FARMACODINMICA RECEPTORES E SEGUNDOS MENSAGEIROS

FARMACODINMICAAvalia os efeitos biolgicos e teraputicos das drogas e seus mecanismos de ao.

Alm de pesquisar os efeitos txicos; adversos; tecidos atingidos e sistema metablico.

FARMACODINMICAEstudo das interaes fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma srie de eventos, resultam numa resposta farmacolgica.

Tipos de aes das drogasClassificao segundo Krantz e Carr

1- Estimulao:provocam aumento da atividade das clulas atingidas. Ex: cafena aumenta atividade cerebral

Classificao segundo Krantz e Carr

2- Depresso:provoca diminuio da atividade da clula atingida pela droga. Ex: barbituricos deprimem o S N

Classificao segundo Krantz e Carr3- Irritao:

A droga atua sobre a nutrio, crescimento e morfologia dos tecidos vivos.Ex: Purgativos: irritam as clulas da mucos intestinal, estimulando o peristaltismo e provocando a evacuao.

Classificao segundo Krantz e Carr

4- Antiinfeco:Destinam-se a destruio ou neutralizao de organismos patgenos, do tipo bactrias, fungos e vrus.. Ex: Antibiticos - Azitromicina

Classificao segundo Krantz e Carr5- Reposio:

Terapia de substituio hormnios naturais ou sintticos no tratamento de doenas de insuficincia.Ex: T3 e T4.

As drogas no criam funes dos rgos ou sistemas sobre as quais atuam, elas apenas modificam as funes preexistentes.

Fatores determinantes das aes e efeitos das drogasA- Da administrao - vias; dose e regime posolgico; F. F.; fatores farmacuticos de produo

Fatores determinantes das aes e feitos das drogasB- Da disposio-distribuio; metabolizao; excreo

C- Farmacodinmicos- [ ] da droga; efeitos competitivos; interao droga-receptor; mecanismo de ao; toxicologia; efeito sobre a qumica corprea.

Fatores determinantes das aes e feitos das drogasD- Fatores clnicos

-Variveis ambientais; falta de preciso no diagnsticos; efeito psicolgico; doena simultnea; recadas; interaes entre as drogas; erros nos ensaios clnicos das drogas.

Fatores determinantes das aes e feitos das drogas D- Fatores Fisiolgicos- raa; sexo; idade; peso e superfcie corporal; posio do corpo; pH urinrio; taxa fluxo urinrio; farmacogentica; gravidez; menopausa; estado de nutrio; estado patolgico; velocidade de fluxo sanguneo; cronofarmacologia; efeitos placebos e inesperados

Os efeitos da maioria das drogas resulta da sua interao com componentes macromoleculares do organismoERLICH e LANGLEY * Alto grau especificidade antiparasitrios * Capacidade inibir a contrao msculo esqueltico - curares

Criou-se o termo RECEPTOR

RECEPTORComponente do organismo com o qual o agente qumico deve interagir para produzir seus efeitos.

PROTENASCompem a classe mais importante de receptores de drogas* Protenas Alvo

* Especificidade Recproca* Locais Moleculares Favorveis

PRINCIPAIS ALVOS PROTEICOS PARA AO DE DROGAS* Canais Inicos

* Enzimas* Molculas Transportadorasligantes reguladores endgenos)

* Receptores (receptores para

CANAIS INICOS* Ao indireta sobre o canalONS ONS

G

Operados pelo Ligante

Envolvendo Protena G

CANAIS INICOS* Ao direta sobre o canal

Bloqueadoras

Moduladoras

ENZIMAS

ENZIMAS* Competitivos

- Droga = substrato anlogoLigao com a enzima REVERSVEL IRREVERSVEL

ENZIMAS* Alostricos (no-competitivos)- Substrato Falso DOPA DA NA MetilDOPA MetilDA MetilNADD DH

Falso NT

ENZIMAS* Alostricos (no-competitivos) - Pr-DrogasDD DH

Enalapril Enalaprilato

PROTENAS TRANSPORTADORAS* Molculas Polares * Bloqueio do Sistema de Transporte

Transporte normal

ou Transporte bloqueado

RECEPTORES* Trazem sinais de fora para dentro da clula levando modificaes intracelulares, por exemplo, a formao de segundos mensageiros

Funes :

- acoplamento ao ligante apropriado (domnio de ligao) - propagao do sinal regulador na clula alvo (domnio efetor) Propagao do sinal: - interao do receptor com protena efetora (sistema receptor-efetor) - ptna efetora : promover a sntese ou liberao de uma outra molcula reguladora intracelular :Segundo mensageiro

