHN (S) (R)

OCH3O

OH

Ácido 3-metóxi-5-metil-4-

(metilamino)hexanóico

Me Metila

mg Miligrama

mL Mililitro

Ph Fenila

PPD (S)HO

HO 3-Fenil-1,2-propanodiol

ppm Partes por milhão

PyBOP NN

N

O PN

NN

PF6-

Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxila)tripirrolidinofosfônio

qua Quarteto

qui Quinteto

R Grupo alquila

RMN 1H Ressonância Magnética Nuclear de

Hidrogênio

RMN 13C Ressonância Magnética Nuclear de Carbono

13

s Singleto

sex Sexteto

t Tripleto

t.a. Temperatura ambiente

t-Bu Terc-butila

THF Tetrahidrofurano

δ Deslocamento Químico

°C Graus Celsius

TMS Tetrametilsilano

Lista de Figuras e Tabelas

Figura 1.1: Dolastatina 10 1.1 e Dolastatina 15 1.2b. ................................................ 21

Figura 1.2: Malevamida D 1.3. .................................................................................. 22

Figura 1.3: Isodolastatina H 1.4. ................................................................................ 23

Figura 1.4: γ-Aminoácidos presentes nas estruturas das dolastatinas ...................... 23

Figura 1.5: RMN de 1H do N-Boc-(L)-prolinal ............................................................ 41

Figura 1.6: (4R,5S)-4-Metil-5-fenil-3-(2-bromopropionil)oxazolidin-2-ona ................. 46

Figura 1.7: Espectro de RMN de 1H do composto 1.71. ............................................ 48

Figura 1.8: Espectro de RMN de 1H da oxazolidinona 1.84. ..................................... 55

Figura 2.1: Complexo de seis membros formado entre teluretos e paládio. ............. 81

Figura 2.2: Ligações diméricas do ariltrifluoroborato de potássio. ............................. 94

Figura 2.3: Espectro de ESI-MS(+) da reação entre o telureto 2.23c e o

ariltrifluoroborato 2.36c. ............................................................................................. 96

Figura 2.4: Ciclo catalítico proposto baseado nas observações de ESI-MS. ............ 97

Tabela 2.1: Síntese de teluretos vinílicos (Z). ........................................................... 69

Tabela 2.2: Síntese de teluretos aromáticos. ............................................................ 71

Tabela 2.3: Síntese de teluretos aromáticos via sais de diazônio. ............................ 72

Tabela 2.4: Determinação do melhor catalisador e sua estequiometria. ................... 77

Tabela 2.5: Determinação da mehor base e do melhor solvente. ............................. 78

Tabela 2.6: Acoplamento de teluretos vinílicos e sais de potássio de

alquiniltrifluoroboratos. .............................................................................................. 79

Tabela 2.7: Acoplamento do telureto 2.17a com diferente alquiniltrifluoroboratos. ... 82

Tabela 2.8: Estudo do efeito do catalisador e aditivo na reação de entre os

compostos 2.23c e 2.36a. ......................................................................................... 86

Tabela 2.9: Estudo do efeito da base na reação de entre os compostos 2.23c e

2.36a. ........................................................................................................................ 87

Tabela 2.10: Reação de acoplamento de teluretos arílicos 2.23 e o

feniltrifluoroborato de potássio 2.36a. ....................................................................... 89

Tabela 2.11: Reação de acoplamento cruzado de varíos teluretos arílicos e

ariltrifluoroboratos de potássio. ................................................................................. 91

Tabela 2.12: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento cruzado

usando telureto vinílico 2.17a e o feniltrifluoroborato de potássio 2.36a. ................ 100

Tabela 2.13: Reação de Z-teluretos vinílicos 2.17 com aril e heteroariltrifluoroboratos

de potássio .............................................................................................................. 102

Tabela 2.14: Reação de teluretos arílicos com o sal de (E)-estiriltrifluoroborato de

potássio 2.40 ........................................................................................................... 104

Tabela 2.15: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento usando

o telureto vinílico 2.17a e o trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. ................. 107

Tabela 2.16: Estudo do efeito da base e aditivo sobre a reação de acoplamento

usando telureto vinílico 2.17a e trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. .......... 108

Tabela 2.17: Reação de acoplamento de teluretos vinílicos e trans-

estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. ...................................................................... 110

INDICE

CAPÍTULO 1: ESTUDO VISANDO À SÍNTESE ENANTIOSSELETIVA DA

MALEVAMIDA D ....................................................................................................... 20

1.1. Introdução ....................................................................................................... 21

1.2. Sínteses dos γ-aminoácidos 1.5, 1.6 e 1.7 ......................................................... 24

1.2.1. Síntese de Pettit e colaboradores ................................................................ 24

1.2.2. Síntese de Koga e colaboradores ................................................................ 25

1.2.3. Síntese de Shioiri-Hamada e colaboradores ............................................... 27

1.2.4. Síntese de Poncet e colaboradores ............................................................. 28

1.2.5. Síntese de Gênet e colaboradores. ............................................................. 30

1.2.6. Síntese do fragmento MMMAH 1.715 ........................................................... 31

1.3. Síntese da isodolastatina H.9 ............................................................................. 32

1.4. Objetivo .............................................................................................................. 34

1.5. Análise retrossintética ........................................................................................ 35

1.6. Apresentação e discussão dos resultados ......................................................... 37

1.6.1. Síntese do (S)-3-fenil-1,2-propanodiol (PPD, 1.46) ..................................... 37

1.6.2. Síntese do N- Boc (2R, 3R, 4S)-dolaproína (Dap, 1.5) ................................ 40

1.6.3. Síntese do ácido 3-metóxi-5-metil-4-(metil-amino)hexanóico (MMMAH, 1.7)

............................................................................................................................... 53

1.6.4. Síntese da N,N’-dimetil-L-isoleucina (1.87) .................................................. 57

1.6.5. Elongação da cadeia da malevamida D (1.3) .............................................. 57

1.7. Comentários finais .......................................................................................... 61

CAPÍTULO 2: REAÇÕES DE SUZUKI-MIYAURA ENVOLVENDO ESPÉCIES

INSATURADAS DE TELÚRIO .................................................................................. 62

2.1. Introdução .......................................................................................................... 63

2.2. Objetivo .............................................................................................................. 68

2.3. Apresentação e discussão dos resultados ......................................................... 69

2.3.1. Preparação dos compostos insaturados de telúrio ...................................... 69

2.3.2. Preparação dos organotrifluoroboratos de potássio .................................... 73

2.3.3. Síntese de 1,3-eninos .................................................................................. 75

2.3.4. Síntese de sistemas biarílicos ..................................................................... 82

2.3.5. Síntese de (Z)- e (E)-estilbenos ................................................................... 98

2.3.6. Síntese de 1,3-dienos ................................................................................ 106

2.4. Comentários finais ........................................................................................ 111

CAPÍTULO 3: PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS ............................................ 112

3.1. Instrumentação geral .................................................................................... 113

3.2. Hidroxilação da fenilalanina. ......................................................................... 114

3.3. Preparação do diol via redução com NaBH4/I2. ............................................ 114

3.4. Proteção do diol. ........................................................................................... 115

3.5. Proteção da prolina com (Boc)2. ................................................................... 116

3.6. Preparação do N-Boc-L-prolinol. .................................................................. 117

3.7. Preparação do N-Boc-L-prolinal. .................................................................. 117

3.8. Preparação do cis-crotiltrifluoroborato de potássio. ...................................... 118

3.9. Crotilação do N-Boc-L-prolinal. ..................................................................... 119

3.10. Ciclização do composto 1.34. ..................................................................... 120

3.11. O-Metilação do composto 1.34. .................................................................. 120

3.12. Clivagem oxidadativa do composto 1.78. ................................................... 121

3.13. Redução da L-Valina. ................................................................................. 122

3.14. N-Proteção do L-Valinol. ............................................................................. 123

3.15. Oxidação do N-Boc-L-Valinol. ..................................................................... 123

3.16. Preparação do aliltrifluoroborato de potássio. ............................................. 124

3.17. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando CTF. ................................................ 125

3.18. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando BF3.Et2O. ........................................ 126

3.19. Ciclização do composto 1.41 ...................................................................... 126

3.20. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/MeI. ............................ 127

3.21. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/H2O e Me2SO4. .......... 128

3.22. Clivagem oxidadativa do composto 1.85. ................................................... 129

3.23. N,N-dimetilação da L-isoleucina. ................................................................ 129

3.24. Preparação do composto 1.88. ................................................................... 130

3.25. Preparação do composto 1.89. ................................................................... 131

3.26. Esterificação da L-valina. ............................................................................ 132

3.27. Acoplamento peptídico ............................................................................... 132

3.28. Desproteção do composto 1.94 .................................................................. 133

3.29. Procedimento geral para síntese de teluretos vinílicos via hidroteluração de

acetilenos ............................................................................................................. 133

3.30. Preparação do (Z)-telureto vinílico 2.20 ...................................................... 136

3.31. Preparação dos teluretos aromáticos e heteroaromáticos .......................... 138

3.32. Preparação dos alquiniltrifluoroboratos de potássio. .................................. 143

3.33. Preparação dos ariltrifluoroboratos de potássio .......................................... 145

3.34. Preparação do 3-piridiniltrifluoroborato de potássio .................................... 146

3.35. Preparação do (E)-estiriltrifluoroborato de potássio .................................... 147

3.36. Procedimento típico para a síntese de 1,3-eninos ...................................... 148

3.37. Procedimento típico para a síntese de compostos biarílicos ...................... 152

3.38. Procedimento típico para a síntese de (Z)-estilbenos ................................. 157

3.39. Procedimento típico para a síntese de (E)-estilbenos................................. 159

3.40. Procedimento típico para a síntese de 1,3-dienos ...................................... 163

CAPÍTULO 4: REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................. 166

5.1. Referências Bibliográficas ............................................................................ 167

CAPÍTULO 5: ESPECTROS SELECIONADOS ...................................................... 176

SÚMULA CURRICULAR ......................................................................................... 262

CAPÍTULO 1

ESTUDO VISANDO À SÍNTESE

ENANTIOSSELETIVA DA MALEVAMIDA D

Capítulo 1: Estudo visando à síntese enantiosseletiva da malevamida D 21

1.1. Introdução

As dolastatinas fazem parte de uma classe de peptídeos, de grande atividade

citotóxica, que derivam originalmente de um molusco encontrado no Oceano Indíco,

o molusco Dolabella auricularia.1 De vários compostos desta classe, a Dolastina 10

1.1 e a Dolastatina 15 1.2 (Figura 1.1), têm recebido maior interesse clínico.

Atualmente a dolastatina 10 se encontra em fase II de experimento clínico nos

Estados Unidos, após mostrar significante atividade antitumoral em modelos pré-

clínicos.2

NO

HN

O

NOMe

N

O OMeO

HN

N

S

Dolastatina 10 1.1

NO

HN

O

NO

N

NO

OO

NO

O

O

Dolastatina 15 1.2

Figura 1.1: Dolastatina 10 1.1 e Dolastatina 15 1.2b.

Os baixos rendimentos das dolastatinas e outros metabólitos obtidos a partir

da D. auricularia, entretanto, sugerem que este molusco não é, na verdade, o

produtor destes compostos. Além disto, evidenciou-se que muitos metabólitos

originalmente isolados a partir de moluscos são provenientes de sua dieta. Alguns

grupos de pesquisa3 têm demonstrado que alguns metabólitos (algumas dolastatinas

e outros compostos) obtidos a partir da D. auricularia são de origem cianobacteriana.

1 (a) Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Fujii, Y.; Kizu, H.; Boyd, M. R.; Boettner, F. E.; Doubek, D. L.; Schimdt, J. M.; Chapuis, J.-C; Michel, C. Tetrahedron 1993, 49, 9151. (b) Pettit, G. R. J. Nat. Prod. 1996, 59, 812. 2 Pocet, J. Curr. Pharm. Des. 1999, 5, 139. 3 (a) Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 655. (b) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J. J. Nat. Prod. 1999, 62, 1702. (c) Mitchell, S. S.;


Nestes trabalhos, estes metabólitos foram isolados principalmente da

Symploca hydnoides (Oscillatoriaceae), uma cianobactéria marinha de larga

distribuição, incluindo os Oceanos Índico,4 Pacífico,5 Atlântico,6 e no mar do Caribe.7

A malevamida D,8 1.3 (Figura 1.2), um éster peptídico altamente citotóxico, foi

isolada como um óleo claro (7.5 mg a partir de 288 g de extrato úmido) de uma

amostra havaiana de Symploca hydnoides, mostrando valores de IC50 de 0.3-0.7nM

(0.2-0.5 ng/mL) contra linhagens de células P-388 (linfoma de camundongos), A-549

(carcinoma de pulmão humano), HT-29 (carcinoma de cólon humano), e 0.7 nM

contra a linhagem de célula MEL-28 (melanoma humano).

NMe

Me

O

HN

O

NMe OMe

N

O OMe O

O

HO1

3 5

7

810 911

13

16

18

192022

2425

2726

PPDDAPMMMAHVALMe2ILE1.3

Figura 1.2: Malevamida D 1.3.

A estrutura da malevamida D 1.3 foi elucidada através de análises

espectroscópicas, incluindo RMN e HRESIMS. Foi determinado que este composto

tem forma molecular C40H68N4O8 (m/z 733.5) e é constituído pelos seguintes

fragmentos: 3-fenil-1,2-propanodiol (PPD), dolaproína (DAP), ácido 3-metóxi-5-metil-

4-(metil-amino)hexanóico (MMMAH), valina (VAL) e N,N-dimetilisoleucina (Me2ILE).

Faulkner, D. J.; Rubins, K.; Bushman, F.D. J. Nat. Prod. 2000, 63, 279. (d) Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L. J. Nat. Prod. 2000, 63, 611. 4 Desikachary, T. V. Cyanophyta; Indian Council of Agricultural Research: New Delhi, 1959; p.335. 5 (a)Harrigan, G. G.; Luesch, H.; Yoshida, W. Y.; Moore, R. E.; Nagle, D. G.; Paul, V. J.; Mooberry, S. L.; Corbett, T. H.; Valeriote, F. A. J. Nat. Prod. 1998, 61, 1075. (b) Sammarco, P. W. Mar. Ecol. (Prog. Ser.) 1983, 13, 1-14. (c) Kashiwagi, M.; Mynderse, J. S.; Moore, R. E.; Norton, T. R. J. Pharm. Sci. 1980, 69, 735. 6 Donze, M. Blumea 1968, 16, 159. 7 Robles-Centeno, P. O.; Ballantine, D. L.; Gerwick, W. H. Hydrobiologia 1996, 326/327, 457. 8 Horgen, F. D.; Kazmierski, E. B.; Westenburg, H. E.; Yoshida, W. Y.; Scheuer, P. J. J. Nat. Prod. 2002, 65, 487.


A estrutura da malevamida D 1.3 está relacionada com a estrutura da

isodolastatina H 1.4 (Figura 1.3), a qual foi isolada e sintetizada por Yamada e

colaboradores em 1996.9 A isodolastatina H também foi isolada em baixo rendimento

a partir da D. auricularia.

NMe

Me

O

HN

O

NMe OMe

N

O OMe O

O

HO1.4

Figura 1.3: Isodolastatina H 1.4.

A molécula da malevamida D 1.3. tem nove centros estereogênicos, sendo

assim distribuídos: PPD (S), Me2ILE 25 (S) e 26 (S), VAL (S), os carbonos 9 (R), 10

(R), 11 (S), 18 (R) e 19 (S).

Como pode ser visto nas figuras 1.1, 1.3 e 1.4 as dolastatinas possuem

alguns fragmentos muito peculiares em comum. São os γ-aminoácidos os quais

chamamos de DAP 1.5 (Dolaproína), DIL 1.6 (Dolaisoleuína) e o MMMAH 1.7

(Figura 1.4). Devido à importância destes fragmentos e a dificuldade na construção

de seus centros quirais, abaixo iremos discutir algumas rotas sintéticas utilizadas

para a obtenção destes compostos.

HN

MeOO

OH HNMe OMe O

OHHN

Me OMe O

OH

Dolaproína (DAP)1.5

Dolaisoleuína (DIL)1.6

MMMAH1.7

Figura 1.4: γ-Aminoácidos presentes nas estruturas das dolastatinas

9 Sone, H.; Shibata, T.; Fujita, T.; Ojika, M.; Yamada, K. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1874.


1.2. Sínteses dos γ-aminoácidos 1.5, 1.6 e 1.7

1.2.1. Síntese de Pettit e colaboradores10

Pettit, além de ser o primeiro a isolar a dolastatina 10 1.1 em 1987,11 foi o

primeiro a sintetizá-la.10 Ele iniciou sua síntese preparando o fragmento (3R, 4S,

5S)-DIL 1.6. Primeiramente foi feita a metilação do L-isoleucina 1.8, seguida pela

redução e posterior oxidação, para fornecer o seu aldeído correspondente 1.9

(Esquema 1.1). Tendo em mãos o L-isoleucinal 1.9, foi realizada a reação aldólica

com o enolato de lítio, gerado a partir do acetato de terc-butila, fornecendo os

álcoois isoméricos 1.10 em uma mistura 1.5:1 [(3S, 4S, 5S):(3R, 4S, 5S)]. Em

seguida, o β-álcool (isômero 3R) foi submetido a uma metilação e tratado com HCl

em éter etílico para fornecer o composto 1.11, o éster tert-butílico do DIL 1.6.

Esquema 1.1

H2NC OH

O

1.8

1-NaH/CH3I2- B2H6/THF

95% (2 etapas)

3-DMSO/ SO3-Py78%

HNC H

O

1.9

OLi

O-But

HN

OH

O-But

O

1.10(3S, 4S, 5S) 23%(3R, 4S, 5S) 33%

1-CH2N2/ BF3 eterato 67%2-Pd/C, H2 63%

3-HCl/éter quant.

H2N

OMe

OBut

O Cl-+

1.11

A síntese do fragmento DAP 1.5 foi iniciada pela redução da N-Boc-L-prolina

1.12, seguida pela oxidação, para obter o Boc-L-prolinal 1.13 (Esquema 1.1). A

10 Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Hogan, F.; Loyd-Williams, P.; Herald, D. L.; Burkett, D. D.; Clewlow, P. J. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 5463. 11 Pettit, G. R.; Kamano, Y.; Herald, C. L.; Tuinman, A. A.; Boettner, F. E.; Kizu, H.; Schimdt, J. M.; Baczynskyj, L.; Tomer, K. B.; Bontems, R. J. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 6883.


condensação aldólica de 1.13 com o enolato quiral derivado do (2S)-propionilóxi-

1,1,2-trifeniletanol forneceu o isômero-(2S, 2’S, 3’R) 1.14 como produto principal. O

tratamento de 1.14 com BF3 eterato-diazometano forneceu (3’R)-metil éter 1.15. O

composto 1.15 foi tratado com terc-butóxido de potássio em THF a -20 ºC para que

ocorresse a epimerização do centro 2’S para o epímero 2’R. Após a epimerização, o

composto sofreu uma hidrogenólise do éster benzílico para fornecer a N-Boc-(2S,

2’R, 3’R)- dolaproína 1.16.

Esquema 1.2

N CHO

Boc1.13

O

OLi

THF/MgBr2, -95ºC47%

NBoc

1.14

O

OHO

N CO2H

Boc1.12

1-B2H6/THF 2-DMSO/ SO3-Py 75% (2 etapas)

Ph

PhPh

PhPh

Ph

1-CH2N2/ BF3.Et2O

NBoc

1.15

O

OMeOPh

Ph

Ph

1- t-BuOK/THF -20ºC 57%(epimerização)

2- Pd/C, H2 NBoc

1.16

OH

OMe O

1.2.2. Síntese de Koga e colaboradores12

A segunda síntese da dolastatina 10 1.1 foi descrita por Koga, em 1991. O

grupo inicia a síntese do DIL 1.6 partindo do aminoácido L-isoleucina N-

carboxibenzilado 1.17. Este composto foi então transformado no ceto éster 1.18

utilizando-se carbonildiimidazol (CDI) (Esquema 1.3), seguido por uma redução

quimiosseletiva da função cetona, e pela N,O-metilação, fornecendo o composto

1.19 que, por fim, foi tratado com ácido fórmico para fornecer o N-Cbz-DIL 1.20.

12 Tomioka, K.; Kanai, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2395.


Esquema 1.3

CbzN CO2HH

1.17

1-CDI2-LiCH2CO2But

THF76%

CbzNH

OBut

O O

1.18

1-NaBH4/MeOH 90%2-LHMDS/ MeOTfHMPA/THF 89%

CbzN

Me

OBut

OMe O

1.19

CbzN

Me

OH

OMe O

1.20

quantitativoHCO2H

O N-Boc-(2R, 3R, 4S)-DAP 1.16 foi preparado a partir do N-Boc-L-prolinal

1.13 em 4 etapas, conforme ilustrado no Esquema 1.4. A adição aldólica do enolato

borônico do propionato de tiofenila 1.21 ao aldeído 1.13 forneceu o composto 1.22,

estereosseletivamente, em 64% de rendimento. O composto 1.23, produzido a partir

da etanólise de 1.22 (em 88% de rendimento), sofreu uma O-metilação, seguida de

uma hidrólise do éster ao seu ácido (em 83% e 91% de rendimento,

respectivamente), fornecendo o composto 1.16.

Esquema 1.4

N CHO

Boc1.13

SPh

OBBN

Et2O, -20ºC64%

NBoc

1.22

SPh

OH O

K2CO3/ EtOH

88% NBoc

1.23

OEt

OH O

1-LHMDS/MeOTFHMPA/THF

83%

2-LiOH/ aq. EtOH91%

NBoc

1.16

OH

OMe O

1.21


1.2.3. Síntese de Shioiri-Hamada e colaboradores13

A terceira síntese total da dolastatina 10 1.1 foi descrita por Hamada e

colab.12 Para a obtenção da unidade DAP 1.5 o autor usou a metodologia descrita

por Evans para reações aldólicas, na qual se faz o uso de oxazolidinonas como

auxiliares quirais. Quando a propioniloxazolidinona 1.24, derivada da (1S, 2R)-

norefedrina, reage com o Boc-L-prolinal 1.16 em presença de Et3N e triflato de

dibutilboro (1,1:1) o aduto-syn 1.25 é obtido em excelente rendimento, e completa

diastereosseleção (Esquema 1.5). De posse do composto 1.25, foi realizada a

remoção da oxazolidinona, pelo uso de hidróxido de lítio e peróxido de hidrogênio,

seguida pela reação de O-metilação, obtendo-se, desta forma, o composto 1.16.

Esquema 1.5

NO

O O 1. Et3N/Bu2BOTf(1.1:1)

NO

O OBocN

OH

Ph1.24

Ph1.25

99%d.r.=>99%

N CHO

Boc1.13

+

NBoc

1.16

OH

OMe O

1. LiOH/H2O2 95%2. NaH/MeI 60%

A síntese da unidade DIL 1.6 foi preparada a partir da N-Boc-L-isoleucina

1.26. A conversão de 1.26 na sua correspondente imidazolida utilizando CDI,

seguida pelo tratamento com o enolato de magnésio 1.27, derivado do mono éster

do ácido malônico, forneceu quase que quantitativamente o β-ceto éster 1.28 13 Shiori, T.; Hayashi, K.; Hamada, Y. Tetrahedron 1993, 49, 1913.


(Esquema 1.6). O composto 1.28 foi reduzido com borohidreto de sódio para formar

o hidróxi éster 1.29a como produto majoritário, juntamente com o diastereoisômero

1.29b, como produto minoritário, em uma razão de 91:9. O composto 1.29a foi

separado do seu diastereoisômero por coluna e sofreu uma hidrólise alcalina para

resultar no seu ácido correspondente, o qual foi tratado com um grande excesso de

hidreto de sódio e iodeto de metila para fornecer a requirida unidade N-Boc-Dil 1.30.

Esquema 1.6

BocNHC OH

O

1.26

1. Carbonil diimidazol, THF

BocNHOH

OEt

O

1.29a: (R)1.29b: (S)

1. NaOH, >99%2-NaH/MeI 59%

O

O

O

EtO Mg

98%

BocNHO

OEt

O

BocNOMe

OH

O1.30

1.28

1. NaBH4 88%

1.27

1.2.4. Síntese de Poncet e colaboradores14

Neste protocolo os autores começaram pela síntese do fragmento DIL 1.6.

Inicialmente, a N-Boc-L-isoleucina 1.26 foi transformada no composto 1.31 que

sucessivamente, foi adicionado ao brometo de alilmagnésio para formar a cetona

correspondente.15 Na sequência, a cetona foi reduzida ao seu álcool

correspondente, seguido pela N,O-dimetilação para fornecer o composto 1.32

(Esquema 1.7). Posteriormente, o composto 1.32 foi submetido a uma clivagem

oxidativa em presença de RuO2 para fornecer o N-Boc-DIL 1.30 em 85% de

rendimento.

14 Roux, F.; Maugras, I.; Poncet, J.; Niel, G.; Jouin, P. Tetrahedron 1994, 50, 5345. 15 Maugras, I.; Poncet, J.; Jouin, P. Tetrahedron 1990, 46, 2807.


Esquema 1.7

BocNHC OH

O

1.26

BocNOMe

OH

O

1.30

MeNH-OMe/DIPEAPyBOP, 90%

BocNHC N

O

1.31

OMe

Me

MgBr

1. , Et2O

2. NaBH4, MeOH3. NaH, MeI, THF

63%

BocN OH

1.32

RuO2/NaIO485%

O fragmento DAP 1.5 foi obtido a partir da crotilboração do 1.13 utilizando o

Z-crotilboronato 1.33. O syn-(2S, 1’R, 2’S)-alcóol desejado 1.34 foi obtido em 72% e

com uma diastereosseletividade de 84:16 (Esquema 1.8). Em seguida, 1.34 foi

submetido a O-metilação e a uma clivagem oxidativa em presença de RuO2

fornecendo o composto 1.16 em um rendimento de 73% para as duas etapas.

Esquema 1.8

BNH

OBoc1.13

+

HO

OBocN

OMe

1.16

BocN

OH

72% (d.r. 84:16)1.34

1.33

O

O

THFt.a.

+ 3 outros diastereoisômeros13%

1. NaH, MeI, DMF2. Ru2O, NaIO473% (2 etapas)


1.2.5. Síntese de Gênet e colaboradores.16

Genêt e colab. recentemente, decreveram a síntese do composto 1.1

utilizando reações de hidrogenação assimétrica catalisadas por rutênio. A síntese

do fragmento DAP 1.5 foi iniciada a partir da hidrogenação do β-ceto éster 1.35 em

presença de um catalisador de rutênio e da fosfina (S)-SYNPHOS (Esquema 1.9).

Os alcóois 1.36a e 1.36b foram obtidos em 55% de rendimento com uma

diastereosseletividade de 2:1 e não foi possível realizar a separação dos dois

diastereoisômeros nesta etapa. Posteriormente, estes foram submetidos as O-

metilações e neste ponto o éter syn 1.37 foi separado e obtido em 45% de

rendimento. E após a saponificação de 1.37 com LiOH o composto 1.16 foi obtido

em 59% de rendimento (Esquema 1.9).

Esquema 1.9

N O

OEt

O

Boc

Ru-SYNPHOSH2, 130 bar, 50oC

117 h, 55%1.35

NOH

OEt

OBocN

OH

OEt

OBoc

+

dr= 2:11.36a 1.36b

1.LiHMDS, HMPA/THF2. MeOTf, 45%

NOMe

OEt

OBoc1.37

LiOHEtOH/H2O

59%N

OMe

OH

OBoc1.16

O

OO

O

PPh2PPh2

(S)-SYNPHOS

16 Mordant, C.; Reymond, S.; Tone, H.; Lavergne, D.; Touati, R.; Hassne, B. B.; Ratovelomanana-Vidal; V.; Gênet, J.-P. Tetrahedron 2007, 63, 6115.


A subunidade DIL 1.6 foi obtida de forma similar utilizando-se a reação de

hidrogenação catalisada pelo sistema Ru-SYNPHOS (Esquema 1.10). Neste caso, o

alcóol 3R 1.38a foi obtido a partir do composto 1.28 com uma excelente

diastereosseletividade (dr 98:2) e com 100% de conversão. Na sequência, o

composto 1.38a foi submetido a N,O-dimetilação seguida pela saponificação com

rendimentos de 74% e 81%, respectivamente, fornecendo o N-Boc-DIL 1.30.

Esquema 1.10

BocNHO

OEt

O

BocNOMe

OEt

O

1.39

1.28

[RuBr2-SYNPHOS]

H2, 12 bar, 50oC100%

+

dr= 98:21.38a 1.38b

1.LiHMDS, HMPA/THF2. MeOTf, 74%

NaOHEtOH/H2O

81%

BocNHOH

OEt

O BocNHOH

OEt

O

BocNOMe

OH

O

1.30

1.2.6. Síntese do fragmento MMMAH 1.715

O ácido 3-metóxi-5-metil-4-(metil-amino)hexanóico 1.7 (MMMAH), foi

sintetizado a partir do N,O-dimetil-hidroxamato Boc-L-valina 1.40 (Esquema 1.11). O

composto 1.40 foi adicionado à uma solução etérea do brometo de alilmagnésio e a

cetona assim obtida foi submetida sem nenhuma purificação prévia, a uma redução

na presença de NaBH4, fornecendo desta maneira os álcoóis 1.41 e 1.42 em um

rendimento de 72% e uma estereosseletividade de 97:3. O isômero syn 1.41 foi

posteriormente submetido a N,O-dimetilação, seguido pela reação de clivagem

oxidativa da dupla ligação fornecendo o N-Boc-MMMAH 1.43 em bom rendimento.


Esquema 1.11

HNBoc

N

O

OMe

Me1. CH2CHMgBr/Et2O2. NaBH4/MeOH

72%

HNBoc OH

HNBoc OH

+

97:31.40 1.41 1.42

1. MeI, NaH/THF86%

2. RuO2/NaIO470%

NBoc OMe O

OHMe

1.43

1.3. Síntese da isodolastatina H.9

Conforme citado anteriormente, a isodolastatina H 1.4 é um análogo da

malevamida D 1.3. Esta molécula teve sua primeira síntese descrita em 1996 por

Yamada e colab.9 A grande diferença destes dois compostos em relação à

dolastatina 10 1.1 é a presença de uma ligação éster em suas cadeias.

A síntese do composto 1.4 foi iniciada pela produção do 3-fenilpropano-1,2-

diol 1.46 (PPD). Inicialmente, realizaram a reação de epoxidação assimétrica de

Sharpless do alcóol cinamílico 1.44 (Esquema 1.12).17 Realizou-se a redução

regiosseletiva do epóxido 1.45 utilizando-se DIBAL, desta forma obteve-se o (S)-

PPD 1.46 em 62% de rendimento. Por fim, o composto 1.46 foi submetido à proteção

da hidroxila primária utilizando-se imidazol e cloreto de terc-butildifenilsilano

(TBDPSCl), fornecendo desta maneira o álcool protegido 1.47 em 78% de

rendimento. 17 Gao, Y.; Hanson, R. M.; Klunder, J. M.; Ko, S. Y.; Masamune, H.; Sharpless, K. B. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5765.


Esquema 1.12

OH HOOTi(OiPr)4/(+)-DIPT

TBHP, CH2Cl2, -20 oC89%

1.44 1.45

HO

OH

DIBAL, CH2Cl2hexano, 0 oC

62% 1.46

DMF/ Imidazol

SiPh

t-BuPh

Cl

78%HO

TBDPSO1.47

Os fragmentos N-Boc-DAP 1.16 e N-Cbz-Dil-O-t-Bu 1.20 foram sintetizados

conforme métodos descritos por Shioiri13 e Koga,12 respectivamente. A união dos

fragmentos da isodolastatina H iniciou-se pela reação de esterificação entre os

compostos 1.47 e o 1.16 em presença de diciclocarbodiimida (DCC), DMAP e CSA

(Esquema 1.13). O éster 1.48 foi obtido em 86% de rendimento.

Esquema 1.13

1.47N

OMe

OH

OBoc1.16

+N

OMe

O

OBoc1.48

DCC, DMAP, CSA

CH2Cl2, 86%

OTBDPS

Separadamente, o composto 1.20 foi ligado a N-Cbz-L-isoleucina em

presença de PyBOP e DIPEA, formando o dipeptídeo 1.49 em 83% de rendimento.

Na sequência 1.49 foi conectado a N,N-L-dimetilvalina em presença de DEPC e Et3N

formando o tripeptídeo 1.50 em 95% de rendimento (Esquema 1.14).


Esquema 1.14

CbzN

Me

Ot-Bu

OMe O

1.20

a, b83% N

Me

Ot-Bu

OMe O

1.49

O

CbzHN

a, c95% N

Me

Ot-Bu

OMe OO

NHO

N

1.50

a) H2, 10% Pd-C, MeOH, t.a. b) Cbz-ILe, PyBOP, DIPEA, CH2Cl2. c) DEPC, Et3N, DMF.

