Rodrigo de Souza Leitão

ii

UNIVERSIDADE DO ESTADO DO AMAZONAS – UEA FUNDAÇÃO DE MEDICINA TROPICAL DO AMAZONAS – FMTAM

MESTRADO EM DOENÇAS TROPICAIS E INFECCIOSAS

NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA

RODRIGO DE SOUZA LEITÃO

MANAUS 2007

iii

RODRIGO DE SOUZA LEITÃO


Orientador: Profº Antônio de Matos Tavares

Co-orientadora: Profª Flor Martinez-Espinosa

MANAUS 2007

Dissertação apresentada ao Programa de Pós Graduação de Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas, em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas, para obtenção do grau de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas.

iv

FICHA CATALOGRÁFICA

LEITÃO, Rodrigo de Souza

Neutropenia febril em pacientes com Leucemia Linfóide Aguda. Rodrigo de Souza Leitão. – Manaus,AM, 2008.

xiii, 46f.

Mestrado – Universidade Estadual do Amazonas. Fundação de Medicina Tropical. Programa de Pós-graduação em Medicina Tropical.

Febrile neutropenia in acute lymphoblastic leukemia patients. 1. Neutropenia febril 2.Leucemia linfóide aguda

v

FOLHA DE JULGAMENTO


RODRIGO DE SOUZA LEITÃO “Esta Dissertação foi julgada adequada para obtenção do Título de Mestre em Doenças Tropicais e Infecciosas, aprovada em sua forma final pelo Programa de Pós-Graduação em Medicina Tropical da Universidade do Estado do Amazonas em convênio com a Fundação de Medicina Tropical do Amazonas”.

Banca Julgadora:

______________________________________ Prof. Antônio de Matos Tavares, Dr.

Presidente

______________________________________ Profª. Maria das Graças Costa Alecrim, Dra.

Membro

______________________________________ Profª. Maria das Graças Vale Barbosa, Dra.

Membro

vi

DEDICATÓRIA

Para Cidália Leitão e Silva

vii

AGRADECIMENTOS

Primeiramente a Deus, por ter concedido o dom da minha existência e

sobrevivência no mundo em que vivemos.

A todos os meus familiares, que sempre me amaram e me apoiaram direta ou

indiretamente nos degraus da minha vida, sempre tiveram a compreensão nos

momentos de minha ausência, em especial à matriarca Cidália Leitão e Silva.

À coordenadora do mestrado Professora Dra. Maria das Graças Vale Barbosa,e a

Professora Dra Maria das Graças Costa Alecrim, minhas principais incentivadoras e

responsáveis pela efetivação de mais um passo na minha vida, sem as quais, jamais

teria conseguido.

Aos meus vários amigos que sempre estiveram ao meu lado em momentos de

dificuldades e foram responsáveis pelo incentivo de continuar a trajetória de mais

uma etapa na minha vida, em especial à Ana Kedma Chaves Pacheco, Valeska

Albuquerque Francesconi e Márcia Almeida de Araújo Alexandre.

A todos os meus alunos da Universidade Nilton Lins que me ajudaram direta ou

indiretamente, em especial ao Júlio Nakano, Eron Dantas Alves Ferreira e Alexandre

Arraes Baracho da Silva.

A minha querida Rosana, que vem tendo paciência e compreensão nos momentos

de ausência e também foi principal incentivadora de conclusão desta dissertação.

A todos os colaboradores da FHEMOAM que me ajudaram direta ou indiretamente

na conclusão deste projeto.

Ao laboratório de bacteriologia da FMTAM pela realização das hemoculturas, em

especial à Dra. Rossicléia Lins Monte e ao Dr Geraldo Majela Soares.

À minha co-orientadora Dra. Flor Martinez-Espinosa, que durante a colaboração se

mostrou solidária e amiga.

viii

“A ciência é algo que possuímos ou não possuímos. E se a possuirmos, não podemos tirar dela somente aquilo de que gostamos. É necessário aceitar o

imprevisto e perturbador”.

Lewis Tomas

ix

RESUMO

A leucemia linfóide aguda (LLA) acomete principalmente crianças, tendo sua maior incidência entre 2 e 5 anos de idade. A aplasia celular é uma alteração esperada em pacientes de leucemia após quimitoterapia citoredutora, principalmente a neutropenia acompanhada de febre que representa na maioria dos casos infecção bacteriana, fúngica ou viral. A principal dificuldade está em isolar os germes causadores das infecções, pois a maioria dos serviços consegue isolar apenas em 20 a 30% das hemoculturas. O objetivo deste trabalho foi descrever a ocorrência de neutropenia febril em pacientes com LLA que receberam quimioterapia citotóxica na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas-FHEMOAM. Realizou-se um estudo descritivo prospectivo com 31 pacientes portadores de LLA e neutropenia febril pós quimioterapia atendidos na FHEMOAM no período de janeiro a setembro de 2006. Destes, 68% (n=21) dos pacientes tinha LLA subtipo L1 e 32% (n=10) subtipo L2. O protocolo mais utilizado foi o alemão Berlim-Frankfurt-Munique-BFM. A maioria dos pacientes apresentou contagem absoluta de neutrófilos menor que 500/mm³. A média de melhora da neutropenia foi de 13 dias e não foi observada a melhora com uso prévio de antibióticos. Foram coletadas hemoculturas de 31 pacientes portadores de LLA da FHEMOAM. Houve positividade em 22,6% (n=7) das amostras analisadas, sendo 57,2% (n=4) para Escherichia coli, 28,6% (n=2) para Staphyloccoccus coagulase-negative e 14,2% (n=1) para Streptococcus pyogenes. Houve predominância de germes gram-negativos na flora hospitalar analisada. A sensibilidade das bactérias gram-negativas (E.coli) foi de 100% para os principais antibióticos utilizados na FHEMOAM: aminoglicosídeos (amicacina e gentamicina) e carbapenêmicos (imipenem e meropenem). Houve resistência às cefalosporinas de 3ª e 4ª geração (ceftriaxona e cefepime respectivamente) em 25% (n=1) dos casos dos germes analisados.

Palavras chaves: Neutropenia febril; Leucemia Linfóide Aguda.

x

ABSTRACT

The acute lymphoblastic leukemia (ALL) affects mainly children, and their

higher incidence is between 2 and 5 years of age. The cell aplasia is a change expected in patients of leukemia after chemotherapy, mainly neutropenia accompanied by fever which represents in most cases a bacterial infection, fungal or viral. The main difficulty is in isolating the germ causing the infections, because most services can isolate only in 20 to 30% of blood cultures. The objective of this study was to describe the incidence of febrile neutropenia in patients with ALL receiving cytotoxic chemotherapy in Amazonas Hematology and Hemotherapy Foundation-FHEMOAM. There was a prospective descriptive study with 31 patients with ALL and febrile neutropenia after chemotherapy in FHEMOAM seen in the period from january to september 2006. Of these, 68% (n=21) of patients had ALL subtype L1 and 32% (n=10) subtype L2. The protocol is the most widely used german Berlim-Frankfurt-Munique. Most patients presented absolute neutrophil counting below 500/mm³. The mean improvement of neutropenia was 13 days and was not seen improvement with previous use of antibiotics. Blood cultures were collected, 31 patients with ALL of FHEMOAM. There was positive in 22.6% (n=7) of the samples analysed, and 57.2% (n=4) for Escherichia coli, 28.6% (n=2) for Staphyloccoccus coagulase-negative and 14.2% (n=1), Streptococcus pyogenes. There was a predominance of gram-negative bacterial flora in the hospital examined. The sensitivity of gram-negative bacteria (E. coli) was 100% for the main antibiotics used in FHEMOAM: aminoglycosides (amikacin and gentamicin) and carbapenems (imipenem and meropenem). There was resistance to cephalosporins, 3rd and 4rd generation (ceftriaxone and cefepime respectivaly) in 25% (n=3) of the cases of germs analyzed. Keywords: Febrile neutropenia, acute lymphoblastic leukemia

xi

LISTA DE ABREVIATURAS

cm Centímetro

FHEMOAM Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas

FMTAM Fundação de Medicina Tropical do Amazonas

LLA Leucemia Linfóide Aguda

mg Miligrama

MIC Concentração Inibitória mínima

mm³ Milímetro cúbico

LNLA Leucemia Não Linfóide Aguda

BFM Berlim-Frankfurt-Munique

GBTLI Grupo Brasileiro de Tratamento para Leucemias Infantil

CAN Contagem Absoluta de Neutrófilos

xii

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o sexo

20

Figura 2 Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o subtipo de LLA 21

Figura 3 Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o protocolo de quimioterapia 23

Figura 4 Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o dia de melhora da contagem absoluta de neutrófilos

24

Figura 5

Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a antibioticoterapia utilizada 25

Figura 6 Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a espécie isolada na hemocultura 27

xiii

LISTA DE TABELAS Tabela 1 Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de

acordo com a faixa etária 20

Tabela 2 Tipo de LLA e melhora da neutropenia 21

Tabela 3 Classificação da neutropenia e tipo de LLA 22

Tabela 4 Correlação entre agente etiológico e tipo de LLA 22

Tabela 5 Classificação da neutropenia febril em pacientes com LLA 23

Tabela 6 Classificação da neutropenia e protocolo 24

Tabela 7 Classificação da neutropenia febril e uso prévio de antibióticos 26

Tabela 8 Dias de melhora da neutropenia e o uso prévio de antibióticos 26

Tabela 9 Classificação da neutropenia e agente etiológico 28

Tabela 10 Agente etiológico e protocolo 28

Tabela 11 Agente etiológico e óbito 28

Tabela 12 Antibiograma das espécies isoladas de pacientes com LLA e Neutropenia febril

29

xiv

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 1.1 Leucemias 01 1.2 Leucemia linfóide aguda 02 1.3 Classificação da Leucemia Linfóide Aguda 03 1.4 Diagnóstico da leucemia Linfóide Aguda 04 1.5 Protocolos de quimioterapia 07 1.6 Importância dos neutrófilos X neutropenia 07 1.7 Neutropenia febril em pacientes com leucemia após quimioterapia 08

1.8 Agentes microbianos e antibiograma em pacientes com LLA e neutropenia febril

12

2 OBJETIVOS 2.1 Geral 15 2.2 Específicos 15

3 METODOLOGIA 3.1 Modelo de Estudo 16 3.2 População de referência 16 3.3 População de estudo 16 3.4 Participantes 17

3.5 Critérios para definição de neutropenia febril e inclusão de pacientes no estudo 17

3.6 Critério para determinação da cor da pele do indivíduo 18 3.7 Procedimentos 18 3.8 Análise estatística 19 3.9 Parecer do comitê de ética em pesquisa - CEP 19

4 RESULTADOS

4.1 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e Neutropenia febril

20

4.2 Descrição dos subtipos de LLA 21 4.3 Classificação da neutropenia 21 4.4 Tempo de melhora da neutropenia conforme o subtipo de LLA 21 4.5 Germes bacterianos encontrados 22 4.6 Protocolos de quimioterapia utilizados 23 4.7 Evolução clínica dos pacientes 24

4.8 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com LLA que utilizaram antibioticoterapia antes do quadro de neutropenia febril

25


27

xv

5 DISCUSSÃO


30


32

6 CONCLUSÃO 36

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 37

8 ANEXOS 43

1

1 INTRODUÇÃO

Leucemias

As leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de

leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam

sintomas por comprometimento da medula óssea ocasionando alterações nas

séries: eritrocítica, granulocítica e megacariocítica. Podem infiltrar diversos órgãos

(fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele e testículos) (HOFFBRAND et al,

2004).

