14-Sinalização Celular

SINALIZAÇÃO INTERCELULAR E

TRANSDUÇÃO DE SINAIS

Prof. Dr. Wellerson Rodrigo Scarano

Comunicação

Transdução de Sinais

Sinalização depende:

- Molécula sinalizadora- Receptor específico- Mecanismo de transdução e transmissão do sinal intracelularmente- Resposta ao sinal

Um sinal: efeitos diversos

O sinal pode ser amplificado e diversificado no interior da célula,

afetando múltiplos processos

Sinalização: Moléculas sinalizadoras

Natureza dos Sinais: Tipos de Sinalização

Autócrina

Células Neuroendócrinas

Conjunto de Sinais: Moléculas Sinalizadoras

Importância:

- Organogênese

-Coordenar o crescimento

-Funcionamento do organismo

-Sobrevivência celular

Organogênese: INDUÇÃO

Desenvolvimento do Aparelho Ocular

Sinalização mediada por receptores

Dependente da natureza da molécula sinalizadora:

Moléculas Hidrofóbicas

Moléculas hidrofílicas


Moléculas de sinalização que se ligam a Receptores IntracelularesAs mais conhecidas são os hormônios

esteróides (lipídicos):

- cortisol

- estradiol

- Testosterona

Outras moléculas hidrofóbicas:

hormônios da tireóide

retinóides

vitamina D

RECEPTORES INTRACELULARES

Feldman & Feldman, Nature (2001)

Sinalização via AR-testosterona (glândulas sexuais acessórias)

-Ligados a moléculasinibidoras antes da ligaçãocom o hormônio

- Modula a transcrição gênica

RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR

São os que recebem todas as moléculas sinalizadoras

hidrosolúveis(neurotransmissores,

sinalizadores protéicos)

Transferem o sinal para o interior da célula, iniciando uma cadeia de eventos (VIA DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS) que culminam na

resposta celular




Com frequência, sinaisextracelulares tem mais

de um receptor

As vezes o receptor é igual, mas a transmissão dentro da célula

ocorre de forma diferente

Classificados em três classes – de acordo com a formacom que iniciam sua via de transdução de sinais:

A) Receptores associados a Canais Iônicos

B) Receptores associados a Proteina G

C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimas



Envolvidos na sinalização rápida entre células excitáveiselétricamente – o fluxo de íons produz um efeito elétrico







- Funcionam nas sinapses

- Convertem um sinal químico em um sinal elétrico

- Permitem o fluxo de um íon específico (Na+, K+, Ca2+, Cl-)

- Sistema nervoso e músculos, além de algumas outrás células excitáveis elétricamente




A abertura do canal do receptor de acetilcolina leva a amplo influxo de sódio

(Na+): cerca de 30.000 íons/canal/milisegundo.

Este influxo leva a despolarização da membrana que sinaliza ao músculo para

contrair




Há 3 conformações para o receptor

Se a acetilcolina não for hidrolizada em 1milisegundo, o canal se fecha de forma alternativa,se tornando insensível a acetilcolina

A ligação de duas moléculas de acetilcolina abre ocanal de Na+ (fecha com a hidrólise da acetilcolina)









A proteína G, que é uma proteína trimérica que liga GTP,transfere o sinal do receptor a um alvo, geralmente umaenzima.





MaiorMaior famíliafamília de de receptoresreceptores de de membranamembrana plasmáticaplasmática

Medeia respostas a hormônios, mediadores locais protéicos, neurotransmissores…

7 domínios transmembrana

Dependente de GTP para a ativação



B) Receptores associados a Proteina GTransduçãoTransdução do do sinalsinal via via proteínaproteína G (3 G (3 subunidadessubunidades):):

Após se ligar e ser ativadapelo receptor, proteína G (trimérica) se dissocia em 2 subunidades ( e ).

Dependendo do sinal e do receptor a subunidade oua subunidade irãorepassar o sinal.