A seguir, os compostos 1.48 e 1.50 foram unidos em presença de DEPC e

Et3N fornecendo a isodolastatina H protegida 1.51; e esta por fim foi submetida à

desproteção da hidroxila em presença de HF para fornecer o composto 1.4 em 87%

de rendimento (Esquema 1.15).

Esquema 1.15

NOMe

O

OBoc1.48

OTBDPS

N

Me

Ot-Bu

OMe OONHO

N

1.50

a) CF3CO2H, CH2Cl2 b) DEPC, Et3N, DMF. c) HF, MeCN, H2O.

+

a

a

b

c

NO

HN

O

NOCH3

N

O OCH3 O

O

RO

R= TBDPS 1.51

R= H 1.4

52%

87%

1.4. Objetivo

O objetivo desta tese é desenvolver a síntese enantiosseletiva da malevamida

D 1.3. O interesse na síntese deste depsipeptídio pode ser justificado pelos

seguintes motivos: (a) a malevamida D é uma molécula pertecente a família das

dolastatinas, de poderosa atividade antineoplásicas, e pode se tornar um novo

agente antitumoral; (b) devido à escassa disponibilidade deste composto na

natureza.


1.5. Análise retrossintética

A primeira desconexão proposta da molécula da malevamida D 1.3, envolve a

clivagem da ligação peptídica entre o carbono carbonílico 23 e o átomo de

nitrogênio, originando a N,N-Dimetilisoleucina 1.52 e o fragmento 1.53 (Esquema

1.16). Este último poderá ser desconectado no carbono 21 fornecendo a L-valina

1.54 e o fragmento 1.55.

Esquema 1.16

NMe

Me

O

OH +

1.52 1.53

NMe

Me

O

HN

O

NMe OMe

N

O OMe O

O

HO1

3 5

7

811

13

16

18

19202123

2726

1.3

H2NO

NMe OMe

N

O OMe O

O

HO1

3 5

7

811

13

16

18

1922

H2NO

OH+

1.55

NMe OMe

N

O OMe O

O

HO1

3 5

7

811

13

16

18

19H

1.54

NMe OMe O

H OH

1.7

HN

OMe O

O

HO1

3 5

7

8911

13

+

1.56

HN

OMe O

HO

HO

OH +

1.5 1.46


O fragmento 1.55 poderá ser desconectado no carbono 16 e o nitrogênio do

anel pirrolidínico fornecendo o γ-aminoácido (MMMAH) 1.7 e o fragmento 1.56.

Posteriormente, este fragmento poderá ser desconectado entre o carbono 8 e o

oxigênio do diol, originando DAP 1.5 e o PPD 1.46 (Esquema 1.16).

O fragmento PPD 1.46 poderia ser obtido conforme o procedimento descrito

anteriormente no Esquema 1.12. O γ-aminoácido 1.7 poderia ser obtido via adição

aldólica entre o aldeído derivado da L-valina 1.57 e um auxiliar quiral de Evans 1.58,

(Esquema 1.17).

Esquema 1.17

H3CHNO

H+ Xc

Y

O Adição aldólicaauxiliar quiral de Evans

1.57 1.58Xc=oxazolidinonaY=SMe ou Cl

NMe OMe O

H OH

1.7

O DAP 1.5 poderia ser produzido de forma semelhante ao composto 1.7, via

adição aldólica entre o aldeído, N-Boc-L-prolinal 1.13 e um auxiliar quiral de Evans

1.59, (Esquema 1.18).

Esquema 1.18

NBoc

O

H + Xc

O Adição aldólicaauxiliar quiral de Evans

1.13 1.59Xc=oxazolidinona

HN

OMe O

OH

1.5


1.6. Apresentação e discussão dos resultados

1.6.1. Síntese do (S)-3-fenil-1,2-propanodiol (PPD, 1.46)

(S)HO

HO

Iniciou-se, o desenvolvimento do projeto na síntese do resíduo PPD 1.46.

Realizou-se a síntese do composto 1.46, a partir de uma reação de epoxidação

assimétrica de Sharpless, utilizando-se o álcool 1.44 e hidroperóxido de t-butila

(TBHP) em presença de isopropóxido de titânio e (+)-diisopropil tartarato (+-DIPT).

Obteve-se o epóxido 1.45 em um rendimento de 58% (Esquema 1.19).

Esquema 1.19

OH HOOTi(OiPr)4/(+)-DIPT

TBHP, CH2Cl2, -20 oC58%1.44 1.45

Este rendimento é inferior ao obtido por Sharpless (89%).16 Observou-se um

pequeno consumo do álcool cinamílico, recuperando-se o mesmo no final. Acredita-

se que este baixo rendimento se deva à dificuldade na obtenção da solução anidra

do hidroperóxido de t-butila (TBHP).

Submeteu-se o composto 1.45 à abertura regiosseletiva do anel com

DIBAL9,18 (Esquema 1.20), obtendo-se desta forma o PPD 1.46 em 56% de

rendimento.19 A pureza enantiomérica foi definida pela medida do [α]D25= -33 (c 1,

EtOH). Neste caso conseguimos obter um resultado muito semelhante ao do

descrito na literatura (62%).

18 Suzuki, T.; Saimoto, H.; Tomioka, H.; Oshima, K.; Nozaki, H. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3597. 19 (a)Bergstein, W.; Kleemann, A.; Marten, J. Synthesis 1981, 76. (b)Cardillo, G.; Orena, M.; Romero, M.; Sandri, S. Tetrahedron 1989, 45, 1501.


Esquema 1.20

HOO (S)HO

OH

DIBAL, CH2Cl2hexano, 0 oC

56%1.45 1.46

Devido a não reprodutibilidade da reação de epoxidação e dificuldades

técnicas sugeriu-se uma nova rota para a síntese do PPD. Nesta nova proposta,

parte-se da (S)-fenilalanina 1.60, a qual reage com nitrito de sódio em meio aquoso

ácido, transformando o grupo amino em uma hidroxila com total retenção de

configuração, obtendo-se, desta forma, o α-hidróxi ácido 1.61. Posteriormente,

promove-se a redução do ácido, utilizando-se borohidreto de sódio ou hidreto de lítio

e alumínio, para a obtenção do 1.46 (Esquema 1.21).

Esquema 1.21

H2N(S)COOH

NaNO2/ H3O+HO

(S)COOH HO

(S)LiAlH4 ou NaBH4OH

1.60 1.61 1.46

Inicialmente, transformou-se a L-fenilalanina 1.60 no seu correspondente

cloridrato pelo tratamento com ácido clorídrico. Este cloridrato, por sua vez, sofreu

deaminação20 pela utilização de ácido nitroso (Esquema 1.22). Obteve-se o α-hidróxi

ácido 1.61 em um rendimento de 79%. A redução do 1.61 no seu respectivo diol

1.46, foi realizada utilizando-se borohidreto de sódio e iodo em THF, a temperatura

ambiente. O produto 1.46, depois de purificado em coluna de sílica gel, foi obtido em

um rendimento de 75%. De posse do diol, fez-se a proteção da hidroxila ligada ao

carbono primário, utilizando-se o cloreto de terc-butildifenilsilano (TBDPSCl) e

20 Terashima, S.; Hayashi, M.; Tseng, C. C.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1978, 19, 1763.


imidazol em DMF (Esquema 1.22). O éter de silício 1.62 foi obtido em um

rendimento de 75%.

Esquema 1.22

H2N(S)COOH

2. NaNO2/ H3O+

79%

HO(S)COOH

1.60 1.61

1. CHCl3/ HClconc

HO

DMF/ ImidazolTBDPSCl

75%

OH

HOOTBDPS

NaBH4/I2, THF

1.46

1.62

75%

Desta forma, obtivemos um rendimento global para a síntese do PPD 1.46

para as duas etapas iniciais desta segunda metodologia de 59% sendo esta um

pouco superior do que aquele obtido pela rota utilizando-se epoxidação de

Sharpless e posterior abertura seletiva com DIBAL (55%). Além de rendimentos

maiores, a segunda proposta possui algumas vantagens, como, por exemplo: (a)

menor custo do material de partida (na metodologia via epoxidação de Sharpless

utiliza-se álcool cinamílico, DIPT, THBP, Ti(O-i-Pr)4 enquanto nesta metodologia

utiliza-se a L-fenilalanina e nitrito de sódio); (b) no caso da deaminação da L-

fenilalanina parte-se de um centro quiral já definido; e (c) a facilidade nos

procedimentos experimentais.


1.6.2. Síntese do N- Boc (2R, 3R, 4S)-dolaproína (Dap, 1.5)

HO(R)

(R)(S)

O OCH3BocN

Iniciou-se, a síntese do composto 1.5, obtendo-se o aldeído N-Boc-L-prolinal

1.13 a partir da L-prolina 1.63, a qual foi primeiramente protegida com o grupo Boc21

em presença de Et3N em diclorometano. A N-Boc-L- prolina 1.12 foi obtida quase

que quantitativamente e foi utilizada sem necessidade de purificação (Esquema

1.23). Posteriormente, reduziu-se este composto 1.12 utilizando-se NaBH4/I2 em

THF,22 fornecendo, assim, o N-Boc-L-prolinol 1.64. O composto 1.64, obtido em 90%

de rendimento após purificação, sofreu uma reação de oxidação de Swern. O N-Boc-

L-prolinal 1.13 foi obtido em um rendimento de 90%.

Esquema 1.23

NOH

OBoc

NaBH4/I2THF, 90%

NOH

BocN

H

OBoc

ClCl

O

O

DMSO, Et3N90%

NOH

OH

(Boc)2O/ Et3N

CH2Cl2

1.63 1.12

1.64 1.13

O espectro de RMN de 1H do aldeído 1.13 em clorofórmio deuterado indicou a

presença de dois rotâmeros. Os sinais correspondentes ao próton do aldeído

apareceram em δ 9.55 ppm e em δ 9.46 ppm, o próton do metino em δ 4.20 ppm e

21 Atherton, E.; Sheppard, R. C. em “Solid phase peptide synthesis- a pratical approach” 1st ed.; Oxford, Univesity Press, Oxoford, 1989. 22 (a) Kanth, J. V. B.; Periasamy, M. J. Org. Chem. 1991, 56, 5964. (b) McKennon, M. J.; Meyers, A. I.; Drauz, K.; Schwarm, M. J. Org. Chem. 1993, 58, 3568.


em δ 4.05 ppm e os grupos metilas do terc-butoxicarbonila em δ 1.48 ppm e em

δ 1.43 ppm (Figura 1.5), conforme descrito na literatura.23

Figura 1.5: RMN de 1H do N-Boc-(L)-prolinal

Posteriormente, iniciou-se a síntese do auxiliar de Evans o qual reagiria com o

aldeído 1.13. Segundo descrito na literatura13, 24 a propioniloxazolidinona derivada da

(1S, 2R)-(+)-norefedrina é, indiscutivelmente, o reagente mais eficaz para obtenção

do N-Boc-DAP 1.16 no qual são obtidos os melhores resultados de rendimento e de

diasterosseleção.

Portanto, para a obtenção da propioniloxazolidinona derivada da (1S, 2R)-(+)-

norefedrina, iniciou-se a síntese da 4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 1.67, a partir da

(1S, 2R)-norefedrina 1.65 e um carbonato de diorganoíla 1.66, conforme ilustrado no

Esquema 1.24.

23 Pettit, G. R.; Singh, S. B.; Herald, D. L.; Williams, P. L.; Kantoci, D.; Burkett, D. D.; Barkbxzy, J.; Hogan, F.; Warlaw, T. R. J. Org. Chem.1994, 59, 6287. 24 (a) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 931. (b) Hayashi, K.; Hamada, Y.; Shiori, T. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 7287.

NH

OBoc


Esquema 1.24

OHH2N O

HN

OBase+

O

RO OR

1.65 1.66 1.67

Primeiramente, utilizou-se carbonato de etila (1.66a) e carbonato de potássio

como reagentes e aqueceu-se a 135 ºC (Esquema 1.25), mas obteve-se apenas o

produto do ataque do nitrogênio ao carbonato, formando o carbamato 1.68. Não

ocorreu a ciclização da oxazolidinona.

Esquema 1.25

OHH2N

OHHN

O

O

EtO OEt

1.65135ºC

1.68

OEt

K2CO3+

1.66a

Como não foi obtido sucesso utilizando-se carbonato de etila e carbonato de

potássio, optou-se pelo emprego de uma base mais forte, terc-butóxido de potássio.

Desta maneira, a 4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona 1.69 foi obtida diretamente, tanto

pela utilização do composto 1.66a, quanto pela utilização do di-terc-butil dicarbonato

1.66b, em rendimentos de 90% e 93%, respectivamente (Esquema 1.26).25

25 Brenner, M.; La Vecchia, L.; Leutert, T.; Seebach, D. Org. Synth. 2001, 80, 57.


Esquema 1.26

O

EtO OEt1.66a (90%)

OHH2N

1.65

t-BuOK, THFO

HN

O

1.69O O O

OO

1.66b (93%)

+ ourefluxo

A propioniloxazolidinona 1.24 foi obtida a partir do composto 1.69 e o cloreto

propiônico (Esquema 1.27), em THF utilizando n-BuLi como base.26 O produto foi

obtido em 87% de rendimento.

Esquema 1.27

+ Cl

On-BuLi, THF

87%

O

HN

O

1.69

ON

OO

1.24

Tendo em mãos o N-Boc-L-prolinal 1.13 e a acetiloxazolidinona 1.24, iniciou-

se os testes de reações aldólicas, conforme procedimentos descritos na literatura.13

Estas metodologias empregam Et3N e triflato de dibutilboro, fornecendo o aduto syn-

aldol 1.25. A reação ocorre com uma interessante inversão de estereoquímica do

produto aldol 1.25, dependendo da quantidade e da ordem de adição do reagente de

boro e da trietilamina. O aduto syn esperado só é obtido com completa

diasterosseleção quando a Et3N é adicionada em um pequeno excesso sobre o

26 (a) Gage, J. R.; Evans, D. A. Org. Synth. 1989, 68, 77. (b) Gage, J. R.; Evans, D. A. Org. Synth. 1989, 68, 83. (c) Arya, P.; Qin, H. Tetrahedron 2000, 56, 917.


triflato de dibutilboro. Entretanto, quando o triflato de dibutilboro é adicionado em

excesso, o produto majoritário formado é o aduto-anti.

Preparou-se o triflato de dibutilboro de acordo com o método de Mukaiyama.27

Mas, surpreendendo nossas expectativas, nenhuma reação entre os compostos 1.13

e 1.24 foi observada (Esquema 1.28), quando realizada em nosso laboratório.

Esquema 1.28

NO

O O1.Et3N/Bu2BOTf

(1.1:1) NO

O OBocN

OH

Ph1.24

Ph1.25

N CHO

Boc

1.13

+CH2Cl2, -78ºC X

O provável problema nesta reação está na utilização da tributilborana em

solução de diclorometano -disponível no laboratório- para gerar o triflato de

dibutilboro. Posteriormente, procurando uma explicação para este resultado

negativo, achou-se uma nota na literatura26 que explica que, quando se utiliza a

tributilborana em solução (disponível no mercado) os resultados das reações são

inconsistentes.

Devido a dificuldades iniciais na obtenção da n-tributilborana na forma pura,

via uma fonte comercial, tentou-se remover o solvente da solução de n-tributilborana

via destilação. Realizada a remoção do solvente, efetuou-se novamente a reação

aldólica, conforme descrito no Esquema 1.28, e, mais uma vez, nenhuma reação foi

observada.

Em uma nova tentativa para obtenção da n-tributilborana na sua forma pura,

promoveu-se a reação entre n-BuLi e o BF3.Et2O (Esquema 1.29).28 A tributilborana,

27 Inoue, T.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1980, 53, 174. Esta referência fornece um procedimento experimental muito abreviado. Para maiores descrições de detalhes para preparação do triflato de dibutilboro veja: Evans, D. A.; Nelson, J. V.; Vogel, E.; Taber, T. R. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 3099.


obtida em um rendimento de 55%, foi então utilizada para repetir-se a reação

aldólica do N-Boc-L-prolinal 1.13 e a propioniloxazolidinona 1.24, no entanto,

novamente nenhuma reação foi observada.

Esquema 1.29

3 n-BuLi + BF3.OEt2

Et2O n-Bu3B + 3LiF

Existem algumas metodologias descritas na literatura para a obtenção da N-

Boc-dolaproína 1.16, dentre as quais está a utilização de ésteres como enolatos de

magnésio10 ou enolatos de boro,13, 24 bem como a utilização de reações de Baylis-

Hillman.29 Para evitar estas metodologias já conhecidas, propõe-se a utilização de

uma reação clássica na química orgânica, onde zinco (em pó) induz a formação de

β-hidróxiésteres a partir de α-haloésteres e aldeídos ou cetonas, reação esta

conhecida como Reação de Reformatsky (Esquema 1.30).30 Muitos autores vêm

demonstrando que além de zinco em pó, alguns sais de cromo,31 germânio32 e

samário,33podem ser utilizados nas reações de Reformatsky.

A questão de estereosseleção em reações de Reformatsky tem sido bem

estudada nas últimas duas décadas. Estes estudos vêm mostrando que adutos syn

ou anti são obtidos diastereosseletivamente, dependendo do metal que é utilizado

na reação. Adutos anti são obtidos quando sais de samário33 e/ou de cromo31 são

usados. Já quando zinco em pó34 e sais de germânio32 são utilizados como indutores

28 Wu, Y.; Shen, X. Synt. Commun. 2001, 31, 2939. 29 Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 937-940. 30 Reformatsky, S. Chem. Ber. 1887, 20, 1210. 31 (a) Wessjohann, L. A.; Wild, H.; Schrekker, H. S. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 9073. (b) Wessjohann, L. A.; Gabriel, T. J. Org. Chem. 1997, 62, 3772. (c) Wessjohann, L. A.; Wild, H. Synlett 1997, 731. (d) Dubois, J.-E.; Axiotis, G.; Bertounesque, E. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4371. 32 Kagoshima, H.; Hashimoto, Y.; Oguro, D.; Saigo, K. J. Org. Chem. 1998, 63, 691. 33 (a)Fukuzawa, S.; Matsuzawa, H.; Yoshimitsu, S. J. Org. Chem. 2000, 65, 1702. (b)Nagamitsu, T.; Takano, D.; Fukuda, T.; Otoguro, K.; Kuwajima, I.; Harigaya, Y.; Omura, S. Org. Lett. 2004, 6, 1865. 34 Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron 1991, 47, 2821.


de reações tipo-Reformatsky, o aduto-syn é obtido preferencialmente. Quando α-

halocetonas reagem com aldeídos em presença de cloreto de cromo, o aduto-syn é

formado preferencialmente,31b ao contrário de quando estas mesmas condições são

aplicadas para α-haloésteres.31a

Esquema 1.30

BrCH2CO2Et BrZnCH2CO2Et CH2CO2EtC

OZnBrR1

R2

O

Zn

R1,R2 =H, alquil, aril, etc.

H3O+

R1R2

CH2CO2EtC

OH

R1R2

Para a realização da reação de Reformatsky, sintetizou-se a 2-

bromopropionilloxazolidinona 1.70 derivada da (1S, 2R)-(+)-norefedrina (Figura 1.6),

conforme o procedimento26 descrito anteriormente. Neste caso a

propioniloxazolidinona foi obtida numa mistura diastereoisomérica de 1:1, devido a

utilização do cloreto de 2-bromopropionila racêmico. Terashima e colab.34, 35 tem

mostrado que estas oxazolidinonas apresentam uma grande diastereosseltividade,

sendo favorecida a formação do aduto-syn.

ON

OO

1.70

Br

Figura 1.6: (4R,5S)-4-Metil-5-fenil-3-(2-bromopropionil)oxazolidin-2-ona

35 (a) Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6625. (b) Ito, Y.; Terashima, S. Tetrahedron Lett. 1987, 28, 6629.


Inicialmente, realizaram-se alguns testes utilizando zinco em pó ativado

conforme a metodologia de Cava.36 Entretanto, a reação entre o N-Boc-L-prolinal

1.13 e o composto 1.70 (Esquema 1.31) não se mostrou muito efetiva. Apesar dos

materiais de partida ter sido consumido quase que completamente, não foi possível

detectarmos o produto esperado 1.71; o que se observou foi uma complexa mistura

de compostos, dos quais não conseguimos identificar nenhum.

Esquema 1.31

NH

OBoc

1.13

NO

OO

Me

OBocN

OH

Ph

1.70 1.71

+ Br

Znpó"ativado"Et2O:Benzeno NO

O

MePh

Reações de Reformatsky também podem ser induzidas por outros metais

além do zinco; entre eles encontra-se o samário.33,37 Para analisarmos o efeito deste

metal na nossa reação, realizamos a reação entre o aldeído 1.13 e a oxazolidinona

1.70 em presença de diiodeto de samário e desta vez obteve-se o produto da adição

aldólica 1.71 em um rendimento de 63% (Esquema 1.32). O diiodeto de samário foi

obtido in situ a partir da reação entre samário metálico e iodofórmio em THF sob

ultrassom.38

Esquema 1.32

NO

O O

Me

BocN

OH

Ph

(S)N

H

OBoc1.13

NO

OO

MePh

1.70 1.71

+ Br SmI2

THF

Smo + CHI3

)))THF

63%

36 Kerdesky, F. A. J.; Ardecky, R. J.; Lakshmikantham, M. V.; Cava, M. P. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1992. 37 Banik, B. K. Eur. J. Org. Chem. 2002, 2431. 38 Concellón, J. M.; Rodrígez-Solla, H.; Bardales, E.; Huerta, M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1775.


O produto aldólico 1.71 foi obtido numa mistura diastereoisomérica (syn:trans)

de aproximadamente 3:1. Esta relação diastereoisomérica foi calculada a partir de

dados espectroscópicos de RMN de 1H. E a atribuição da esteroquímica foi feita a

partir da comparação de nossos dados de RMN de 1H com os descritos na

literatura.13 Conforme a literatura, o sinal da metila (CH3 ligado ao anel oxazolínico)

no diastereoisômero syn (0.87 ppm) aparece em campo mais alto que o anti (0.97

ppm). Este fato confere com o nosso espectro de RMN de 1H do composto 25

(Figura 1.7).

Figura 1.7: Espectro de RMN de 1H do composto 1.71.

Tendo em mãos o composto 1.71 realizou-se a remoção do auxiliar quiral

utilizando-se hidróxido de lítio e peróxido de hidrogênio (Esquema 1.33) e desta

maneira obtivemos o ácido correspondente 1.72 em um rendimento de 87%. O

auxiliar quiral (oxazolidinona 1.69) foi recuperado com rendimento de 90%. Assim


como no caso do produto 1.71, não conseguimos purificar o produto 1.72 de maneira

eficaz (não foi possível separarmos os diastereoisômeros).

Esquema 1.33

NO

O O

Me

BocN

OH

Ph

1.71

LiOH/H2O2

THF/H2O 16hHO

OBocN

OHNHO

O

MePh1.72 1.69

+

87% 90%

Apesar dos resultados obtidos a partir deste protocolo envolvendo SmI2 serem

promissores, uma vez que reações deste tipo envolvendo a formação de

diastereoisômeros normalmente não apresentam diastereosseletividade alguma,

decidimos fazer uma nova abordagem para a síntese do N-Boc (2R, 3R, 4S)-

Dolaproína (Dap, 1.16).

Recentemente, nosso grupo de pesquisa tem apresentado com sucesso a

utilização de organotrifluoroboratos de potássio em reações de acoplamento do tipo

Suzuki-Miyaura envolvendo compostos de organotelurenila como agentes

eletrófilos.39

. Aproveitando-se da nossa experiência com a química de

organotrifluoroboratos e sabendo-se que estes compostos podem ser facilmente

adicionados a aldeídos,40 vimos através da retrossíntese (Esquema 1.34) que seria

possível utilizarmos esta química na nossa síntese da malevamida D.

O Dap 1.16 poderia ser obtido a partir da reação de clivagem da dupla

terminal do composto 1.73. Este composto 1.73 seria originário da metilação do

39 (a) Cella, R.; Cunha, R. L. O. R.; Reis, A. E. S., Pimenta; D. C., Klitzke, C. F.; Stefani, H. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 244. (b) Cella, R.; Stefani, H. A. Tetrahedron 2006, 62, 5656. (c) Stefani, H. A.; Cella, R.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Zeni, G., Jr.; Gomes, M. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 563. (d) Cella, R.; Orfão, A. T. G.; Stefani, H. A. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5075. 40 Darses, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313.


composto 1.34 e este último seria formado a partir da reação de adição do cis-

crotiltrifluoroborato de potássio 1.74 no aldeído derivado da L-prolina 1.13.

Esquema 1.34

BF3K(S)N

H

OBoc1.13

+

HO

OBocN

OMe

1.16

BocN

OMe

1.73

BocN

OH

1.34

1.74

É importante salientar que esta não é uma abordagem totalmente inovadora,

uma vez que já existem estudos sobre a adição de ésteres borônicos à N-Boc-L-

prolinal 1.13 para formar o Dap 1.16.14,41 Entretanto, sabe-se que assim como os

ácidos borônicos, os ésteres borônicos são compostos instáveis e muitas vezes de

difícil manuseio, enquanto que os organotrifluoroboratos de potássio são sólidos

cristalinos, muito estáveis ao ar e à umidade. Outra desvantagem dos ésteres

borônicos é o alto custo dos dióis (catecol ou pinacol) utilizados para a sua síntese.

O composto 1.74 foi sintetizado a partir do cis-2-buteno 1.75.42 O composto

1.75 foi desprotonado utilizando-se a base de Schlösser,43 em seguida tratou-se este

com triisopropilborato gerando desta maneira o intermediário borônico “ato” 1.76 o

qual foi hidrolisado e tratado in situ com uma solução de KHF2 fornecendo o cis-

crotiltrifluoroborato de potássio 1.74 em 65% de rendimento (Esquema 1.35).

41 Niel, G.; Roux, F.; Maisonnasse, Y.; Maugras, I.; Poncet, J.; Jouin, P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1994, 1275. 42 Batey, R. A.; Thadani, A. N.; Smil, D. V.; Lough, A. J. Synthesis 2000, 990. 43 Schlösser, M.; Hartmann, J. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 4674.


Esquema 1.35

BF3K

1.741.75

1)t-BuOK/n-BuLi

2)B(OiPr)3

B(OiPr)3

1.76

KHF2(aq.)

65%Li+

Tendo o composto 1.74 em mãos, iniciamos o estudo da adição deste

composto ao 1.13. A reação de adição foi realizada em um sistema bifásico aquoso

(CH2Cl2/H2O) em presença de um catalisador de transferência de fase (CTF)

(Esquema 1.36).44 Utilizou-se o iodeto de tetrabutilamônio (10 mol%) como CTF. O

rendimento global da reação (considerando a formação dos 4 possíveis

diastereoisômeros) foi superior a 95%. O composto por nós desejado o produto syn

1.34 foi obtido isoladamente em um rendimento de 89%. Desta forma, a relação

diastereoisomérica da reação foi 94:6. Este resultado indica que a reação segue

preferencialmente, um caminho seguindo o modelo de adição de Felkin-Ahn.45

Esquema 1.36

BF3KNH

OBoc1.13

+(S) (R) (S)

BocN

OH

1.3489%

1.74

n-Bu4NI

CH2Cl2/H2O95% (global)

+ 3 outros possíveis diastereoisomeros6%

Para confirmarmos a estereoquímica do composto 1.34 realizamos a

ciclização deste na sua oxazolidinona correspondente 1.77 (Esquema 1.37). E a

partir do valor da constante de acoplamento (J) entre os hidrogênios foi possível

analisar se os dois estão em uma relação syn ou anti; uma vez que o valor para o Jα-

44 (a) Thadani, A. N.; Batey, R. A. Org. Lett. 2002, 4, 3827. (b) Thadani, A. N.; Batey, R. A. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8051. 45 Clayden, J. Greeves, N.; Warren, S.; Wothers, P. Em: Organic Chemistry, Oxford, University Press: oxford, 2001.


β para a relação syn é igual a 5.0-8.0 Hz.13 Enquanto que para dois hidrogênios que

estão numa relação anti este valor cai para aproximadamente Jα-β = 4.0-4.5Hz.

Após realizarmos a análise do espectro do composto obtido, foi possível

determinarmos que os hidrogênios α e β estão em uma relação syn uma vez que o

Jα-β = 5.9Hz.

Esquema 1.37

(S) (R) (S)BocN

OH

1.34

NaH (60% em óleo mineral)

THF, 18h

NO

O

Hα Hβ

Jα-β (syn)= 5.0-8.0Hz (literatura)/ 5.9 Hz (observado)Jα-β (anti)= 4.0-4.5Hz (literatura)

1.77

O composto 1.34 foi posteriormente, submetido à reação de metilação em

presença de NaH e MeI em DMF (Esquema 1.38), desta forma o composto metilado

1.78 foi obtido em 76% de rendimento.

Esquema 1.38

NaH (60% em óleo mineral)

BocN

OH

1.34MeI, DMF -5oC-t.a.

24h, 76%

BocN

OMe

1.78

Por fim, o composto 1.78 foi submetido à reação de clivagem oxidativa da

dupla ligação em presença de RuO2 e NaIO4 em um sistema de solvente

AcCN:H2O:CCl4 (Esquema 1.39).13 O N-Boc-DAP 1.16 foi obtido em 75% de

rendimento.


Esquema 1.39

NOMeBoc

Me

1.78

RuO2/NaIO4AcCN/H2O/CCl4

NOMeBoc

MeO

75%

1.16OH

1.6.3. Síntese do ácido 3-metóxi-5-metil-4-(metil-amino)hexanóico

(MMMAH, 1.7)

H3CHN (S) (R)

OCH3O

OH

Iniciou-se a síntese do MMMAH 1.7 obtendo-se o aldeído N-Boc-L-valinal

1.82 a partir da L-valina 1.79, a qual foi primeiramente reduzida ao seu álcool

correspondente 1.80 em um rendimento de 67% utilizando hidreto de lítio e alumínio

em THF (Esquema 1.40).46 Posteriormente, o composto 1.80 foi N-protegido com o

grupo Boc. O N-Boc-L-valinol 1.81, foi obtido quantitativamente e utilizado

diretamente sem prévia purificação. O N-Boc-L-valinal 1.82 foi obtido a partir de uma

reação de Swern na presença de cloreto de oxalila e DMSO, em um rendimento de

aproximadamente 91%.

O aldeído 1.82 foi submetido à reação de adição do aliltrifluoroborato de

potássio 1.83 (Esquema 1.41).44 A reação foi feita em presença de iodeto de

tetrabutilamônio em um sistema bifásico e o produto desejado 1.41 obtido em 94%

de rendimento. Esta mesma reação foi conduzida em presença de BF3.Et2O, em

diclorometano e à temperatura de -78 oC, conforme descrito na literatura.14,47

46 Myllymäki, V. T.; Lindvall, M. K.; Koskinen, A. M. P. Tetrahedron 2001, 57, 4629. 47 Batey, R. A.; Thadani, A. N.; Smil, D. V. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4289.


Entretanto, o produto 1.41 foi obtido em um modesto rendimento de 50% (Esquema

1.41).

Esquema 1.40

H2NOH

H2NOH

O1.79

LiAlH4, THF67%

1.80 1.81

1.82

BocHNOH

(Boc)2OCH2Cl2quant.

ClC(O)C(O)ClDMSO/Et3N

91%

BocHNH

O

Em ambos os casos a diastereosseletividade foi superior a 98:02 (syn:anti).

Assim como no caso da adição do grupo crotil no N-Boc-L-prolinal descrito

anteriormente, este resultado indica que a reação segue preferencialmente, um

caminho seguindo o modelo de adição de Felkin-Ahn (ocorrendo o ataque pela face-

Si).45

Esquema 1.41

BF3K

1.831.82

BocHNH

O+

i ou ii BocHNOH

1.41

i= CH2Cl2/H2O, n-Bu4NI, t. a. (94%)ii= CH2Cl2, BF3.Et2O -78oC (50%)

syn:anti>98:02


Para confirmarmos a estereoquímica syn do composto 1.41 realizamos a

ciclização deste na sua oxazolidinona correspondente 1.84 utilizando terc-BuOK em

THF (Esquema 1.42).26

Esquema 1.42

BocHNOH

1.41

t-BuOK

THFOHN

HαHβ

O

Jα-β= 5.85 Hz1.84

85%

E a partir do valor da constante de acoplamento (J) entre os hidrogênios α e β

pode-se analisar que os dois estão em uma relação syn uma vez que Jα-β = 5.85Hz

(literatura J = 5.0-7.25Hz; Figura 1.8).4849 Quando os dois hidrogênios estão numa

relação anti este valor cai para aproximadamente Jα-β = 1.1-4.9Hz.

Figura 1.8: Espectro de RMN de 1H da oxazolidinona 1.84.

48 Dias, L. C.; Diaz, G.; Ferreira, A. A.; Meira, P. R. R.; Ferreira, E. Synthesis 2003, 603. 49 Kiyooka, S.-I; Nakano, M.; Shiota, F.; Fujiyama, R. J. Org. Chem. 1989, 54, 5409.