Embora sejam enfatizadas como possíveis causas: efeitos da irradiação,

exposição a drogas antineoplásicas, fatores genéticos, fatores imunológicos e

exposições a algumas viroses, a etiologia das leucemias é discutida. As leucemias

classificam-se em quatro tipos: agudas e crônicas, que, por sua vez se subdividem

em linfóides e mielóides (HOFFBRAND et al, 2004). São consideradas agudas ou

crônicas de acordo com o nível de maturação da população neoplásica. As

leucemias agudas caracterizam-se por um grave defeito de maturação, induzindo a

um acúmulo de células imaturas - blastos (LOPES, 2004).

A diferenciação entre linfocítica e não-linfocítica, além de alguns sinais

clínicos característicos de uma ou de outra, é sempre feito pela análise da

morfologia dos blastos da medula óssea e de exames de citoquímica com

colorações específicas destes blastos (LOPES, 2004). Observações clínicas

selecionadas podem ser úteis na diferenciação entre a leucemia linfocítica aguda

(LLA) e não linfocítica (LNLA) (LUKENS, 1998).

A leucemia representa 30% dos casos de cânceres em crianças e 1 % em adultos,

sendo responsável pela doença maligna mais comum na infância (RIBEIRO, 2001;

LOPES, 2004).

2

Leucemia linfóide aguda

As leucemias agudas são um grupo heterogêneo de neoplasias que afetam

células-tronco hematopoiéticas não comprometidas ou parcialmente comprometidas.

Elas diferem entre si, com respeito à célula de origem, apresentação clínica, curso e

resposta à terapia. Antes da disponibilidade de um tratamento efetivo, a

diferenciação das leucemias era irrelevante. Entretanto, à medida que foram sendo

feitos avanços terapêuticos, a diferenciação dos subtipos da leucemia aguda tornou-

se cada vez mais importante (LUKENS, 1998; MARTINS; REGO; FALCÃO, 2001).

A LLA tem um pico nos primeiros anos e LNLA na idade avançada.

Entretanto, a superposição é de tal ordem que a idade não é um critério útil em

qualquer paciente considerado. A dilatação do mediastino em decorrência da

hipertrofia do timo é detectada quase que exclusivamente em casos de LLA,

comumente do tipo linfócitos T. Do mesmo modo, o infarto maciço dos linfonodos

(diâmetro maior que 2 a 3 cm) é muito mais observado em LLA que LNLA. O

envolvimento extenso de gengivas é observado caracteristicamente em casos de

leucemia monocítica aguda. Embora seja sugestivos, nenhum desses aspectos

clínicos deverá ser considerado como diagnosticamente definitivo (LUKENS, 1998;

RIBEIRO, 2001).

O tratamento moderno baseia-se na caracterização fenotípica das células

leucêmicas por ocasião do diagnóstico. Além da classificação morfológica, essa

avaliação pode depender da avaliação citoquímica, imunológica, imunoquímica,

citogenética e por microscopia eletrônica (LUKENS, 1998).

A leucemia linfóide aguda (LLA) é uma doença que resulta da proliferação

clonal de precursores linfóides anormais na medula óssea (MARTINS; REGO;

FALCÃO, 2001), caracterizando-se pelo acúmulo de linfoblastos em numerosos

órgãos e tecidos (BARRIOS; LAKSA, 2001). Pode acometer qualquer idade, todavia,

se observa uma maior incidência em crianças de dois a cinco anos de idade,

diminuindo entre adolescentes e adultos jovens, voltando a aumentar após a sexta

década de vida (MARTINS; REGO; FALCÃO, 2001; LOPES, 2004).

3

A freqüência de LLA é de 1:25.000 em indivíduos de zero a 14 anos de

idade. O risco de uma criança desenvolver leucemia nos dez primeiros anos é de

1:2.880 (LOPES, 2004).

Até 1980, a leucemia era a principal causa de óbitos pediátricos com câncer,

posteriormente, ocorreu uma diminuição progressiva em decorrência do surgimento

de tratamentos quimioterápicos mais agressivos. A LLA constitui 75% a 80% de

todos os casos de leucemias agudas em crianças e 20% de todos os casos em

adultos (RIBEIRO, 2001; LOPES, 2004).

De acordo com os registros do serviço de arquivo médico (SAME) da

Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas (FHEMOAM), foram

atendidos 66 casos de leucemias agudas no ano de 2003 sendo: 44 casos de LLA

(66,7%) e 22 casos de Leucemia Mielóide Aguda -LMA (33,3%).

A sobrevida livre de doença observada pela maioria dos autores, em média

de cinco anos, após o início do tratamento, é de 30% a 40% em pacientes adultos e

de 80% de crianças. Tal fato se explica em parte, devido os adultos possuírem uma

baixa freqüência de alterações citogenéticas de bom prognóstico, principalmente

adultos com idade superior a sessenta anos onde se observa uma pior evolução. Os

melhores resultados terapêuticos são observados em indivíduos entre 25 e 35 anos

de idade (BARRIOS; LAKSA, 2001).

1.3 Classificação da Leucemia Linfóide Aguda

As leucemias agudas são classificadas com base na célula de origem

presumida. Em qualquer paciente pode ser possível identificar experimentalmente os

aspectos de uma ou outra linhagem celular, com base apenas na morfologia.

Morfologistas experientes são capazes de classificar reprodutivamente cerca de

70% das leucemias agudas como LLA ou LNLA pelo aspecto dos blastos em

esfregaços corados por corantes do tipo Romanovsky (LUKENS, 1998).

4

A diferenciação baseia-se em aspectos nucleares e citoplasmáticos. A

cromatina nuclear talvez seja a característica morfológica mais útil. Em linfoblastos,

a cromatina está caracteristicamente aglomerada e distribuída irregularmente. Os

nucléolos têm um aspecto proeminente e é devido à condensação da cromatina ao

longo das membranas nucleolar e nuclear. A cromatina em LNLA é delicada,

finamente pontilhada, ou rendado e as membranas nucleolar e nuclear são

indistintas. Os núcleos dos linfoblastos freqüentemente estão fendidos, enquanto

que em casos de LNLA estão dobrados ou convolutos. O citoplasma dos blastos da

LLA tende a ser escasso e sem grânulos, enquanto que nos blastos da LNLA é mais

abundante e pode conter grânulos finos, similares aos observados nos promielócitos

normais (LUKENS, 1998).

Em 1976 foi criado um sistema de classificação uniforme para as leucemias

agudas e síndromes mielodisplásicas, através de um comitê chamado FAB (French,

American, British), composto por pesquisadores internacionais, para evitar erros e

divergências de interpretações (LUKENS, 1998; LOPES, 2004). Tal comitê

uniformizou a nomenclatura de acordo com as características morfológicas com que

os blastos se apresentam à microscopia na medula óssea e blastos sangüíneos

corados pelo método de Romanovsky, complementado, quando necessário por

corantes citoquímicos. (LUKENS, 1998; LOPES, 2004).

De acordo com Martins, Rego e Falcão (2001); Lopes (2004) e Lukens (1998),

a classificação da LLA facilita o diagnóstico, aumenta a reprodutividade entre os

estudos, identifica fatores prognósticos e permite a detecção precoce de recaída da

doença. Os critérios utilizados para a classificação da LLA são:

a) Morfológico: adotado pelo Sistema de Classificação Franco-Americano-

Britânico – FAB: Com base no diâmetro celular, forma do núcleo, número e

protuberância dos nucléolos e quantidade e, aspectos relativos do citoplasma, são

diferenciados três subtipos de LLA. O linfoblasto L1 é uma pequena célula com uma

elevada relação núcleo/citoplasma, um núcleo regular ou fendido e um nucléolo

pequeno e inaparente. O linfoblasto L2 é uma célula maior com membrana nuclear

irregular, um ou mais nucléolos proeminentes e uma abundância relativa de

citoplasma. Os linfoblastos L3 são morfologicamente idênticos aos observados no

5

linfoma de Burkitt, são grandes, com núcleos redondos ou ovais, nucléolos

proeminentes e citoplasma intensamente basofílico.

Esta classificação é um previsor altamente significativo da duração da

remissão e da sobrevida. Pacientes com células do subtipo L1 têm melhor

desempenho que pacientes com subtipo L2, as remissões são curtas e de difícil

obtenção em casos de LLA com células do subtipo L3.

A FAB classifica os linfoblastos leucêmicos em L1 (85%), L2 (14%) e L3 (1%)

em crianças e L1 (30-40%), L2 (50-60%) e L3 (2-5%) em adultos. Transferindo para

a prática clínica, observa-se melhor prognóstico em crianças porque o subtipo L1

representa a maioria dos casos nesta faixa etária, contrastando com os adultos que

têm o subtipo L2 predominado e que tem pior evolução.

b) Imunofenotipagem: a LLA é classificada de acordo com a linhagem e com o

estágio da diferenciação linfóide. O subtipo mais comum é a LLA de células B,

representando 80% a 85% dos casos em crianças e 70% a 75% em adultos. A

linhagem T é observada em 15% das LLA(s) em crianças e 25% em adultos.

c) Citogenética: as anormalidades citogenéticas são as variáveis de maior

impacto prognóstico no resultado do tratamento de LLA. As anormalidades

cromossômicas são observadas em 60% a 80% dos casos em adultos e 90% em

crianças.