Reguladores de Canais Iônicos

Acetilcolina – receptor acoplado a proteína G – subunidade

abre o canal de K+ - diminui freqüência da contração

cardíaca




Adenilato ciclase – produz AMPc

Fosfolipase C – clivagem resulta em duas moléculas sinalizadoras: inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG)

AMPc, inositol trifosfato e diacilglicerol são moléculas sinalizadoras intracelulares chamadas de “segundos mensageiros”, que difundem na célula anunciando o sinal

Ativação de Enzimas Ligadas à Membrana

Segundos Mensageiros

• Segundo Mensageiro: Definição IUPAC

• “Substância efetora intracelular que aumenta oudiminue em resposta ao estímulo de umreceptor por um agonista, considerado comoprimeiro mensageiro.”

Segundos Mensageiros




AlvoAlvo da da protprot. G:. G:AdenilatoAdenilato ciclaseciclase((fabricafabrica cAMPcAMP))

Aumento em c-AMP pode ativar

transcrição gênica

cAMP age via aProteína kinase A

(proteína kinase AMP-cíclico dependente: responde a cAMP)



B) Receptores associados a Proteina GAlvoAlvo da da proteínaproteína G: G: FosfolipaseFosfolipase CCVia de transdução pela Fosfolipase C

O IP3 abre um canal de cálciono retículo endoplasmático,elevando a concentração deCa2+ no citoplasma.

O DAG e o Ca2+ juntos ativam aProteína Kinase C = ProteínaKinase Cálcio dependente(PKC), que é uma proteína detransdução de sinal

Ca2+: segundo mensageiro

-Ca2+ modula o funcionamento de muitas enzimasdiferentes

- A enzima ligadora de cálcio mais comum é acalmodulina – em todos os organismos eucariotos

- Se liga e ativa muitas proteínas, inclusive moléculas deadesão celular e proteínas kinases (CaM-quinases)

Papel ativo do óvulo

-Liberação dos grânulos corticais (Bloqueio da polispermia)

- Ativação do óvulo – início do desenvolvimento do zigoto










A parte receptora fica para fora da célula e a partecatalítica dentro




A maior classe são tirosina kinases (fosforilam tirosinas em suas proteínas alvo)

Maioria dos fatores de crescimento são tirosina kinases

O domínio fosforilado serve como ligação para muitas proteínas sinalizadoras intracelulares




Receptores Tirosina Kinases



C) Receptores enzimáticos ou associados a enzimasAção do receptor tirosina kinase via Ras (prot. G)

Ras superativo, leva a proliferação celular descontrolada

30% dos cânceres humanos tem mutações em Ras

Ras é um proto-oncogene




Via MAPK – Proliferação, sobrevivência e diferenciação

Vias de Proliferação de células neoplásicas resistentes a terapia anti-androgênica em Tumores de Próstata

Integração de Sinais Extracelulares

Integração de Sinais Extracelulares

Sinalização Intercelular independente de receptores

- Sinalização via GAP-junctions

-Sinalização via Óxido Nítrico


Gap Junctions

Gap junctions permitem que os sinaissejam compartilhados por célulasvizinhas. Ex: Ca+2

, AMPc

- são juncões célula-célula, formandoestreitos canais que diretamenteconectam os citoplasmas de célulasvizinhas.


EspermatogêneseSincronização: sinalização via Gap Junctions


Óxido Nítrico (NO)

Em células de mamíferos, uma das funções do NO é regular a contração do músculo liso;

altamente solúvel.

NO é sintetizado por deaminação do aminoácido

arginina.

– Difunde rapidamente da célula em que é produzido para células vizinhas

- Ação local – meia vida 5-10s


NO se liga ao ferro no sítio ativo da enzima guanilato-

ciclase, ativando-a a produzir GMP-cíclico

Terapêutica baseada no mecanismo de sinalização do NO

-Angina (Nitroglicerina) –Relaxamento das CML dos vasos coronários aumentando o aporte sanguíneo

VIAGRAAge através da inibição pela fosfodiesterase de GMP-cíclico

– portanto os níveis de GMP-cíclico ficam elevados, causando relaxamento dos vasos sanguíneos que ficam

totalmente abertos

"A vida é a arte do encontro, embora haja tantos desencontros pela vida."

(Vinicius de Moraes)

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