No passo seguinte o composto 1.41 foi N,O-dimetilado. Primeiramente,

adicionou-se dois equivalentes de hidreto de sódio e um excesso de iodeto de metila

(Esquema 1.43). Após uma hora, mais 3 equivalentes de hidreto foram adicionados

para a segunda metilação.13 O produto N,O-dimetilado 1.85 foi obtido em 85% de

rendimento.

A dimetilação também foi realizada em presença de sulfato de dimetila e um

sistema de NaH/H2O em THF (Esquema 1.43).50 Neste caso o produto 1.85 foi

obtido em 80% de rendimento. Optou-se pela utilização desta última metodologia

devido o sulfato de dimetila ser mais barato e ser necessária a utilização de um

menor excesso do agente metilante.

Esquema 1.43

BocHNOH

1.41

i ou iiBocN

OMe1.85

Me

i. NaH, MeI em THF (85%).ii. NaH/H2O, Me2SO4 em THF (80%)

Por fim, o composto 1.85 foi submetido à reação de clivagem oxidativa da

dupla ligação em presença de RuO2 e NaIO4 em um sistema de solvente

AcCN:H2O:CCl4 (Esquema 1.44).13 O N-Boc-MMMAH 1.43 foi obtido em 83% de

rendimento.

Esquema 1.44

NBoc OMe

Me

1.85

NBoc OMe O

OHMeRuO2, NaIO4

1.43

AcCN/H2O/CCl483%

50 Prashad, M.; Har, D.; Hu, B.; Kim, H.-Y.; Repic, O.; Blacklock, T. J. Org. Lett. 2003, 5, 125.


1.6.4. Síntese da N,N’-dimetil-L-isoleucina (1.87)

NO

OH

O composto 1.87 foi preparado a partir da reação de N,N-dimetilação redutiva

da L-isoleucina 1.86.51 Neste caso, reagiu-se 1.86 com formaldeído, em presença de

Pd/C catalítico 10%, sob atmosfera de hidrogênio (Esquema 1.45). A N,N-dimetil-L-

isoluecina (47) foi desta maneira, obtida em 83% de rendimento.

Esquema 1.45

H2NOH

ON

OH

O1.86 1.87

H2O, H2

CH2O, 10% Pd/C

83%

1.6.5. Elongação da cadeia da malevamida D (1.3)

Iniciou-se, a síntese da malevamida D 1.3 pela reação de esterificação entre o

diol protegido 1.62 e a N-Boc-DAP 1.16 em presença de EDCl e DMAP (Esquema

1.46). O éster 1.88 foi obtido após purificação em coluna cromatográfica em um

rendimento de 85%.

Esquema 1.46

HOOTBDPS

1.62

+ NOMeBoc

MeO

1.16

OH

EDCl/DMAP85% N

OMeBoc

MeO

1.88

OPh

OTBDPS

51 (a)Bowman, R. E.; Stroud, H. H. J. Chem. Soc. 1950, 1342. (b) Ikutani, Y. Bull. Chem. Soc. Jpn 1968, 41, 1679.


Posteriormente, o éster 1.88 foi submetido à reação de desproteção da amina

em presença de ácido trifluoroacético (TFA) e usado sem prévia purificação na

reação de amidação com o composto 1.43 (Esquema 1.47). Este acoplamento

peptídico foi realizado em presença de DEPC e Et3N utilizando diclorometano como

solvente; e o produto 1.89 foi obtido em 80% de rendimento.

Esquema 1.47

+N

OMeBoc

MeO

1.88

OPh

OTBDPS

1. TFA2. DEPC/ Et3N, 80%

NBoc OMe O

OHMe

1.43

N

OMe

MeO

1.89

OPh

OTBDPSNBoc OMe O

Me

O composto 1.89 também teve sua amina desprotegida pela utilização de TFA

e foi utilizado sem prévia purificação. Reagiu-se o resíduo desta desproteção com a

N-Boc-L-valina 1.90 utilizando-se BopCl e Et3N como reagentes acoplantes

(Esquema 1.48). O produto 1.91 foi obtido em 60% de rendimento.

Na próxima etapa, o composto 1.91 foi submetido à reação de desproteção

frente ao TFA e posteriormente acoplado com a N,N’-dimetil-L-isoleucina 1.87 em

presença de DEPC e Et3N utilizando diclorometano como solvente (Esquema 1.49).

Entretanto, mistura de reação foi analisada via ESI-MS e o produto esperado 1.92

não foi detectado, assim como não foi possível detectarmos a presença do material

de partida 1.89.


Esquema 1.48

+

1.90

1. TFA

2. BopCl/ Et3N,

60%

N

OMe

MeO

1.91

OPh

OTBDPSNOMe O

OHN

Boc

OH

OHN

BocN

OMe

MeO

1.89

OPh

OTBDPSNBoc OMe O

Me

Esquema 1.49

1. TFA2. DEPC/ Et3N,

N

OMe

MeO

1.92

OPh

OTBDPSNOMe O

OHN

N

OMe

MeO

1.91

OPh

OTBDPSNOMe O

OHN

Boc

NOH

O1.87

+

ON

X

Frente a este problema decidimos voltar a uma abordagem de síntese

convergente. Desta forma, realizariamos o acoplamento peptídico entre o resíduo

1.89 e o dipeptídeo 1.94 derivado da N,N’-dimetil-L-isoleucina e a L-valina.


O dipeptídeo 1.95 foi sintetizado a partir da reação entre o composto 1.87 e o

éster metílico da valina 1.93 em presença de DEPC e trietilamina (Esquema 1.50). O

produto 1.94 foi obtido após purificação em 72% de rendimento; e submetido a uma

reação de saponificação em metanol, água e hidróxido de potássio fornecendo o

dipeptídeo 1.95 em 95% de rendimento (Esquema 1.50).

Esquema 1.50

NOH

O1.87

+

1.93

OMe

O+H3NCl-

DEPC, Et3N

DMF, 72%

OMe

OHN

ON

1.94

MeOH, H2ONaOH95%

OH

OHN

ON

1.95

Tendo em mãos o composto 1.95 realizou-se algumas tentativas de

acoplamento peptídico deste com o composto 1.89 (Esquema 1.51). Inicialmente,

realizou-se a desproteção da amina do composto 1.89 utilizando-se ácido

trifluoracético (TFA) e em seguida utillizou-se o BOPCl (em CH2Cl2) ou DEPC (em

DMF) como reagentes acoplantes em presença de trietilamina (Esquema1.51).

Infelizmente, em nenhum dos casos foi possível observamos a formação do produto

1.92 e desta forma não foi possível completarmos a síntese da malevamida D até o

momento da entrega desta tese. Mas outras tentativas ainda serão realizadas.


Esquema 1.51

OH

OHN

ON

1.95

1. TFA2. BOPCl/ Et3N e CH2Cl2 ou DEPC/Et3N e DMF

N

OMe

MeO

1.92

OPh

OTBDPSNOMe O

OHN

N

OMe

MeO

1.91

OPh

OTBDPSNOMe O

Boc

+

ON

X

1.7. Comentários finais

Infelizmente, não foi possível completarmos a síntese da malevamida D

devido a problemas encontrados na última reação de acoplamento. Porém, o nosso

maior desafio foi a criação dos outros 3 centros quirais, dois presentes no fragmento

DAP e um no fragmento MMMAH. Inicialmente, realizamos algumas tentativas

utilizando auxiliares de Evans com os quais não obtivemos resultados muito

positivos. Posteriormente, conseguimos ótimos resultados utilizando reações de 1,2-

adição de organotrifluoroboratos de potássio à aldeídos derivados de amino ácidos

naturais. Em ambos os casos, a reação mostrou-se altamente diastereosseletiva

(>90:10) e os produtos foram obtidos em excelentes rendimentos (>90%).

No trabalho aqui apresentado, o primeiro fragmento sintetizado, o PPD,

também foi produzido de maneira eficaz e a partir de materiais de fácil acesso (L-

fenilalanina), a reação ocorreu de maneira estereo-conservativa e em um bom

rendimento.

CAPÍTULO 2

REAÇÕES DE SUZUKI-MIYAURA

ENVOLVENDO ESPÉCIES INSATURADAS DE

TELÚRIO

Capítulo 2: Reações de Suzuki-Miyaura Envolvendo Espécies Insaturadas de Telúrio 63

2.1. Introdução

Teluretos insaturados são intermediários extremamente úteis em síntese

orgânica.52 Uma das mais importantes e estudadas transformações dos teluretos

vinilicos, por exemplo, são as reações de transmetalações.

Teluretos de alquila, arila, alila, benzila, etinila, telurobutadienos, teluretos de

divinila e entre outros são todos compostos suscetíveis a esta reação de

transmetalação. Um exemplo é a reação destes com organolítios, assim como n-

BuLi, para formar intermediários organolítios os quais podem ser capturados na

sequência com os mais diversos eletrófilos. Dependendo da quantidade de reagente

de organolítio usado, 1 ou 2 equivalentes, somente um ou ambos grupos orgânicos,

respectivamente, são trocados a partir do telureto (Esquema 2.1).

Esquema 2.1

RTeR1 + R2Li THF, -78 0C-R1TeR2

RLi E RE

ou

RTeR + 2 R2Li

R2 = n-BuE = MeI, CO2, PhCOCl, H2O,....

THF, -78 0C-R2TeR2

2 RLi E 2 RE

Além das reações envolvendo a troca Te-Li podemos citar também as

reações de troca Te-Cu, Te-Zn e Te-Al.52 Entre estas, a aplicação sintética de

teluretos vinílicos envolvendo reações com dilítio cianocupratos de ordem-superior é

52 (a) Comasseto, J. V.; Barrientos-Astigarraga, R. E. Aldrichim. Acta 2000, 33, 66. (b) Comasseto, J. V.; Ling, L. W.; Petragnani, N.; Stefani, H. A. Synthesis 1997, 4, 373. (c) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Em: “Tellurium in Organic Synthesis- Second, Updated and Enlarged Edition”; Academic Press: London, 2007. (d) Petragnani, N.; Stefani, H. A. Tetrahedron 2005, 61, 1613.


uma das mais estudadas. A natureza dos contra-íons nestes cianocupratos tem um

efeito dramático nesta reação.

O tratamento de (Z)- teluretos vinílicos 2.2 com dilítio cianocupratos de ordem

superior 2.1 promove a troca Cu-Te para fornecer seus respectivos cianocupratos

vinílicos 2.3 com retenção de configuração, no lugar de reações de acoplamento-

cruzado como observado com análogos de LiMgBr ou (MgBr)22+. Estes

cianocupratos vinílicos 2.3 podem reagir com compostos carbonílicos α, β-

insaturados (adição 1,4), epóxidos e bromoalquinos (Esquema 2.2).52c

Esquema 2.2

THF, t.a.-RTeR1

R2Cu(CN)Li2 +R3

R2

TeR1 R3

R2

Cu(CN)Li2R

R5

OR4

R5O

R4R3

R2

O

R4OH

R4R3

R2

-78 0C

1) ZnCl2/Et2O, -20 0C2) R4 Br/ THF, -20 0C

R3

R2

R4

2.1 2.2 2.3

2.4

2.5

2.6

Esta metodologia envolvendo a geração de cianocuprato vinílico de ordem-

superior a partir de teluretos vinílicos foi utilizada em 200253 para a síntese do

produto natural (-)-macrolactina A 2.11, um potente agente antiviral (Esquema 2.3).

53 Marino, J. P.; McClure, M. S.; Holub, D. P.; Comasseto, J. V.; Tucci, F. C. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1664.


Esquema 2.3

TBSO (n-BuTe)2NaBH4/EtOH

TeBu-n

OTBS1) n-BuCu(CN)2-ThLi2

2) S p-TolO OH O

OTBS

Sp-Tol

OH OH O

OO

OH

HO

HO

(-)-Macrolactina A

2.72.8 2.9 2.10

2.11

Por outro lado, o estudo de teluretos insaturados como equivalentes de

carbocátions são menos investigados, mas vêm emergindo como uma das mais

importantes aplicações desta classe de compostos. Um dos primeiros estudos

relacionados a esse tema foi realizado por Uemura.54 Foi observado que dicloretos

de difeniltelúrio(VI) 2.12 reagem com olefinas funcionalizadas 2.13 na presença de

Pd(II) para levar a produtos tipo Heck 2.14 (Esquema 2.4).

Esquema 2.4

Ph2TeCl2 +R

PdCl2/AcONa

R

Ph

3-98%2.12 2.13 2.14

Desde então, vários trabalhos foram publicados, onde as espécies

insaturadas de telúrio acoplam com alquenos (Heck),54,55 organoestanas (Stille),56

54 Uemura, S.; Wakasugi, M.; Okano, M. J. Organomet. Chem. 1980, 194, 277. 55 Nishibayashi, Y.; Cho, S. C.; Uemura, S. J. Organomet. Chem. 1996, 507, 197. 56 Kang, S.-K.; Lee, S.-W.; Ryu, H.-C. Chem. Commun. 1999, 2117.


organoboro (Suzuki)39,57 e acetilenos terminais (Sonogashira)58 como mostrado no

Esquema 2.5.

Esquema 2.5

Heck

R"Pd" Ph

Ph TePh

Ph )2Te

+ou R

Stille

R2TeCl2 + R1SnBu3"Pd" R-R1

SuzukiR2TeCl2 + R1B(OH)2

"Pd"

R-TeBu-n + R1BF3K "Pd"

R-R1

R-R1

Sonogashira

R TeBuR R1

R TeBu

H R1+ "Pd"

R

R1

TeBu

R1ou ou

A formação de ligações carbono-carbono catalisada por metais de transição

vêm sendo amplamente estudada e aplicada em síntese orgânica.59 A importância

do paládio é evidente frente ao elevado número de reações em que é utilizado. A

grande vantagem dos processos catalisados por paládio é a possibilidade de

57 Kang, S.-K.; Hong, Y.-T.; Kim, D.-H.; Lee, S.-H. J. Chem. Research (S) 2001, 283. 58 (a) Zeni, G.; Comasseto, J. V. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 4619. (b) Zeni, G.; Menezes, P. H.; Moro, A. V.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2001, 1473. (c) Zeni, G.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Silva, D. O.; Menezes, P. H.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7921. (d) Zeni, G.; Lüdtke, D. S.; Nogueira, C. W.; Panatieri, R. B.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A.; Rocha, J. B. T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8927. (e) Zeni, G.; Perin, G.; Cella, R.; Jacob, R. G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.; Stefani, H. A. Synlett 2002, 975. 59 Suzuki, A. Em: Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; Diederich, F., Stang, P. J., Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1998.


formação de ligações C-C60, C-O,60 C-N61 e até mesmo C-S61 em condições suaves,

tolerando vários grupos funcionais.

Ao lado dos haletos, atualmente são empregados outros compostos como

eletrófilos, tais como, triflatos e sais de diazônio. Como nucleófilos a variedade de

reagentes é ainda maior, sendo que cada um desses reagentes empresta uma nova

denominação à reação, de acordo com o nome de quem a descobriu. Dessa forma,

um organoestanho determina a reação de Stille, um organoboro à reação de Suzuki-

Miyaura, compostos de Grignard ao acoplamento de Kumada e reações com

alquinos terminais são os chamados acoplamento de Sonogashira, entre outros (Zn,

Li, Cu, Al, Zr, Si).

Cada um desses compostos organometálicos impõe dificuldades inerentes

como incompatibilidades com certos grupos funcionais, resíduos altamente

poluentes, reagentes quimicamente instáveis ou limitações quanto a sua

abrangência.

Dentre todos os compostos organometálicos possíveis, os de estanho e os de

boro são os mais utilizados, isto por causa de sua tolerância a uma ampla variedade

de grupos funcionais. O uso de compostos organoboro é especialmente interessante

devido ao fácil acesso por várias rotas, grupos não transferíveis podem ser

facilmente incorporados e os subprodutos inorgânicos da reação são não-tóxicos e

podem ser prontamente removidos; enquanto muitos dos compostos de estanho são

tóxicos e a remoção completa dos subprodutos é um problema bem conhecido.

Organotrifluoroboratos de potássio vêm sendo utilizados como alternativa

extremamente vantajosa aos ácidos borônicos e seus ésteres (boronatos) utilizados

60 (a) Hartwig, J. F. Pure Appl. Chem. 1999, 71, 1417. (b) Hartwig, J. F. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046. 61 Joyce, L. L.; Evindar, G.; Batey, R. A. Chem. Commun. 2004, 4, 446.


inicialmente nos acoplamentos de Suzuki-Miyaura.62 Sais de organotrifluoroboratos

de potássio têm grande estabilidade em presença de água, são fáceis de sintetizar e

purificar e não formam trímeros como os ácidos borônicos,63 neste caso tem-se

ainda uma incerteza na estequiometria necessária e acaba-se utilizando excesso

desse reagente. Os boronatos resolveram parcialmente o problema dos ácidos

borônicos, porém o excesso de massa adicional e a necessidade de separação de

subprodutos adicionais trazem novas dificuldades ao processo, principalmente

quando o catecol ou pinacol são os mais utilizados.

Os organotrifluoroboratos de potássio podem ser preparados facilmente pela

adição de KHF2 a uma variedade de intermediários organoboro tais como ácidos

borônicos, boronatos, organodialoboranas e até organodiaminoboranas.63 O fluoreto

de potássio e hidrogênio é uma fonte de flúor de baixo custo, ademais os

organotrifluoroboratos são sólidos monoméricos isolados com facilidade e podendo

ser estocados por longo período. Eles possuem grande vantagem sobre as outras

técnicas com boro, uma vez que toleram um enorme número de grupos funcionais.

2.2. Objetivo

Nesta etapa do nosso trabalho pretendemos mostrar a aplicação de

compostos insaturados de telúrio como parceiros eletrofílicos em reações de

acoplamento-cruzado catalisadas por paládio utilizando como parceiros nucleofílicos

os sais de organotrifluoroboratos de potássio.

62 (a) Darses, S.; Genêt, J.-P. Eur. J. Org. Chem. 2003, 4313. (b) Molander, G. A.; Figueroa, R. Aldrichim. Acta 2005, 38, 49. (c) Molander, G. A.; Ellis, N. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 275. (d)Stefani, H. A.; Cella, R.; Vieira, A. S. Tetrahedron 2007, 63, 3623. 63 (a) Vedejs, E.; Chapman, R. W.; Fields, S. C.; Lin, S.; Schrimpf, M. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 3020. (b) Vedejs, E.; Fields, S. C.; Hayashi, R.; Hitchcock, S. R.; Powell, D. R.; Schrimpf, M. R. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 2460.


2.3. Apresentação e discussão dos resultados

2.3.1. Preparação dos compostos insaturados de telúrio

Os teluretos vinílicos 2.17 foram preparados, empregando a metodologia

desenvolvida por Comasseto e colaboradores, em rendimentos compatíveis com os

descritos na literatura, conforme apresentado na Tabela 2.1.64 Em todos os

exemplos os teluretos vinílicos foram obtidos preferencialmente na configuração (Z).

A reação de n-BuLi com telúrio elementar em THF à temperatura ambiente

sob atmosfera de nitrogênio forma o n-butiltelurolato de lítio 2.15, indicado pelo

consumo do telúrio elementar. Em seguida foi adicionado um alquino 2.16 em etanol

desoxigenado e a mistura foi aquecida sob refluxo até que todo o alquino fosse

consumido, a monitoração foi realizada via TLC e CG (Esquema 2.6).

Esquema 2.6

n-BuLi + Te THFt.a.

[n-BuTeLi] + EtOHR

2.15 2.16 2.17 a-jR TeBu-n

Tabela 2.1: Síntese de teluretos vinílicos (Z).

Item Telureto Vinílico Rend. (%) Item Telureto Vinílico Rend. (%)

1 Ph TeBu-n2.17 a

84 8 2.17 hHO

n-BuTe OH

61

2

TeBu-n2.17 b

HO

50 9 2.17 i

n-BuTe OEtO

63

64 Zeni, G.; Formiga, H. B.; Comasseto, J. V. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1311.


Continuação da Tabela 2.1: Síntese de teluretos vinílicos (Z).

Item Telureto Vinílico Rend. (%) Item Telureto Vinílico Rend. (%)

3 2.17 c

HO

n-BuTe

45 10 Ph 2.17 j

n-BuTe Ph

69

4 TeBu-n

2.17 d

68 11 TeBu-n2.17 k

Me

81

5 TeBu-n2.17 e

NO

53 12 TeBu-n

2.17 lBr

78

6 TeBu-n

2.17 fN

52 13 n-BuTe

TBSO

2.17m 74

7 TeBu-n

2.17 g

HO

72 14

n-BuTe

2.17n 53

O telureto vinílico (E) derivado do fenilacetileno 2.20 foi preparado a partir da

hidroaluminação do fenilacetileno 2.18 utilizando DIBAL-H seguido pelo tratamento

com n-BuTeBr e LiCl (Esquema 2.7).65 O produto 2.20 foi obtido com 50% de

rendimento.

Esquema 2.7

Ph + DIBAL-H PhMe/Hexano PhAl(i-C4H9)2

n-BuTeBrLiCl, 50%

PhTeBu-n2.18 2.19 2.20

65 Dabdoub, M. J.; Cassol, T. M. Tetrahedron 1995, 41, 12971.


Os teluretos aromáticos foram obtidos basicamente por duas metodologias

principais. A primeira dela envolvendo a adição de reagentes de Grignard aromáticos

2.21 à telúrio elementar seguido pelo tratamento do telurolato intermediário 2.22 com

n-BuBr (Esquema 2.8).66 Os teluretos 2.23 a-f assim preparados foram obtidos em

bons rendimentos conforme mostrado na Tabela 2.2.

Esquema 2.8

Te + ArMgBr THF ou Et2O ArTeMgBr n-BuBr ArTeBu2.21 2.22 2.23

Tabela 2.2: Síntese de teluretos aromáticos.

Item Telureto Rend. (%) Item Telureto Rend. (%)

1 TeBu-n

2.23 a 85 4 TeBu-n

2.23 d

Cl

80

2 TeBu-n

2.23 b

Me

69 5 TeBu-n

2.23 e

Me

65

3 TeBu-n

2.23 c

MeO

80 6

2.23 f

TeBu-n

86

Teluretos aromáticos contendo grupos funcionais não compatíveis com

reagentes de Grignard foram preparados a partir de suas anilinas correspondentes

2.24. Nesta reação o grupo amino é transformado no seu sal de diazônio

66 (a) Bowden, K.; Braude, A. E. J. Chem. Soc. 1952, 1076. (b) Pourcelot, G.; Lequan, M.; Simmonin, M. P.; Cadiot, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1962, 1278. (c) Kemmitt, T.; Levanson, W. Organomettalics 1989, 8, 1303.


correspondente 2.25 seguido pelo tratamento com ditelureto de dibutila (Esquema

2.9).67 Os teluretos 2.26 a-f assim obtidos são mostrados na Tabela 2.3.

Esquema 2.9

X NH2NaNO2/HCl

H2OX N2

+Cl-(n-BuTe)2

CH2Cl2X TeBu-n

X= Br, I, NO2, OH, CH3C(O), EtO(O)C

2.252.24 2.26

Tabela 2.3: Síntese de teluretos aromáticos via sais de diazônio.

Item Telureto Rend.

(%) Item Telureto

Rend.

(%)

1 O2N TeBu-n

2.26 a 60 4 TeBu-n

2.26 dEtO

O

59

2 HO TeBu-n

2.26 b 70 5 Br TeBu-n

2.26 e 51

3 TeBu-n

2.26 c

O

65 6 I TeBu-n

2.26 f 48

Os compostos 2-butilteluro tiofeno 2.29 e 2-butilteluro furano 2.30 foram

obtidos a partir do tiofeno 2.27 e furano 2.28, respectivamente (Esquema 2.10).58c-d

Os compostos 2.27 e 2.28 foram inicialmente, desprotonados com n-BuLi, após

tratados com telúrio elementar e por fim tratados com brometo de butila. Os produtos

2.29 e 2.30 foram obtdos com rendimentos de 83% e 87%, respectivamente.

O composto 3-butilteluro piridina 2.32 foi obtido a partir da 3-bromo piridina

2.31 em uma reação envolvendo a troca Br-Li (Esquema 2.11).58d Posteriormente, o

67 Luxen, A.; Christiaens, L. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3905.


ânion de lítio foi capturado com telúrio elementar e n-BuBr, fornecendo o composto

2.32 em 75% de rendimento.

Esquema 2.10

X

1) n-BuLi/ THF2) Te, t.a.3) n-BuBr

XTeBu-n

X= S 2.27X= O 2.28

X= S 2.29 (83%)X= O 2.30 (87%)

Esquema 2.11

1) n-BuLi/ Et2O2) Te, t.a.3) n-BuBr

N

Br

2.3175%2.32

N

TeBu-n

2.3.2. Preparação dos organotrifluoroboratos de potássio

Os alquiniltrifluoroboratos de potássio 2.34 foram preparados a partir do

tratamento dos acetilenos terminais 2.33 com n-BuLi à -78 °C, seguido pela adição

de trimetilborato e por fim o tratamento do intermediário resultante com uma solução

saturada de KHF2 resultou no composto 2.34 (Esquema 2.12).68

Esquema 2.12

R1) n-BuLi, THF, -78 oC, 1h

2) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h3) KHF2, t.a. 3h

R BF3K2.33 2.34

Ph BF3K75%

2.34 a

C8H17 BF3K76%

2.34 b

MeOH2C BF3K62%

2.34 c

TMS BF3K77%

2.34 d

t-Bu BF3K79%

2.34 e

68 Molander, G. A.; Katona, B. W.; Machrouhi, F. J. Org. Chem. 2002, 67, 8416.


Os ariltrifluoroboratos de potássio 2.36 foram preparados a partir de seus

reagentes de Grignard correspondentes 2.35 (Esquema 2.13).69 Assim como no

caso de alquiniltrifluoroboratos os compostos 2.35 foram tratados com B(OMe)3

seguido pelo tratamento com uma solução saturada de KHF2. Os compostos 2.36 a-

g foram obtidos em rendimentos comparáveis ao da literatura.

Esquema 2.13

2) KHF2, t.a. 3hMgBrR

1) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h

BF3KR

2.35 2.36

R= H 84% (2.36 a) R= p-MeO 87% (2.36 b) R= p-Cl 82% (2.36 c)

R= p-Me 85% (2.36 d) R= o-Me 77% (2.36 e) R= m-MeO 81% (2.36 f) R= 2-Naftil 77% (2.36 g)

O composto 2.37 foi preparado a partir do composto 2.28 (Esquema 2.14).

Inicialmente, o furano foi tratado com 1 equivalente de n-BuLi em THF, seguido pelo

tratamento com B(OMe)3,seguido pelo “quench” com uma solução saturada de

KHF2. O produto 2.37 foi obtido em 48% de rendimento após recristalização.

Esquema 2.14

O OBF3K

2.2848%2.37

1) n-BuLi, THF, -78 oC, 1h

2) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h3) KHF2, t.a. 3h

O composto 2.38 foi obtido a partir da 3-bromo piridina 2.31 (Esquema 2.15).

Posteriormente, o ânion de lítio foi capturado com trimetil borato e a reação foi

encerrada com uma solução saturada de KHF2. O produto 2.38 foi obtido em 80% de

rendimento após recristalização.

69(a) Molander, G. A.; Biolatto, B. J. Org. Chem. 2003, 68, 4302. (b) Molander, G. A.; Biolatto, B. Org. Lett. 2002, 4, 1867.


Esquema 2.15

1) n-BuLi, THF, -78 oC, 1h

2) B(OMe)3, -78 oC/1h, -20 oC/1h3) KHF2, t.a. 3hN

Br

2.3180%2.38

N

BF3K

O estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 foi preparado a partir da hidroboração

do fenilacetileno 2.18 utilizando-se a catecolborana (Esquema 2.16).70 O composto

(E)-vinílico intermediário 2.39 foi tratado posteriormente, com uma solução de KHF2

para fornecer o composto 2.40 em 77% de rendimento.

Esquema 2.16

PhO

BHO

2.18 2.3977%2.40Ph

B OO

Ph

BF3K

0 oC 75 oC

KHF2/H2O

t.a.

Tendo em mãos todos os materiais de partida iniciamos o estudo das reações

de Suzuki-Miyaura envolvendo teluretos insaturados e organotrifluoroboratos de

potássio. Para um melhor entendimento dividimos o estudo por classe de produtos

sintetizados dependendo dos substratos utilizados para estas reações.

2.3.3. Síntese de 1,3-eninos

1,3-Eninos são compostos de grande importância uma vez que estas

estruturas são frequentemente encontradas em substâncias que possuem interesse

farmacêutico e biológico. Bem como compostos contendo ligações carbono-tripla

são intermediários para a síntese de uma ampla variedade de compostos

70 Molander,G. A.; Bernardi, C. R. J. Org. Chem. 2002, 67, 8424.


heterocíclicos.71 Entre os principais métodos de síntese de 1,3-eninos podemos citar

a reação de Sonogashira a qual emprega acetilenos terminais e catálise de

paládio.72

Nesta etapa propomos a síntese de 1,3-eninos via reação de Suzuki-Miyaura

entre teluretos vinílicos e sais de alquiniltrifluoroboratos. Para a determinação da

condição ideal de acoplamento, onde deveriam ser testados vários parâmetros tais

como: catalisador, base, solvente, estequiometria do catalisador, temperatura da

reação, tempo de reação e aditivos, tomamos como reagentes modelos o (Z)-

telureto vinílico 2.17a e o (fenilacetileno)trifluoroborato de potássio 2.34a (Esquema

2.17).

Esquema 2.17

Ph TeBu-n

2.17a+ Ph BF3K

2.34a

condições de reação Ph

2.41a

Ph

A busca pelo melhor catalisador de paládio para a reação foi feita elegendo

uma bateria de sete catalisadores, utilizando tanto Pd(0) quanto Pd(II), sendo que

todos propiciaram a formação do produto de acoplamento 2.41a, como evidenciado

na Tabela 2.4 (Itens 1-7). O melhor resultado foi obtido com Pd(acac)2 onde o

produto 2.41a foi obtido em 77% de rendimento (Item 4, Tabela 2.4). A

estequiometria do catalisador também foi analisada. Conforme pode ser visto na

Tabela 2.4 (Itens 4, 8-10) o uso de 15 mol % of Pd(acac)2 produziu o melhor

71 Saejueng, P.; Bates, C. G.; Venkataraman, D. Synthesis 2005, 1706. 72 (a) Feuerstein, M.; Chahen, L.; Doucet, H.; Santelli, M. Tetrahedron 2006, 62, 112. (b) Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467. (c) Ratovelomanana, V.; Linstrumelle, G. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 315. (d) Sonogashira, K. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 49.


rendimento (Item 4; Tabela 2.4). Em todas as reações foram utilizados 3

equivalentes de Et3N, 30 mol% de CuI e refluxo de MeOH.

Tabela 2.4: Determinação do melhor catalisador e sua estequiometria.

Ph TeBu-n

2.17a+ Ph BF3K

2.34a 3 eq. Et3N, 30 mol% CuI

Ph

2.41a

Ph

"Pd", MeOH, 8h,

Item Catalisador mol% Catal. Rend. (%)a

1 PdCl2 15 53

2 Pd(PPh3)4 15 16

3 Pd(OAc)2 15 55

4 Pd(acac)2 15 77

5 Pd(dba)3 15 40

6 [Pd(allyl)Cl]2 15 68

7 PdCl2(C6H5CN)2 15 66

8 Pd(acac)2 10 71

9 Pd(acac)2 5 35

10 Pd(acac)2 2 17

a Rendimentos isolados.

Após determinado o melhor catalisador iniciamos a busca pela melhor base e

o melhor solvente (Tabela 2.5). Os acoplamentos cruzados em todas as reações

estudadas foram efetuados na presença de três equivalentes de base. Bases tais

como: Cs2CO3, NaOH, KOBu-t, e KF (Itens 2-5, Tabela 2.5) levaram a rendimentos

similares (34-39%). K2CO3 melhorou o rendimento elevando para 49% (Item 1,


Tabela 2.5). A Et3N mostrou o melhor resultado 77% de rendimento (Item 6, Tabela

2.5). Todos os teste foram realizados em MeOH anidro.

Solventes tais como THF, 1,4-dioxano, DME, tolueno, isopropanol e MeOH

também foram testados (Itens 6-11, Tabela 2.5). Porém entre todos os solventes

empregados, o MeOH provou ser o mais efetivo promovendo um rendimento de 77%

(Item 6, Tabela 2.5).

Tabela 2.5: Determinação da mehor base e do melhor solvente.

Ph TeBu-n

2.17a+ Ph BF3K

2.34a 3 eq. base, 30 mol% CuI

Ph

2.41a

PhPd(acac)2 15mol%, solvente,

8h,

Item Base Solvente Rend. (%)a

1 K2CO3 MeOH 49

2 Cs2CO3 MeOH 39

3 NaOH MeOH 35

4 KO t-Bu MeOH 34

5 KF MeOH 34

6 Et3N MeOH 77

7 Et3N THF 38

8 Et3N isopropanol 37

9 Et3N dioxano 31

10 Et3N tolueno 18

11 Et3N DME 31

a Rendimento isolado.