1.4 Diagnóstico da leucemia Linfóide Aguda

No início, a LLA apresenta-se por sintomas não específicos que incluem mal-

estar, anorexia, irritabilidade e febre baixa. Pode assemelhar-se a diversas doenças

não malignas como a mononucleose infecciosa, coqueluche e citomegalia (LOPES,

2004).

6

O diagnóstico é baseado em critérios clínicos e laboratoriais, sendo

mandatório o aspirado de medula óssea (LOPES, 2004; MARTINS; REGO;

FALCÃO, 2001).

Os pacientes evoluem com anemia, plaquetopenia ocasionando petéquias,

epistaxes, equimoses e outras manifestações hemorrágicas, linfonodomegalias,

hepatoesplenomegalia (50%), aumento do volume mediastinal (14%), envolvimento

do sistema nervoso central, desencadeando cefaléia, vômitos, letargia, rigidez de

nuca (4-7%) e febre (50%) (BARRIOS; LAKSA, 2001). Em crianças também se

observam dores ósseas (comprometimento do periósteo e osso), artralgias e

dispnéia (MARTINS; REGO; FALCÃO, 2001).

Como existe infiltração de blastos na medula óssea, as alterações

hematológicas ocorrem nas três séries: eritrocítica, granulocítica e megacariocítica

(LOPES, 2004).

O hemograma completo pode apresentar-se com leucocitose, presente em

mais da metade dos casos (59%), normal (14%) e com leucopenia (27%)

(BARRIOS; LAKSA, 2001). Em média 1/5 dos casos têm leucócitos acima de

50.000/ml e é indicativo de mau prognóstico (LOPES, 2004).

Em 92% dos casos de LLA, observam-se células imaturas (blastos) em

sangue periférico. A neutropenia intensa (menor que 500 cel/mm³) é observada em

23%, enquanto a plaquetopenia (menor que 25.000 plaquetas) ocorre em 30% dos

doentes. Hiperuricemia ocorre em metade dos enfermos; a hipercalcemia é rara, a

desidrogenase láctica (LDH) geralmente está aumentada e pode ocorrer coagulação

intravascular disseminada (CIVD) em 4% dos pacientes (BARRIOS; LAKSA, 2001).

Deve ser realizado aspirado e biópsia de medula óssea, esta por sua vez

apresenta-se preenchida com mais de 50% de blastos (BARRIOS; LAKSA, 2001). A

maioria dos autores considera o resultado positivo para leucemia, quando o aspirado

de medula apresenta-se com mais de 30% de linfoblastos (LOPES, 2004). Punção

lombar pode ser realizada para análise do líquor (BARRIOS; LAKSA, 2001).

7

1.5 Protocolos de quimioterapia

Existem disponíveis no Brasil dois protocolos de quimioterapia para a

citorredução de células blásticas, o GBTLI (Grupo Brasileiro para Tratamento de

Leucemias Infantil), cujas drogas principais são a vincristina, doxorrubicina,

dexametasona, L-asparaginase, methotrexate (MTX), citarabina e dexametasona

intratecal (BORIM et al, 2000) e o BFM (Berlim-Frankfurt-Munique), protocolo alemão

conhecido e mais utilizado internacionalmente, utiliza a estratificação dos pacientes

conforme os grupos de risco para ocorrência de recidiva. As principais drogas são:

adriblastina, citarabina, etoposide, tioguanina e Aracytin intratecal (LAKS et al, 2003;

MARTÍNEZ, 2006).

1.6 Importância dos neutrófilos X neutropenia

Um indivíduo é protegido de enfermidades e/ou invasão de microrganismos

através das barreiras de proteção e mecanismos específicos e inespecíficos de

defesa do hospedeiro. Qualquer alteração em um destes sistemas poderá predispor

à infecção no indivíduo. Os leucócitos desempenham papel importante na proteção

e no controle de infecção bacteriana, para tanto, depende da produção apropriada

de neutrófilos, tanto no número de células quanto na sua migração para o sítio de

infecção (NOSKIN; PHAIR; MURPHY, 1997).

Os valores observados para o início de uma infecção em neutropênico é

abaixo de 1000/mm³ neutrófilos e, com um risco maior para bacteremia e sepse com

neutrófilos abaixo de 100/mm³, geralmente associado à quimioterapia agressiva

(NOSKIN; PHAIR; MURPHY, 1997). Santolaya considera um valor crítico para

infecção com CAN abaixo de 500/mm³. Em um estudo desenvolvido por PIZZO et

al.1993, foram avaliados 282 pacientes neutropênicos e encontrados 55% de

contagem absoluta de neutrófilos menor que 100/mm³.

Pacientes com leucemia aguda têm mais predisposição para desenvolver

maior tempo e maior queda de neutrófilos (principalmente menor que 100/mm³)

(BUCANEVE et al, 2005; FELD et al, 2002). A maioria dos autores classifica a

8

contagem de neutrófilos em: leve, quando o número absoluto de neutrófilos estiver

entre 1.000 e 1.500/mm³, moderado, entre 500 e 1.000/mm³, grave, entre 100 e

500/mm³ e muito grave ou severa com risco de bacteremia e sepse, quando abaixo

de 100/mm³ (PIZZO, 1993; SERODY; KELLEY; COHEN, 1998; CAVALCANTE,

2000; BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001; HORMAECHEA et al, 2004;

HUGHES et al, 2002).

1.7 Neutropenia febril em pacientes com leucemia após quimioterapia

É definida como a redução significativa no número absoluto de neutrófilos no

sangue periférico: leve, quando o número absoluto de neutrófilos estiver entre 1.000

e 1.500/mm³, moderado, entre 500 e 1.000/mm³, grave, entre 100 e 500/mm³ e

muito grave ou severa com risco de bacteremia e sepse, quando abaixo de 100/mm³

(PIZZO, 1993; SERODY; KELLEY; COHEN, 1998; CAVALCANTE, 2000; BICALHO;

FAGUNDES; GLÓRIA, 2001; HORMAECHEA et al, 2004; HUGHES et al, 2002). A

neutropenia que pode ser quantitativa ou qualitativa, é usualmente secundária a

administração de agentes quimioterápicos para câncer (SERODY; KELLEY;

COHEN, 1998).

A importância da neutropenia nos riscos de infecções graves em pacientes

com câncer que receberam quimioterapia citotóxica foi primeiramente reconhecida

há quarenta anos (PIZZO, 1993; DONOWITZ et al. 2001). Há duas décadas a

conduta padrão para terapia de pacientes com câncer, febre e neutropenia era a

hospitalização para antibioticoterapia parenteral (SANTOLAYA et al. 2002).

A neutropenia associada ao tratamento de leucemia/linfoma e transplante de

medula óssea é o principal fator de risco relacionado com infecção. A neutropenia

representa 2% de taxa de infecção hospitalar em pacientes com neutrófilos abaixo

de 1000/mm³ (CAVALCANTE, 2001). A infecção é a causa mais comum de morte

em crianças com câncer, mas seu diagnóstico pode ser dificultado pela ausência de

resposta inflamatória (MIRANDA et al. 2002; PAGANINI, 1999). Dos neutropênicos

9

com febre, 60% estão desenvolvendo nova infecção e 20% apresentam bacteremia

(CAVALCANTE, 2001).

A febre geralmente é a única manifestação de infecção, ocorre em

decorrência da liberação de substância pirogênicas nos locais de inflamação ou

destruição tecidual. É uma complicação freqüente em pacientes submetidos à

quimioterapia durante o período de mielossupressão (MIRANDA et al. 2002; PIZZO,

1999).

Os atuais regimes de quimioterapia para pacientes com leucemia aguda são

intensivos e ocasionam neutropenia intensa (HERNANDEZ et al. 2000). Observa-se

uma neutropenia mais freqüente principalmente com contagem de neutrófilo inferior

a 500/mm³. Além da neutropenia, observam-se alterações na função fagocítica e

dano da barreira da mucosa resultando em mucosite (COREY; BOECKH, 2002).

Apesar desta situação, observam-se melhores resultados obtidos na evolução da

doença, ou seja, maior número de remissões, aumento na sobrevida livre de doença

e maior freqüência de cura (HERNANDEZ et al. 2000).

Os patógenos envolvidos na infecção podem ser: fungos, vírus e bactérias,

dentre estas, algumas multirresistentes (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).

Nas décadas de 1960 e 1970, as bactérias Gram-negativas eram os agentes

predominantes, principalmente Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e

Klebsiella sp. . A partir da década de 1980, observa-se uma diminuição destes

germes e um aumento das infecções por bactérias Gram-positivas, especialmente os

Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis. Tal fato pode ser explicado

pelo uso prolongado de cateteres, uso de quimioterapias mais intensas que

ocasionam dano da mucosa e o uso de antibióticos induzindo resistência (PIZZO,

1993; BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001; PAGANINI, 1999; DONOWITZ et al.

2001).

O risco de infecção é inversamente proporcional ao número de granulócitos,

células encarregadas da defesa contra germes invasores, e diretamente

10

proporcionais à duração da neutropenia (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001;

RENDÓN, 2000; LORENZETI, 1998).

Os pacientes com contagem de neutrófilos menor que 100/mm³ são

considerados de gravidade extrema e com ameaça de vida. Pacientes com

neutropenia durando menos de 7-10 dias, geralmente evoluem sem complicações e

a velocidade de queda no número de neutrófilos está diretamente relacionada com o

risco de infecção. O início da antibioticoterapia deve ser empírico e precoce, no

máximo dentro de uma hora após as primeiras evidências de infecção (BICALHO;

FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).

Alguns fatores são predisponentes para o desenvolvimento de infecção:

alteração da imunidade humoral e celular, perda da integridade da pele e mucosas,

presença de cateteres venosos, desnutrição, modificação da microflora normal, uso

prolongado de antibióticos e hospitalização (MIRANDA et al. 2002; COREY;

BOECKH, 2002).