Famlias de Receptores * TIPO 1:para NT rpidos - IONOTRPICOS- receptores localizados na membrana

- acoplados diretamente a um canal inicoEx.: Receptor Nicotnico da ACh

Estrutura do Receptor Nicotnico da ACh

Famlias de Receptores* TIPO 2: LIGADOS PROTENA G METABOTRPICOS - localizados na membrana

- ligados protena G- efetor: enzima ou canal (acoplados)

- para hormnios e transmissores lentos- efeito intermedirio Ex.: Receptor Muscarnico da ACh

Receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares atravs de uma protena G

Sistemas efetores acoplados a protena G

1- Adenilato ciclase - AMPc2- Fosfolipase C - fosfato de inositol 4- Fosfolipase A2 - cido araquidnico

4- Canais inicos

GTP e GDP = nucleotdeos de guanina

Ligao de guanina a unidade catalisa a converso a GTP

SISTEMAS EFETORES LIGADOS PROTENA G AGONISTA * Sistema AC/AMPcAGONISTA

R

GDP GTP

GS

ADENILATO ADENILATO CICLASE CICLASE

GTP

ATP

GTP GDP

AMPc(+) FOSFORILAO

PROTENA

PKA

OBS: Protena G (Gs; Gi; Gq) sendo que a Gs i Gi estimula ou inibi a adenilato ciclase

cAMPC catalisa fosforilizao de serina a qual pode ativar ou inibir a enzima alvo ou canais

AGONISTA

* Sistema PLC/IP3

AGONISTA

R

GTP GDP

GS

FOSFOLIPASE C FOSFOLIPASE C

DAG PKC IP3

GTP

GTP GDP

(+)IP3 Ca2+ Ca2+ Ca2+

PKC Ca2+

Ca2+ Ca2+ X 2+ Ca

DAG = diacetilglicerol

IP3 = inositol trifosfato

Inativao por desfosforilizao

Sistemas efetores acoplados a protena GRegulao de canais inicos : controlando canais de K+ e Ca2+, afetando a excitabilidade da membranaONS

G

Regulao celular via cAMP Metabolismo

energtico

Diviso e diferenciao celular

Transporte de ons protenas contrteis no msculo lisoEX: A liberao de cAMP devido a ativao dos receptores Adrenrgico ------ativa protena quinase

Que faz com que aumente a liplise; reduz a sntese de glicognio e aumenta a degradao de glicognico (convertido em glicose para abastecer contrao muscular).

ReceptorEnzimas alvo2s mensageiros Adenilato

Protena GFosfolipase C

Canais

inicos Fosfolipase A2

ciclaseAMPc

IP3

DAG

AA

[Ca2+]i Protenas quinases PKA PKC

eicosanides

Efetores:enzimas, canais inicos, protenas contrteis, etc

Famlias de Receptores* TIPO 3: ligados tirosina quinase e guanilato ciclase - localizados na membrana

- para insulina e fatores de crescimento- efeito lento Ex.: Fator de crescimento epidermal

Receptores ligados a tirosina quinase - Medeiam as aes de citocinas, fatores de crescimento, hormnios (insulina) -controlam as funes celulares - crescimento e diferenciao celular, transcrio de genes.

Famlias de Receptores* TIPO 4: regulam transcrio de DNA - citosslicos solveis ou protenas intranucleares - para hormnios esterides, tiroideano - efeito muito lento Ex.:Receptor para Glicocorticides

Famlias de Receptores

QUE REGULAM A TRANSCRIO DE GENES medeiam as aes de hormmios esterides, tireideos, vit. D, cido retinico

os receptores so protenas intracelulares monomricas ligantes lipoflicos

atuam atravs da estimulao ou inibio da transcrio de genes resultando em aumento ou diminuio da sntese de protenas

Receptores que regulam atranscrio de genes

MEMBRANA NUCLEAR

R NCLEO

R

R

Ncleo

SntesemRNA

Sntese de protenas

Regulao dos receptores1- Dessensibilizao (taquifilaxia, refratariedade) Alterao nos receptores: doena Perda de receptores: por exposio prolongada a agonistas. Ex: agonistas -adrenrgicos como broncodilatadores no tratamento da asma. 2- Super-sensibilizao : aumento da sensibilidade a agonistas do receptor aps reduo de um nvel crnico de estimulao. Ex : propranolol.

FARMACODINMICAEstudo das interaes fundamentais ou moleculares entre drogas e constituintes do corpo, as quais por uma srie de eventos, resultam numa resposta farmacolgica.