Portanto, a condição ideal da reação é: telureto vinílico 2.17a (1 equiv.),

alquiniltrifluoroborato de potássio 2.34a (1.2 equiv.), 15 mol% de Pd(acac)2, 30 mol%


de CuI, Et3N (3 equiv.) e refluxo de MeOH. Após a determinação desta condição

partiu-se para a realização das reações de acoplamento cruzado tipo Suzuki-

Miyaura entre diferentes teluretos vinílicos 2.17a-j e o sal 2.34a, como mostrado na

Tabela 2.6.

Tabela 2.6: Acoplamento de teluretos vinílicos e sais de potássio de

alquiniltrifluoroboratos.

Ph TeBu-n

2.17a+ Ph BF3K

2.34a 3 eq. Et3N, 30 mol% CuI

Ph

2.41a

PhPd(acac)2 15mol%, MeOH,

8h,

Item Telureto Vinílico Produto Rend. (%)a

1 Ph TeBu-n

2.17 a Ph 2.41a Ph

77

2

TeBu-n2.17 b

HO

2.41 bHOPh

58

3 2.17 c

HO

n-BuTe

2.41cOH

Ph

51

4 TeBu-n2.17 d 2.41d Ph

68

5 TeBu-n

2.17 eNO

2.41e Ph

NOnr

6 TeBu-n

2.17 fN

2.41f

N

Ph nr


Continuaçao da Tabela 2.6: Acoplamento de teluretos vinílicos e sais de potássio

de alquiniltrifluoroboratos

Item Telureto Vinílico Produto Rend. (%)a

7 TeBu-n

2.17 g

HO

2.41g

HO

Ph

58

8 2.17 hHO

n-BuTe OH

2.41h

OH

HO

Ph

63

9 2.17 i

n-BuTe OEtO

2.41i

EtO

O

Ph

65

10 Ph 2.17 j

n-BuTe Ph

Ph2.41j

Ph

Ph

68


Embora a metodologia desenvolvida para promover a reação de acoplamento

cruzado entre teluretos vinílicos e alquiniltrifluoroboratos de potássio tenha se

mostrado geral para a síntese de 1,3-eninos 2.41a-j (Tabela 2.6), não foi observado

o produto de acoplamento com alguns teluretos vinílicos 2.17e-f (Itens 5-6, Tabela

2.6). Uma provável explicação para este fato encontrada na literatura seria a


formação de complexos de seis membros estáveis entre os átomos de telúrio e o

paládio (Figura 2.1).73

TeBu-n

R2N PdL L

Figura 2.1: Complexo de seis membros formado entre teluretos e paládio.

Para mostrar a amplitude da metodologia, foi efetuada a reação de

acoplamento com outros sais de alquiniltrifluoroboratos 2.34b-e e o telureto vinílico

2.17a, conforme mostrado na Tabela 2.7. Entretanto a reação não foi bem sucedida

quando utilizamos o sal 2.34d contendo o grupo trimetilsilano (Item 3, Tabela 2.7).

Um aspecto interessante desta metodologia foi a tolerância de grupos

funcionais tais como: OH, OCH3, EtO2C e duplas conjugadas C=C e a ausência de

produtos de homo-acoplamento, o que constitui uma vantagem sobre as reações

convencionais de Suzuki-Miyaura que empregam haletos orgânicos.

Todos os 1,3-eninos preparados tiveram suas estruturas confirmadas por

RMN de 1H e 13C e espectroscopia de massas. Foi observado que as reações

procedem de modo esteroconservativo, resultando somente no 1,3-enino (Z). A

esteroquímica foi facilmente estabelecida pela medida da constante de acoplamento

dos hidrogênios vinílicos, mostrando constantes de acoplamento entre J 10-13Hz

entre eles.

73 (a) Khalid, A.; Khandelwal, B. L.; Singh, A. K.; Singh, T. P.; Padmanabhan, B. J. Coord. Chem. 1994, 31, 19. (b) Singh, H. B.; Sudha, N.; Butcher, R. T. Inorg. Chem. 1993, 31, 1431.


Tabela 2.7: Acoplamento do telureto 2.17a com diferente alquiniltrifluoroboratos.

Ph TeBu-n

2.17a+ R BF3K

2.34b-e

3 eq. Et3N, 30 mol% CuI Ph

2.41k-n

R

Pd(acac)2 15mol%, MeOH, 8h,

Item Alquiniltrifluoroborato Produto Rend. %

1 C8H17 BF3K

2.34 b Ph

2.41k

C8H17

73

2 MeOH2C BF3K

2.34 c Ph

2.41l

CH2OMe

28

3 TMS BF3K

2.34 d Ph

2.41m

TMS

nr

4 t-Bu BF3K

2.34 e Ph

2.41n

t-Bu

61


2.3.4. Síntese de sistemas biarílicos

Sistemas biarílicos fazem parte de uma importante classe de compostos que

estão envolvidos em muitas aplicações, especialmente na química farmacêutica.

Como exemplo, na família da droga sartana para pressão alta,74 antibióticos

vancomicina75 e anti-inflamátorios biarílicos flurbiprofen.76 Além destes exemplos, os

74 (a)Smith, G. B.; Dezeny, G. C.; Hughes, D. L.; King, A. O.; Verhoeven, T. R. J. Org. Chem. 1994, 59, 8151. (b) Birkenhager, W. H.; de Leeuw, P. W. J. Hypertens. 1999, 17, 873. (c) Goa, K. L.; Wagstaff, A. J. Drugs 1996, 51, 820. 75 Nicolaou, K. C.; Boddy, C. N. C.; Brase, S.; Winssinger, N. Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 38, 2096.


compostos biarílicos estão presentes em numerosos produtos naturais e produtos

agroquímicos.77

O principal meio para obter compostos biarílicos é a reação de acoplamento

cruzado de Suzuki-Miyaura, muitos procedimentos foram recentemente

descritos.78,79

No entanto, estas condições podem ser mudadas. Como exemplo, ao invés de

haletos ou triflatos de arila, aril diazônio80 ou sais de ariltrimetilamônio81 podem ser

usados como eletrófilos. Em outros casos, catalisadores de metais de transição, tais

como, níquel82,82 ou ródio83 podem substituir o paládio como catalisador.

Aproveitando as vantagens dos aspectos atrativos dos sais de potássio de

organotrifluoroboratos e da química de compostos organotelúrio em reações de

acoplamento cruzado, relatamos aqui uma metodologia eficiente e quimiosseletiva

para a síntese de compostos biarílicos, catalisada por paládio, envolvendo teluretos

de arila e sais de potássio de ariltrifluoroboratos.

Nossa atenção foi inicialmente focada na determinação das melhores

condições de reação, elegendo como reagentes modelos o telureto 2.23c e o

feniltrifluoroborato de potássio 2.36a fornecendo o composto 2.42a (Esquema 2.18).

76 (a) Kumar, P.; Pathak, P. K.; Gupta, V. K.; Srivastava, B. K.; Kushwaha, B. S. Asian J. Chem. 2004, 16, 558. (b) Gasparani, L.; Ongini, E.; Wenk, G. J. Neurochem. 2004, 91, 521. 77 (a) Hassa, J.; Sévignon, M.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359. (b) Bringmann, G.; Gunther, C.; Ochse, M.; Schupp, O.; Tasler, S. Em: Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Falk, H.; Kirby, G. W.; Moore, R. E., Eds.; Springer: New York, 2001; Vol. 82, pp 1-293. 78 (a) Suzuki, A. J. Organomet. Chem. 2002, 653, 83. (b) Stanforth, S. P. Tetrahedron 1998, 54, 263. (c) Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457. 79 (a) Littke, A. F.; Dai, C.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020. (b) Lemo, J.; Heuzé, K.; Astruc, D. Org. Lett. 2005, 7, 2253. (c) Li, J.-H.; Liu, W.-J. Org. Lett. 2004, 6, 2809. 80 (a) Mingji, D.; Liang, B.; Wang, C.; You, Z.; Xiang, J.; Dong, G.; Chen, J.; Yang, Z. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1669. (b) Darses, S.; Jeffrey, J. P.; Genêt, J. P.; Brayer, J. L.; Demoute, J. P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3857. (c) Kikukawa, K.; Kono, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Org. Chem. 1983, 48, 1333. 81 Blakey, S. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6046. 82 Tang, Z.-Y.; Hu, Q.-S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3058. 83 Uemura, K.; Satoh, T.; Miura, M. Org. Lett. 2005, 7, 2229.


Esquema 2.18 TeBu-n

MeO2.23c 2.36a

BF3K

+condições de reação MeO

2.42a

Primeiramente, empregamos o protocolo previamente desenvolvido para a

síntese de eninos no qual se utilizou 15 mol% de Pd(acac)2, 30 mol% de CuI e 3

equivalentes de Et3N, mas o produto 2.42a foi obtido em apenas 30% de rendimento

(Item 1,Tabela 2.8).

Como conseqüência deste resultado, iniciamos uma investigação para definir o

melhor catalisador. As reações foram monitoradas observando-se o consumo dos

materiais de partida e o aparecimento do produto desejado por CG ou CG-EM.

Como pode ser observado na Tabela 2.8, tanto Pd(0) como Pd(II) e também um

catalisador de níquel foram testados.

O melhor resultado, no entanto, foi alcançado quando Pd(PPh3)4 com Ag2O

foram usados (Item 8, Tabela 2.8). O produto 2.42a foi obtido em 83% de

rendimento.

Quando Pd(acac)2 e Ag2O foram usados (Item 5, Tabela 2.8) o rendimento

(55%) aumentou um pouco em relação quando CuI foi usado como aditivo (Item 1,

Tabela 2.8), mas permaneceu menor do que quando foi usado Pd(PPh3)4 como

catalisador.

Quando PdCl2(dppf).CH2Cl2 foi usado, o produto 2.42a foi obtido em 80% de

rendimento (Item 7, Tabela 2.8). Testou-se também paládio sobre carvão (Item 4,

Tabela 2.8) usando carbonato de sódio como base sem um oxidante como descrito

por Xu et al.,84 mas somente traços de 2.42a foram detectados por CG. Quando o

84 Lu, G.; Franzén, R.; Zhang, Q.; Xu, Y. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255.


complexo de níquel, NiCl2(dppe), foi usado como catalisador nenhuma reação foi

observada (Item 3, Tabela 2.8).

Quando se utilizou 20 ou 10 mol% de Pd(PPh3)4, as reações mostraram ser

comparativamente efetivas (Itens 8 e 9, Tabela 2.8 respectivamente). Porém,

quando foi utilizado 5 e 1 mol% (Itens 10 e 11, Tabela 2.8 respectivamente), o

rendimento caiu consideravelmente.

A reação de acoplamento cruzado entre 2.23c e 2.36a foi conduzida à

temperatura ambiente (Item 12, Tabela 2.8), mas o rendimento foi menor que

quando refluxo foi aplicado (Item 8, Tabela 2.8). Foram necessários somente 90

minutos para a total conversão dos materiais de partida no produto desejado, sendo

o monitoramento feito por CG. O bifenil, produto do homoacoplamento do

feniltrifluoroborato 2.36a sob estas condições foi observado somente em pequena

escala. Por causa deste resultado, a estequiometria do sal de potássio de

feniltrifluoroborato 2.36a foi estudada com a intenção de evitar ao máximo a

formação do bifenil. O resultado deste estudo indicou que o emprego de 1,2

equivalentes de 2.36a (Item 8, Tabela 2.8) é similar quando 2 equivalentes de 2.36a

foi utilizado (Item 14, Tabela 2.8), Porém, quando 1 equivalente de 2.36a foi usado

(Item 13, Tabela 2.8) o rendimento diminuiu.

Quando a reação foi conduzida na ausência de aditivo (Item 16, Tabela 2.8)

nenhuma reação foi observada. O melhor resultado foi verificado empregando 2

equivalentes de Ag2O (Item 8, Tabela 2.8). Quando a reação foi feita com 1

equivalente de Ag2O (Item 17, Tabela 2.8) ou quantidade catalítica de Ag2O (Item

18, Tabela 2.8), o produto desejado 3a foi obtido em baixo rendimento.

Acetato de prata (Item 19, Tabela 2.8) e iodeto cuproso (Itens 20-21, Tabela

2.8) também foram testados, mas estes aditivos não mostraram ser boas


alternativas, especialmente quando os reagentes cuprosos foram usados, nenhuma

reação foi observada.

Tabela 2.8: Estudo do efeito do catalisador e aditivo na reação de entre os

compostos 2.23c e 2.36a.

Item Catalisador Aditivoa Rend. (%)

1 Pd(acac)2 CuI 30

2 PdCl2 - <10

3 NiCl2(dppe) Ag2O Nr

4 Pd/C - traçosb

5 Pd(acac)2 Ag2O 55

6 Pd (AcO)2 Ag2O 43

7 PdCl2(dppf)⋅CH2Cl2 Ag2O 80

8 Pd(PPh3)4 Ag2O 83

9 Pd(PPh3)4 Ag2O 80c

10 Pd(PPh3)4 Ag2O 58d

11 Pd(PPh3)4 Ag2O 40e

12 Pd(PPh3)4 Ag2O 70f

13 Pd(PPh3)4 Ag2O 65g

14 Pd(PPh3)4 Ag2O 79h

15 Pd2(dba)3⋅CHCl3 Ag2O 57

16 Pd(PPh3)4 - n.r.

17 Pd(PPh3)4 Ag2O 49i

18 Pd(PPh3)4 Ag2O 30j

19 Pd(PPh3)4 AgOAc 76

20 Pd(PPh3)4 CuIk n.r.

21 Pd(PPh3)4 CuI n.r.

a 2 eq foram usados. b Na2CO3 usado como base. c 20 mol% do catalisador.d 5 mol% do catalisador. e 1 mol% do catalisador. f reação foi feita a temperatura ambiente. g 1 eq. of 2.36a. h 2 eq. of 2.36a.

i1 equiv. de re-oxidante foi utilizado. j 10 mol% equiv. de re-oxidante foi utilizado.k Esta reação foi feita na presença de ar.


Após a determinação do melhor catalisador da reação, estudamos a influência

da base. Primeiramente, a reação foi conduzida na ausência de base (Item 1, Tabela

2.9). O biaril 2.42a foi obtido em rendimento satisfatório (60%). Bases inorgânicas,

tais como carbonato de potássio (Item 4, Tabela 2.9) e carbonato de césio (Item 5,

Tabela 2.9), foram usadas mas levaram a redução do rendimento do produto

desejado e a um aumento na formação do produto de homoacoplamento, originário

do feniltrifluoroborato de potássio.

Embora o rendimento da reação permanecesse alto para aminas terciárias, ex.

trietilamina (TEA) ou diisopropilamina (DIPEA), (Itens 2 e 3, Tabela 2.9

respectivamente), quando aminas secundárias ou primárias foram usadas somente

traços do produto foram detectados por CG-EM (Itens 6 e 7, Tabela 2.9).

Tabela 2.9: Estudo do efeito da base na reação de entre os compostos 2.23c e 2.36a.

Item Base Rendimento (%)

1 - 60

2 Et3N 83

3 DIPEA 82

4 K2CO3 70

5 Cs2CO3 57

6 EtNH2 Traços

7 (i-Pr)2NH Traços

A influência do solvente na reação também foi investigada. Nenhuma reação

ocorreu quando se empregou acetonitrila, e quando a mistura THF/H2O (20:1, v/v) foi

usada, o produto de acoplamento cruzado foi obtido em 63% de rendimento.

Desta forma, a análise cuidadosa da reação mostrou que a condição ótima

para o acoplamento é: o uso do telureto 2.23c (1 equivalente), o feniltrifluoroborato


de potássio 2.36a (1.2 equivalentes), Pd(PPh3)4 (10 mol%), Ag2O (2 equivalentes),

Et3N (3 equivalentes), em metanol como solvente e a refluxo por 90 minutos.

Para mostrar a amplitude da metodologia desta reação, exploramos sua

generalidade extendendo a reação para uma variedade de teluretos de arila. Os

resultados obtidos são mostrados na Tabela 2.10.

A reação de Suzuki catalisada por Pd(0) provou ser excepcionalmente ativa,

ficando claro também que esta metodologia é geral e tolera substituintes elétron-

doadores bem como elétron-retiradores nos anéis aromáticos. Até substituintes na

posição orto dos teluretos forneceram os correspondentes compostos bifenilos em

bons rendimentos (Item 4, Tabela 2.10).

A reação de 2-butilteluro tiofeno 2.29 com 2.36a forneceu o produto de

acoplamento 2.42i em um modesto rendimento de 46% (Item 9, Tabela 2.10). No

entanto, 2-butenilteluro furano 2.30 acoplou com 2.36a em 63% de rendimento (Item

10, Tabela 2.10), enquanto 3-butenilteluro piridina 2.32 forneceu o produto desejado

2.42k em 65% de rendimento (Item 11, Tabela 2.10).

Para substratos contendo mais de um haleto/triflato, a monofuncionalização

seletiva através da reação de acoplamento cruzado de Suzuki pode ser uma

ferramenta valiosa em síntese orgânica.85 Trabalhos descritos na literatura mostram

que a ordem de reatividade é como segue: I>Br≥OTf>>Cl. Porém, não há na

literatura nenhum estudo de quimiosseletividade entre compostos organotelúrio e

substratos que contem haletos ou triflatos na estutura.

85 (a) Kawada, K.; Arimura, A.; Tsuri, T.; Fuji, M.; Komurasaki, T.; Yonezawa, S.; Kugimiya, A.; Haga, N.; Mitsumori, S.; Inagaki, M.; Nakatani, T.; Tamura, Y.; Takechi, S.; Taishi, T.; Kishino, J.; Ohtani, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 973. (b) Hird, M.; Gray, G. W.; Toyne, K. J. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991, 206, 187.


Tabela 2.10: Reação de acoplamento de teluretos arílicos 2.23 e o

feniltrifluoroborato de potássio 2.36a.

TeBu-n

R2.36a

BF3K

+Pd(PPh3)4 (10%), Ag2O (2 eq.) R

2.42Et3N (3 eq), MeOH, Δ, 90 min.

Item ArTeBu Produto Rend. (%)

1 TeBu-n

2.23 c

MeO

PhMeO

2.42a 82

2 O2N TeBu-n

2.26 a

PhO2N

2.42b 89

3 TeBu-n

2.23 b

Me

PhMe

2.42c 80

4 TeBu-n

2.23 e

Me

Ph

2.42d

Me

74

5

2.23 f

TeBu-n

2.42e

Ph

79

6 HO TeBu-n

2.26 b

PhHO

2.42f 92

7 TeBu-n

2.26 c

O

Ph

2.42g

O

80

8 TeBu-n

2.26 dEtO

OPh

2.42hEtO

O

83

9 STeBu-n

2.29 S

Ph2.42i

46


Continuação da Tabela 2.10: Reação de acoplamento de teluretos arílicos 2.23 e o

feniltrifluoroborato de potássio 2.36a.

Item ArTeBu Produto Rend. (%)

10 OTeBu-n

2.30 O

Ph2.42j

63

11 2.32N

TeBu-n

2.42kN

Ph

65

12 TeBu-n

2.23 d

Cl PhCl

2.42l

83

13 Br TeBu-n

2.26 e

PhBr

2.42m

84

14 I TeBu-n

2.26 f

PhI

2.42n

42a

a terfenil foi formado em 15% de rendimento.

Como pode ser visualizado na Tabela 2.10 (Itens 12-14), estabelecemos que

sob a condição otimizada para o acoplamento de Suzuki, como descrito

anteriormente, o telureto 2.23d e o telureto 2.26e reagiram somente no grupo

telurenila com alta quimiosseletividade, fornecendo 4-clorobiaril 2.42l (Item 12,

Tabela 2.10) e 4-bromobiaril 2.42m (Item 13, Tabela 2.10), respectivamente, em

altos rendimentos.

Infelizmente, no caso do telureto 2.26f a quimiossletividade parece não ser

muito efetiva, sendo o 4-iodobiaril 2.42n, obtido em um rendimento moderado de

42% (Item 14, Tabela 2.10).


Este baixo rendimento é devido à formação do terfenil 2.43, via acoplamento de

2.42n com 2.36a, (Esquema 2.19). É importante assinalar que nenhum bifenil-teluro

substituído 2.44 foi detectado por CG-EM.

Esquema 2.19

Pd(PPh3)4, Ag2OMeOH, Et3N, Δ

TeBuPh

2.44

TeBu-nI

BF3K

2.36a

2.26f+

PhI

2.42n

PhPh

2.43

Para mostrarmos a abrangência desta reação, testamos uma variedade de sais

de ariltrifluoroboratos sob a condição otimizada da reação e os resultados são

mostrados na Tabela 2.11. Como no caso de variação de teluretos arílicos, a reação

mostrou ser geral e tolerante tanto a substituintes elétron-doadores como elétron-

atratores no ariltrifluoroborato. Entretanto, a reação não se mostrou eficaz quando

utilizamos o 2-furiltrifluoroborato de potássio 2.37 (Itens 7 e 8, Tabela 2.11).

Tabela 2.11: Reação de acoplamento cruzado de varíos teluretos arílicos e

ariltrifluoroboratos de potássio.

ArTeBu + Ar1BF3KPd(PPh3)4 (10 mol%)

3 equiv. TEA, 2 equiv. Ag2OMeOH, Δ

Ar Ar1

Item ArTeBu-n Ar1BF3K Produto Rend. (%)

1

2.23 f

TeBu-n

BF3K

2.36b

MeO

2.42o

OMe

87

2 TeBu-n

2.23 d

Cl

BF3K

2.36b

MeO

2.42p

OMeCl

75


Continuação da Tabela 2.11: Reação de acoplamento cruzado de varíos teluretos

arílicos e ariltrifluoroboratos de potássio.

Item ArTeBu-n Ar1BF3K Produto Rend. (%)

3 TeBu-n

2.23 a

BF3K

2.36b

MeO

2.42a

OMe

81

4

2.23 f

TeBu-n

BF3K

2.36c

Cl

2.42q

Cl

87

5 TeBu-n

2.23 d

Cl

BF3K

2.36c

Cl

2.42r

ClCl

94

6 TeBu-n

2.23 a

BF3K

2.36c

Cl

2.42l

Cl

59

7 TeBu-n

2.23 d

Cl

O BF3K

2.37 O 2.42s

Cl

52

8 TeBu-n

2.23 a O BF3K

2.37 O 2.42j

40

9

2.23 f

TeBu-n

BF3K

2.36f

MeO

2.42t

OMe

79

10 TeBu-n

2.23 a BF3K

2.36f

MeO

2.42u

OMe

80

11 TeBu-n

2.23 d

Cl

BF3K

2.36f

MeO

2.42v

OMe

Cl

78


Na conclusão do estudo sistemático desta reação de acoplamento cruzado de

Suzuki-Miyaura, voltamos nossa atenção para investigar detalhes da reação,

valendo-nos da técnica de ionização de massa por electrospay (ESI-MS –

electrospray ionization mass spectrometry). ESI-MS é uma ferramenta poderosa

para a detecção e caracterização em fase gasosa de espécies carregadas e labeís

em solução.86 A suavidade da ionização nesta técnica permite a detecção e

caracterização de espécies labeís e intermediários de reação, provando ser muito

vantajosa para a proposição de mecanismos de reações químicas, como

demonstrado em alguns relatos representativos.87

Por esta razão, achamos que a análise de ESI-MS da reação de acoplamento

cruzado poderia contribuir para o entendimento da reatividade dos reagentes de

organotrifluoroborato de potássio neste tipo de reação envolvendo espécies

organotelúrio.

Começamos nosso estudo com uma série de experimentos controles com os

materiais de partida, cada um destes em combinação com o catalisador. Os

espectros estão em anexo no final desta tese.

Espécies contendo telúrio, paládio, fósforo e prata foram detectadas pela

distribuição isotópicas característica destes elementos ou sua combinação; a

abundância isotópica dos clusters observados foi comparada com valores

calculados. No monitoramento da reação, alíquotas de 40μL foram coletadas da

86 (a) Colton, R.; D`Agostino, A.; Traeger, J. C. Mass Spectrometry Rev. 1995, 14, 79. (b) Henderson, W.; Nicholson, B. K.; McCaffrey, L. J. Polyhedron 1998, 17, 4291. 87 (a) Wilson, S. R.; Perez, J.; Pasternak, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 1994. (b) Furmeier, S.; Metzger, J. O. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14485. (c) Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6985. (d) Aramendía, M. A.; Lafont, F.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Roglands, A. J. Org. Chem. 1999, 64, 3592. (e) Raminelli, C.; Prechtl, M. H. G.; Santos, L. S.; Eberlin, M. N.; Comasseto, J. V. Organometallics 2004, 23, 3990. (f) Chevrin, C.; Le Bras, J.; Henin, F.; Muzart, J.; Pla-Quintana, A.; Roglans, A.; Pleixats, R. Organometallics 2004, 23, 4796. (g) Santos, L. S.; Knaack, L.; Metzger, J. O. Int. J. Mass Spectrom. 2005, 246, 84.


mistura de reação e diluídas com 960μL de metanol contendo 10μL de ácido fórmico

para captura do ácido.

As soluções dos ariltrifluoroboratos de potássio (2.36b e 2.36C) em metanol

foram monitoradas por ESI-MS(-), o qual mostrou a presença de ligações diméricas

de potássio [ArBF3-...K+....-F3BAr] 2.45 (Figura 2.2). A presença destes dímeros esta

de acordo com a observação de um complexo de potássio de 18-crown-6 de sal de

nitrila funcionalizado de alquiltrifluoroborato de potássio em solução e em estado

sólido.88

BF

FF K B

F

FF

R R

-

2.45

Figura 2.2: Ligações diméricas do ariltrifluoroborato de potássio.

Quando as soluções dos teluretos foram monitoradas, não estávamos aptos

para observar os teluretos protonados (2.23c, 2.26a, 2.23b e 2.23f) como as

espécies majoritárias em solução ou seus adutos, como recentemente observado

para teluretos vinílicos,87e até mesmo quando trabalhando a baixas voltagens do

cone de 10 para 50 V em ESI-MS-(+) ou ESI-MS-(-). As espécies principais em

solução de teluretos arílicos foram os teluróxidos protonados [ArTe(OH)Bu]+,

formadas pela oxidação do ar do telureto, e o cátion [ArTe]+.

A solução metanólica do catalisador de paládio, [Pd(PPh3)4], mostrou um

espectro similar de ESI-MS-(+), como descrito em estudo precedente de homo-

acoplamento de ácidos borônicos catalisado por paládio.87d

Na seqüência, examinamos a interação do catalisador de paládio com os

ariltrifluoroboratos e os teluretos. Estes experimentos mostraram que ambos os

88 Fei, Z.; Zhao, D.; Geldbach, T. J.; Scopelliti, R.; Dyson, P. J. Eur. J. Inorg. Chem. 2005, 860.


reagentes são aptos a sofrerem adição oxidativa com o catalisador de paládio

gerando a espécie [(PPh3)2PdAr]+.

A reação do telureto 2.23c e o ariltrifluoroborato de potássio 2.36c foi

monitorada a 5, 20, 40 e 60 minutos por ESI-MS-(+).

No ínicio da reação os cátions de prata [Ag(PPh3)]+ 2.46 de m/z 368 e

[Ag(PPh3)2.MeOH]+ 2.47 de m/z 662, foram detectados, após captura com ácido

fórmico.

Os produtos da adição oxidativa do telureto 2.23c com o catalisador de paládio

[p-MeO(C6H4)PdTeBu⋅H]+ 2.48 de m/z 400 e {[p-

MeO(C6H4)]Pd(TeBu)(MeOH)(PPh3)]}+ 2.49 de m/z 692; e traços dos adutos de

paládio bis-arílicos [(p-MeOC6H4)2Pd(PPh3)2]+ 2.50 de m/z 844 e [(p-MeOC6H4)(p-Cl

C6H4)Pd(PPh3)2]+ 2.51 de m/z 848.

O último cátion é menos estável que o primeiro, provavelmente pela

estabilização conferida pelos dois grupos metoxi em comparação com o grupo

cloreto (Figura 2.3). Durante o curso da reação uma variação da abundância relativa

das espécies observadas foi notada onde os cátions de prata estavam sempre

presentes em solução e os produtos de adição oxidativa não puderam ser

detectados.

O espectro de ESI-MS-(+) da reação de acoplamento cruzado mostra a

presença de intermediários envolvidos no ciclo catalítico da reação de acoplamento

(2.48-2.51) e também catíons de prata 2.46 e 2.47, porque diferentes derivados aril

do telureto e ariltrifluoroborato de potássio foram usados. Os resultados obtidos

sugerem que a adição oxidativa ao telureto é preferida em comparação ao

ariltrifluoroborato de potássio.


O papel do Ag2O não pode ser atribuído unicamente ao fato de ser um aditivo

oxidante na reação, porque a presença de cátions trifenilfosfina 2.46 e 2.47 sugerem

uma interação da prata e o catalisador de paládio ou seus intermediários levando

para sais de prata trifenilfosfina solúveis.

Figura 2.3: Espectro de ESI-MS(+) da reação entre o telureto 2.23c e o

ariltrifluoroborato 2.36c.

Esta proposição é apoiada pela demonstração da interação dos sais de prata

solúveis com complexos de paládio, onde o sal de prata pode ajudar na remoção

das fosfinas terciárias complexadas para promover o ciclo catalítico. Estes achados

apóiam o ciclo catalítico proposto na Figura 2.4. No ciclo catalítico, o aril telureto

adiciona oxidativamente a espécie PdL2 levando para o intermediário

paládio/telurolato A que pode trocar um ligante por uma molécula de solvente

produzindo a espécie detectada B.

No passo da transmetalação do ciclo catalítico, ambas as espécies A ou B

podem reagir com o ariltrifluoroborato, onde a espécie telúrio poderia ser combinada


com o borato, sendo seu grupo aril transferido para o paládio formando o

intermediário bis-aril paládio C.

No fim da reação, um pó preto de composição indeterminada foi formado e

somente traços de dibutiltelureto foram observados por análise de CG-EM. Com

estas observações o destino do telúrio e do trifluoroborato não puderam ser

entendidos.

O intermediário labil trans C deveria isomerizar para o intermediário cis D, o

qual sofreria facilmente a eliminação redutiva desde que sua abundância na solução

é muito baixa, neste caminho o produto bis-arilíco é formado regenerando o

catalisador de paládio inicial.

PdL4

- 2L

PdL2

ArTeBu

PdTeBu

ArL L

+ solv.Pd solv.Ar

LTeBu

BF3KAr1

BF3KTeBu

PdAr1

ArL L

PdL

ArAr1 L

Ar1 Ar

adição oxidativa

transmetalação

eliminaçãoredutiva

isomerizaçãocis-trans

A B

C

D

+ PdAr

TeBu

E+

FG

[Ag(PPh3)]+ [Ag(PPh3)]+

Figura 2.4: Ciclo catalítico proposto baseado nas observações de ESI-MS.

Como apontado, o papel do óxido de prata pode ser atribuído a remoção dos

ligantes fosfinas do catalisador ou de um dos intermediários catalíticos formados no

curso da reação. Tais processos poderiam, portanto, ocorrer com o intermediário

catalítico A levando para o complexo de prata mono- e di-fosfino E e G e a espécie

paládio-telurato B e F, a principal espécie de paládio observada no espectro de ESI-

MS(+) (Figura 2.2).


De uma maneira geral, desenvolvemos um método de alto rendimento,

aproveitando as reações de acoplamento tipo Suzuki-Miyaura para a síntese de

compostos biarílicos, entre aril teluretos e ariltrifluoroboratos de potássio.

O uso de ariltrifluoroboratos de potássio foi pela primeira vez, empregado

juntamente com espécies de organotelúrio para a obtenção de bifenilos. A reação foi

tolerante com uma variedade de grupos funcionais e a presença de grupos elétron-

doadores ou elétron-atratores nos grupos aril em ambos os substratos.

A reação foi altamente quimiosseletiva e demonstrou que o grupo telurenila é

mais reativos que haletos (I, Br ou Cl) frente a reação de acoplamento cruzado de

Suzuki-Miyaura.

2.3.5. Síntese de (Z)- e (E)-estilbenos

Embora o estilbeno (1,2-difenileteno) não seja um produto natural, um grande

número de seus derivados tem sido isolado de várias espécies de plantas. Entre

estes compostos estilbenoídes de ocorrência natural, polihidroxiestilbenos e seus

glucosídeos estão atraindo considerável atenção, devido a seu largo espectro de

atividades biológicas e potencial terapêutico.89 Os estilbenos, exibem algumas

atividades tais como: antineoplásica, antimicrobial, resistência multi-drogas,

antiangiogenêsis, citotóxica e inibem a proliferação celular.90

Várias abordagens sintéticas têm sido propostas e investigadas para a

obtenção de compostos estilbenoídes. Entre elas, métodos baseados nas reações

de Heck e Suzuki prevalecem por sua versatilidade sintética e eficiência.91

89 Gorham, J. The Biochemistry of the Stilbenoids, Chapman & Hall, London, 1995. 90 Pettit, G. R.; Rhodes, M. R.; Herald, D. L.; Hamel, E.; Schmidt, J. M.; Pettit, R. K. J. Med. Chem. 2005, 48, 4087. 91 Revisão sobre a síntese de estilbenos: Ferré-Filmon, K.; Delaude, L.; Demonceau, A.; Noels, A. F. Coordin. Chem. Rev. 2004, 248, 2323.