Os pacientes neutropênicos podem receber antibioticoterapia ambulatorial,

desde que não apresentem fatores de risco: comorbidades, neutropenia menor que

100/mm3 ou de instalação rápida ou prolongada, pneumonia, idade avançada,

receptores de transplante de medula óssea, câncer avançado, dor abdominal,

neutropenia há mais de dez dias (FREIFELD et al. 1999; PAGANINI et al. 2003).

A alternativa para o antibiótico oral é válida principalmente porque evita a

hospitalização prolongada, infecção por organismo multirresistente, qualidade de

vida, baixo custo e uso desnecessário de cateteres venosos (KERN et al. 1999;

NIHO et al. 2004).

Estudos demonstraram efeitos similares do uso do antibiótico oral com o

parenteral (KERN et al. 1999). A maioria dos autores utiliza a ciprofloxacina

associada à amoxilina/ clavulanato (HUGHES et al. 2002; KERN et al. 1999;

PAGANINI et al. 2003).

11

O aumento das infecções principalmente por cocos Gram-positivos tem-se

atribuído ao uso profilático de quinolonas (CORDONNIER et al. 2003), o uso deste

grupo de antibióticos em pacientes com câncer e neutropenia é controverso e não é

uma intervenção recomendada. Os estudos existentes ainda são poucos e os

resultados obtidos são insuficientes para provar a real utilização da profilaxia das

quinolonas (BUCANEVE et al, 2005).

A utilização de antifúngico profilático pode induzir a bacteremia (VISCOLI et

al. 2001). Devido a dificuldade de diagnosticar infecções fúngicas em pacientes

neutropênicos e com persistência da febre, é aceitável a utilização de antifúngico

empírico, entre eles a anfotericina B convencional é a mais utilizada, principalmente

por ser mais acessível nos serviços hospitalares e se mostrar sensível a maioria dos

fungos, salvo em espécies resistentes. Nestes casos, o mercado dispõe de

alternativas: a anfotericina B lipossomal, o voriconazol e a caspofungina , todas com

indicações para infecções fúngicas invasivas e resistentes ou em pacientes com

riscos de toxicidade pela droga (KLASTERSKY, 2004).

Alguns estudos consideram válida a iniciativa de iniciar cobertura para fungos

empiricamente, no entanto, é de fundamental importância ficar atento às

complicações da droga, principalmente nefrotoxicidade, hepatoxicidade e

ocasionalmente toxicidade pulmonar. Contudo, desde o advento do fluconazol como

rotina profilática, a freqüência de resistência aos azólicos vem aumentando

(COREY; BOECKH, 2002).

A persistência da febre em pacientes com neutropenia que utilizaram

antibiótico de amplo espectro pode ser indicação clínica única de uma infecção

fúngica invasiva (WALSH et al. 2004), especialmente a Candida albicans (COREY;

BOECKH, 2002) que aparece na fase inicial da neutropenia seguida de outros

fungos como o Aspergillus sp a partir da segunda semana (CHANDRASEKAR,

2001; LIN; LU; CHEN, 2001). As hemoculturas em infecções fúngicas demoram a se

tornarem positivas (duas a três semanas em média) e, além disso, algumas

amostras são negativas mesmo em vigência de infecção, alguns casos clínicos

sugestivos de infecção por fungos com utilização de antibiótico de amplo espectro e

12

persistência da febre, como um estudo realizado em Taiwan onde observou-se

hepatoesplenomegalia em candidemia e culturas negativas (LIN; LU; CHEN, 2001).

A dor pode ser um sinal importante, uma vez que o paciente neutropênico não

apresenta quadro clássico de infecção (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001). A

febre, principal achado clínico, é definida no neutropênico como uma única medida

da temperatura axilar maior ou igual a 38,3ºC, ou a temperatura de 38ºC com

duração superior a 1 hora, ou ainda três picos de 38ºC em intervalo de 24 horas, na

ausência de outros fatores que possam ter provocado hipertermia (BICALHO;

FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).

Para o diagnóstico, deverão ser realizados as culturas de sangue, urina,

fezes, cateter, histopatológico e bacteriológico de lesões cutâneas, radiografia de

tórax e seios da face, ultra-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância

nuclear magnética se necessário (BICALHO; FAGUNDES; GLÓRIA, 2001).

Os resultados das hemoculturas são positivos em torno de 30% dos episódios

de neutropenia (PUGA et al. 2003). As culturas dependem da coleta adequada,

transporte do material em tempo hábil e da notificação ao laboratório do estado

imunitário do paciente (MIRANDA et al. 2002).


A Escherichia coli é uma espécie da família Enterobacteriaceae

extremamente heterogênea e complexa. Do ponto de vista de suas relações com o

homem, pode-se distinguir dois grandes grupos de amostras: um que faz parte da

flora intestinal (E.coli comensal) e outro que causa diferentes tipos de infecção (E.

coli patogênica). E E. coli comensal pode desenvolver infecções em pacientes

imunodeprimidos. As E. coli patogênicas podem produzir três tipos de infecção:

infeccções intestinais, infecções do trato urinário e sepse-meningite (CAMPOS;

FRANZOLIN; TRABULSI, 2005).

13

A transmissão da E.coli pode ser por via oral, atravessar a barreira gástrica e

migrar para o intestino delgado e/ou grosso. Outra forma de transmissão é por

alimentos contaminados por fezes (enterohemorrágica e enteroinvasora) ou água

(enteroinvasora) (PROCOP; COCKERILL III, 2001). A manifestação clínica principal

é a diarréia, cuja gravidade depende da intensidade da infecção, da idade do

hospedeiro e do estado imunológico (CAMPOS; FRANZOLIN; TRABULSI, 2005;

PROCOP; COCKERILL III, 2001). A E.coli é o agente mais comum de meningite

neonatal, a transmissão é materna (CAMPOS; FRANZOLIN; TRABULSI, 2005).

Os estafilococos são cocos gram-positivos da família Micrococcaceae, 16

espécies são responsáveis por infecções em humanos, entre elas, Staphylococcus

aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus e outros

(coagulase-negativos). Fazem parte da microbiota de grande parte ou da totalidade

da população, principalmente da pele (BLOCH, 2001). Com potencial patogênico

inferior ao do S.aureus, são invariavelmente oportunistas e hospitalares as infecções

causadas por S.epidermidis e outros Staphylococus coagulase-negative,

acometendo quase sempre pacientes com cateteres intravasculares ou

intraperitoneais, marca-passos e próteses artificiais ou imunocomprometidos (em

particular pessoas com neoplasias ou submetidas a transplante ou a tratamento

imunodepressor) e crianças prematuras (KLOOS & BANNERMAN, 1994;

BANNERMAN 2003; GONÇALVES; GOUVEIA, 1998).

Só excepcionalmente os Staphylococcus epidermidis (mais comum dentre os

Staphylococcus coagulase-negative) são responsáveis por doença adquirida fora do

ambiente hospitalar (endocardite em válvulas previamente normais e infecções em

pacientes com cateteres para diálise peritoneal crônica). O S.epidermidis é agente

comum de infecções hospitalares bacteriêmicas em imunocomprometidos, em

particular pacientes submetidos a terapêutica imunodepressora, neutropênicos,

leucêmicos, doentes com aids e recém-nascidos prematuros, no qual a porta de

entrada é constituída quase sempre por cateter intravascular (BALDY, 2005 - a).

Em imunocomprometidos, sobretudo em neutropênicos tratados com

antimicrobianos, a porta de entrada da bacteriemia pode ser o trato intestinal,

maciçamente colonizado por esta bactéria (BALDY, 2005 - a).

14

Os Streptococcus são cocos gram-positivos da família Streptococcaceae,

diversas espécies fazem parte da microbiota (flora endógena) do homem com

localização e freqüência variadas. O Streptococcus pyogenes é um beta-hemolítico

pertencente ao grupo A de Lancefield (bacteriologista norte-americana), e é

responsável por cerca de 90% das infecções. (BALDY, 2005- b; DIETZE, 1991;

STEVENS, 2001).

Em um estudo feito por Perin et al (2006), foram encontradas 719 (30,1%)

hemoculturas positivas de um total de 2389. Os patógenos predominantes foram

gram-negativos (53,8%) e gram-positivos (31,2%). Dentre os gram-negativos, a

maioria foi E.coli (14,6%), seguida de Klebsiella pneumoniae (12,2%). Dentre os

gram-positivos, os germes encontrados foram: S.aureus (13,8%), Streptococcus sp

(8,5%) e Staphylococcus coagulase-negative (7,3%). Em 2003, Londoño et al

conseguiram isolar 22,4% (n=32) das hemoculturas positivas em pacientes

neutropênicos e febris, a maioria representada pelos germes gram-negativos e

destes, 58,9% (n=9) correspondia à E.coli, seguida de 18,75% (n=6) de

S.coagulase-negative e 6,25% (n=2) para Streptococcus sp..

O conhecimento da flora bacteriana e sua sensibilidade aos antibióticos

permitem que se tenham subsídios microbiológicos para iniciar uma

antibioticoterapia precoce e adequada, reduzindo custos hospitalares com

antibióticos ineficazes e/ou desnecessários.

15

2 OBJETIVOS

2.1 Geral

Descrever a ocorrência de neutropenia febril em pacientes com LLA que

receberam quimioterapia citotóxica na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do

Amazonas – FHEMOAM.

2.2 Específicos

Descrever características epidemiológicas dos pacientes com neutropenia

febril: gênero; idade e cor;

Descrever os subtipos de LLA de acordo com a classificação da FAB –

Franco-Americano-Britânico (1976): L1, L2 e L3;

Descrever os tipos de neutropenia de acordo com a classificação: leve,

moderada, grave ou severa e melhora da neutropenia após início do antibiótico;

Avaliar os pacientes que utilizaram antibioticoterapia previamente;

Descrever os agentes bacterianos e avaliar a sensibilidade aos antibióticos

utilizados na rotina da FHEMOAM.

16

3 METODOLOGIA

3.1 Modelo de estudo

Foi realizado um estudo descritivo e prospectivo, tipo série de casos, de

pacientes com leucemia linfóide aguda e neutropenia febril pós quimioterapia,

atendidos na FHEMOAM no período de janeiro a setembro de 2006.

