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De origem latina, significa homen velho
Está associada a um declínio de capacidade de resposta ao stress, desbalanço
homeostático e aumento do desenvolvimento de doenças.
A consequência final e natural do envelhecimento é a morte
Senescência
Telômeros
Leonard Hayflick
Hayflick foi o primeiro a propor a teoria do
envelhecimento baseado na capacidade replicativa
limitada de células em cultura
Células em cultura apresentam capacidade limitada de
replicação
célula senescente
beta-galactosidase
Células em cultura apresentam capacidade limitada de
replicação
Fibroblastos apresentam em torno de 50 ciclos de divisão celular
Telômeros
Sequências repetitivas de DNA não codificante
Conferem proteção contra possíveis danos no DNA
Sofrem encurtamento a cada ciclo de divisão celular
em função do antiparalelismo da fitas
Entre 50 e 200 pares de bases são perdidos a cada
ciclo de divisão
3 ’ 5’
Sequência alvo
Desnaturação do DNA
Ensaio de Hibridização in situ com fluorescência (FISH)
Adaptado de Michael R, Nature reviews genetics, 2005
Encurtamento dos telômeros leva a ativação do
checkpoint de dano
Medida da idade biológica
O que acontece em células com propriedade de
auto-renovação ilimitada?
Manutenção das extremidades teloméricas
Telomerase
DNA polimerase do tipo transcriptase reversa
Composta por um molde de RNA e uma
subunidade catalítica (hTERT humanos e mTERT
em camundongos)
O que acontece no caso da reprogramação
celular?
Células reprogramadas apresentam reativação da
atividade de telomerase
Animais deficientes em telomerase são capazes
de sobreviver?
Camundongos deficientes em
telomerase são viáveis por até
seis gerações.
Teorias estocásticas
O envelhecimento dependeria do acúmulo de agressões ambientais que
atingem um nível incompatível com a manutenção das funções orgânicas e
da vida.
Radiação
Agentes químicos
Radicais livres
Traumatismos
Curiosidades
A ovelha Dolly
A ovelha Dolly
Clonada a partir de células mamárias em 1996
Aos 5 anos apresentava artrite
Foi sacrificada em 2003 por apresentar uma
série de doenças associadas ao
envelhecimento
?????
Dolly nasceu com telômeros “velhos”
Dolly nasceu com telômeros “velhos”
O caso Benjamin Button
Ocorrência de 1 a cada 4.000.000 de nascimentos
Envelhecimento precoce
Osteoporose
Doenças cardiovasculares
Síndrome de Hutchinson-Gilford
Alteração genética, não hereditária
Progeria
Progerina e envelhecimento
Resultante do processamento incorreto da Lamina A
Organização da cromatina
Regulação da heterocromatina
Manutenção da arquitetura nuclear
envelope nuclear – laminas A, B e C
Progerina e envelhecimento
Capell and Collins, Nature Reviews Genetics 2006
Expressão
gênica alterada
Alteração da
heterocromatina
Alteração do envelope nuclear
Afeta a transcrição de RNA polimerase
Alteração do padrão de organização da heterocromatina
Progeria
Produção incorreta de Lamin A
Deleção de 50 aminoácidos na região C-terminal
PLoS Biology, 2005
Troca de nucleotídeo C por T (GGC > GGT) no exon 11 do gene LMNA
Afeta a transcrição de RNA polimerase
Alteração do padrão de organização da heterocromatina
Progeria
Ocorre produção alterada de Lamin A
Alteração do envelope nuclear
Telômeros e lâmina nuclear
Adaptado de Gonzalez-Suarez et al, Cell Cycle, 2009
Síndrome de Werner
Também chamada de Progeria adulta
Acomete 1 a cada 1.000.000 de indivíduos
Doença autossômica recessiva ligada ao cromossomo 8 – gene WRN
Gene WRN codifica proteína WRN – família das helicases
Acredita-se que a proteína alterada não seja transportada para o núcleo
Proteína WRN está relacionada a reparo e manutenção do DNA.
Brooke não envelhece...