Ultrasom tem sido utilizado recentemente para acelerar um grande número de

reações em síntese orgânica.92 O uso de ultrassom em química é chamado

sonoquímica e os efeitos do ultrassom observados sobre as reações orgânicas são

devidos a cavitação, um processo físico que cria, aumenta e implode cavidades

gasosas e vaporosas em um líquido irradiado. A cavitação induz altas temperaturas

locais e pressão dentro das bolhas (cavidades), levando para um fluxo turbulento no

líquido e aumentando a transferência de massa.

Tirando vantagem dos aspectos atrativos da sonoquímica e dos

organotrifluoroboratos de potássio e dos compostos organotelúrio em reações de

acoplamento cruzado, relatamos aqui um método eficiente assistido por ultrassom

para a síntese de Z- e E-estilbenos, pela reação catalisada por paládio entre

teluretos de arila e vinila com aril e viniltrifluoroboratos de potássio.

A reação de acoplamento cruzado assistida por ultrassom entre Z-estiril

butilteluretos (2.17a) e o feniltrifluoroborato de potássio (2.36a) na presença de óxido

de prata para formar o (Z)-estilbeno 2.52a foi escolhida como reação modelo

(Esquema 2.20) e uma variedade de condições de reação foram investigadas.

Esquema 2.20

Ph TeBu-n2.17a 2.36a

+ BF3K condições de reaçãoPh Ph

2.52a

Paládio(0) e (II) foram empregados na reação de acoplamento cruzado e, os

melhores resultados foram alcançados com a catálise de paládio (0) (Itens 3 e 6,

Tabela 2.12). Pd(PPh3)4 foi escolhido como a fonte de paládio uma vez que este

forneceu o melhor resultado, 79% de rendimento (Item 6, Tabela 2.12).

92 (a) Margulis, M. A. High Energy Chemistry 2004, 38, 135; (b) Mason, T. J. Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 443. (c) Suslick, K. S. Science 1990, 247, 1439.


Quando a reação foi efetuada sem óxido de prata, não foi observada a

formação de produto (Item 7, Tabela 2.12). Outros aditivos foram usados na reação,

como acetato de prata (AgOAc) e iodeto de cobre (CuI) (Itens 9 e 10, Tabela 2.12),

porém os resultados não foram satisfatórios.

Também se utilizou Et3N em combinação com Pd(PPh3)4 (Item 8, Tabela 2.12),

entretanto, o rendimento da reação foi menor que sem a utilização de base.

Também foi avaliada a estequiometria do catalisador (Itens 11-13, Tabela 2.12)

e, verificou-se que os rendimentos diminuiam com a diminuição da quantidade do

catalisador empregado. Os melhores resultados foram conseguidos quando 8 mol%

do catalisador foi usado (Item 11, Tabela 2.12).

Tabela 2.12: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento

cruzado usando telureto vinílico 2.17a e o feniltrifluoroborato de potássio 2.36a.

Item Catalisador (mol%) Aditivo Base Rend. (%)

1 Pd(acac)2 (10) Ag2O - 10

2 PdCl2 (10) Ag2O - 60

3 Pd2(dba)3 (10) Ag2O - 72

4 PdCl2(BnCN)2 (10) Ag2O - 64

5 Pd(dppf)Cl2 (10) Ag2O - 68

6 Pd(PPh3)4 (10) Ag2O - 79

7 Pd(PPh3)4 (10) - - Nr

8 Pd(PPh3)4 (10) Ag2O TEA 50

9 Pd(PPh3)4 (10) CuI - Nr

10 Pd(PPh3)4 (10) AcOAg - 15

11 Pd(PPh3)4 (8) Ag2O - 82

12 Pd(PPh3)4 (5) Ag2O - 73

13 Pd(PPh3)4 (1) Ag2O - 60


Desta forma, a cuidadosa análise das condições da reação revelou que a

condição ideal para o acoplamento é: telureto 2.17a (1 mmol), feniltrifluoroborato de

potássio 2.36a (1.2 equivalentes), Pd(PPh3)4 (8 mol%), óxido de prata (2

equivalentes) e metanol como solvente (4 mL), sob irradiação de ultrassom por um

período de 40 minutos à temperatura ambiente. Empregando esta condição foi

possível preparar o Z-estibeno 2.52a em 82% de rendimento.

A reação de homo-acoplamento do feniltrifluoroborato 2.36a sob esta condição,

foi observada somente em pequena escala. Como resultado desta observação, o

feniltrifluoroborato 2.36a foi usado em um pequeno excesso.

A condição otimizada da reação foi empregada para uma reação convencional

(agitação magnética), mas foi necessário um tempo de reação bastante prolongado

(18 h), à temperatura de refluxo, para se obter o produto Z-estilbeno (2.52a) em um

rendimento moderado de 63%. Quando a reação foi conduzida à temperatura

ambiente, observou-se somente a presença dos materiais de partida, mesmo após

24 horas.

Tendo-se determinado as condições ótimas de reação, partimos para a síntese

de uma série de derivados do Z-estilbeno (2.52a-i), empregando vários aril e

heteroariltrifluoroboratos de potássio e teluretos de Z-estirila 2.17, como mostrado na

Tabela 2.13.

A reação de Suzuki catalisada por Pd(0) mostrou ser bastante ativa e de

grande reprodutibilidade. A reação tolera a presença de substituintes elétron-

doadores e retiradores. Somando-se a este fato, a presença de substituinte na

posição orto, também não interfere na obtenção do estilbeno, o qual é formado em

um rendimento moderado (Item 5, Tabela 2.13).


Porém, quando os heteroariltrifluoroboratos de potássio foram usados como

nucleófilos, nenhuma reação foi observada (Itens 9 e 10, Tabela 2.13), sendo todo o

material de partida recuperado.

Tabela 2.13: Reação de Z-teluretos vinílicos 2.17 com aril e heteroariltrifluoroboratos

de potássio

Ar1 TeBu-n +Pd[PPh3]4, Ag2O

MeOH, r.t., )))Ar2BF3K Ar1 Ar2

2.17 2.52a-i

Item Ar1 Ar2 Produto Rend. (%)a

1 2.17a 2.36a 2.52a

82

2 2.17a 2.36c

Cl

Cl2.52b

70

3 2.17a 2.36b

MeO

OMe2.52c

60

4 2.17a 2.36d

Me

Me2.52d

78

5 2.17a 2.36e

Me

2.52e

Me

62

6 2.17a 2.36g 2.52f

70


Continuação da Tabela 2.13: Reação de Z-teluretos vinílicos 2.17 com aril e

heteroariltrifluoroboratos de potássio

Item Ar1 Ar2 Produto Rend. (%)a

7 2.17k

Me

2.36a Me2.52d76

8 2.17l

Br

2.36a Br2.52g

78

9 2.17a 2.38

NN2.52h

nr

10 2.17a 2.37

O 2.52i

O

nr

a Rendimento do produto isolado.

Na seqüência, partiu-se para a síntese de E-estilbenos 2.53 via a mesma

metodologia, empregando E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 e n-butil(aril)

teluretos. Inicalmente empregou-se o mesmo protocolo de síntese empregado para a

preparação de Z-estilbenos.

No entanto, a condição de reação previamente descrita não mostrou ser

eficiente neste caso, permanecendo muito material de partida sem reagir.

Empregando E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 e telureto de arila 2.23a,

observamos que pela adição de 1 equivalente de carbonato de potássio todo o

material de partida era convertido no estilbeno 2.53a correspondente (Item 1, Tabela

2.14), em 90% de rendimento.


Como mostrado na Tabela 2.14, uma variedade de teluretos arílicos foram

submetidos à reação de acoplamento cruzado catalisada por paládio, com E-

estiriltrifluoroborato de potássio 2.40. Da mesma forma que na síntese de Z-

estilbenos 2.52, a reação tolera a presença de substituintes elétron-doadores ou

retiradores nos teluretos arílicos, não afetando os rendimentos.

Neste caso, quando teluretos heteroarílicos foram empregados, os estilbenos

foram obtidos em rendimento moderados (Itens 10 e 11, Tabela 2.14), enquanto que

no caso da reação anterior, os materias de partida foram recuperados inalterados.

Tabela 2.14: Reação de teluretos arílicos com o sal de (E)-estiriltrifluoroborato de

potássio 2.40

Ph + Pd[PPh3]4, Ag2OMeOH, K2CO3,

r.t., )))

ArTeBu-n2.40

BF3K

Ph

Ar

2.53a-k

Item Ar Produto Rend. (%)a

1 2.33a

2.53a

90

2

2.23f 2.53b

87

3 2.23c

MeO

2.53c

OMe

75

4 2.23b

Me

2.53d

Me

83


Continuação da Tabela 2.14: Reação de teluretos arílicos com o sal de (E)-

estiriltrifluoroborato de potássio 2.40

Item Ar Produto Rend. (%)a

5

2.23d

Me

2.53eMe

91

6 2.26d

MeO

O

2.53f

OMe

O

72

7 2.23e

Cl

2.53g

Cl

77

8 2.26e

Br

2.53h

Br

91

9 2.26f

I

2.53i

I

71

10 N2.32

N

2.53j

69

11 2.30O

2.53k

O

59

a rendimento do produto isolado.


Quando teluretos arílicos contendo haletos ligados ao anel (2.23, 2.26e e 2.26f)

foram empregados na reação de acoplamento, observou-se uma ótima

quimiosseletividade, reagindo somente a espécie telúrio e deixando o haleto

inalterado. Podemos observar estes resultados para, E-1-cloro-4-estirilbenzeno

2.53g (Item 7, Tabela 2.14), E-1-bromo-4-estirilbenzeno 2.53h (Item 8, Tabela 2.14)

e E-1-iodo-4-estirilbenzeno 2.53i (Item 9, Tabela 2.14), obtidos em bons

rendimentos. Ao contrário do estudo anterior na síntese de biarílicos, não foi

observado reação com o iodo no telureto arílico 2.26f, quando este foi usado (Item 9,

Tabela 2.14).

Com os resultados obtidos, podemos reformular a ordem de reatividade dos

grupos eletrofílicos usados em reações de acoplamento de Suzuki como segue:

BuTe>I>Br≥OTf>>Cl.

A metodologia mostrou ser bastante versátil para a síntese de E- e Z-

estilbenos, empregando como substratos compostos de organotelúrio e

organotrifluoroboratos de potássio. A reação de Suzuki-Miyaura foi altamente

quimiosseletiva, e mostrou que teluretos arílicos são mais reativos que os haletos de

arila nas condições de reação empregada. E em todos os exemplos a reação

mostrou ser estereoconservativa.

2.3.6. Síntese de 1,3-dienos

Dienos conjugados estereo- e regiodefinidos e, polienos são de grande

importância em química orgânica, devido a sua presença em compostos

biologicamente ativos, e também suas aplicações nas reações de Diels-Alder.

Vários métodos para a síntese de dienos conjugados e polienos foram

desenvolvidos utilizando reagentes organometálicos. Entre estes procedimentos, os


mais eficientes e empregados são aqueles que fazem uso da reação de

acoplamento cruzado de alquenilmetais com haloalquenos na presença de uma

quantidade catalítica de um complexo de um metal de transição.59

Apoiados nos resultados anteriores escolheram a reação de acoplamento

cruzado entre um telureto vinílico 2.17a e o trans-estiriltrifluoroborato de potássio

2.40 na presença de óxido de prata como reação modelo e uma variedade de

condições de reação foram investigadas (Tabela 2.15).

Paládio(0) e (II) foram empregados na reação de acoplamento cruzado e, os

melhores resultados foram alcançados com a catálise de Pd(PPh3)4 (Item 7, Tabela

2.15), passando este a ser a fonte de paládio.

Tabela 2.15: Estudo do efeito do catalisador sobre a reação de acoplamento usando

o telureto vinílico 2.17a e o trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40.

Ph TeBu-n Ph

BF3K+

PhPh

(Z, E)2.54a

Ag2O (2 equiv.)K2CO3 (2equiv.)

MeOH, 30 min. ) ))10 mol% catalyst2.17a 2.40

Item Catalisador Rend. (%)1 PdCl2 58 2 Pd(Acac)2 30 3 Pd2(dba)3 51 4 PdCl2(PhCN)2 59 5 Pd(AcO)2 52 6 PdCl2(dppf).CH2Cl2 51 7 Pd(PPh3)4 65

O passo seguinte foi à determinação da melhor base e a necessidade do

emprego de um aditivo ou não na reação (Tabela 2.16). Constatou-se após vários

experimentos que a melhor base para esta reação de acoplamento seria a

trietilamina (2 equivalentes) e acetato de prata como o melhor aditivo (2

equivalentes), os quais permitiram a obtenção do produto desejado em 84% de

rendimentos.


Embora os rendimentos utilizando carbonato de césio tenham sidos bons (Itens

9, 10 e 13, Tabela 2.16), o uso deste reagente como base foi descartado, devido a

maior dificuldade de manipulação e ao preço do reagente frente a Et3N.

Quando a reação foi conduzida na ausência de base o rendimento caiu para

43% (Item 4, Tabela 2.16). O emprego de carbonato de potássio (K2CO3) (2

equivalentes), levou a formação do produto em rendimento moderado, 65% (Item 1,

Tabela 2.16).

O uso de iodeto de cobre (CuI) como aditivo resultou em um baixo rendimento

15% (Item 6, Tabela 2.16). De forma semelhante, empregou-se óxido de prata

(Ag2O) (2 equivalentes), em vários experimentos mas os rendimentos nos casos

onde foi empregado foram de rendimentos moderados (Itens 1-4, Tabela 2.16).

Tabela 2.16: Estudo do efeito da base e aditivo sobre a reação de acoplamento

usando telureto vinílico 2.17a e trans-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40.

Ph TeBu-n Ph

BF3K+

PhPh

(Z, E)2.54a2.17a 2.40

Pd(PPh3)4"Base", "Aditivo"

MeOH, 30 min. ) ))

Item Base Aditivo Catalisador (mol %) Rend.(%)

1 K2CO3 (2 eq.) Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 65 2 Cs2CO3 (2 eq.) Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 67 3 Et3N (2 eq.) Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 66 4 - Ag2O (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 43 5 Cs2CO3 (2 eq.) - Pd(PPh3)4 (10) nra 6 Cs2CO3 (2 eq.) CuI (2 eq.) Pd(PPh3)4 (10) 15a 7 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (10) 75 8 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (5) 73 9 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (15) 74 10 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (2eq.) Pd(PPh3)4 (20) 81 11 Cs2CO3 (2 eq.) AgOAc (1 eq.) Pd(PPh3)4 (20) 67 12 Et3N (2 eq.) AgOAc (2 eq.) Pd(PPh3)4 (20) 84 13 Et3N (2 eq.) AgOAc (1 eq.) Pd(PPh3)4 (20) 75b

a Material de partida recuperado b Sob condições convencionais (refluxo e agitação magnética).


Após cuidadosa análise da reação, definiu-se que a condição ótima para o

acoplamento foi: telureto vinílico 2.17a (1 eq.), trans-estiriltrifluoroborato de potássio

2.40 (1.1 eq.), Pd(PPh3)4 (10 mol%), AgOAc (2 eq.), Et3N (2 eq.), em metanol como

solvente e ultrassom por 30 minutos.

Tendo-se determinado a condição ótima de reação, partimos para a síntese de

uma série de 1,3-dienos 2.54a-i, empregando vários teluretos vinílicos e o trans-

estiriltrifluoroboratos de potássio, como mostrado na Tabela 2.17

A reação mostrou ser efetiva com uma grande variedade de teluretos vinílicos.

No caso do telureto 2.17m onde um grupo silil está ligado a uma hidroxila não se

observou a remoção deste grupo, mesmo na presença de íons fluoreto no meio de

reação e o produto 254g foi obtido em 79% de rendimento (Item 7, Tabela 2.17). O

composto 2.54b foi obtido a partir do acoplamento entre o (E)-telureto vinílico 2.20 e

o sal 2.40 em 85% de rendimeto (Item 2, Tabela 2.17).

Conforme analisado nas reações anteriores quando teluretos vinílicos contendo

haletos ligados no anel aromático ou na dupla ligação (Itens 5 e 9, Tabela 2.17

respectivamente) são utilizados, eles demonstraram uma alta quimiosseletividade,

onde somente o grupo telurenila reage.

De maneira geral, a reação mostrou ser altamente quimiosseletiva e em todos

os casos os produtos foram obtidos em bons rendimentos e com total retenção de

configuração de seus materias de partida originários.


Tabela 2.17: Reação de acoplamento de teluretos vinílicos e trans-

estiriltrifluoroborato de potássio 2.40.

Ph TeBu-n Ph

BF3K+

PhPh

(Z, E)2.542.40

Pd(PPh3)4 (10%)Et3N (2 eq), AgOAc (2 eq)

MeOH, 30 min. ) ))

Item Telureto vinílico Produto Rend. (%)

1 TeBu-n

2.17a (Z, E)2.54a

84

2 TeBu-n

2.20 (E, E)2.54b

85

3 TeBu-nMeO

2.55 (Z, E)2.54c

MeO

67

4 BuTe

HO

2.17c

HO

2.54d

57

5 TeBu

Br 2.17l (Z, E)2.54e

Br

82

6 TeBu

2.17d (Z, E)2.54f

48

7 n-BuTeTBSO

2.17m

OSBT

(Z, E)2.54g

79

8 n-BuTe

2.17n (Z, E)2.54h

70

9 Ph Me

Cl TeBu-n2.56

PhMe

Cl(Z, E)2.54i

82


2.4. Comentários finais

Neste trabalho, mostramos com sucesso uma nova aplicação da química

envolvendo compostos organotelurados: reações tipo Suzuki-Myaura empregando

organotrifluoroboratos de potássio. Os compostos contendo a funcionalidade n-

butiltelurenila mostraram ser um excelente eletrófilo frente a estas reações e a partir

desta nova metodologia fomos capazes de sintetizar em bons a excelentes

rendimentos: 1,3-eninos, compostos biarílicos, (E)- e (Z)-estilbenos e, 1,3-dienos.

Nos casos envolvendo duplas ligações a reação mostrou-se altamente

diastereo-conservativa, uma vez que em nenhum caso foi observada a isomerização

dos materias de partida. Outro fato de grande relevância foi a quimiosseletividade

observada na reação.

Composto organotelurados contendo em sua estrutura átomos de halogênio

reagiram preferencialmente ou exclusivamente no grupo organotelurenila. Com este

dado em mãos podemos dizer que a ordem de reatividade dos eletrófilos para

reações de Suzuki-Miayura é: TeBu-n>I>OTf>Br>>Cl.

CAPÍTULO 3

PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS

Capítulo 3: Procedimentos Experimentais 113

3.1. Instrumentação geral

Os espectros de massa por impacto de elétrons foram obtidos em um

cromatógrafo gasoso acoplado a um espectrômetro de massa Shimadzu GC/EM

QP-5050A (70 eV), utilizando-se uma coluna capilar DB-5 e He como gás de arraste.

A cromatografia em fase gasosa usada no acompanhamento reacional, bem como

na verificação da pureza dos compostos, foi realizada em um cromatógrafo gasoso

Hewlett Packard GC-HP 6890, equipado com uma coluna HP-5, utilizando-se N2

como fase móvel e detector por ionização de chama. Os dados de infra-vermelho

foram obtidos em um equipamento Varian 3100 FT-IR.

Os dados de RMN 1H e 13C foram obtidos em um equipamento Bruker DPX-

300. Os deslocamentos químicos estão descritos em partes por milhão (ppm) em

relação ao tetrametilsilano (TMS), aplicado como padrão interno.

A multiplicidade está descrita como singleto (s), dupleto (d), tripleto (t),

quarteto (qua), quinteto (qui), sexteto (sex), septeto (sep), multipleto (m) e ombro (o).

A quantidade de hidrogênio foi obtida pela integral, e as constantes de acoplamento

estão relatadas em Hertz (Hz). Eventualmente, poderão aparecer sinais

característicos de solventes como acetato de etila e diclorometano, retidos nas

amostras de alta viscosidade.

Os produtos conhecidos foram identificados principalmente por RMN e/ou

espectrometria de massas (EM). As figuras referentes aos espectros de RMN

encontram-se em anexo.

Os solventes e reagentes foram obtidos comercialmente e purificados,

quando necessário, por metodologias já descritas.93

93 Arnarego, W.L.F.; Chai, C. L. L. “Purification of Laboratory Chemicals”, 5th ed. Butterworth-Heinemann, Great Britain, 2003.


3.2. Hidroxilação da fenilalanina.

HO(S)COOH

1.61 Em um erlenmeyer de 50 mL, sob agitação magnética, colocou-se a L-

fenilalanina 1.60 (1,66 g; 10 mmol) em clorofórmio (10 mL). Sob forte agitação,

adicionou-se HClconc. (0,99 mL, 37%; 12 mmol). Agitou-se até a completa

evaporação do clorofórmio, conduzindo ao cloridrato da fenilalanina. Adicionou-se

uma solução 5% de ácido sulfúrico (10 mL) à 0 ºC sobre este cloridrato, e então,

após total dissolução do cloridrato, adicionou-se o nitrito de sódio (1,5 g; 20 mmol)

dissolvido em água (8 mL). Após 3 horas de agitação à 0 °C, extraiu-se a solução

com éter etílico (3X20 mL), secou-se a fase orgânica com MgSO4 e evaporou-se o

solvente sob vácuo. O produto 1.61 foi purificado em uma coluna cromatográfica

usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) e hexano/AcOEt (1:1) como eluente.

Rendimento: 79%. RMN 1H (300 MHz, Acetona-D6) δ ppm 7,36-7,18 (m, 5H), 4,41-

4,37 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 14 e 4 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 14 e 8Hz, 1H), 2,08-2,04 (m,

1H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-D6) δ ppm 175,4; 138,6; 130,4; 128,9; 127,1; 72,0;

41,1.

3.3. Preparação do diol via redução com NaBH4/I2.

HOOH

1.46 Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se

borohidreto de sódio (0,45 g; 12 mmol) e o α-hidróxi ácido 1.61 (0,83 g; 5 mmol) em

THF (10 mL), à t.a.. Deixou-se a mistura sob agitação até cessar a liberação de gás.


Resfriou-se o sistema à 0 °C, adicionou-se uma solução de iodo (1,27 g; 5 mmol) em

THF (5 mL). Retirou-se o banho de gelo e deixou-se sob agitação por 1 hora. Por

fim, adicionou-se, lentamente, metanol (5 mL) à uma solução de ácido clorídrico 1N

e extraiu-se a reação com AcOEt. O combinado das fases orgânicas foi seco sob

MgSO4 e o solvente removido sob vácuo. O produto 1.46 foi purificado em coluna

cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck), e hexano/ AcOEt (1:9)

como eluente. Rendimento: 75%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,31-7,17 (m,

5H), 3,91-3,83 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 11 e 3Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11 e 7Hz, 1H), 3,10

(o, 2H), 2,74-2,69 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,9; 129,3; 128,5;

126,4; 73,1; 65,8; 39,6. EM: m/z (%) 152 (3);121 (28); 92 (100); 77 (23); 61 (26).

3.4. Proteção do diol.

HOOTBDPS

1.62 Em um balão de 25 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se

o composto 1.46 (0,304 g; 2 mmol) e imidazol (0,299 g; 4,4 mmol) em DMF (2 mL).

Resfriou-se o sistema e adicionou-se o cloreto de terc-butildifenilsilano (0,59 mL; 2,2

mmol). Depois de removido o banho de gelo, deixou-se a reação sob agitação à t.a.

por 30 minutos. Diluiu-se a mistura com 50 mL de uma solução 1:1 de benzeno e

AcOEt e lavou-se a mesma com ácido cítrico 10% (5 mL), água (5 mL), bicarbonato

de sódio (5mL), água (5mL) e solução de cloreto de sódio (5 mL), respectivamente.

A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob vácuo. O produto 1.62 foi

purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh,

Merck), usando-se hexano/ AcOEt (2:8) como eluente. Rendimento: 75%. RMN 1H


(300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,65-7,56 (m, 5H), 7,38-7,28 (m, 5H), 7,21-7,07 (m, 5H),

3,90-3,82 (m, 1H), 3,59 (dd, J = 4, 10Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10 e 6Hz, 1H), 2,69 (d, J

= 7Hz, 2H) 2,23 (o, 1H), 0,99 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,4; 135,8;

135,0; 133,4; 130,0; 129,8; 129,5; 128,6; 128,0; 127,9; 126,5; 73,1; 67,2; 39,7; 27,1;

19,5. IV (filme): 3149, 2872, 1108 cm-1. EM: m/z (%) 199 (100);152 (5); 121 (7); 77

(26).

3.5. Proteção da prolina com (Boc)2.

NOH

OBoc1.12

Em um balão de 50 mL, de 2 bocas, sob N2 e agitação magnética, colocou-se

L-prolina 1.63 (1,15 g; 10 mmol) e trietilamina (1,79 mL; 13 mmol) em diclorometano

(20 mL). Resfriou-se o sistema à 0 °C, e à esta mesma temperatura, gotejou-se uma

solução de dicarbonato de di-terc-butila (3,14 g; 15 mmol) em diclorometano (1 mL).

Após agitação por 2,5 h, mantendo-se o sistema à 0 °C, promoveu-se o quench da

reação com água. Separou-se as fases e extraiu-se fase aquosa com diclorometano

(1x10 mL). Posteriormente, neutralizou-se a fase aquosa com uma solução de

HCl(aq.) 10%, e extraiu-se, novamente, esta fase com diclorometano (2x30 mL). O

combinado das fases orgânicas foi lavado com uma solução de NaCl(aq.) (1x15 mL) e

água (1x15 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente removido sob

vácuo. O produto 1.12 foi obtido em rendimento quantitativo, sem a necessidade de

purificação - verificou-se a pureza por cromatografia gasosa.


3.6. Preparação do N-Boc-L-prolinol.

NOH

Boc1.64


borohidreto de sódio (0,228 g; 6 mmol) em THF(15 mL). Sobre esta suspensão,

adicionou-se N-Boc-L-prolina 1.62 (0,575 g; 5 mmol), em pequenas porções. À

temperatura ambiente, deixou-se a mistura sob agitação até cessar a liberação de

gás. Após o resfriamento do sistema à 0 °C, adicionou-se iodo (0,635 g; 2,5 mmol)

em THF (5 mL). Retirou-se o banho de gelo e deixou-se sob agitação por 1 hora. Por

fim, adicionou-se metanol (6 mL), lentamente, e HCl(aq.) 1 N (15 mL) e extraiu-se a

fase aquosa com AcOEt. A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob

vácuo. O produto 1.64 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica

gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/ AcOEt (5:5) como eluente. Rendimento:

90%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,95 (o, 1H), 3,68-3,55 (m, 2H), 3,49-3,43

(m, 1H), 3,35-3,21 (m, 1H), 2,02-1,68 (m, 4H), 1,47 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ ppm 157,2; 80,2; 67,7; 60,2; 47,6; 28,7; 28,5; 24,0. IV (filme): 3340, 2993,

1608, 1054 cm-1. EM: m/z (%) 170 (14); 114 (58); 70 (85); 57 (84); 28 (100).

3.7. Preparação do N-Boc-L-prolinal.

NH

OBoc1.13


DMSO (0,175 g; 3 mmol) em diclorometano (8 mL) e resfriou-se esta solução à -60

°C. Sobre esta mistura, adicionou-se cloreto de oxalila (0.13 mL;1.33 mmol), gota a


gota. A mistura permaneceu sob agitação por 15 minutos, ainda à -60 °C. Gotejou-

se uma solução de N-Boc-L-prolinol 1.64 (0.201 g; 1 mmol) em diclorometano (2 mL)

e, após 30 minutos de agitação, à esta mesma temperatura, adicionou-se Et3N (0,84

mL; 6 mmol). Aqueceu-se, gradualmente, a mistura à -40 °C, temperatura na qual a

reação permaneceu por 1 h. Subseqüentemente, elevou-se a temperatura à t.a. e

deixou-se a reação sob agitação por 1 h. Por fim, adicionou-se água (5 mL) e

neutralizou-se a mistura com uma solução de HCl(aq.) 1N e extraiu-se a fase aquosa

com éter etílico. A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob vácuo. O

produto 1.13 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-

400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Rendimento: 90%.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,56 (s, 0,4H), 9,46 (s, 0,6H), 4,22-4,18 (m, 0,4H),

4,08-4,03 (m, 0,6H), 3,58-3,43 (m, 2H), 2,17-1,84 (m, 4H), 1,48 (s, 3,6H), 1,43 (s,

5,4H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 200,7; 200,5; 80,6; 65,0; 64,9; 46,8; 46,7;

28,4; 28,3; 26,7; 24,6; 24,0. IV (filme): 2892, 1684, 1400, 1165 cm-1. EM: m/z (%)

170 (21); 114 (72); 70 (100); 57 (94).

3.8. Preparação do cis-crotiltrifluoroborato de potássio.

BF3K

1.74 Em um balão de 100 mL, duas bocas, munido de um condensador de refluxo,

sob N2 e agitação magnética colocou-se uma solução de cis-2-buteno 1.75 (5,1 mL;

50 mmol) em THF (35 mL). Resfriou-se esta solução à -78 °C e adicionou-se o t-

butóxido de potássio (5,04 g; 45 mmol) seguido pela lenta adição de uma solução de

n-BuLi 1.31M (34,45 mL; 45 mmol) em hexanos, mantendo-se a temperatura interna

foi mantida abaixo dos -50 °C. A mistura de reação foi mantida à -25 °C por 45 min e

após novamente resfriada à -78 °C. Então se adicionou o B(OMe)3 (11,53 mL; 50


mmol) e manteve-se a reação à -78 °C por mais 30 min. Em seguida aqueceu-se

gradativamente a reação até 0 °C e adicionou-se uma solução saturada de KHF2

(15.6 g; 200 mmol em 30 mL de H2O) e este sistema bifásico ficou sob agitação à

temperatura ambiente por 4 h. Na sequência removeu-se todo o solvente sob

pressão reduzida. O pó branco-acinzentado foi lavado com acetona quente (200 mL)

e filtrado. Na sequência, reduziu-se o volume para aproximadamente 50 mL e

adicionou-se éter etílico (100-150 mL) para cristalizar o produto 30. O sólido foi

filtrado e seco sob vácuo. Rendimento: 65%. RMN 1H (300 MHz, acetona-d6) δ ppm

5,66-5,57 (m, 1H); 5,18-5,08 (m, 1H); 1,55 (d, J = 6,45 Hz, 3H); 1,09 (o s, 2H). RMN

13C (75 MHz, acetona-d6) δ ppm 133,5; 117,4; 26,2 (o); 13,8.

3.9. Crotilação do N-Boc-L-prolinal.

BocN

OH

1.34 Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou-se o aldeído 1.13 (0,199

g; 1 mmol), o sal 1.74 (0,195 g; 1.2 mmol) e o iodeto de tetra n-butilamônio (0,037 g;

0.1 mmol) em diclorometano (4 mL) e H2O (4 mL). Esta mistura foi agitada por 15

minutos à t.a.. Após este período diluíu-se a mistura com 30 mL de diclorometano

separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução saturada de NaCl (15

mL) e H2O (15 mL). A fase orgânica foi então seca com MgSO4 e evaporada sob

pressão reduzida. O produto foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se

sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente.

Rendimento: Global= 95%; isômero deseja 1.34 foi isolado em 89% de rendimento.

PF= 66-69 °C (lit.3 67-68 °C); [α]20D -64 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 1,04

(d, J 6,8 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,62-1,99 (m, 4H), 2,21-2,25 (m, 1H), 3,25-3,31 (m,


1H), 3,41-3,51 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 1H), 4,89 (o, 1H), 4,97-5,05 (m, 2H),5,88-5,97

(m, 1H). ESI-EM m/z (%): 278 (6, M+Na), 256 (8, M+1), 200 (100), 156 (36).

3.10. Ciclização do composto 1.34.

NO

O

H H1.77

Em um balão de 10 mL, duas bocas, sob N2 e munido de agitação magnética

colocou-se o aduto 1.34 (70 mg; 0,27 mmol) em THF (1 mL); esta solução foi

resfriada à -5 °C e então adicionou-se em uma só porção o hidreto de sódio

(dispersão à 60% em óleo mineral,15 mg; 0,6 mmol). Então se deixou sob agitação

“overnight”. Em seguida diluiu-se esta mistura com AcOEt (20 mL) e hidrolizou-se

utilizando uma solução de NH4Clsat. A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 1M

(1x20 mL), seca sob MgSO4 e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto

1.77 em um rendimento de 90% de rendimento após purificação em uma coluna

cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt

(8:2) como eluente. [α]20D +38 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 1,21 (d, J =

6,5 Hz, 3H), 1,44-1,53 (m, 1H), 1,76-1,91 (m, 2H), 2,45-2,57 (m, 1H), 3,11-3,19 (m,

1H), 3,66-3,74 (m, 2H), 4,36 (dd, J 10,6 e 6,9Hz, 1H), 5,11-5,19 (m, 2H), 5,62-5,74

(m, 1H). GC-EM m/z (%): 181 (11, M+), 126 (94), 82 (100), 55 (43).