3.2 População de referência

O estudo teve como alvo a população de pacientes que procurou

espontaneamente o serviço de hematologia na FHEMOAM.

A FHEMOAM é uma instituição de pesquisa e assistência a pacientes na área

de doenças hematológicas e serviço de hemoterapia em Manaus, abastecendo as

principais agências transfusionais dos serviços de saúde em Manaus. Além dos

laboratórios de pesquisa e ambulatórios, possui uma unidade de internação

composta por um serviço de urgência, enfermarias adulta e pediátrica (composta

cada uma de dez leitos) e isolamentos (dois leitos), funcionando com um total de

vinte e dois leitos.

17

3.3 População de estudo

A população de estudo foi composta de pacientes portadores de leucemia

linfóide aguda diagnosticada na FHEMOAM, que evoluíram com neutropenia febril

após quimioterapia, independente de sua fase, no período de janeiro a setembro de

2006.

3.4 Participantes

Foram incluídos no estudo todos os pacientes de leucemia linfóide aguda,

diagnosticados na FHEMOAM e que estavam em uso de quimioterapia citotóxica,

independente da fase quimioterápica e que, logo após, a sua introdução

desenvolveram neutropenia febril, no período de janeiro a setembro de 2006. Os

pacientes selecionados foram de ambos os sexos, de todas as idades, que

apresentaram ao aspirado de medula óssea (mielograma) confirmação de LLA. Tais

pacientes identificados como neutropênicos febris, foram submetidos à coleta de

hemoculturas e enviadas ao laboratório de bacteriologia da FMTAM.

3.5 Critérios para definição de neutropenia febril e inclusão de pacientes no estudo

Foram considerados como neutropênicos os pacientes com contagem

absoluta de neutrófilos ≤ 1.500 cel/mm³. A febre foi determinada por aferição axilar

única de 38,3ºC, ou 38ºC por mais de 1 hora ou 3 episódios de 38ºC em 24 horas.

A classificação de neutropenia foi em: leve: contagem absoluta de neutrófilos

≤ 1.500 cel/mm³; moderada: contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1.000 cel/mm³;

18

grave: contagem absoluta de neutrófilos ≤ 500 cel/mm³ e severa: contagem

absoluta de neutrófilos ≤ 100 cel/mm³. Foi considerada como melhora do quadro

neutropênico os pacientes que apresentaram após o início da antibioticoterapia

contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500 cel/mm³ Os antibióticos avaliados

previamente foram de pacientes que estavam usando ambulatorialmente ou na

enfermaria (internação).

Foram excluídos os pacientes com contagem de neutrófilos acima de

1.500/mm³, com neutropenia sem febre e aqueles que não concordaram em assinar

o termo de consentimento livre e esclarecido.

3.6 Critério para determinação da cor da pele do indivíduo

Adotou-se critério semelhante ao do IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e

Estatística), que no Brasil é tomada como oficial desde 1991, para fins de estudos

demográficos. Tal classificação tem como diretriz, essencialmente, o fato de a coleta

de dados se basear na autodeclaração. Ou seja, a pessoa escolheu, de um rol de

cinco itens (branco, preto, pardo, amarelo e indígena) em qual deles se aloca.

3.7 Procedimentos

Após esclarecimento do projeto e concordância do paciente ou responsável

em participar do estudo, foi assinado pelo responsável legal ou pelo próprio paciente

o termo de consentimento livre e esclarecido do paciente (Anexo C).

Foram coletadas amostras de sangue para exames de rotina: 3 ml para

realização de hemograma completo. Estes exames foram analisados no laboratório

de análises clínicas da FHEMOAM e posteriormente o paciente encaminhado ao

pesquisador do projeto para as coletas de hemoculturas.

19

O paciente com contagem absoluta de neutrófilos ≤ 1.500 cel/mm³ e febre, foi

internado para acompanhamento clínico e laboratorial.

Foram coletadas duas amostras de sangue por punção venosa, com métodos

de antissepsia adequados e uso de luvas estéreis, uma em cada antebraço para

realização de hemocultura: 4 ml para as crianças e 5 ml para os adultos. As

amostras foram enviadas ao laboratório de bacteriologia da FMTAM, com

consentimento prévio da gerência de bacteriologia. Foram identificados os germes e

sua sensibilidade foi testada através do antibiograma com o método de difusão em

disco. O princípio deste método baseia-se na difusão, através do agar, de um

antimicrobiano impregnado em um disco de papel-filtro. A difusão do antimicrobiano

leva à formação de um halo de inibição do crescimento bacteriano, cujo diâmetro é

inversamente proporcional à concentração inibitória mínima (MIC). Esse método é

qualitativo, permitindo classificar a amostra bacteriana em suscetível (S),

intermediária (I) ou resistente (R) ao antimicrobiano. As hemoculturas foram

analisadas pelo aparelho semi-automatizado BACT/ALERT (Organon Teknika

Corporation, Durham, NC).

3.8 Análise Estatística

Os dados foram apresentados em gráficos e tabelas de freqüência, utilizando-

se o software Epi Info versão 6.0. Para o cruzamento das variáveis foi utilizado o

teste não paramétrico qui-quadrado de Pearson.

3.9 Parecer do Comitê de Ética em Pesquisa – CEP

O projeto foi submetido à análise no CEP - FHEMOAM e aprovado com

parecer 0020-05 versão 02/05.

20

4. RESULTADOS


Foram selecionados 31 pacientes. Destes, 58% (n=18) eram do sexo

masculino e 42% (n=13) do sexo feminino (Figura 1).

Figura 1 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o sexo

Quanto à faixa etária, os pacientes estudados tiveram uma mediana de idade

de 15 anos, cuja variação foi entre 1 a 63 anos de idade (Tabela 1). Em relação à

cor, 67,7% (n=20) dos pacientes eram pardos e 32,3% (n=11) eram brancos.

Tabela 1 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a faixa

etária Pacientes com LLA e neutropenia febril – FHEMOAM

Faixa Etária (anos) N % 01-05 10 32,3 06-10 8 25,9 11-15 3 9,7 16-20 3 9,7 21-25 1 3,2 25-30 1 3,2 31-35 0 0 36-40 0 0 41-45 2 6,4 46-50 1 3,2 > 50 2 6,4 Total 31 100

21

4.2 Descrição dos subtipos de LLA

Em relação aos tipos de LLA encontrados nos 31 pacientes selecionados,

68% (n=21) eram do subtipo L1 e 32% (n=10) do subtipo L2 (Figura 2).

Figura 2. Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o subtipo de LLA

4.3 Classificação da neutropenia

Quanto a classificação da neutropenia, 51,6% (n=16) dos pacientes

desenvolveram neutropenia severa; 22,5% (n=7) neutropenia grave; 19,4% (n=6)

neutropenia moderada e 6,5% (n=2) neutropenia leve (Tabela 2).

Tabela 2 - Classificação da neutropenia febril em pacientes com LLA

Classificação Contagem de neutrófilos

N %

Leve ≤ 1500 2 6,5 Moderada ≤ 1000 6 19,4 Grave ≤ 500 7 22,5 Severa ≤ 100 16 51,6 Total 31 100

4.4 Tempo de melhora da neutropenia conforme o subtipo de LLA

De acordo com o subtipo de LLA, foi observado o tempo de melhora da

neutropenia, sem que houvesse associação estatisticamente significativa, e no

22

subtipo L1 10 pacientes levaram 10 ou mais dias para apresentarem melhora (tabela

3). Pacientes subtipo L1 também desenvolveram mais neutropenia severa (52,3%),

seguida de neutropenia grave (19,1%), moderada (19,1%) e leve (9,5%).

Tabela 3 - Tipo de LLA e melhora da neutropenia

Pacientes de LLA L2, também apresentaram predomínio de neutropenia

severa (50%), seguida pela moderada (30%) e pela neutropenia grave (20%), sem

que representasse relevância estatisticamente significativa (Tabela 4).

Tabela 4 - Classificação da neutropenia e tipo de LLA

4.5 Germes bacterianos encontrados

Foram encontrados germes bacterianos predominantemente nos pacientes

com LLA L1, sendo: 66,6% (n=4) Escherichia coli, 16,7% (n=1) Staphylococcus

coagulase-negative e 16,7% (n=1) Streptococcus pyogenes. Apenas um paciente de

Tipo de LLA Melhora da neutropenia (dias)

Total 0 -3 4-6 7-9 ≥ 10

L1 1 5 4 10 20

L2 0 3 0 6 9

Total 1 8 4 16 29 p= 0,437

Classificação da neutropenia

Tipo de LLA L1 L2

Total N % N %

Leve 2 9,5 0 0 2 Moderada 4 19,1 2 20 6 Grave 4 19,1 3 30 7 Severa 11 52,3 5 50 16 Total 21 100 10 100 31 p= 0,723

23

LLA L2 apresentou Staphylococcus coagulase-negative. A relação não foi

significativa (Tabela 5).

Tabela 5 - Correlação entre agente etiológico e tipo de LLA

4.6 Protocolo de quimioterapia utilizados

A maioria dos pacientes utilizou o protocolo alemão BFM (Berlim-Frankfurt-

Munique), correspondendo a 61% (n=19) dos casos e 39% (n=12) utilizou o GBTLI

(Grupo Brasileiro de Tratamento para Leucemia na Infância) (Figura 3).

Figura 3 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o protocolo de quimioterapia

Agente etiológico Tipo de LLA

L1 L2 Total

N % N % Escherichia coli 4 66,6 0 0 4 Staphylococcus coagulase - negative 1 16,7 1 100 2 Streptococcus pyogenes 1 16,7 0 0 1 TOTAL 6 100 1 100 7 p= 0,232

GBTLI 39%

BFM 61%

24

4.7 Evolução clínica dos pacientes

O tempo decorrente entre o paciente apresentar a neutropenia febril em sua

residência ou hospital até coletar a primeira hemocultura variou de 1 a 23 dias, com

média de sete dias.

Do total dos pacientes, 29 (93,5%) apresentaram melhora clínica e dois

(6,5%) evoluíram para o óbito. A maioria dos doentes apresentou melhora da

contagem absoluta de neutrófilos após o décimo dia de tratamento com antibióticos;

a média desta melhora foi de 13 dias, com variação de 1 a 62 dias (Figura 4).