3.11. O-Metilação do composto 1.34.

BocN

OMe

1.73


À uma solução resfriada à -5 °C do composto 1.34 (0,840 g; 3,2 mmol) e

iodeto de metila (3,1 mL; 50 mmol) em DMF (23 mL) adicionou-se de uma só vez o

hidreto de sódio ( dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol) e deixou-se

sob agitação magnética durante um período de 24 h. Na sequência adicionou-se

H2O (3 mL) e evaporou-se o DMF sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com

AcOEt (50 mL) e esta solução lavada com soluções saturadas de NH4Cl, NaHCO3 e

Na2S2O3 consecutivamente. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o

solvente sob pressão reduzida. O produto 1.73 foi purificado em uma coluna

cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/ AcOEt

(95:05) como eluente. Rendimento: 76%. [α]20D -62 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,66-1,94 (m, 4H), 2,08-2,20 (m, 1H),

3,15-3,31 (m, 1H), 3,36-3,50 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,61-3,65 (m, 1H), 3,81-3,89 (m,

1H), 4,94-5,04 (m, 2H), 5,62-5,81 (m, 1H). ESI-EM m/z (%): 292 (32, M+Na), 270

(18, M+1), 214 (100), 170 (83).

3.12. Clivagem oxidadativa do composto 1.78.

HO

OBocN

OMe

1.16 Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo

uma solução do composto 1.78 (0,75 g; 2,8 mmol) em sistema de solventes

CH3CN/H2O/CCl4 (5:7,5:5 mL) adicionou-se NaIO4 (2,5 g, 11,6 mmol) e RuO2 (15,6

mg, 2,5 mol%) à t.a. e agitou-se a mistura por 72 h. Em seguida a mistura de reação

foi diluída com AcOEt (100 mL) e sucessivamente lavada com Na2S2O3 (10%) e uma

solução de NaClsat. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o solvente

sob pressão reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna


cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando

AcOEt/hexane/MeOH (4:4:2) como eluente. O N-Boc-Dap 1.16 foi obtido desta forma

em um rendimento de 75%. [α]20D -50 (c 1, MeOH); RMN 1H (CDCl3) 1,19 (d, J = 6,9

Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,65-1,72 (m, 1H), 1,79-1,89 (m, 3H), 2,40-2,44 (m, 1H), 3,12-

3,20 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,32-3,49 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 2H), 9,29 (s, 1H). ESI-

EM m/z (%): 324 (32, M+K), 224 (5), 202 (100), 187 (15).

3.13. Redução da L-Valina.

H2NOH

1.80 Em balão de 250 mL, 2 bocas, sob N2, munido de um condensador de refluxo

e agitação magnética contendo uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (4,81 g;

126,8 mmol) em THF (110 mL) resfriada à 0 °C adicionou-se cuidadosamente a L-

valina 1.79 (9,92 g; 84,5 mmol). A mistura foi aquecida gradativamente à t.a. e após

refluxada por 16 h. Após este período resfriou-se à t.a. novamente e adicionou-se

Et2O (80 mL) e assim adicionou-se cuidadosamente H2O (2 mL) e o resultante foi

agitado por mais 2 h. O sólido formado foi filtrado e lavado com Et2O várias vezes. O

líquido filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida e o produto 1.80 foi

purificado por destilação em um aparelho de Kügelrohr (125oC, 8 mmHg).

Rendimento: 67%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,63 (dd, J = 10,5 Hz e 3,93 Hz,

1H), 3,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,58-2,51 (m, 1H); 1,92 (o, 3 H), 1,61-1,50 (m, 1H), 0,92-

0,89 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 65,0; 58,7; 31,8; 19,5; 18,6.


3.14. N-Proteção do L-Valinol.

1.81

BocHNOH


L-valinol 1.80 (3,5 g; 34 mmol) em diclorometano (12 mL). Resfriou-se o sistema à 0

°C e, à esta mesma temperatura, adicionou-se bicarbonato de di-terc-butila (7,66 g;

35 mmol) em diclorometano (5 mL). Após agitação por 1 h, à t.a., lavou-se a mistura

de reação com solução 20% de ácido citríco (2x30 mL) e solução de NaClsat (2x30

mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente removido sob vácuo. O

produto 1.81 foi obtido em rendimento quantitativo, sem a necessidade de

purificação - verificou-se a pureza por cromatografia gasosa. EM: m/z (%) 172 (13);

130 (12); 72 (77); 57 (100).

3.15. Oxidação do N-Boc-L-Valinol.

1.82

BocHNH

O


DMSO (0,175 g; 3 mmol) em diclorometano (8 mL) e resfriou-se esta solução à -60

°C. Sobre esta mistura, adicionou-se cloreto de oxalila (0,13 mL; 1,33 mmol), gota a

gota. A mistura permaneceu sob agitação por 15 minutos, ainda à -60 °C. Gotejou-

se uma solução de N-Boc-L-valinol 1.81 (0.202 g; 1 mmol) em diclorometano (2 mL)

e, após 30 minutos de agitação, à esta mesma temperatura, adicionou-se Et3N (0,84

mL; 6 mmol). Aqueceu-se, gradualmente, a mistura à -40 °C - temperatura na qual a

reação permaneceu por 1 hora. Subseqüentemente, elevou-se a temperatura à t.a.,


e deixou-se a reação sob agitação por 1 hora. Por fim, adicionou-se água (5 mL) e

neutralizou-se a mistura com uma solução de HCl(aq.) 1N e extraiu-se a fase aquosa

com éter etílico. A solução orgânica foi seca sob MgSO4 e concentrada sob vácuo. O

produto 1.82 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-

400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Rendimento: 91%.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,65 (s, 1H), 5,30-5,27 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,31-

2,18 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3H). RMN 13C

(75 MHz, CDCl3) δ ppm 200,3; 155,7; 79,6; 64,5; 28,8; 28,1; 18,9; 17,4. EM: m/z (%)

172 (19); 130 (13); 116 (42); 72 (82); 57 (100).

3.16. Preparação do aliltrifluoroborato de potássio.

BF3K

1.83 Em um balão de 250 mL, 2 bocas, sob N2 e munido de um condensador de

refluxo, funil de adição e agitação magnética foi carregado com magnésio metálico

(3,6 g; 150 mmol) e um cristal de iodo. Este foi então flamblado utilizando-se um bico

de Bünsen. Após o resfriamento deste sistema adicionou-se 20% do volume

(~20mL) de uma solução de brometo de alila (4,37 mL; 50 mmol) em Et2O (100 mL)

a reação iniciou-se rapidamente, então manteve-se um fluxo de adição do restante

desta solução, de modo que permanecesse um leve refluxo do Et2O. Após o término

desta adição a reação permaneceu sob agitação por 30 min adicionais.

Este reagente de Grignard (recém preparado) foi então adicionado, via

cânula, à uma solução resfriada à -78 °C de B(OMe)3 (6,85 mL; 60 mmol) em Et2O

(70 mL). Após 2 h de agitação à esta mesma temperatura adicionou-se uma solução

saturada de KHF2 (12.48 g; 160 mmol em 30 mL de H2O) após este sistema bifásico

ficou sob agitação à t.a. por 4 h. Na seqüência removeu-se todo o solvente sob


pressão reduzida. O pó branco-acinzentado foi lavado com acetona quente (200 mL)

e filtrado. Na sequência, reduziu-se o volume para aproximadamente 50 mL e

adicionou-se éter etílico (100-150 mL) para cristalizar o produto. O produto 1.83 foi

filtrado e seco sob vácuo. Rendimento: 67%. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm

5,87-5,79 (m, 1H), 4,62-4,51 (m, 2H), 0,96 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, acetona-d6) δ

ppm 143,3; 109,5; 29,6 (br).

3.17. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando CTF.

BocHNOH

1.41 Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou-se o aldeído 1.82 (0,200

g; 1 mmol), o sal 1.83 (0,178 g; 1,2 mmol) e o iodeto de tetra n-butilamônio (0,037 g;

0,1 mmol) em diclorometano (4 mL) e H2O (4 mL). Esta mistura foi agitada por 15

minutos à t.a.. Após este período diluíu-se a mistura com 30 mL de diclorometano

separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução de NaClsat (15 mL) e

H2O (15 mL). A fase orgânica foi então seca com MgSO4 e evaporada sob pressão

reduzida. O produto 1.41 foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se

sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (8:2) como eluente. Desta

forma o produto 1.41 foi obtido em 93% de rendimento e uma diastereosseletividade

>98:02. [α]20D +15 (c 1, MeOH); RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 0,94-0,98 (m, 6H), 1,45

(s, 9H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,69 (o, 1H), 3,15-3,23 (m, 1H), 3,80-

3,86 (m, 1H), 4,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 5,10-5,16 (m, 2H), 5,78-5,92 (m, 1H), ESI-EM

m/z (%): 266 (100, M+Na), 188 (30), 144 (75),


3.18. Alilação do N-Boc-L-valinal utilizando BF3.Et2O.

BocHNOH

1.41 Em um balão de 1 boca munido de agitação colocou-se o aldeído 1.82 ( 0,200

g; 1 mmol), o sal 1.83 (0,178 g; 1,2 mmol) em diclorometano (15 mL). Esta mistura

foi resfriada à -78 °C e sob forte agitação adicionou-se lentamente o BF3.Et2O. A

agitação foi mantida por 15 minutos a esta mesma temperatura. Após este período

diluíu-se a mistura com 30 mL de diclorometano e acrescentou-se 10 mL de uma

solução de NaHCO3 sat, separou-se as fases e lavou-se a fase orgânica com solução

de NaClsat (15 mL) e H2O (15 mL). A fase orgânica foi então seca com MgSO4 e

evaporada sob pressão reduzida. O produto 1.41 foi purificado em uma coluna

cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt

(8:2) como eluente. Desta forma o produto 1.41 foi obtido em 50% de rendimento e

uma diastereosseletividade >95:05.

3.19. Ciclização do composto 1.41

OHN

O

1.84 Em um balão de 10 mL, duas bocas, sob N2 e munido de agitação magnética

colocou-se o aduto 1.41 (105 mg; 0.43 mmol) em THF (4 mL); esta solução foi

resfriada à -5 °C e então adicionou-se em uma só porção terc-BuOK (62 mg; 0.55

mmol). Então se deixou sob agitação “overnight”. Em seguida diluiu-se esta mistura

com AcOEt (20 mL) e hidrolizou-se utilizando uma solução saturada de NH4Cl. A

fase orgânica foi lavada com NaHCO3 1M (1x20 mL), seca sob MgSO4 e o solvente


removido sob pressão reduzida. O produto 1.84 foi purificado em uma coluna

cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/ AcOEt

(9:1) como eluente. Rendimento: 85%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,01 (s,

1H), 5,86-5,73 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,33 (dd, J = 10,6 e 5,9

Hz, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H), 1,01-0,89 (m, 6H).

EM: m/z (%) 169 (1); 128 (71); 126 (88); 98 (20); 41 (100).

3.20. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/MeI.

BocNOMe

1.85Me

À uma solução resfriada à -5 °C do composto 1.41 (0,446 g; 1,8 mmol) e MeI

(1,86 mL; 30 mmol) em THF (13 mL) adicionou-se em pequenas porções (ao longo

de um período de 1 h) o hidreto de sódio (dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g;

4 mmol) e deixou-se sob agitação magnética durante 1 h à -5 °C e mais 1 h à 5 °C.

Na seqüência adicionou-se novamente o MeI (1,86 mL; 30 mmol) e hidreto de sódio

(dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol). Então se deixou sob agitação

por um período de 16 h. A mistura de reação foi diluída com AcOEt (50 mL) e esta

solução lavada com soluções saturadas de NH4Cl, NaHCO3 e Na2S2O3

consecutivamente. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o solvente

sob pressão reduzida. O produto 1.85 foi purificado em uma coluna cromatográfica

usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando hexano/AcOEt (95:05) como

eluente. Rendimento 85%. [α]20D -18 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) (2

conformeros, 50:50) 0,85-0,88 (m, 3H), 0,96-1,00 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 2,12-2,21 (m,

2H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,79 (s, 1,5H), 2,82 (s, 1,5H), 3,36 (s, 1,5H), 3,38 (s, 1,5H),


3,37-3,44 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 0,5H), 3,78-3,82 (m, 0,5H), 5,04-5,14 (m, 2H), 5,84-

5,93 (m, 1H). ESI-EM: m/z (%): 294 (3, M+Na), 272 (13, M+1), 216 (91), 172 (100).

3.21. N,O-Dimetilação do composto 1.41 utilizando NaH/H2O e

Me2SO4.

BocNOMe

1.85Me

Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo

uma suspensão de NaH (dispersão à 60% em óleo mineral, 0,160 g; 4 mmol) em

THF (6 mL) adicionou-se uma solução do composto 1.41 (0,446 g; 1,8 mmol) em

THF (4 mL) e água (36 µL; 0.2 mmol) gota a gota, durante um período de 15 minutos

à t.a.. A mistura foi agitada à mesma temperatura por 15 minutos e então se

adicionou o sulfato de dimetila (0,47 mL, 5 mmol) gota a gota, mantendo a

tempertura interna entre 20-25 °C. A reação permaneceu sob forte agitação por 10 h

até completo consumo do material de partida (monitoramento realizado via CG).

Após este período adicionou-se hidróxido de amônio 30% (4 mL) e a agitação

continuada po 40 min adicionais, para destruir o excesso de sulfato de dimetila. Em

seguida a mistura de reação foi diluída em AcOEt (50 mL), separou-se as fases e a

fase orgânica foi lavada com água (2x15 mL). A fase orgânica foi então seca sob

MgSO4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. O produto 1.85 foi purificado

em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck)

empregando hexano/AcOEt (95:05) como eluente. Rendimento 80%.


3.22. Clivagem oxidadativa do composto 1.85.

NBoc OMe O

OHMe

1.43 Em um balão de 25 mL, 1 boca e munido de agitação magnética contendo

uma solução do composto 1.85 (0,76 g; 2,8 mmol) em sistema de solventes

CH3CN/H2O/CCl4 (5:7,5:5 mL) adicionou-se NaIO4 (2,5 g, 11,6 mmol) e RuO2 (15,6

mg, 2,5 mol%) à t.a. e agitou-se a mistura por 72 h. Em seguida a mistura de reação

foi diluída com AcOEt (100 mL) e sucessivamente lavada com Na2S2O3 (10%) e uma

solução de NaClsat. A fase orgânica foi então seca sob MgSO4 e retirou-se o solvente

sob pressão reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna

cromatográfica usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) usando

AcOEt/hexane/MeOH (4:4:2) como eluente. O N-Boc-MMMAH 1.43 foi obtido desta

forma em um rendimento de 83%. [α]20D -17 (c 1, MeOH). RMN 1H (300 MHz, CDCl3)

(2 conformeros, 50:50) 0,83-0,85 (m, 3H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,42 (s, 4,5H), 1,45 (s,

4,5H), 2,11-2,17 (m, 1H), 2,40-2,72 (m, 2H), 2,78 (s, 1,5H), 2,80 (s, 1,5H), 3,35 (s,

1,5H), 3,37 (s, 1,5H), 3,95-3,98 (m, 0,5H), 3,76-3,80 (m, 0,5H), 3,95-4,08 (m, 1H),

9,63 (s, 1H). ESI-EM m/z (%): 312 (13, M+Na), 290 (6, M+1), 234 (100), 190 (72).

3.23. N,N-dimetilação da L-isoleucina.

NOH

O1.87

Dentro de um reator misturou-se a L-isoleucina 1.86 (0,655 g; 5 mmol),

formaldeído (1,62 g solução aquosa 37%; 20 mmol) e o 10% Pd/C (0,7 g) em água

(26 mL), fechou-se o reator e colocou-se H2 (2 bar) e deixou-se sob agitação à t.a.


por 12 horas. Após este período abriu-se o reator aqueceu-se a mistura até à

ebulição e filtrou-se, o sólido foi lavado com água quente. Evaporou-se o combinado

de filtrados. O produto 1.87 foi obtido em 83% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,

D2O) δ ppm 3,51-3,49 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,55-1,48 (m, 1H),

1,37-1,28 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, D2O) δ ppm 174,6; 77,7;

35,6; 29,5; 15,9; 14,1.

3.24. Preparação do composto 1.88.

NOMeBoc

MeO

1.88

OPh

OTBDPS

Em um balão de 2 bocas, sob N2 e munido de agitação magnética adicionou-

se os compostos 1.16 (0,33 g; 1,15 mmol), 1.62 (0,39 g; 1 mmol) e o DMAP (0,245 g;

2 mmol). Dissolveu-se estes compostos em diclorometano (10 mL) e resfriou-se esta

solução à 0 °C. Sobre esta, adicionou-se o EDCl (0,955 g; 5 mmol). A mistura de

reação foi agitada por 8 h à esta mesma temperatura e após este período filtrou-se

esta mistura utilizando-se uma fina camada de algodão e lavou-se com

diclorometano (25 mL). A solucão filtrada foi concentrada sob pressão reduzida e o

produto 1.88 foi purificado em uma coluna cromatográfica flash usando-se sílica gel

(230-400 mesh, Merck) empregando AcOEt/hexano (91:9) como eluente.

Rendimento: 85%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,67-7,63 (m, 4H), 7,42-7,37

(m, 6H), 7,24-7,19 (m, 5H), 5,26-5,21 (m, 1H), 3,72-3,30 (m, 5H), 3,30 (s, 3H), 3,08-

3,00 (m,1H), 3,04 (dd, J = 13,7 e 5,90Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 1H),

1,87-1,78 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,17-1,08 (m, 3H), 1,07 (s, 9H).


3.25. Preparação do composto 1.89.

N

OMe

MeO

1.89

OPh

OTBDPSNBoc OMe O

Me

Em um balão de 15 mL, 1 boca, sob N2 e munido de agitação magnética

contendo uma solução do éster 1.88 (0,400 g; 0,62 mmoL) em diclorometano (1 mL)

adicionou-se o TFA (0,5 mL) à 0 °C. Agitou-se esta mistura por 2 h à t.a.. Após este

período o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em

DMF (3 mL) e sobre esta solução adicionou-se o composto 1.43. Resfriou-se esta

solução à 0 °C e adicionou-se sobre esta a Et3N (0,25 mL; 1,8 mmol) e o DEPC

(0,104 mL; 0,7 mmol). Após 10 h de forte agitação à esta mesma temperatura

adicionou-se mais Et3N (0,25 mL; 1,8 mmol) e deixou-se a reação sob agitação por

um período de 12 h à t.a.. Então se diluiu a mistura com clorofórmio (100 mL) e

lavou-se a fase orgânica com uma solução de NaClsat. A fase orgânica foi então seca

sob MgSO4 e retirou-se o solvente sob pressão reduzida. O bruto da reação foi

purificado em uma coluna cromatográfica flash empregando sílica gel (230-400

mesh, Merck) empregando AcOEt/hexano (8:2) como eluente. O produto 1.89 foi

obtido desta forma em um rendimento de 80%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm

7,67-7,63 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 6H), 7,26-7,21 (m, 5H), 5,26-5,21 (m, 1H), 4,22-4,17

(m, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,80-3,45 (m, 4H), 3,38-3,25 (m, 7H),

3,05 (dd, J = 13,8 e 6,2Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 3H), 2,59-2,29 (m,

3H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,78-1,59 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, 9H),

1,22-1,17 (m, 3H), 1,07 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,6Hz, 1H), 0,87-0,85 (m, 4H). ESI-EM

m/z (%): 831(86, M+), 731 (100), 560 (14), 170 (80).


3.26. Esterificação da L-valina.94

1.93

OMe

OH2N

Em um balão de 2 bocas, 50 mL, sob N2 e agitação magnética contendo uma

suspensão da L-valina ( 2,34 g; 20 mmol) em MeOH seco (20 mL) adicionou-se

lentamente cloreto de tionila (1,82 mL, 25 mmol) à -10 °C. Agitou-se esta mistura por

10 minutos, em seguida aqueceu-se à temperatura de refluxo e agitação foi contínua

por 4 h. Após este período resfriou-se e concentrou-se o solvente sob pressão

reduzida. O produto 1.93 foi obtido após cristalização em MeOH. Rendimento: 75%.

RMN 1H (300 MHz, D2O) δ ppm 4,02 (d, J = 4,6Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,40-2,29 (m,

1H), 1,04-0,97 (m, 6H). RMN 13C (75 MHz, D2O) δ ppm 172,8; 60,8; 55,8; 31,7; 19,4.

3.27. Acoplamento peptídico

OMe

OHN

ON

1.94 Em um balão de 2 bocas e 10 mL, sob N2 e agitação magnética colocou-se o

composto 1.87 (0,138 g; 0,87 mmol), o composto 1.93 (0,116 g; 0,7 mmol) e DMF (2

mL). Resfriou-se esta suspensão à 0 °C e adicionou-se o DEPC (0,134 mL; 0,9

mmol) e posteriormente a Et3N (0,25 mL; 1.8 mmol). Após 2 h de agitação retirou-se

o banho de gelo e deixou-se sob agitação por 12 h adicionais. Diluiu-se a mistura de

reação com AcOEt (100 mL) e lavou-se a fase orgânica com solução de NaClSat.

(2x50 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão

reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica flash 94 Alexander, K.; Cook, S.; Gibson, C. L. Kennedy, A. R. J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 2001, 1538.


usando-se sílica gel (230-400 mesh, Merck) empregando AcOEt/Hexano (8:2) com

eluente. Rendimento: 72%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4,55-4,50 (m, 1H),

4,33 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,62-2,60 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,24 (m, 1H), 1,87-1,79 (m,

1H), 1,61-1,47 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 1H), 0,99-0,92 (m, 12H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ ppm 172,4; 172,1; 74,6; 56,7; 52,1; 43,2; 34,5; 30,8; 27,0; 19,3; 17,7; 14,5;

12,0. EM: m/z (%) 215 (2.5); 114 (100); 84 (10).

3.28. Desproteção do composto 1.94

OH

OHN

ON

1.95 Em um balão de 1 boca, munido de agitação magnética e condensador de

refluxo colocou-se uma solução do composto 1.94 (0,223 g; 0,82 mmol) em metanol

(1 mL). Sobre esta solução adicionou-se uma solução de KOH 2N (2 mL; 4 mmoL).

Agitou-se a mistura de reação por 5 h à temperatura de refluxo. Em seguida a

reação foi resfriada a temperatura ambiente e a reação foi neutralizada com uma

solução de HCl 1N e extraiu-se esta fase aquosa com CH2Cl2. ). A fase orgânica foi

seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. Não foi necessário

purificar o produto.

3.29. Procedimento geral para síntese de teluretos vinílicos via

hidroteluração de acetilenos

Em um balão de 250 mL sob atmosfera de N2 e equipado com um

condensador de refluxo e agitação magnética, contendo uma suspensão de telúrio

(0,638 g; 5 mmol) em THF anidrido (25 ml), adicionou-se lentamente, à t.a., uma


solução de n-BuLi em hexano (1,47 M; 3,4 mL; 5 mmol). Terminada a adição

manteve-se a agitação até a observação do completo consumo do telúrio. Na

seqüência adicionou-se uma solução do acetileno (6 mmol) em etanol (50 mL), sob

atmosfera de nitrogênio. A partir daí aqueceu-se o sistema mantendo-o sob leve

refluxo por 3 a 4 h. Retirou-se o aquecimento. Após a mistura atingir à t.a. adicionou-

se AcOEt (100 mL), lavou-se com uma solução saturada de NaCl (2x100 mL). A fase

orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto

da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica flash usando-se sílica gel

(230-400 mesh, Merck).

O produto foi obtido em 84% de rendimento. RMN 1H (300 MHz,

CDCl3) δ ppm 7,40-7,20 (m, 6H), 6,99 (d, J = 10,7 Hz, 3H), 2,72 (t, J =

7,4 Hz, 2H), 1,81 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,40 (sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz,

3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 139,2; 137,0; 128,6; 127,8; 127,5;107,6; 34,2;

25,2; 13,7; 8,3. EM: m/z (%) 288 (21); 286 (13); 104 (100); 77 (26); 57 (20).


CDCl3) δ ppm 6,82 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,47-6,40 (m, 1H), 4,16 (d,

J = 5,3 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,77 (qn, J = 7,5 Hz, 2H), 1,39 (sex, J = 7,3

Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H).

O produto foi obtido em 45% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)

δ ppm 6,19 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,76 (t, J = 7,5 Hz, 2H),

2,43 (b, 1H), 1,77 (qn, J = 7,6 Hz, 2H), 1,40 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,92 (t,

J =7,4 Hz, 3H). EM: m/z (%) 244 (14); 187 (9); 57 (100).

Ph TeBu-n2.17 a

TeBu-n2.17 b

HO

2.17 cHO

n-BuTe



CDCl3) δ ppm 6,75 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 10,5 Hz, 1H),

5,69-5,60 (m, 1H), 2,64 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,18-2,10 (m, 4H), 1,79 (qn, J = 7,4 Hz,

2H), 1,69-1,57 (m, 4H), 1,39 (sex, J = 7,2 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

O produto foi obtido em 53% de rendimento. RMN 1H (300

MHz, CDCl3) δ ppm 6,85 (d, J = 9,6Hz, 1H), 6,33-6,27 (m, 1H),

3,67 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 2,86 (d-d, J = 5,1 Hz e 1,3 Hz, 2H), 2,58-2,39 (m, 4H), 1,71

(qn, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75

MHz, CDCl3) δ ppm 132,3; 108,7; 66,9; 60,7; 53,2; 34,1; 25,1; 13,5; 7,7. EM: m/z (%)

313 (10); 256 (26); 126 (100); 56 (18).



2,48 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,77 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,64-1,20 (m, 12H), 0,92 (t, J = 7,3

Hz, 3H).


CDCl3) δ (ppm) 7,66-7,32 (m, 10H), 6,46 (s, 1H), 2,60 (t, J = 7,5

Hz, 2H), 1,68 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 1,30 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz,3H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) 142,12, 137,13, 131,34, 128,29, 128,03, 123,34,

116,20, 90,36, 33,83, 24,93, 13,24, 8,86. EM: m/z (%) 390 (16); 332 (4); 203 (84);

202 (100); 77 (7).

TeBu-n2.17 d

TeBu-n2.17 e

NO

TeBu-n

2.17 g

HO

Ph 2.17 j

n-BuTe Ph



MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 4H),

6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,81 (qn, J = 7,9 Hz,

2H), 1,40 (sex, J = 7,9 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,7 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

ppm 137,3; 137,0; 136,4; 129,2; 127,7; 104,3; 34,2; 25,2; 21,5; 13,6; 9,1. EM: m/z

(%) 304 (30); 302 (28); 118 (100); 91 (24); 57 (20).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 11,2

Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H),

1,78 (qn, J = 8,2 Hz, 2H), 1,38 (sex, J = 8,5 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7.9 Hz, 3H). RMN

13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,1; 135,8; 131,7; 128,1; 121,2; 106,9; 34,2; 25,2;

13,7; 9,7. EM: m/z (%) 368 (35); 366 (28); 182 (74); 102 (100); 57 (97).


CDCl3) δ (ppm) 6,67 (dd, J = 9,6 e 0,6 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 9,6 e

8,1 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 7,9 e 5,7 Hz, 1H), 2,65 (m, 2H), 1,76 (quint, J = 7,5 Hz,

2H), 1,70 (m, 1H), 1,39 (dq, J = 7,2 e 7,5 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86 (d, J

= 6,9 Hz, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,07 (s, 3H), 0,04 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

(ppm) 142,0, 103,0, 80,6, 34,9, 34,1, 25,9, 24,9, 18,4, 18,1, 17,9, 13,3, 6,9.

3.30. Preparação do (Z)-telureto vinílico 2.20

Em um balão de 2 bocas e 25 mL, sob N2 e agitação magnética, munido de

um condensador de refluxo contendo uma solução do fenilacetileno (0,44 mL; 4

TeBu-n2.17 k

Me

TeBu-n2.17 l

Br

n-BuTeTBSO

2.17m


mmol) em hexano anidro (2 mL), adicionou-se DIBAL-H (1 M em tolueno, 4 mL; 4

mmol) à t.a.. Aqueceu-se a mistura de reação lentamente à temperatura de refluxo e

agitada por 3 h. Em seguida resfriou-se a reação à t.a. e adicionou-se hexano (8 mL)

e tolueno (8 mL).

Paralelamente, o brometo de butiltelurenila foi obtido a partir da adição de

uma solução de Br2 (0,16 g; 2 mmol) em tolueno (10 mL) à uma solução de

BuTeTeBu (0,738 g; 2 mmol) em hexano (5 mL) à 0 °C sob atmosfera de N2. A

mistura foi agitada por 15 min; adicionou-se LiCl (0,196g; 4.2 mmol), a solução

escura tornou-se clara e a agitação foi contínua até completa dissolução do LiCl (10

min.). Adicionou-se esta solução resultante ao balão contendo a solução do vinil

alano. Agitou-se a reação por 2 h e em seguida adicionou-se uma mistura de água e

gelo (60 mL). Os sólidos foram filtrados e extraiu-se reação com AcOEt (3x70 mL). A

fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida.

O bruto da reação foi dissolvido em etanol 95% (20 mL) e NaBH4 (~0,18g) foi

adicionado. A solução amarelada resultante foi extraída com éter de petróleo (2x70

mL) e lavada com água (3x70 mL). A fase orgânica foi seca sob MgSO4 e o solvente

evaporado sob pressão reduzida. Este resíduo foi purificado primeiramente via uma

destilação em um forno de Kügelrohr para remoção dos teluretos alquílicos e

posteriormente purificado em uma coluna cromatográfica flash em sílica gel (230-400

mesh, Merck) utilizando hexano como elunte. O produto 2.20 foi obtido em 50% de

rendimento.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J

= 11,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 12,2 Hz, 1H),

2,71 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,78 (qn, J = 8,2 Hz, 2H), 1,38 (sex, J = 8,5 Hz, 2H), 0,90 (t,

J =7,9 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,1; 135,8; 131,7; 128,1; 121,2;

PhTeBu-n2.20


106,9; 34,2; 25,2; 13,7; 9,7. MS: m/z (%) 368 (35); 366 (28); 182 (74); 102 (100); 57

(97).

3.31. Preparação dos teluretos aromáticos e heteroaromáticos

Método A: À uma solução do brometo de arilmagnésio (20 mmol) e THF (25

mL) adicionou-se telúrio (2,55 g; 20 mmol) em uma só porção à t.a.. Agitou-se a

solução até a observação do completo consumo do telúrio (~2 h). Após este período

resfriou-se a solução à -20 °C e adicionou-se sobre esta o n-BuBr (2,88 g; 21 mmol)

gota a gota. Após 2 h de agitação à t.a. diluiu-se a reação com AcOEt (100 mL) e

lavou-se esta com uma solução NaClsat, (2x50 mL). A fase orgânica foi seca sob

MgSO4 e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto da reação foi

purificado em uma coluna cromatográfica usando-se sílica gel.

Método B: À uma solução de nitrito de sódio (1,73 g; 25 mmol) em água (10

mL) adicionou-se gota a gota, uma solução da anilina apropriada (17 mmol) e

HClconc, (5 mL) em água (5 mL) e agitou-se esta mistura por aproximadamente 5 min.

Após este período tratou-se a mistura com uma solução de NaHCO3sat (5 mL), e

então adicionou-se uma solução de BuTeTeBu (1,98 g; 5 mmol) em diclorometano

(15 mL) à 0 °C. Agitou-se esta mistura de reação por 30 min, à t.a. e diluiu-se esta

com diclorometano (100 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma soução de NaClsat


reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica usando-se

sílica gel.

Método C (obtenção dos teluretos heteroaromáticos): À uma solução do

heteroaromático apropriado (5 mmoL) em THF (10 mL) adicionou-se gota à gota,


uma solução de n-BuLi em hexano (1,6 M, 1,87 mL; 5 mmol) à t.a.. Aqueceu-se a

mistura à 70 °C e agitou-se esta por 45 min. Em seguida adicionou-se telúrio (0,638

g; 5 mmol) em uma só porção à t.a.. Agitou-se a suspensão à t.a. até o completo

consumo do telúrio (~2 h). Então se resfriou a solução à -20 °C e adicionou-se o n-

BuBr (0,82 g; 6 mmol) gota à gota. Agitou-se a reação por mais 2 h à t.a., diluiu-se

esta com AcOEt (80 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma soução de NaClsat


reduzida. O bruto da reação foi purificado em uma coluna cromatográfica flash

empregando sílica gel (230-400 mesh, Merck).

O produto foi obtido a partir do bromobenzeno pelo método A em

85% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61 (d, J =

8,0 Hz, 2H), 7,18-7,04 (m, 3H), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,67 (qn, J = 7,2 Hz, 2H),

1,29 (sex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm

138,3; 129,2; 127,5; 112,0; 34,0; 25,2; 13,5; 8,6. EM: m/z (%) 264 (34); 262 (34); 204

(24); 77 (100); 57 (53).

O produto foi obtido a partir do 4-bromotolueno pelo método A

em 69% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,61

(d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,85 (t, J =7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,75


MHz, CDCl3) δ ppm 138,8; 137,6; 130,2; 107,7; 34,1; 25,2; 21,4; 13,6; 8,6. EM: m/z

(%) 278 (17); 276 (16); 219 (8); 91 (100); 57 (38).

O produto foi obtido a partir do 4-bromoanisol pelo método A TeBu-n

2.23 c

MeO

TeBu-n

2.23 b

Me

TeBu-n

2.23 a


em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,62 (d, J = 8,73 Hz, 2H),

6,7 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,77 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,68 (qn, J = 7,2 Hz,


ppm 159,8; 141,1; 115,3; 100,8; 55,3; 34,1; 25,2; 13,6; 8,9. EM: m/z (%) 294 (48);

292 (50); 234 (33); 108 (100); 77 (38).

O produto foi obtido a partir do 4-bromoclorobenzeno pelo

método A em 80% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

ppm 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75


MHz, CDCl3) δ ppm 139,6; 133,9; 129,2; 109,3; 33,8; 25,0; 13,4; 8,9. EM: m/z (%)

298 (46); 296 (41); 294 (24); 239 (34); 203 (3); 111 (53); 76 (41); 57 (100). Anal.

Calcd. For C10H13ClTe: C, 40,54; H, 4,42. Found: C, 40,91; H, 4,31.

O produto foi obtido a partir do 2-bromotolueno pelo método A em


7,59 Hz, 1H), 7,18-7,0 (m, 2H), 6,95 (t, J = 7,46 Hz, 1H), 2,83 (t, J =

7,5 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,73 (qn, J = 7,2 Hz, 2H), 1,36 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,86

(t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 142,5; 136,8; 129,2; 127,7;

126,6; 116,7; 33,8; 26,6; 25,4; 13,6; 7,7. EM: m/z (%) 278 (30); 276 (30); 219 (14);

91 (100); 57 (36). Anal. Calcd. For C11H16Te: C, 47,9; H, 5,85. Found: C, 48,24; H,

6,19.

TeBu-n

2.23 e

Me

TeBu-n

2.23 d

Cl


O produto foi obtido a partir do 1-bromonaftaleno pelo método A em

86% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,22 (d, J = 8,1

Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,53-7,422 (m,

2H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,70 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,34

(sex, J = 7,4 Hz, 2H), 0,80 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm

138,2; 136,3; 133,4; 132,1; 128,8; 128,7; 126,6; 126,1; 126,0; 115,5; 33,7; 25,0;

13,3; 8,6. EM: m/z (%) 314 (23); 312 (22); 255 (12); 128 (100); 57 (32).

O produto foi obtido a partir do 4-nitroanilina pelo método B em

60% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,00 (d,

J = 8,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,84 (qn, J = 7,5

Hz, 2H), 1,43 (sex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ ppm 146,9; 136,2; 124,3; 123,4; 33,4; 25,0; 13,3; 9,2. EM: m/z (%) 308 (7);

306 (6); 249 (2); 203 (4); 76 (28); 57 (100).

O produto foi obtido a partir do 4-hidroxianilina pelo método B


(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,40 (o, 1H), 2,82 (t, J = 7,5 Hz, 2H),

1,75 (qn, J = 7,3 Hz, 2H), 1,37 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN

13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 155,6; 141,0; 116,5; 100,6; 33,8; 24,9; 13,3; 8,8. EM: m/z

(%) 280 (13); 278 (12); 220 (8); 94 (100); 57 (28).

O produto foi obtido a partir do 4-aminobenzoato de etila pelo

método B em 59% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3)

δ ppm 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,4

TeBu-n

2.26 dEtO

O

HO TeBu-n

2.26 b

O2N TeBu-n

2.26 a

2.23 f

TeBu-n


Hz, 2H), 1,73 (qn, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (sex, J = 7,5 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 167,2; 136,8; 130,0; 129,1; 120,4; 52,3; 33,9; 25,3;

13,6; 8,8. EM: m/z (%) 322 (26); 320 (25); 289 (2); 263 (7); 232 (16); 204 (10); 135

(6); 105 (100); 76 (42); 57 (95). Anal. Calcd. For C12H16O2Te: C, 45,06; H, 5,04.

Found: C, 45,23; H, 4,87.

O produto foi obtido a partir do 4-bromoanilina pelo método B


(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,69 (qn, J = 7,2

Hz, 2H), 1,31 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ ppm 140,2; 132,4; 122,4; 110,2; 34,0; 25,2; 13,6; 9,1. EM: m/z (%) 341

(20); 284 (12); 204 (10); 156 (15); 76 (44); 57 (100).

O produto foi obtido a partir do 4-iodoanilina pelo método B em


8,2 Hz, 2H),7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75 (qn, J = 7,2 Hz,


ppm 139,8; 138,0; 111,1; 93,8; 33,5; 24,9; 13,4; 8,8. EM: m/z (%) 390 (8); 388 (8);

330 (3); 204 (6); 76 (42); 57 (100). Anal. Calcd. For C10H13ITe: C, 30,98; H, 3,38.

Found: C, 31,28; H, 3,51.

O produto foi obtido a partir do tiofeno pelo método C em 83% de

rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35 (d, J = 4,6 Hz,

1H), 7,29 (d, J = 3,4, 1H), 6,86 (dd, J = 5,1 e 3,6 Hz, 1H), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 2H),

1,67 (qn, J = 7,7, 2H), 1,30 (sex, J = 7,3 Hz, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H). RMN 13C

STeBu-n

2.29

I TeBu-n

2.26 f

Br TeBu-n

2.26 e


(75 MHz, CDCl3) δ ppm 141,4; 134,2; 128,9; 97,5; 33,8; 25,0; 13,6; 11,5. EM: m/z

(%) 270 (54); 268 (53); 210 (28); 83 (100); 57 (85).

O produto foi obtido a partir do 3-bromopiridina pelo método C em

75% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,86 (d, J = 1,0

Hz, 1H), 8,47 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8 e 1,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,73 e

4,8 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,74 (qn, J = 7,4, 2H), 1,36 (sex, J = 7,4 Hz,

2H), 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 157,9; 148,6; 145,9;

124,5; 109,4; 34,0; 25,1; 13,5; 9,1. EM: m/z (%) 265 (43); 263 (43); 205 (39); 78

(100); 57 (67). Anal. Calcd. For C9H13NTe: C, 41,13; H, 4,99; N, 5,33. Found: C,

40,73; H, 4,91; N, 5,71.

3.32. Preparação dos alquiniltrifluoroboratos de potássio.

Em um balão de 100 mL e duas bocas, munido de agitação magnética e sob

atmosfera de N2 contendo uma solução do acetileno (20 mmol) em THF (20 mL)

adicionou-se uma solução de n-BuLi em hexano (1,6 M, 12,5 mL; 20 mmol) à -78 °C

e agitou-se esta por 45 min. Após adicionou-se B(OMe)3 (3,12 g; 30 mmol) gota a

gota na mesma temperatura. Agitou-se a solução por 30 min a esta temperatura e

aqueceu-se à -40 °C e agitou-se por um período de 1 h. Então se adicionou uma

solução saturada de KHF2 (4,68 g; 60 mmol) à -40 °C e deixou-se a temperatura

subir à t.a.. Agitou-se a reação por mais 4 h a esta temperatura. Em seguida todo o

solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido acinzentado resultante foi

lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado. Este filtrado foi concentrado até

aproximadamente 15% do volume total e adicionou-se éter etílico (40 mL) para

efetuar a cristalização do produto.

2.32N

TeBu-n



Acetona-d6) δ ppm 7,34-7,30 (m; 2H), 7,28-7,18 (m, 3H). RMN 13C

(75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 132,2; 127,8; 126,9. RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ

ppm -0,95 (d, J 41,3 Hz). RMN 19F (282 MHz, Acetona-d6) δ ppm -136,5 (d, J 33,8

Hz).


Acetona-d6) δ ppm 2,05-2,01 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 4H), 1,28 (m,

8H), 0,89 (t; J = 6,9Hz, 3H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 32,7; 30,5; 30,1;

29,9; 23,4; 20,1; 14,4. RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm -1;5 (d, J 32,4Hz). RMN

19F (282 MHz, Acetona-d6) δ ppm -134,7 (q, J 34,7Hz).


MHz, MeOD-d4) δ ppm 4,07 (s, 2 H), 3,36 (s, 3 H). RMN 13C (75

MHz, MeOD-d4) δ ppm 62,5; 59,2. RMN 11B (96 MHz, MeOD-d4) δ ppm -2,14 (d, J

33,5Hz). RMN 19F (282 MHz, MeOD-d4) δ ppm -145,26 (d, J 35,9 Hz).


Acetona-d6) δ ppm 0,04 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ

ppm 0,7. RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm -1,5 (d, J 31,5Hz). RMN 19F (282

MHz, Acetona-d6) δ ppm -135,8 (sex, J 33,5Hz).


MeOD-d4) δ ppm 1,23 (s, 9 H). RMN 13C (75 MHz, MeOD-d4) δ ppm

Ph BF3K2.34 a

C8H17 BF3K2.34 b

MeOH2C BF3K2.34 c

TMS BF3K2.34 d

t-Bu BF3K2.34 e


94,9; 32,71. RMN 11B (96 MHz, MeOD-d4) δ ppm -3,40 (d, J 38,3 Hz). RMN 19F (282

MHz, MeOD-d4) δ ppm -153,7 (s).

3.33. Preparação dos ariltrifluoroboratos de potássio

À uma solução do brometo de arilmagnésio (20 mmol) e THF (25 mL)

adicionou-se B(OMe)3 (3,12 g; 30 mmol) gota a gota à -60 °C. Agitou-se a solução

por 30 min à esta temperatura após aqueceu-se à -40 °C e agitou-se por um período

de 1 h. Então adicionou-se uma solução saturada de KHF2 (4,68 g; 60 mmol) à -40

°C e deixou-se a temperatura subir à t.a.. Agitou-se a reação por mais 4 h à esta

temperatura. Todo o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido

acinzentado resultante foi lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado. Este

filtrado foi concentrado até aproximadamente 15% do volume total e adicionou-se

éter etílico (40 mL) para efetuar a cristalização do produto.

O produto foi obtido em 84% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, D2O) δ

ppm 7,51-7,49 (m, 2H), 7,34 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, D2O) δ ppm

134,0; 130,9; 130,7; 130,5. RMN 11B (96 MHz, D2O) δ ppm 0,21 (d, J 57Hz). RMN 19F

(282 MHz, D2O) δ ppm -138,90 (o d, J 69,8Hz).


Acetona-d6) δ ppm 7,37 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,3Hz,

2H), 3,70 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 158,9; 133,5; 112,8; 55,1.

RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm 4,8 (o d, J = 50Hz). RMN 19F (282 MHz,

Acetona-d6) δ ppm -142,30 (o d, J 66Hz).

BF3K2.36a

BF3K2.36b

MeO



Acetona-d6) δ ppm 7,48 (d, J = 7Hz, 1H), 6,89-6,98 (m, 3H), 2,39 (s,

3H). RMN 13C (75 MHz, Acetona-d6) δ ppm 141,9; 132,8; 129,2; 126,4; 124,3; 22,2.

RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ ppm 4,7 (o d, J = 50Hz). RMN 19F (282 MHz,

Acetona-d6) δ ppm -140,70 (d, J = 52Hz).


Acetona-d6) δ 7,05-6,98 (m, 3H), 6,59-6,57 (m, 1H), 3,70 (s, 3H). RMN

13C (75 MHz, Acetona-d6) δ 159,6; 128,2; 124,9; 117,6; 112,0; 55,0.

RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ 4,2 (o d, J = 43Hz). RMN19F (282 MHz, Acetona-d6)

δ -142,80 (o d, J = 66Hz).


Acetona-d6) δ 8,42-8,39 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H),

7,40-7,29 (m, 3H). RMN 11B (96 MHz, Acetona-d6) δ 4,4 (d, J = 52Hz).

3.34. Preparação do 3-piridiniltrifluoroborato de potássio

À uma solução do heteroaromático apropriado (20 mmol) em THF (30 mL)

adicionou-se, gota a gota, uma solução de n-BuLi em hexano (1,6 M, 12,5 mL; 20

mmol) à t.a.. Aqueceu-se a mistura à 70 °C e agitou-se esta por 45 min.Então

resfriou-se a solução à -60 °C e adicionou-se B(OMe)3 (3,12 g; 30 mmol) gota a gota

°C. Agitou-se a solução por 30 min à esta temperatura aqueceu-se à -40 °C e agitou-

se por um período de 1 h. Então adicionou-se uma solução saturada de KHF2 (4,68

g; 60 mmol) à -40 °C e deixou-se a temperatura subir à t.a.. Agitou-se a reação por

BF3K2.36e

Me

BF3K2.36f

OMe

BF3K

2.36g


mais 4 h à esta temperatura. Todo o solvente foi removido sob pressão reduzida. O

sólido acinzentado resultante foi lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado.

Este filtrado foi concentrado até aproximadamente 15% do volume total e adicionou-

se éter etílico (40 mL) para efetuar a cristalização do produto.


DMSO-d6) δ 7,44-7,33 (m; 1H), 6,25-6,17 (m, 1H), 6,16-6,10 (m, 1H).

RMN 11B (96 MHz, DMSO-d6) δ 1,8 (q, J 49,0 Hz).


DMSO-d6) δ 8,38 (s; 1H), 8,17 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,1 Hz; 1H), 7,00 (t,

J = 6,3 Hz; 1H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 152,4; 146,4; 138,7; 122,3. RMN 11B

(96 MHz, DMSO-d6) δ -0,76 (d, J = 49,9 Hz). RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6) 139,81

(d, J = 56,5 Hz).

3.35. Preparação do (E)-estiriltrifluoroborato de potássio

Em um balão de 25 mL, flambado e com atmosfera de N2, adicionou-se da

fenilacetileno (2,2 mL; 20 mmol) e resfriou-se este à 0 °C com auxílio de um banho

de gelo. Adicionou-se lentamente, com agitação vigorosa, a catecolborana (2,4 g; 20

mmol). Após o término da adição, o banho de gelo foi retirado. O balão foi aquecido

à 75oC por 4 h, deixou-se a mistura reacional esfriar até t.a.; adicionou-se

lentamente uma solução de KHF2 (6,24g; 80 mmol) em água (5 mL), novamente com

agitação vigorosa. Agitou-se a mistura por 5 h e obteve-se um precipitado branco. O

solvente foi então removido sob pressão reduzida e o precipitado resultante foi

lavado com acetona (100 mL) à quente e filtrado. Este filtrado foi concentrado até

OBF3K

2.37

2.38N

BF3K


aproximadamente 15% do volume total e adicionou-se éter etílico (40 mL) para

efetuar a cristalização do produto, o qual foi obtido com 77% de rendimento.

2.40Ph

BF3K

: RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,26-7,16 (m; 4H), 7,04 (t; J = 6,0 HZ,

1H), 6,42 (d, J = 11,9 Hz; 1H), 6,13 (d-qua, J = 18,0Hz e 3,0 HZ; 1H). RMN 13C (75

MHz, DMSO-d6) δ 140,9; 133,7; 133,6; 128,9 (2C); 126,5; 125,9. RMN 11B (96 MHz,

DMSO-d6) δ -1,11. RMN 19F (282 MHz, DMSO-d6) 138,43.

3.36. Procedimento típico para a síntese de 1,3-eninos

Em um balão de fundo redondo de 25 mL, munido de agitação magnética e

sob atmosfera de N2, contendo Pd(acac)2 (0,045g, 15 mol%), CuI (0,060g, 30 mol%),

Et3N (0.5 mL) e metanol anidro (8 mL) adicionou-se o telureto vinílico (1.0 mmol) e o

sal de alquiniltrifluoroborato de potássio (1.1 mmol). A solução foi aquecida até

refluxo e à esta temperatura permaneceu sob agitação por 8h. Após este tempo a

mistura reacional foi resfriada e adicionou-se uma solução de NaClsat. (10 mL). Então

se extraiu a solução resultante com AcOEt (3x20 mL). Secou-se as fases orgânicas

sob MgSO4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo

via cromatografia flash empregando gel (200-400 mesh, Merck).


CDCl3) δ 7,93-7,91 (m; 2H), 7,53-7,27 (m; 8H), 6,69 (d, J = 11,9 Hz;

1H), 5,91 (d, J = 11,9 Hz; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 138,6; 136,5; 131,5;

128,7; 128,4; 128,3; 128,3; 128,2; 126,2; 107,3; 95,8; 88,2. IV (filme): 729, 1264,

1426, 2305, 2986, 3054cm-1. CG/EM: m/z (%) 204 (100) [M+], 203 (82) [M-1]+, 101

(26), 77 (9), 50 (13).

Ph 2.41a Ph



CDCl3) δ 7,46-7,40 (m; 2H); 7,34-7,29 (m; 3H); 6,14 (d-t, J = 10,9

Hz e 6,40 Hz; 1H); 5,81 (d-t, J = 10,90 Hz e 1,44 Hz; 1H); 4,49 (d, J = 5,53 Hz; 2H);

1,94 (s; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 141,2; 131,4; 128,4; 128,3; 122,9; 110,6;

95,2; 84,8; 61,0. IV (filme): 1025, 1608, 2349, 3042, 3398cm-1. CG/EM: m/z (%) 158

(42) [M+], 129 (100), 122 (38), 115 (71).

O produto foi obtido em 51% de rendimento. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ

7,52-7,48 (m; 2H); 7,39-7,35 (m; 3H); 5,66-5,62 (m, 2H); 4,29 (s; 1H); 1,88

(o; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 130,6; 130,1; 127,4; 127,3;121,7;

119,4; 89,9; 85,9; 64,3. IV (filme): 1051, 1613, 2205, 3056, 3359cm-1, CG/EM: m/z

(%) 158 (83) [M+], 159 (10) [M+1]+, 127 (100).


CDCl3) δ 7,42-7,24 (m; 5H); 6,20 (d, J = 11,89 Hz; 1H); 6,00-5,96 (m;

1H); 5,51 (d, J = 11,93 Hz; 1H); 2,72-2,70 (m; 2H); 2,19-2,18 (m; 2H); 1,72-1,57 (m;

4H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 142,6; 137,2; 133,5; 130,9; 128,2; 127,9; 123,9;

103,4; 94,0; 89,2; 27,0; 26,1; 23,3; 22,2. IV (filme): 1596, 1712, 2196, 2939, 3056cm-

1. CG/EM: m/z (%) 208 (38) [M+], 180 (93), 165 (100), 127 (12).


CDCl3) δ 7,46-7,41 (m; 2H); 7,33-7,26 (m; 3H); 6,09 (d, J = 11,85 Hz;

1H); 5,73 (d, J = 11,87 Hz; 1H); 3,00 (s; 1H); 1,79-1,36 (m; 10H). RMN

13C (75 MHz, CDCl3) δ 138,9; 131,4; 128,7; 128,6; 125,1; 121,0; 97,3; 79,8; 55,1;

2.41 bHOPh

2.41cOH

Ph

2.41d Ph

2.41g

HO

Ph


33,1; 24,8; 21,5. IV (filme): 1451,1595,2932, 3046, 3374cm-1. CG/EM: m/z (%) 193

(5), 107 (100), 77 (18), 69 (8).


DMSO-d6) δ 7,47-7,40 (m; 5H); 6,14 (t, J = 6,33 Hz; 1H); 5,25 (t, J =

5,94 Hz; 1H); 4,91 (t, J = 5,53 Hz; 1H); 4,27 (t, J = 5,86 Hz; 2H); 4,03

(d, J = 5,38 Hz; 2H). RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) δ 136,7; 131,2; 128,7; 128,6;

123,1; 122,4; 94,6; 85,9; 63,3; 59,4. IV (filme): 1182, 1626, 2350, 2958, 3058, 3328

cm-1. CG/MS: m/z (%) 188 (4) [M+], 86 (15), 77(100).


MHz, CDCl3) δ 7,55-7,52 (m; 2H); 7,36-7,26 (m; 3H); 6,02 (s;

1H); 4,23 (q, J = 7,13 Hz; 2H); 2,36 (t, J = 7,53 Hz; 2H); 1,67

(q, J = 7,2 Hz; 2H); 1,38-1,25 (m; 7H); 0,91 (t, J = 6,78 Hz; 3H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ 165,2; 139,6; 132,0; 128,9; 128,3; 123,7; 122,8; 100,6; 87,7; 60,1; 38,8;

31,0; 27,7; 22,4; 14,3; 13,9. IV (filme): 1612, 1707, 2200, 2949, 3054 cm-1. CG/EM:

m/z (%) 270 (16) [M+], 213 (34), 199 (48), 185 (100), 141 (60).


CDCl3) δ 7,76-7,73 (m; 2H); 7,63-7,5 (m; 4H); 7,44-7,32 (m; 9H);

6,58 (s; 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 136,6; 133,3; 131,7;

131,6; 128,8; 128,7; 128,6; 128,5; 128,4; 128,4; 127,9; 126,1; 125,8; 123,4; 123,0;

113,6; 89,0; 87,5. IV (KBr pastilha): 1546, 1594, 2179, 3045 cm-1.

2.41h

OH

HO

Ph

2.41i

EtO

O

Ph

Ph2.41j

Ph

Ph



CDCl3) δ 7,87-7,85 (m; 2H); 7,35-7,20 (m; 3H); 6,53 (d, J = 11,9 Hz;

1H); 5,69 (dt, J = 11,9 Hz e 2,46 Hz; 1H); 2,42 (td, J = 7Hz e 2,45

Hz; 2H); 1,64-1,28 (m, 12H); 0,88 (t, J = 7 Hz; 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

137,2; 136,7; 128,4; 128,1; 128,1; 108,2; 97,9; 79,2; 31,8; 29,2; 29,2; 29,0; 28,6;

22,7; 19,9; 14,1. IV (filme): 1694, 2199, 2931, 3022cm-1. CG/EM: m/z (%) 240 (24)

[M+], 183 (9), 169 (15), 155 (25), 141 (100).


CDCl3) δ 8,15-8,12 (m; 2H); 7,41-7,28 (m; 3H); 6,68 (d, J = 12,00

Hz; 1H); 5,77 (dt, J = 12,00 Hz e 2,03 Hz; 1H); 4,36 (d, J = 1,95

Hz; 2H); 3,47 (s; 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 139,5; 136,6; 129,0; 128,7; 126,3;

107,2; 92,2; 85,2; 61,0; 58,1. IV (filme): 1001, 1265, 1601, 2339, 2988cm-1. CG/EM:

m/z (%) 172 (51) [M+], 157 (30), 141 (63), 128 (100).


CDCl3) δ 7,89-7,86 (m; 2H); 7,36-7,21 (m, 3H); 6,53 (d, J = 11,80 Hz;

1H); 5,70 (d, J = 11,50 Hz; 1H); 1,31 (s; 9H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ 137,1; 136,7; 128,4; 128,0; 128,0; 108,1; 105,4; 77,9; 30,7; 28,4. IV (filme):

1600, 2206, 2929, 2968, 3022 cm-1. CG/EM: m/z (%) 185 (15) [M-1]+, 184 (100) [M+],

169 (84), 154 (85), 127 (15).

Ph

2.41k

C8H17

Ph

2.41l

CH2OMe

Ph

2.41n

t-Bu


3.37. Procedimento típico para a síntese de compostos biarílicos

À uma suspensão do telureto aromático (0,5 mmol), ariltrifluoroborato de

potássio (2a) (0;6 mmol), Pd(Ph3P)4 (0,058 g, 0,05mmol) e Ag2O (0,232 g, 1 mmol)

em metanol (3 mL) adicionou-se a Et3N (0,2 g, 2 mmol), e a mistura de reação foi

agitada e aquecida à temperatura de refluxo por 90 minutos. Após este período

resfriou-se à t.a. e diluiu-se com AcOEt (60 mL). Lavou-se a fase orgânica com

solução de NH4Clsat. (2 x 10 mL) e água (2 x 10 mL). Secou-se a fase orgânica sob

MgSO4 e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo via

cromatografia flash empregando gel (200-400 mesh, Merck)..

O produto foi obtido em 82% de rendimento. RMN1H (300 MHz,

CDCl3) δ ppm 7,52 (t, J = 8,6 Hz, 4H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28

(t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

ppm 159,1; 140,8; 133,7; 128,7; 128,1; 126,7; 126,6; 114,2; 55,3. EM: m/z (%) 185

(10); 184 (100); 169 (67); 152 (21); 76 (61).

O produto foi obtido em 89% de rendimento, RMN 1H (300 MHz,


7,60 (t, J 7,5 Hz, 2H), 7,51-7,40 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 147,6;

147,0; 138,7; 129,1; 128,9; 127,7; 127,4; 124,1. EM: m/z (%) 200 (14); 199 (86); 152

(100); 77 (25); 76 (48).


CDCl3) δ ppm 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,24 (m,

1H), 7,14 (m, 2H), 2,4 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 141,2; 138,4; 136,9;

129,4; 128,7; 127,0; 126,9; 21. EM: m/z (%) 169 (14); 168 (100); 153 (20); 91 (10);

77 (8); 76 (9).

PhMeO

2.42a

PhO2N

2.42b

PhMe

2.42c



δ ppm 7,32-7,27 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 3H), 7,15-7,12 (m, 3H), 2,16 (s,

3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3 δ ppm 142,3; 135,6; 130,6; 130,1; 129,5;

129,0; 128,4; 127,6; 127,5; 127,1; 126,1; 20,8. EM: m/z (%) 169 (6); 168 (32); 153

(100); 91 (6); 77 (38); 76 (72).


δ ppm 7,89-7,82 (m, 3H), 7,47-7,40 (m, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

ppm 140,7; 140,2; 133,7; 131,6; 130,0; 128,7; 128,2; 127,6; 127,2;

127,1; 126,9; 126,0; 125,7; 125,4. EM: m/z (%) 205 (20); 204 (29); 203 (100); 76

(18).



7,35-7,20 (m, 5H), 1,15 (o, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 141,9; 139,5;

129,2; 128,3; 127,4; 121,8; 121,1; 116,9. EM: m/z (%) 170 (23); 169 (100); 76 (6).


CDCl3) δ ppm 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58-7,50 (m, 4H), 7,38-7,26

(m, 3H), 2,51 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 197,8; 145,9; 139,9; 135,9;

129,1; 129,0; 128,4; 127,4; 127,3; 26,8. EM: m/z (%) 197 (8); 196 (47); 181 (100);

153 (36); 76 (46); 43 (41).


Ph

2.42d

Me

2.42e

Ph

PhHO

2.42f

Ph

2.42g

O

Ph

2.42hEtO

O


CDCl3) δ ppm 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 4H), 7,51-7,41 (m, 3H),

3,96 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 167,2; 145,8; 140,2; 130,3; 129,1;

128,3; 127,5; 127,2; 52,3. EM: m/z (%) 213 (9); 212 (55); 181 (100); 153 (32); 76

(84); 59 (2).


ppm 7,61 (d, J = 6,9 Hz, 1H); 7,37-7,16 (m, 5H), 7,02-6,99 (m, 2H). RMN

13C (50 MHz, CDCl3) δ ppm 137,4; 134,4; 128,8; 127,7; 125,9; 124,8; 124,3; 123,1.

EM: m/z (%) 161 (19); 160 (100); 82 (4); 77 (13).


ppm 7,68 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39-7,24 (m, 3H),

6,64 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,34 Hz e 1,8 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz,

CDCl3) δ ppm 141,7; 131,5; 129,9; 128,6; 127,3; 126,8; 123,8; 122,5. EM: m/z (%)

145 (39); 144 (88); 115 (100); 77 (23); 65 (37).


δ ppm 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8 e 1,1 Hz, 1H), 7,75 (dt, J

= 8,0 e 1,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,30-7,21 (m,

3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 148,5, 148,3; 137,9; 136,7; 134,4; 129,2;

128,2; 127,2; 123,6. EM: m/z (%) 156 (20); 155 (100); 78 (10); 77 (47).


CDCl3) δ ppm 7,80-7,12 (m, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm

SPh

2.42i

OPh

2.42j

2.42kN

Ph

PhCl

2.42l


139,9; 139,6; 133,3; 128,9; 128,8; 128,4; 127,6; 126,9. EM: m/z (%) 190 (41); 188

(100); 153 (27); 152 (68); 76 (58).


CDCl3) δ ppm 7,49-7,44 (m, 4H), 7,38-7,25 (m, 5H). RMN 13C (75

MHz, CDCl3) δ ppm 140,3; 140,1; 132,0; 129,1; 128,9; 127,8; 127,1; 121,7. EM: m/z

(%) 234 (77); 233 (10); 232 (78); 153 (20); 77 (24); 76 (100).


CDCl3) δ ppm 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,35

(d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 140,9;

140,2; 138,0; 129,2; 129,1; 127,9; 127,1; 93,2. EM: m/z (%) 281 (16); 280 (100); 153

(31); 127 (16); 77 (21); 76 (71).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,93-7,78 (m, 3H), 7,49- 7,36 (m, 6H), 6,99

(d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

ppm 159,4; 140,4; 134,3; 133,6; 132,3; 131,6; 128,8; 127,8; 127,4; 126,7; 126,6;

126,2; 125,9; 114,2; 55,8. EM: m/z (%) 235 (19); 234 (100); 219 (29); 203 (11).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,50-7,43 (m, 4H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz,

2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 159,3;

139,2; 132,6; 132,4; 128,8; 128,0; 127,9; 114,3; 55,3. EM: m/z (%) 220 (33); 218

(100); 203 (48); 152 (10), 76 (16).

PhBr

2.42m

PhI

2.42n

2.42o

OMe

2.42p

OMeCl



CDCl3) δ ppm 7,76-7,69 (m, 3H), 7,38-7,21 (m, 6H). RMN 13C (75

MHz, CDCl3) δ ppm 139,4; 139,1; 133,5; 131,6; 131,5; 128,7;

128,6; 128,2; 127,1; 126,4; 126,1; 125,8; 125,5. EM: m/z (%) 240 (25); 238 (49); 203

(33); 126 (3), 101 (100), 76 (5).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,38-7,35 (m, 4H), 7,33-7,29 (m, 4H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,6;133,9; 129,2; 128,4. EM: m/z (%) 220 (33);

218 (100); 203 (48); 152 (10), 76 (16).



7,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,38 (dd, J

= 3,3 Hz e 1,8 Hz, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 142,5; 133,1; 129,6; 129,2;

129,0; 125,2; 111,9; 105,6. EM: m/z (%) 180 (40); 178 (93); 143 (2); 115 (100); 76

(4).


CDCl3) δ ppm 7,93-7,83 (m, 3H), 7,53-7,31 (m, 6H); 7,11-6,95 (m,

2H), 3,84 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 159,7; 142,4;

140,3; 134,0; 131,8; 129,9; 129,4; 128,5; 127,9; 127,0; 126,3; 126,0; 125,5; 122,8;

119,9; 115,8; 113,1; 55,5. EM: m/z (%) 235 (31); 234 (100); 219 (23); 203 (69); 76

(7).

2.42q

Cl

2.42r

ClCl

O 2.42s

Cl

2.42t

OMe



CDCl3) δ ppm 7,48 (d, J = 6,7, 2H), 7,38- 7,29 (m, 3H); 7,20-7,05

(m, 2H), 6,87 (d, J = 8,2, 1H), 3,83 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) δ ppm 160,3; 141,7; 139,7; 133,7; 130,1; 129,1; 128,6; 119,9; 119,7; 113,1;

55,5. EM: m/z (%) 220 (65); 218 (100); 203 (2); 188 (45); 152 (50); 111 (4); 76 (63).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,47 (d, J = 7,1, 2H), 7,31 (t, J = 7,0 Hz,

2H); 7,25-7,20 (m, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,78 (dd, J = 8,2

Hz e 2,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 160,2; 142,8; 141,3;

129,9; 128,9; 127,6; 127,4; 119,8; 113,0; 112,9; 55,4. EM: m/z (%) 185 (27); 184

(100); 169 (8); 153 (49); 77 (24); 76 (45).

3.38. Procedimento típico para a síntese de (Z)-estilbenos

Uma suspensão de (Z)-telureto vinílico (0,5 mmol), ariltrifluoroborato de

potássio (0,6 mmol), Pd(PPh3)4 (0,046 g, 0,04mmol) e Ag2O (0,232 g, 1 mmol) em

metanol (4 mL) foi sonicado em um banho de água de um sonicador por 40 minutos.

Então, diluiu-se a reação com AcOEt (60 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma

solução de NH4Clsat (2x10 mL) e água (2x10 mL), secou-se com MgSO4 e

concentrou-se o solvente sob pressão reduzida. Purificou-se os produtos via

cromatografia flash empregando gel (200-400 mesh, Merck).


CDCl3) δ 6,39-6,20 (m, 10H), 6,35 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz,

CDCl3) � 139,3, 127,4, 126.,3, 125,2, 124,7.