Embora sem que associação estatisticamente significativa fosse evidenciada,

pacientes que foram submetidos ao protocolo BFM, 63,2% (n=12) evoluíram com

neutropenia severa, 26,3% (n=5) neutropenia grave, 10,5% (n=2) neutropenia

moderada (Tabela 6).

Figura 4- Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com o dia de melhora da contagem absoluta de neutrófilos.

Tabela 6 - Classificação da neutropenia e protocolo


Protocolo de quimioterapia GBTLI BFM

Total N % N %

Leve 2 16,6 0 0 2 Moderada 4 33,4 2 10,5 6 Grave 2 16,6 5 26,3 7 Severa 4 33,4 12 63,2 16 Total 12 100 19 100 31 p= 0,081

25


Dos 31 pacientes, 16 (51,6%) utilizaram antibioticoterapia antes ou na

vigência do quadro clínico de neutropenia febril e antes da coleta de sangue para

hemocultura. A média de dias com o uso dos antibióticos foi de sete dias. Foram

vários esquemas terapêuticos utilizados, como a cefalexina, ceftriaxona+oxacilina,

amoxicilina, vancomicina+ceftazidima, vancomicina e antifúngicos (Figura 5).

Figura 5 - Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a antibioticoterapia utilizada.

Quando relacionamos o uso prévio de antibióticos e a classificação da

neutropenia, observamos que o desenvolvimento de neutropenia severa foi

semelhante no grupo de pacientes que utilizou 53,4% (n=8) e no que não utilizou

antibioticoterapia 50% (n=8) (Tabela 7).

26

Tabela 7- Classificação da neutropenia febril e uso prévio de antibióticos

p= 0,854

Quanto ao uso de antibiótico prévio e a melhora da neutropenia, observamos

que não houve relação estaticamente significativa. Quinze pacientes usaram

antibiótico prévio, destes, 46,6% (n=7) melhoraram a neutropenia com mais de dez

dias, 13,4% (n=2) com melhora entre 7 e 9 dias, 33,4% (n=5) entre 4 e 6 dias e

6,6%(n=1) entre 0 e 3 dias (Tabela 8). Os dois pacientes que morreram não

utilizaram antibióticos previamente. Em relação às hemoculturas, 7 ( 22,6%) foram

positivas e destas, 4 pacientes não utilizaram antibióticos previamente

Tabela 8 - Dias de melhora da neutropenia e o uso prévio de antibióticos p= 0,630


Uso prévio de antibióticos Sim Não

Total N % N %

Leve 1 6,6 1 6,3 2 Moderada 2 13,4 4 25 6 Grave 4 26,6 3 18,7 7 Severa 8 53,4 8 50 16 Total 15 100 16 100 31

Melhora da neutropenia

Uso prévio de antibióticos Sim Não

Total N % n %

0 – 3 dias 1 6,6 0 0 1 4 – 6 dias 5 33,4 3 21,4 8 7 – 9 dias 2 13,4 2 14,3 4 ≥ 10 dias 7 46,6 9 64,3 16 TOTAL 15 100 14 100 29

27


Foram coletadas amostras de sangue para a realização de hemoculturas dos

31 pacientes com LLA e neutropenia febril. Destas amostras, 22,6% (n=7)

apresentaram resultado positivo, com as seguintes espécies isoladas: Escherichia

coli 57,2% (n=4), Staphylococus coagulase negative 28,6% (n=2) e Streptococus

pyogenes 14,2% (n=1) (Figura 6).

Figura 6- Distribuição dos pacientes com LLA e neutropenia febril de acordo com a espécie

isolada na hemocultura

Das amostras em que se isolou E. coli, duas positivaram em pacientes com

neutropenia severa, uma em neutropenia grave e uma em neutropenia moderada.

Todas as amostras em que se isolou S.coagulase-negative, os paientes

desenvolveram neutropenia severa e a amostra que apresentou S.pyogenes o

paciente desenvolveu neutropenia moderada (Tabela 9). Embora a associação não

seja significativa, após a relação do tipo de protocolo com as espécies bacterianas

28

encontradas, observam-se que seis das sete bactérias isoladas foram do protocolo

GBTLI (Tabela 10). O paciente do qual se isolou S.pyogenes evoluiu para óbito

(Tabela 11).

Tabela 9 - Classificação da neutropenia e agente etiológico encontrado

Classificação da

neutropenia

Agente etiológico Total

E. coli S. coagulase negative S. pyogenes

Leve 0 0 0 0

Moderada 1 0 1 2

Grave 1 0 0 1

Severa 2 2 0 4

Total 4 2 1 7 p= 0,357

Tabela 10 - Agente etiológico e protocolo

Agente etiológico Protocolo quimioterapia

GBTLI BFM Total

N % n % E. coli 4 66,6 0 0 4 S. coagulase - negative 1 16,7 1 100 2 S. pyogenes 1 16,7 0 0 1 Total 6 100 1 100 7 p= 0,232

Tabela 11- Agente etiológico e óbito

Agente etiológico Óbito

Sim Não Total

N % n % E. coli 0 0 4 66,6 4 S. coagulase - negative 0 0 2 33,4 2 S. pyogenes 1 100 0 0 1 Total 1 100 6 100 7 p= 0,030

29

Após serem isoladas as bactérias, foi realizado o antibiograma apenas para

E. coli e Streptococus pyogenes.

Foram isoladas E. coli de quatro pacientes. Houve 100% de sensibilidade de

todas elas aos aminoglicosídeos (amicacina e gentamicina), uma das amostras de

E.coli resistente às cefalosporinas (cefalotina, ceftriaxona e cefepime). Observa-se

também resistência a cefalotina em todas as amostras de E. coli. O S. pyogenes foi

sensível a todos os antibióticos testados. (Tabela 12).

Tabela 12- Antibiograma das espécies isoladas de pacientes com LLA e Neutropenia febril

ANTIBIÓTICOS Espécies isoladas

Escherichia coli 1

Escherichia coli 2

Escherichia coli 3

Escherichia coli 4

Streptococus pyogenes

Amicacina S S S S S Amoxacilina+clavulanato R R R R S Ampicilina R R R R S Aztreonam S S S S Cefalotina R R R R S Cefepime S R S S S Cefotaxima S R S S S Ceftazidima S R S S S Ceftriaxona S R S S S Cefuroxime R S S Ciprofloxacina S S S S S Cloranfenicol S R S S Ertapenem S S S S S Gentamicina S S S S S Imipenem S S S S S Meropenem S S S S S Sulfametoxazol+Trimetropim R R R R S Tetraciclina R R R R S Ticlacilina+clavulonato R R R R S Tobramicina R S S S= Sensível R= resistente

30

5 DISCUSSÃO 5.1 Perfil clínico e epidemiológico dos pacientes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e neutropenia febril

Os pacientes portadores de leucemia linfóide aguda após a realização da

quimioterapia citotóxica iniciam um processo de aplasia medular, desencadeando

anemia, trombocitopenia e neutropenia, esta, por sua vez, é a mais temida, pois é

responsável pelas infecções de diversas etiologias (virais, bacterianas, fúngicas ou

parasitárias). Alguns pacientes, no decorrer da neutropenia, podem desenvolver

febre como único sinal de infecção. De acordo com Lukens (1998), foi observada em

um grupo de estudos nos Estados Unidos uma ligeira predominância em homens

(57%) em todas as análises demográficas da doença. A incidência do sexo

masculino sobre o feminino é de 1.4:1.0 respectivamente (BERG; STEUBER;

POPLACK, 2000). A leucemia linfóide aguda é mais comum no sexo masculino

(OLIVEIRA, 1978). Neste estudo foi observado também uma discreta predominância

no sexo masculino em 58% (n=18) dos casos.

A LLA é a forma mais comum de leucemia em crianças, sua incidência é mais

alta entre 3 e 7 anos de idade, caindo em torno dos 10 anos (HOFFBRAND;

PETTIT; MOSS, 2004). De acordo com os registros do Hospital do Câncer em São

Paulo em 2004, Lopes identificou que a faixa etária de maior freqüência está entre 2

e 5 anos de idade, dado também observado por Oliveira em 1978, sendo menos

freqüente crianças apresentarem LLA abaixo dos 2 anos e acima dos 10 anos.

Segundo Lukens (1998), nos Estados Unidos aproximadamente 75 % das LLA eram

crianças com menos de 15 anos de idade. A maior ocorrência está entre 2 e 3 anos

de idade (BERG; STEUBER; POPLACK, 2000). Após a infância, a distribuição etária

da doença é relativamente uniforme com uma idade mediana de 30 a 40 anos.

Neste estudo, verificou-se que a faixa etária mais acometida foi de crianças entre 1 a

14 anos de idade, representando 61,2% (n=19) dos casos. Também confirma a tese

de todos os autores que a LLA é responsável pela maioria dos casos de leucemias

agudas na faixa etária pediátrica, principalmente com idade inferior a 5 anos de

idade, onde observou-se neste estudo 32,3 % (n=10) dos casos.

31

A LLA é muito mais comum em brancos (LUKENS, 1998). Na população

deste estudo, entretanto, 67,7 % dos pacientes eram de cor parda, muito

provavelmente por este ter sido realizado na região norte do Brasil. Em nosso país,

há uma mistura de raças, sendo muito difícil caracterizar um indivíduo como branco

ou negro puro. Segundo o IBGE, a cor parda engloba mulatos, caboclos, morenos e

similares “não-brancos”, daí pode-se então justificar a predominância desta cor

neste trabalho, pois é também a cor predominante na região onde o mesmo foi

realizado.

Quanto aos subtipos encontrados neste estudo, a predominância foi do

subtipo L1, representando 68% (n=20) dos casos. Foram realizadas várias

correlações com o subtipo de LLA, mas nenhum valor de p foi significativo. Neste

estudo, observou-se que os pacientes de LLA L1 demoraram mais tempo para

reverter a neutropenia, a maioria com mais de dez dias. Neste estudo, teve-se como

referência de melhora da neutropenia CAN acima de 1500/mm³. Foi observado

ainda, que a maioria dos germes isolados também foi do subtipo L1. Tal fato se

explica talvez, por haver um predomínio de pacientes com tal subtipo, tanto é, que

houve uma coincidência de predominância de neutropenia severa tanto no subtipo

L1 quanto no L2.

Neste estudo, a maioria dos pacientes foi submetida ao protocolo BFM.

Quando se analisou a influência deste protocolo sobre o grau de neutropenia,

mesmo que o valor de p não tenha sido significativo, verificou-se que as

neutropenias mais baixas (grave, moderada e severa) foram nestes pacientes.

Provavelmente porque este protocolo é constituído de drogas citotóxicas mais

agressivas (MARTINEZ, 2006). Pode-se deduzir também, pelo fato de a maioria dos

pacientes terem sido submetidos a este protocolo e, portanto, terem sido mais

expostos.

Neste estudo, cuja população de estudo foi de pacientes de leucemia,

portanto, já é um fator de risco para neutropenia, e, que se submeteram à

quimioterapia, 74,1% (n=23) apresentaram CAN menor que 500/mm³, subdividindo

em 22,5% (n=7) para neutropenia grave (CAN entre 100 e 500/mm³) e a

predominância com 51,6% (n=16) para neutropenia severa (CAN menor ou igual a

32

100/mm³). Provavelmente, tal fato é explicado pela quimioterapia agressiva que os

pacientes foram submetidos e pelo protocolo utilizado (BFM), pois 19 pacientes

foram tratados por este protocolo. A patologia também predispõe tal alteração,

diferente de outras neoplasias, onde se observam quedas mais brandas dos

neutrófilos e menor risco para infecção (BUCANEVE et al, 2005).

Em um grupo de estudo de pacientes randomizados em 1986 por PIZZO,

verificou-se de 282 pacientes, uma média de nove (variação de 1-84 dias) dias de

neutropenia (tempo de melhora da neutropenia após o início do antibiótico). Já

Bucaneve et al, encontrou uma média de 15 dias, foi avaliado neste estudo 165

pacientes com CAN menor que 1000/mm³, a variação de dias foi de 3-67 dias. A

média de duração da neutropenia (tempo de melhora da neutropenia) em pacientes

com CAN menor que 500/mm³ por episódio foi de 13 dias (variação de 3-179 dias)

(KERN; HEISS; STEINBACH, 2001).

Neste estudo, foi encontrada uma média da melhora da contagem absoluta

de neutrófilos de 13 dias, a maioria apresentou melhora após 10 dias do início do

antibiótico, coincidindo com a literatura pesquisada, a variação foi de 1 a 62 dias.

Observou-se que o uso de antibióticos não influenciou na melhora da neutropenia.

Foi observado ainda que o uso de fator estimulador de colônias de granulócitos

(granulokine®) não influenciou na melhora ou piora da neutropenia.


Em um trabalho feito por Finberg e Talcott (1999), fez-se a comparação do

uso oral de amoxicilina-clavulanato + ciprofloxacina com ceftazidime injetável em

232 episódios de neutropenia (CAN menor que 500/mm³) e observou-se resolução

da infecção e da neutropenia em menos de 10 dias. O Grupo Cooperativo de

Terapia Antimicrobiana Internacional de Câncer da Europa realizou um estudo

randomizado em 25 hospitais comparando o uso oral da amoxicilina-clavulanato +

ciprofloxacina com o uso intravenoso da ceftriaxona + amicacina (CAN menor que

33

1000/mm³), observou-se efetividade das duas estratégias nos neutropênicos, tanto

para a melhora da neutropenia como a diminuição do uso do antibiótico para menos

de 10 dias (FINBERG; TALCOTT, 1999).

Neste estudo, a maioria dos pacientes utilizou antibioticoterapia previamente

e o grau de neutropenia severa que prevaleceu tanto no grupo que usou antibiótico

prévio quanto o que não usou foi semelhante, ou seja, não foi observado influência

do antibiótico no grau de neutropenia. A maioria dos autores refere que a

antibioticoprofilaxia pode induzir resistência aos germes. Os antibióticos prévios, no

entanto, neste estudo foram, tanto os que eram usados profilaticamente quanto

empiricamente. A maioria fez uso da cefalexina, antibiótico padronizado pela

FHEMOAM, geralmente utilizado ambulatorialmente profilaticamente. Os outros

antibióticos foram a associação da ceftriaxona com a amicacina e metronidazol,

drogas injetáveis e que são utilizadas na internação.

Houve positividade das hemoculturas em 22,6% (N=7) dos casos para

germes bacterianos, corroborando com a maioria dos trabalhos pesquisados, onde a

positividade das hemoculturas está em torno de 20 a 30 % dos casos. Corrobora

ainda com a maioria da literatura pesquisada recente, nas quais se observa um

predomínio de bactérias gram-negativas, totalizando 57,20% (n=4) dos casos,

representadas pelas E. coli, onde se verifica um maior predomínio destes germes

em neutropênicos, principalmente desencadeando sepse e bacteremia (NOSKIN;

PHAIR; MURPHY, 1997). As bactérias gram-positivas foram responsáveis por 42,8%

(n=3) dos casos e foram identificadas: Staphylococcus coagulase-negative e

Streptococcus pyogenes, representando respectivamente 28,6% (n=2) e 14,2%

(n=1) dos casos isolados.

Apenas três pacientes fizeram uso de antibiótico prévio, não havendo uma

diferença significativa entre o uso prévio de antibiótico a e a positividade da

hemocultura, reforçando a necessidade de colher as culturas mesmo em vigência de

antibiótico.

Embora a quantidade de pacientes estudados tenha sido pequena,

proporcionalmente, a positividade das hemoculturas foi semelhante aos vários

34

trabalhos pesquisados. Alguns autores observam um predomínio de gram-positivos,

entretanto, grande parte dos trabalhos vem demonstrando prevalecer um aumento

de germes gram-negativos, principalmente E.coli. Sabe-se que a flora hospitalar é

variável, e dependente de cada ambiente hospitalar (SCHECHTER,1998). Na

FHEMOAM, observou-se um predomínio de bactérias gram-negativas (E.coli),

provavelmente pela quimioterapia citorredutora agressiva aos que os pacientes

foram expostos, embora o valor de p não tenha sido significativo, o protocolo mais

utilizado foi o BFM, o qual vem sido usado com mais freqüência nos últimos dois

anos neste serviço.

Outro mecanismo possível a ser analisado futuramente é a possibilidade da

transmissão por alimentos contaminados, uma vez que não existe na fundação um

serviço de nutrição adequado, pois, os pacientes podem eventualmente receber

alimentação externa, não tendo um controle rigoroso hospitalar. Neste caso, a

transmissão via alimentos pode ser uma possibilidade.

Os Staphylococcus coagulase-negative, neste estudo, não foram

consideradas contaminação, uma vez que foram isolados de pacientes

imunodeprimidos, neutropênicos pós quimioterapia agressiva e com febre sem outra

causa e com várias portas de entradas entre elas: acesso vascular, lesão de pele,

mucosite e flebite, lembrando ainda que estes germes são emergentes em

neutropênicos(NOSKIN; PHAIR; MURPHY, 1997; KERN; HEISS; STEINBACH,

2001).

Na FHEMOAM diversos pacientes desenvolvem flebite durante a internação,

que pode estar relacionada com a quimioterapia. Além disso, são doentes

suscetíveis ao Staphylococcus coagulase-negative, pois apresentam dispositivo

intravascular para administrar a medicação, sendo constantemente manipulado pelo

corpo de enfermagem, predispondo a possíveis contaminações.

O único paciente que foi isolado Streptococcus pyogenes evoluiu para óbito

em torno de 48 horas após o primeiro atendimento, foi uma forma grave de sepse

desta bactéria, provavelmente como porta de entrada lesões vesiculosas

disseminadas em todo o corpo e diagnosticada como varicela (TERRA;

35

GONÇALVES, 1998). Não foi evidenciada resistência bacteriana aos antibióticos

padronizados pela FHEMOAM.

Foi correlacionado o agente etiológico influenciando no grau de neutropenia,

no protocolo utilizado e no óbito, onde, não se evidenciou nenhuma influência das

bactérias nestas variáveis. Os germes isolados fazem parte da flora hospitalar da

FHEMOAM, provavelmente de origem endógena.

Quanto à sensibilidade dos germes aos antibióticos, observa-se pela maioria

dos trabalhos pesquisados os surgimentos de cepas cada vez mais resistentes aos

antimicrobianos, tendo que dispor de antibióticos de amplo espectro e última

geração. Cristano et al (2006), fez uma análise de 719 germes isolados e encontrou:

sensibilidade dos gram-negativos de 63%, 65%, 63%, 71%, 63% e 97% para

cefepime, amicacina, ciprofloxacina, piperacilina-tazobactam, ceftazidima e

meropenem respectivamente. Já para os gram-positivos foi de: 30%, 38% e 100%

para oxacilina, levofloxacina e vancomicina respectivamente.

Londoño et al (2003), observaram em 32 hemoculturas positivas para E.coli a

seguinte sensibilidade: 33,4%, 55,5%, 66,7%, 100%, 100% e 100% para

ceftazidime, amicacina, ciprofloxacina, gentamicina, imipenem e meropenem

respectivamente.

Neste estudo, houve uma sensibilidade de 100% (n=4) dos germes gram-

negativos (E. coli) aos aminoglicosídeos, gentamicina e amicacina. Foi um resultado

satisfatório, porque ambas as medicações são disponíveis na FHEMOAM e são de

baixo custo. Sempre é associado a outro antimicrobiano, principalmente à

cefalosporina de terceira geração (ceftriaxona), que neste estudo, evidenciou uma

sensibilidade aos germes gram-negativos de 75% (n=3) dos casos. Tal fato pode ser

justificado pelo uso rotineiro de tal antibiótico e talvez pelo uso indiscriminado de

cefalexina profilaticamente. O S. pyogenes foi sensível à todos os antibióticos

testados. O óbito do paciente provavelmente se deve a outros fatores como fatores

imunológicos, recaída da doença, idade, doença subjacente (varicela) e possível

forma fulminante desta espécie.

36

6 CONCLUSÕES 6.1 Em pacientes com LLA que desenvolveram neutropenia febril houve

discreto predomínio de pacientes de LLA do sexo masculino, um maior

acometimento da doença em crianças e uma maior predominância de cor parda.