2.42u

OMe

2.42v

OMe

Cl

2.52a



CDCl3) δ ppm 7,18-7,10 (m, 9H), 6,58 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,48

(d, J = 12,5 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,0; 135,8; 131,1; 130,3;

129,1; 128,9; 128,6; 128,5; 128,4; 127,4. IV (filme): 3099, 1268, 937, 749 cm-1. EM:

m/z (%) 216 (21); 214 (65); 179 (91); 178 (100); 76 (41).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,27-7,15 (m, 7H), 7,72 (d, J = 9,7 Hz,

2H), 6,50 (s, 2H), 3,74 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 158,8; 137,8; 130,3;

129,9; 129,0; 128,9; 128,4; 127,9; 127,0; 113,7; 55,4. IV (filme): 3016, 1512, 1267,

925, 747 cm-1. EM: m/z (%) 210 (100); 209 (18); 195 (18); 179 (15); 76 (8).


CDCl3) δ ppm 7,37-7,10 (m, 7H), 7,00-6,98 (m, 2H), 6,52 (s,

2H), 2,27 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,7; 137,1; 134,5; 130,4;

129,8; 129,2; 129,1; 129,0; 128,4; 127,2; 21,5. IV (filme): 2982, 1453, 820, 668 cm-1.

EM: m/z (%) 194 (100); 193 (32); 179 (99); 76 (13).


CDCl3) δ ppm 7,19-7,08 (m, 8H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,64 (d, J =

12,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

ppm 137,1; 137,0; 136,1; 130,5; 130,0; 129,5; 128,9; 128,8; 128,0; 127,2; 127,0;

125,5; 19,8. IV (filme): 3059, 2989, 1324, 816, 666 cm-1. EM: m/z (%) 194 (83); 193

(14); 179 (100); 178 (70).

Cl2.52b

OMe2.52c

Me2.52d

2.52e

Me



MHz, CDCl3) δ ppm 8,11-8,08 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,77

(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,10-

7,04 (m, 4H), 6,84 (d, J = 12,3 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 132,0;

129,0; 128,6; 128,5; 128,4; 128,3; 128,0; 127,5; 127,0; 126,6; 126,5; 126,4; 126,0;

125,9; 125,6; 124,9. IV (filme): 3062, 1383, 987, 790, 672 cm-1. EM: m/z (%) 230

(90); 229 (100); 152 (27); 128 (7); 101 (25).


CDCl3) δ ppm 7,40 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,20-7,13 (m, 5H), 7,07

(d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 13,1 Hz, 1H). RMN 13C (75

MHz, CDCl3) δ ppm 137,0; 136,3; 131,6; 131,3; 130,8; 129,2; 129,0; 128,6; 127,6;

121,2. IV (filme): 2986, 1479, 1266, 1064, 751 cm-1. EM: m/z (%) 259 (10); 258 (59);

179 (79); 178 (100); 76 (48).

3.39. Procedimento típico para a síntese de (E)-estilbenos

Uma suspensão do E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 (0,126 g, 0,5

mmol), telureto aromático (0,5 mmol), Pd(PPh3)4 (0,046 g, 0,04mmol) e carbonato de

potássio (0,138 g, 1 mmol) e Ag2O (0,232g, 1 mmol), em metanol (4 mL) foi sonicado

em um banho de água de um sonicador por 40 minutos. Então, diluiu-se a reação

com AcOEt (60 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma solução de NH4Clsat (2x10

mL) e água (2x10 mL), secou-se com MgSO4 e o concentrou-se o solvente sob

pressão reduzida. Purificou-se os produtos via cromatografia flash empregando gel.

2.52f

Br2.52g



CDCl3) δ 7,08 (s, 2H), 7,13-7,36 (m, 6H), 7,46-7,50 (m, 4H). RMN

13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,3, 128,6, 127.,6, 126,5, 126,3.

O produto foi obtido em 87% de rendimento. PF 68–72 °C (lit.

70 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (d, J = 8,3 Hz,

1H), 7,88-7,69 (m, 4H), 7,58-7,32 (m, 7H), 7,25 (q, J = 7,6 Hz,

1H), 7,07 (d, J = 10,4 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,6; 135,0; 133,7;

131,7; 131,4; 129,2; 128,7; 128,6; 128,0; 127,7; 127,5; 126,7; 126,4; 126,0; 125,8;

125,7; 123,8; 123,6. IV (filme): 3070, 1368, 967, 863, 651 cm-1. EM: m/z (%) 230

(100); 229 (40); 152 (24); 101 (29).

O produto foi obtido em 75% de rendimento. PF 133–136 °C

(lit. 135 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,46-7,39 (m,

4H), 7,3 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,06-6,95 (m,

2H), 6,90-6,84 (m, 2H), 3,75 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 159,6; 137,9;

130,4; 128,9; 128,5; 128,0; 127,5; 126,9; 126,5; 114,4; 55,5. IV (filme): 3067, 1416,

1046, 879, 649 cm-1. EM: m/z (%) 210 (100); 209 (22); 195 (21); 179 (15); 89 (15).


(lit. 120 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,49 (d, J = 7,6

Hz, 2H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,3

Hz, 2H); 7,06 (s, 2H), 2,35 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,6; 134,6;

129,5; 129,3; 128,7; 127,8; 127,6; 127,5; 126,8; 126,5; 21,3. IV (filme): 2991, 1421,

899, 753 cm-1. EM: m/z (%) 194 (100); 193 (32); 179 (99); 178 (96); 89 (20).

2.53a

2.53b

2.53c

OMe

2.53d

Me


O produto foi obtido em 91% de rendimento RMN. 1H (300 MHz,


7,49-7,39 (m, 3H), 7,36-7,25 (m, 4H), 7,08 (d, J = 16,1 Hz, 1H),

2,50 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 138,0; 136,7; 136,1; 130,8; 130,4;

129,0; 127,9; 126,9; 126,7; 126,6; 125,7; 20,2. IV (filme): 3027, 1268, 923, 748 cm-1.

EM: m/z (%) 194 (85); 193 (15); 179 (100); 178 (66); 89 (18).


MHz, CDCl3) δ ppm 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,56-7,51 (m,

4H), 7,39-7,24 (m, 3H), 7,20 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,10 (d,

J = 15,4 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 167,0;

141,9; 136,9; 131,4; 130,2; 129,0; 128,9; 128,4; 127,7; 126,9; 126,4; 52,2. IV (filme):

2977, 1714, 1406, 1273, 1060, 713 cm-1. EM: m/z (%) 238 (92); 207 (44); 179 (89);

178 (100); 89 (72); 76 (34).


(lit. 128 °C). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,45-7,20 (m,

9H), 6,99 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,2;

136,0; 133,4; 129,5; 129,0; 128,9; 128,1; 127,9; 127,5; 126,8. IV (filme): 3072, 1399,

1055 cm-1. EM: m/z (%) 216 (25); 214 (82); 179 (87); 178 (100); 89 (45); 76 (45).


MHz, CDCl3) δ ppm 7,52-7,38 (m, 4H), 7,33-7,17 (m, 5H), 7,04

(d, J = 16,2 Hz, 1H); 6,96 (d, J = 16,1 Hz, 1H). RMN 13C (75

MHz, CDCl3) δ ppm 137,2; 136,5; 132,0; 129,6; 129,0; 128,2; 128,1; 127,6; 126,8;

2.53eMe

2.53f

OMe

O

2.53g

Cl

2.53h

Br


121,5. IV (filme): 3010, 1267, 912, 746 cm-1. EM: m/z (%) 260 (48); 258 (49); 179

(69); 178 (100); 89 (68); 76 (45).



7,40-7,19 (m, 5H), 7,08 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 16,1

Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 137,9; 137,1; 137,0; 129,6; 128,9; 128,4;

128,1; 127,6; 126,8; 92,9. IV (filme): 3068, 1415, 879 cm-1. EM: m/z (%) 306 (100);

179 (52); 178 (91); 89 (63); 76 (28).


CDCl3) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,47 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J =

6,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,39-7,23 (m, 4H), 7,14 (d, J

= 17,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 15,0 Hz, 1H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ ppm 148,7;

136,8; 133,2; 132,8; 131,0; 129,0 (2C); 128,4; 126,9; 125,0; 123,7. IV (filme): 3068,

1400, 662 cm-1. EM: m/z (%) 181 (14); 180 (100); 89 (23); 76 (22).


CDCl3) δ ppm 7,45-7,19 (m, 6H), 7,02 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J

= 15,0 Hz, 1H), 6,40-6,38 (m, 1H), 6,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H). RMN 13C

(75 MHz, CDCl3) δ ppm 153,5; 142,3; 137,2; 128,9; 127,8; 127,4; 126,5; 116,8;

111,8; 108,8. IV (filme): 3072, 1369, 968, 651 cm-1. EM: m/z (%) 170 (100); 169 (64);

89 (10).

2.53i

I

N

2.53j

2.53k

O


3.40. Procedimento típico para a síntese de 1,3-dienos

Uma suspensão do sal de E-estiriltrifluoroborato de potássio 2.40 (0,126 g,

0,5 mmol), (Z)-telureto vinílico (0,5 mmol), Pd(PPh3)4 (0,115 g, 0,1 mmol), Et3N

(0,101 g, 1 mmol) e AcOAg (0,167 g, 1 mmol), em metanol (3 mL) foi sonicado em

um banho de água de um sonicador por 20 minutos. Então, diluiu-se a reação com

AcOEt (60 mL) e lavou-se a fase orgânica com uma solução de NH4Clsat (2x10 mL) e

água (2x10 mL), secou-se com MgSO4 e o concentrou-se o solvente sob pressão

reduzida. Purificou-se os produtos via cromatografia flash empregando silíca gel.


MHz, CDCl3) δ 7,40-7,17 (m, 11H); 7,69 (d, J = 15,5 Hz, 1H);

6,52-6,36 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,3; 132,8;

132,0; 130,4; 130,3; 129,2; 129,13; 128,3; 128,2; 127,5; 127,2; 126,4. EM: m/z

(%) 207 (18); 206 (100); 205 (38); 128 (39); 101 (19); 77 (12).


MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 7,38Hz, 4H); 7,31 (t, J = 7,46,

4H); 7,23-7,18 (m, 2H); 6,99-6,89 (m, 2H); 6,70-6,60 (m, 2H).

RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,5; 133,0; 129,4; 128,8; 127,7; 126,6. EM: m/z

(%) 207 (17); 206 (100); 128 (40); 77 (12).

O produto foi obtido em 67% de rendimento. RMN 1H

(300MHz, CDCl3) δ 7,73-7,68 (m, 3H); 7,48-710 (m, 9H);

6,70 (d, J = 15,55 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 11,37 Hz, 1H);

6,46-6,39 (m, 1H); 3,88 (s, 3H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 157,9; 137,5; 134,8;

133,9; 133,7; 133,2; 130,6; 130,1; 129,7; 128,7; 128,5; 128,0; 127,8; 127,7; 126,8;

(Z, E)2.54a

(E, E)2.54b

(Z, E)2.54c

MeO


126,6; 125,5; 105,8; 55,4. EM: m/z (%) 286 (100); 285 (44); 271 (12); 255 (32);

209 (25).


CDCl3) δ 7,31-7,20 (m, 5H); 6,80 (d, J = 16,57 Hz, 1H); 6,64 (d, J =

16,58 Hz, 1H); 5,30 (d, J = 21,67 Hz, 2H); 4,44 (s, 2H); 1,78 (s, 1H). RMN 13C (75

MHz, CDCl3) δ 144,7; 136,7; 128,4; 128,3; 127,8; 127,4; 126,1; 115,8; 62,8. EM:

m/z (%) 160 (35); 141 (24); 128 (100); 77 (23).


CDCl3) δ 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 1H); 742-7,16 (m, 9H); 6,68 (d, J

= 15,55 Hz, 1H); 6,45-6,36 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ

137,3; 135,8; 132,0; 131,7; 131,2; 130,8; 129,2; 128,9; 128,1; 126,9; 124,9; 121,2.

EM: m/z (%) 287 (7); 286 (42); 284 (45); 206 (21); 205 (100).


MHz, CDCl3) δ 7,43-7,33 (m, 3H); 7,29-7,23 (m, 2H);7,16 (t, J =

7,16 Hz, 1H); 6,88-6,80 (m, 1H); 6,49 (d, J = 15,58 Hz, 1H);

6,47-6,23 (m, 1H); 5,87-5,80 (m, 1H); 2,18-2,14 (m, 4H); 1,71-1,57 (m, 4H). RMN

13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,8; 137,1; 136,1; 131,0; 130,8; 129,9; 128,6; 127,1;

126,2; 125,6; 29,8; 26,2; 24,6; 22,5. EM: m/z (%) 210 (87); 167 (65); 91(100); 77

(20).

HO

2.54d

(Z, E)2.54e

Br

(Z, E)2.54f



MHz, CDCl3) δ 7,39-7,18 (m, 5H); 6,98 (dd, J = 15,41 Hz e

11,19 Hz, 1H); 6,51 (d, J = 15,46 Hz, 1H); 6,18-6,10 (m, 1H);

5,46-5,40 (m, 1H); 4,35-4,30 (m, 1H); 1,70 (oct, J = 6,63 Hz, 1H); 0,92 (d, J = 6,69

Hz, 6H); 0,87 (s, 9H); 0,04 (s, 6H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 137,6; 134,9;

133,5; 128,8; 127,8; 126,6; 124,6; 74,1; 35,5; 26,1; 18,5; 0,2. EM: m/z (%) 1316

(7); 273 (82); 185 (16); 73 (100).


MHz, CDCl3) δ 7,39-7,14 (m, 5H); 6,73 (dd, J =15,61 Hz e

10,17 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 9,84 Hz, 1H); 6,17-6,08 (m, 1H);

5,84 (d, J = 15,43 Hz, 1H); 1,06 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 146,5; 142,4;

137,5; 132,4; 129,9; 128,3; 126,7; 125,8; 31,3; 29,3. EM: m/z (%) 187 (13); 186

(79); 171 (88); 143 (100); 77 (28).


CDCl3) δ 7,64 (d, J = 16,18 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 7,63 Hz, 2H);

7,37-7,25 (m, 8H); 6,75 (d, J = 16,15 Hz, 1H); 1,96 (s, 3H). RMN

13C (75 MHz, CDCl3) δ 139,4; 137,4; 131,5; 130,2; 130,0; 129,4; 128,7; 128,2;

128,1; 127,9; 127,5; 126,8; 16,5. EM: m/z (%) 256 (6); 255 (4); 254 (21); 219

(100); 204 (60); 101 (16).

OSBT

(Z, E)2.54g

PhMe

Cl(Z, E)2.54i

(Z, E)2.54h

CAPÍTULO 4

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Capítulo 4: Referências Bibliográficas167

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Genêt, J. P.; Brayer, J. L.; Demoute, J. P. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 3857.

(c) Kikukawa, K.; Kono, K.; Wada, F.; Matsuda, T. J. Org. Chem. 1983, 48,

1333.

81. Blakey, S. B.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6046.

82. Tang, Z.-Y.; Hu, Q.-S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 3058.

83. Uemura, K.; Satoh, T.; Miura, M. Org. Lett. 2005, 7, 2229.

84. Lu, G.; Franzén, R.; Zhang, Q.; Xu, Y. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4255.

85. (a) Kawada, K.; Arimura, A.; Tsuri, T.; Fuji, M.; Komurasaki, T.; Yonezawa, S.;

Kugimiya, A.; Haga, N.; Mitsumori, S.; Inagaki, M.; Nakatani, T.; Tamura, Y.;

Takechi, S.; Taishi, T.; Kishino, J.; Ohtani, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1998,

37, 973. (b) Hird, M.; Gray, G. W.; Toyne, K. J. Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1991,

206, 187.

86. (a) Colton, R.; D`Agostino, A.; Traeger, J. C. Mass Spectrometry Rev. 1995,

14, 79. (b) Henderson, W.; Nicholson, B. K.; McCaffrey, L. J. Polyhedron

1998, 17, 4291.

87. (a) Wilson, S. R.; Perez, J.; Pasternak, A. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115,

1994. (b) Furmeier, S.; Metzger, J. O. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14485.


(c) Aliprantis, A. O.; Canary, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 6985. (d)

Aramendía, M. A.; Lafont, F.; Moreno-Mañas, M.; Pleixats, R.; Roglands, A. J.

Org. Chem. 1999, 64, 3592. (e) Raminelli, C.; Prechtl, M. H. G.; Santos, L. S.;

Eberlin, M. N.; Comasseto, J. V. Organometallics 2004, 23, 3990. (f) Chevrin,

C.; Le Bras, J.; Henin, F.; Muzart, J.; Pla-Quintana, A.; Roglans, A.; Pleixats,

R. Organometallics 2004, 23, 4796. (g) Santos, L. S.; Knaack, L.; Metzger, J.

O. Int. J. Mass Spectrom. 2005, 246, 84.

88. Fei, Z.; Zhao, D.; Geldbach, T. J.; Scopelliti, R.; Dyson, P. J. Eur. J. Inorg.

Chem. 2005, 860.

89. Gorham, J. The Biochemistry of the Stilbenoids, Chapman & Hall, London,

1995.

90. Pettit, G. R.; Rhodes, M. R.; Herald, D. L.; Hamel, E.; Schmidt, J. M.; Pettit, R.

K. J. Med. Chem. 2005, 48, 4087.

91. Revisão sobre a síntese de estilbenos: Ferré-Filmon, K.; Delaude, L.;

Demonceau, A.; Noels, A. F. Coordin. Chem. Rev. 2004, 248, 2323.

92. (a) Margulis, M. A. High Energy Chemistry 2004, 38, 135; (b) Mason, T. J.

Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 443. (c) Suslick, K. S. Science 1990, 247, 1439.

93. Arnarego, W.L.F.; Chai, C. L. L. “Purification of Laboratory Chemicals”, 5th ed.

Butterworth-Heinemann, Great Britain, 2003.

94. Alexander, K.; Cook, S.; Gibson, C. L. Kennedy, A. R. J. Chem. Soc., Perkin

Trans. I 2001, 1538.

CAPÍTULO 5

ESPECTROS SELECIONADOS

Capítulo 5: Espectros Selecionados 177

HO(S)COOH

1.61


HO (S)OH

1.46


HO (S)OSPDBT

1.62


NOH

Boc 1.64


NH

OBoc1.13


NOHBoc

Me

1.34


NOMeBoc

Me

1.78


NOMeBoc

MeO

1.16OH


N O

O

MeH H

1.77


H2NOH

1.80


1.82

BocHNH

O


BF3K

1.83


HNBoc OH

1.41


NBoc OMe

Me

1.85


NBoc OMe O

OHMe

1.43


HN O

O

H H

1.84

NOMeBoc

MeO

1.88

OPh

OTBDPS


N

OMe

MeO

1.89

OPh

OTBDPSNBoc OMe O

Me


Cl.H3NO

O

1.93


Ph TeBu-n2.17 a


2.17 cHO

n-BuTe

TeBu-n2.17 d


NTeBu-n

2.17 eO


TeBu-n2.17 k

Me


TeBu-n2.17 l

Br


TeBu-n

2.23 d

Cl


TeBu-n

2.23 e

Me


O2N TeBu-n

2.26 a


TeBu-n

2.26 c

O


Br TeBu-n

2.26 e


I TeBu-n

2.26 f


2.32N

TeBu-n


Ph BF3K2.34 a


Ph BF3K2.34 a


C8H17 BF3K2.34 b

MeOH2C BF3K2.34 c


TMS BF3K2.34 d


TMS BF3K2.34 d

BF3K2.36e

Me


BF3K2.36e

Me


BF3K2.36f

OMe


BF3K2.36f

OMe


2.38N

BF3K


2.38N

BF3K


2.40Ph

BF3K


2.40Ph

BF3K


2.41 bHOPh


2.41h

OH

HO

Ph


2.41i

EtO

O

Ph


Ph

2.41k

C8H17


Ph

2.41l

CH2OMe


PhMeO

2.42a


PhO2N

2.42b


2.42e

Ph


Ph

2.42g

O


2.42kN

Ph


PhCl

2.42l


PhBr

2.42m


2.42o

OMe


2.42p

OMeCl


O 2.42s

Cl


2.42t

OMe



BF 3K

-M

eO





Cl2.52b


OMe2.52c


Me2.52d


2.52e

Me


2.52f


Br2.52g


2.53b


2.53c

OMe


2.53d

Me


2.53eMe


2.53f

OMe

O


2.53g

Cl


2.53h

Br


2.53i

I


N

2.53j


2.53k

O


(E, E)2.54b


(Z, E)2.54c

MeO


HO

2.54d


(Z, E)2.54e

Br


(Z, E)2.54f


PhMe

Cl(Z, E)2.54i

SÚMULA CURRICULAR

Súmula Curricular

263

SÚMULA CURRICULAR

DADOS PESSOAIS

Nome: Rodrigo Cella

Local e data de nascimento: Santo Ângelo 06/03/1981

EDUCAÇÃO

Colégio Centenário Metodista, Santa Maria-RS, 1995-1996.

Escola Estadual Maria Rocha, Santa Maria-RS, 1997.

Universidade Federal de Santa Maria-UFSM, Santa Maria-RS, 2001.

Graduação em Química Industrial

Universidade Federal de Santa Maria-UFSM, Santa Maria-RS, 2004.

Mestrado em Química

OCUPAÇÃO

Bolsista de Doutorado, FAPESP, 2005-2008.

PUBLICAÇÕES (Artigos Completos e Resumos em Congressos)

1. CELLA, R.; Venturoso, R. C.; Stefani, H. A. “Stereoselective synthesis of the

dolastatin units by organotrifloroborates additions to α-amino aldehydes”

Tetrahedron Lett. 2008, 49, 16-19.

2. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Vieira, A. S. “Recent advances in

organotrifluoroborates chemistry” Tetrahedron 2007, 63, 3623-3658.

Súmula Curricular

264

3. CELLA, R.; Guzen, K. P; Guarezemini, A. S.; Orfão, A. T. G.; Pereira, C. M.

P.; Stefani, H. A. “Eco-friendly synthesis of imines by ultrasound irradiation”


4. CELLA, R.; Silveira, C. C.; Vieira, A. S. “Stereoselective synthesis of vinylic

(Z)-vic-bis(arylchalcogenides)” J. Organomet. Chem. 2006, 691, 5861-5866.

5. CELLA, R.; Guzen, K. P; Stefani, H. A. “Ultrasound enhanced synthesis of 1,5-

benzodiazepinic heterocyclic rings” Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8133-8136.

6. CELLA, R.; Lenardão, E. J.; Jacob, R. G.; da Silva, T. B.; Perin, G. “Synthesis

and reactivity of α-phenylseleno-β-substituted styrenes. Preparation of (Z)-allyl

alcohols, (E)-α-phenyl-α,β-unsaturated aldehydes and alpha-aryl

acetophenones” J. Braz. Chem. Soc. 2006, 17, 1031-1038.

7. CELLA, R.; Stefani, H. A.;Zukerman-Schpector, J; Caracelli, I. “Crystal

structure of potassium trifluoro[1,3-dithiano]borate, K(C4S2H7BF3)” Z. Kristal.-

New Crystal Structure 2006, 221, 167-168.

8. CELLA, R.; Orfão, A. T. G.; Stefani, H. A. “Palladium-catalyzed cross-coupling

of vinylic tellurides and potassium vinyltrifluoroborate salt: synthesis of 1,3-

dienes” Tetrahedron Lett. 2006, 47, 5075-5078.

9. CELLA, R.; Stefani, H. A. “Ultrasound-assisted synthesis of Z and E stilbenes

by Suzuki cross-coupling reactions of organotellurides with potassium

organotrifluoroborate salts” Tetrahedron 2006, 62, 5656-5662.

10. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Oliveira, C. B.; Almeida, R. B.; Pereira, C. M. P.;

Braga, R. C.; Borges, V.C.; Savegnago, L.; Nogueira, C. W. “Dihydropyrimidin-

(2H)-ones obtained by ultrasound irradiation: a new class of potential

antioxidant agents” Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 513-518.

Súmula Curricular

265

11. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Cunha, R. L. O. R.; Reis, A. E. S.; Pimenta, D. C;

Klitzke, C. F. “Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of Aryl Tellurides

with Potassium Aryltrifluoroborates Salts.” J. Org. Chem. 2006, 71, 244-250.

12. CELLA, R.; Pereira, C. M. P.; Stefani, H. A; Almeida, R. B; Braga, R. C;

Guzen, K.P. “A mild and efficient method for halogenation of 3,5-dimethyl

pyrazoles by ultrasound irradiation using N-halosuccinimides.” Tetrahedron

Lett. 2005, 46, 6833-6837.

13. CELLA, R.; Lenardão, E. J.; Perin, G.; Jacob, R. G.; Kublik, E. L.; Botteselle,

G. V.; Santos, P. C. S. “Clean and Atom-economic Synthesis of α-

Phenylselenoacrylonitriles and α-Phenylseleno-α,β-unsaturated esters by

Knoevenagel Reaction under Solvent-Free Conditions.” J. Braz. Chem. Soc.

2005, 16, 857-862.

14. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Zeni, G.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Gomes Jr.,

M. “Synthesis of 1,3-enynes via Suzuki-type reaction of vinylic tellurides and

potassium alkynyltrifluoroborate salts.” Tetrahedron Lett. 2005, 46, 563-567.

15. CELLA, R.; Silveira, C. C.; Braga, A. L.; Lenardão, E. J.; Perin, G.; Jacob, R.

G. “Synthesis of ketene phenyl- and butyltelluroacetals by a Horner–Wittig

route.” Tetrahedron 2005, 61, 7712-7718.

16. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Zeni, G.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P. “Synthesis of

Trifluoroacetylketene O,N-Acetals in Water.” Arkivoc 2005, VI, 19-24.

17. CELLA, R.; Stefani, H. A.; Zeni, G.; Dörr, F. A.; Pereira, C. M. P.; Gomes, F.

P. “Ultrasound-Assisted Syntesis of Functionalized Arylacetylene.”


18. CELLA, R.; Zeni, G.; Perin, G.; Jacob, R. G.; Braga, A. L.; Silveira, C. C.;

Stefani, H. A. “Synthesis of cross-conjugated geminal enediynes via palladium

Súmula Curricular

266

catalyzed cross-coupling reaction of ketene butyltelluroacetals.” Synlett 2002,

975-977.

Comunicações e Resumos Publicados em Anais de Congressos

1. Stefani, H. A., Venturoso, R. C., CELLA, R. “A mild and stereoselective

synthesis of the dolastatin units by organotrifluoroborates additions to

aldehydes.” In: 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2007,

Itapema-SC.

2. Vieira, A. S., Fiorante, P., Zukerman-Schpector, J., CELLA, R., Stefani, H. A

“Synthesis of potassium and tetra-n-butylammonium 2-substituted-1,3-

dithianotrifluoroborate salts” In: 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-

BMOS, 2007, Itapema-SC.

3. Stefani, H. A, Hough, T. L. S., CELLA, R. “Total synthesis of malevamide D”

In: 12th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2007, Itapema-SC.

4. CELLA, R., Botteselle, G. V, Braga, A. L., Paixao, M. W., Vieira, A. S.,

Petragnani, N., Hough, T. L. S., Stefani, H. A “Synthesis of 2,5-Diarylfurans via

Cross-Coupling Reaction of 2,5-Bis(butyltellanyl)furan with Potassium

Organotrifluoroborate Salts” In: 10th International Coference on the Chemistry

of Selenium and Tellurium (ICCST), 2007, Lodz-Polônia.

5. Braga, A. L., Barcellos, T., Paixao, M. W., Stefani, H. A, CELLA, R., Sharma,

A. “A Easy Stereoselective Synthesis of (E)-Vinyltelluride From Potassium

Vinyltrifluoroborates With Diphenyl Ditelluride Catalyzed By Copper Salt” In:

10 ICCST, Tenth International Conference on the Chemistry of Selenium and

Tellurium, 2007, Lodz-Polônia.

Súmula Curricular

267

6. Botteselle, G. V, Braga, A. L., Paixao, M. W., CELLA, R., Vieira, A. S.,

Petragnani, N., Stefani, H. A “Synthesis of Potassium E-Vinyltrifluoroborate

Salts From Z-Vinylic Tellurides via Transmelatation Reactions” In: 10 ICCST,

Tenth International Conference on the Chemistry of Selenium and Tellurium,

2007, Lodz-Polônia.

7. CELLA, R., Orfão, A. T G, Stefani, Hélio A “Reação de acoplamento

catalisada por paládio entre teluretos vinílicos e viniltrifluoroboratos assistida

por ultrassom: Síntese de 1,3-dienos” In: I Encontro sobre Selênio e Telúrio,

2006, Bento Gonçalves-RS.

8. CELLA, R., Stefani, Hélio A “Stilbenes: ultrasound-promoted Suzuki-Miyaura

reactions of tellurium compounds with potassium organotrifluorobate salts.” In:

16th- International Conference on Organic Synthesis, 2006, Mérida-México.

9. CELLA, R., Reis, A. E. S, Klitzke, C. F, Pimenta, D. C., Stefani, H. A, Cunha,

R. L O R. “Suzuki-Miyaura Cross-Coupling Reactions of Aryl Tellurides with

Potassium Aryltrifluoroborate Salts” In: 16th- International Conference on

Organic Synthesis, 2006, Mérida-México.

10. CELLA, R., Stefani, H. A, Guzen, K. P “Preparação de 1,5-benzodiazepínicos

via ultrassom” In: 29° Reunião Anual- Sociedade Brasileira de Química, 2006,

Águas de Lindóia-SP.

11. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Dörr, F. A., Zeni, G., Stefani, H. A, Gomes

Júnior, M. “Synthesis of 1,3-Enynes via Suzuki-type Reaction of Vinylic

Tellurides and Potassium Alkynyltrifluoroborates Salts” In: 11th Brazilian

Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2005, Canela-RS.

Súmula Curricular

268

12. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Dörr, F. A., Gomes, F. P., Stefani, H. A, Zeni, G.

“Ultrasound-assisted Synthesis of functionalized Arylacetylenes” In: 11th

Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2005, Canela-RS.

13. CELLA, R., Reis, A. E. S., Pereira, C. M. P., Almeida, R. B, Stefani, H. A

“Ultrasound irradiation prometed halogenation of 3,5-dimethyl pyrazoles using

NXS” In: 11th Brazilian Meeting on Organic Synthesis-BMOS, 2005, Canela-

RS.

14. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Stefani, H. A, Almeida, R. B., Dörr, F. A.

“Preparação de azóis 4-bromo(iodo) substituídos e aplicação na síntese de

azóis alquinil substituídos via reação de Suzuki” In: 28° Reunião Anual da

Sociedade Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas-MG.

15. CELLA, R., Pereira, C. M. P., Stefani, H. A., Dörr, F.A., Almeida, R. B.

“Síntese de trifluoracetil ceteno O,N-acetais em água” In: 28° Reunião Anual

da Sociedade Brasileira de Química, 2005, Poços de Caldas-MG.

16. CELLA, R., Perin, G., Jacob, R. G., Silveira, C. C., Botteselle, G. V., Kublik, E.

L. “Síntese de alfa-Fenilselenoacrilonitrilas a Partir de Compostos

Carbonílicos em Meio Livre de Solvente” In: 26 Reunião Anual da Sociedade

Brasileira de Química-SBQ, 2003, Poços de Caldas- MG.

17. CELLA, R., Perin, G., Jacob, R.l G., Silveira, C. C., Kublik, E. L, Lenardão, E.

J., Botteselle, G. V. “Síntese de alfa-fenilselenoacrilonitrilas a partir de

compostos carbonílicos em meio livre de solvente” In: XI Encontro de Química

da Região Sul, 2003, Pelotas-RS.

18. CELLA, R., Silveira, C. C., Braga, A. L. “Stereoselective synthesis of vinylic

vic-bis-chalcogenides by the reaction of Titanium-alkyne complexes with

Súmula Curricular

269

chalcogen electrophilic species.” In: 10th Brazilian Meeting on Organic

Synthesis, 2003, Sâo Pedro-SP.

19. CELLA, R., Perin, G., Silveira, C. C., Braga, A. L., Jacob, R. G. “Síntese de

Butiltelurocetenoacetais a partir de compostos carbonílicos por reação de

Wittig-Hörner” In: 25 Reunião Anual da Sociedade Brasileira de Química-SBQ,

2002, Poços de Caldas- MG.

20. CELLA, R., Zeni, G., Perin, G., Silveira, C. C., Jacob, R. G., Stefani, H. A.

“Síntese de Sistemas Enediínicos a partir de Telurocetenos” In: 24ª Reunião

Anual da Sociedade Brasileira de Química, 2001, Poços de Caldas-MG.

21. CELLA, R., Silveira, C. C., Perin, G., Braga, A. L. “Síntese de Selenetos

Vinílicos 1- Aril Substituídos” In: 23 Reunião Anual da Sociedade Brasileira de

Química-SBQ, 2000, Poços de Caldas- MG.

22. CELLA, R., Perin, G., Silveira, C. C., Braga, A. L. “Synthesis of 1-Aryl

Substituted Vinylic Selenides” In: 8th Internetional Conference on the

Chemistry of Selenium and Tellurium- (ICCST), 2000, Águas de São Pedro-

SP.

Documents

RODRIGO CELLA Estudo Visando à Síntese Enantiosseletiva da