6.2 Neste estudo o subtipo mais freqüente de LLA foi L1 (68,1%). Não foi

observada uma diferença entre L1 e L2 quanto ao grau de neutropenia, ambas

tiveram valores semelhantes de neutropenia severa, entretanto, pacientes de LLA L1

demoraram mais tempo para melhorar a neutropenia, provavelmente por ter um

predomínio de pacientes com este subtipo.

6.3 Verificou-se que a maioria dos pacientes foram submetidos ao protocolo

BFM (61%). Houve um predomínio de neutropenia severa (CAN ≤ 100/ mm³)

relacionada ao protocolo BFM, em torno de 63,2%, sugerindo ser mais agressivo do

que o protocolo GBTLI.

6.4 Dentre os tipos de neutropenia, foi observado uma maior freqüência de

neutropenia severa (51,6%), muito provavelmente relacionado ao tipo de protocolo

utilizado (BFM). O tempo médio encontrado para os pacientes melhorarem da

neutropenia foi de 13 dias.

6.5 Não verificou-se a influência da utilização de antibióticos prévios quanto a

melhora da neutropenia. Entretanto, foi observado que três dos 7 pacientes que

tiveram amostras de hemoculturas positivas utilizaram antibióticos prévios.

Sugerimos que as hemoculturas sejam coletadas independente do uso prévio ou

não de antibióticos.

6.6 Neste estudo, identificou-se um predomínio de bactérias gram-negativas,

todas da espécie E. coli e com boa sensibilidade para os principais antibióticos da

FHEMOAM para gram-negativos. Sugerimos, no entanto, que seja implantado um

serviço de nutrição adequado para que se tenha um maior controle dos alimentos

que os neutropênicos ingerem. Estudos adicionais são necessários para descartar a

transmissão destas bactérias por via oral.

37

7. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BALDY, J.L.S. Estafilococcias. In: COURA, J.R. Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2005.cap.108, p.1273-1297. a BALDY, J.L.S. Estreptococias. In: COURA, J.R. Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2005.cap.109, p.1299-1332. b BANNERMAN, T.L. Staphylococcus, micrococcus and other catalase-positive cocci that grow aerobically. In: MURRAY, P.R. et al. Manual of Clinical Microbiology. 8ª ed. Washington D.C.: American Society For Microbiology, 2003, p.384-404. BARRIOS, C.H.; LAKSA, D. Leucemia linfóide aguda no adulto. In: ZAGO, M.A.; FALCÃO, R.P.; PASQUINI, R. Hematologia, fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu, 2001. cap.45, p.477-485. BERG, S.L.; STEUBER, C.P.; POPLACK, D.G. Clinical manifestations of acute lymphoblastic leukemia. In: HOFFMAN,R. et al. Hematology, Basic Principles and Practie. 3ª ed: Churchill Livingstone, 2000.cap.57, p.1070-1089. BICALHO, M.A.C.; FAGUNDES, E.M.; GLÓRIA, A.B.F. Infecções no paciente neutropênico febril portador de neoplasia. In: MARTINS, M.A. Manual de Infecção Hospitalar: epidemiologia, prevenção e controle. 2. ed. Minas Gerais: MEDSI, 2001. cap.23, p.262-278. BLOCH, K. Staphylococci. In: WILSON, W.R., SANDE, M.A. Current – Diagnosis & Treatment in Infectious Diseases. U.S.A: McGraw-Hill, 2001.cap.46, p.475-488 BORIM, L.N.B.; RUIZ, M. A.; CONTE, A. C. F.; CAMARGO, B. Estado nutricional como fator prognóstico em crianças portadoras de leucemia linfocítica aguda. Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, São José do Rio Preto, v. 22, n.1, p.220-227, jan-apr, 2000. BUCANEVE G, MICOZZI A, MENICHETTI F, MARTINO P, DIONISI MS, MARTINELLI G, ALLIONE B, D'ANTONIO D. Levofloxacin to prevent bacterial infection in patients with câncer and neutropenia. The New England Journal of Medicine, v.353, n.10, p.977-987, 8 sep. 2005. CAMPOS, L.C.; FRANZOLIN, M.R.; TRABULSI, L.R. Infecções causadas por Escherichia coli. In: CORREA, J.R. Dinâmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A., 2005.cap.113, p.1357-1365. CAVALCANTE, N.J.F. Infecção em pacientes imunologicamente comprometidos. In: Infecção hospitalar e suas interfaces na área de saúde. São Paulo: Atheneu, 2001. cap.29, p.670-681.

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WALSH, T. J. TEPPLER, H.; DONOWITZ, G.R.; MAERTENS, J. A.; BADEN, L. R.; DMOSZYNSKA, A.; CORNELY, O. Q.; BOURQUE, M. R.; LUPINACCI, R. J.; SABLE, C. A.; DEPAUW, B. E. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. The New England Journal of Medicine, v.351, n.14, p.1391-1402, 2004. VISCOLI, C.; PAESMAMS, M.; SANZ, M.; CASTAGNOLA, E.; KALASTERSKY, J.; MARTINO, P.; GLAUSER, M. Association between antifungal prophylaxis and rate of documented bacteremia in febrile neutropenic cancer patients. Clinical Infectious Diseases, v.32, n.11, p.1532-1537, 2001.

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ANEXOS

FICHA DE PACIENTES DO PROJETO “NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA”

NOME:......................................................................................................................... REGISTRO: ..................... SEXO: ( ) M ( )F IDADE: ................................. COR: Branco ( ) Preto ( ) Pardo ( ) Amarelo ( ) Indígena ( ) DATA:

Hipótese Diagnóstica..................................................................................................... Protocolo:......................................... Fase da quimioterapia: ...................................... Início do primeiro pico febril: ................. Tax: ................ N° aferições: ....................... Data da primeira consulta ................ Hora:.................. N° dias neutropenia: ............. Uso de antibiótico prévio: ( ) SIM ( ) NÃO Qual: ............................................... Nº dias do antibiótico: ................. Contagem de neutrófilos: ..................... Recorrência de neutropenia: ( ) SIM ( ) Não Data:..................................... Melhora da contagem de neutrófilos após antibioticoterapia:

( ) 0-3 dias ( ) 4-6 dias ( ) 7-9 dias

( ) mais 10 dias Uso de granulokine: ( ) SIM ( ) NÃO Resultado da hemocultura: POSITIVA ( ) Gram: ( )Positivo ( )Negativo ( ) Outros NEGATIVA ( ) Espécie isolada.............................................................................................................

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TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 1. NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA

Você está sendo convidado para participar de um projeto de pesquisa clínica e laboratorial, a ser realizado na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas (HEMOAM) e Fundação de Medicina Tropical do Amazonas(FMTAM). É importante que você leia atentamente todas as informações abaixo para que não tenha nenhuma dúvida sobre o estudo, podendo perguntar o que for necessário para o seu esclarecimento. A sua participação não é obrigatória. 2. O QUE É A DOENÇA E PARA QUE SERVE ESTE ESTUDO? A leucemia é uma doença que afeta o sangue. Após sua descoberta o paciente precisa fazer um tratamento com drogas muito fortes, chamado de quimioterapia. Logo após o tratamento o sangue do paciente pode ficar muito fraco e o organismo fica com a defesa baixa, podendo ocorrer uma ou mais infecções.

Esse estudo é importante, pois através dele, será possível descobrir quais “bichinhos” (bactérias) estão causando a infecção, para ajudar e tornar mais fácil o tratamento. 3. O QUE É PRECISO FAZER E COMO SERÁ FEITO?

Caso você concorde em participar da pesquisa, será retirado do seu braço direito e esquerdo um pouco de sangue para que seja examinado e que se descubra o “bichinho” que está causando sua infecção. Os exames serão feitos pelo HEMOAM e pela Fundação de Medicina Tropical e os resultados serão guardados no seu prontuário.

4. DESCRIÇÃO DOS DESCONFORTOS E RISCOS ESPERADOS.

O desconforto para o paciente será da picada da agulha na hora da retirada de sangue para os exames, que poderá causar um pouco de dor e uma mancha roxa no braço. Caso isso aconteça, você poderá colocar compressa de gelo no local.

5. BENEFÍCIOS PARA O PACIENTE.

Participando deste estudo, você nos ajudará a descobrir as bactérias (“bichinhos”) que causaram sua febre, além de ajudar a melhorar o atendimento de outros pacientes com a mesma doença que você tem.

6. GARANTIA DA LIBERDADE DA RETIRADA DE CONSENTIMENTO

Você pode deixar de participar do estudo a qualquer momento, sem qualquer prejuízo para você ou para seu tratamento.

7. DIREITO DE CONFIDENCIALIDADE Eu me comprometo em não revelar quem você é a outras pessoas sem sua

autorização.

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8. DESPESAS E COMPENSAÇÕES

Você não gastará nada e nem receberá nada por sua participação neste projeto além do seu tratamento.

9. COMPROMISSO DO PESQUISADOR DE UTILIZAR OS DADOS E O MATERIAL COLETADO SOMENTE PARA ESTA PESQUISA

O pesquisador compromete-se em utilizar os dados e o material coletado somente para esta pesquisa.

10. GARANTIA DE ACESSO AOS REGISTROS MÉDICOS Em qualquer etapa do estudo, você terá acesso aos profissionais da pesquisa

para esclarecimento das eventuais dúvidas. O principal investigador é o Dr. Rodrigo de Souza Leitão, que pode ser

encontrado na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas (FHEMOAM), situada na Avenida Constantino Nery, Chapada, Manaus – AM. O telefone é (0XX92) 3655-0100.

TERMO DE CONSENTIMENTO

Eu,________________________________________________________________, declaro que após ter entendido as explicações do Dr. Rodrigo de Souza Leitão concordo em participar da pesquisa NEUTROPENIA FEBRIL EM PACIENTES COM LEUCEMIA LINFÓIDE AGUDA, permitindo que sejam realizados os exames necessários e acompanhamentos clínicos, ambulatorial e laboratorial. ______________________________________________ Data: ___/___/___ Assinatura do paciente ou representante legal

Impressão Digital Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste paciente ou representante legal para a participação neste estudo. ______________________________________________ Data: ___/___/___ Rodrigo de Souza Leitão

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Documents

Rodrigo de Souza Leitão