Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos

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Final do século XVII Mecanismo de ação dos fármacos ainda era impedido pela ausência de métodos para a purificação dos princípios ativos e pela falta de método para a o teste de hipótese a respeito da natureza da ação dos fármacos.

Final do século XVIII e início do século XIX François Magendie e posteriormente seu aluno Claude Bernhard começãram a desenvolver os métodos da fisiologia e farmacologia experimentais em animais.

“Os efeitos da maioria dos fármacos resultam da sua interação com componentes macromoleculares funcionais do organismo dando início a uma cadeia de eventos bioquímicos que levam aos efeitos observados” Ehrlich e Langley em final do século XIX e início do século XX.

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Que componentes são esses? 1) Receptores – receptores β1 cardíacos, muscarínicos, etc. 2) Enzimas – cicloxigenase, acetilcolinesterase, fosfodiesterase, 3) Proteínas Transportadoras – transportador K/Na/2Cl – furosemida 4) Canais Iônicos – anestésicos locais 5) Ácidos Nucléicos – antineoplásicos 6) Fármacos que não atuam através de um componente

macromolecular específico – antiácidos, laxantes, etc.

Locais de ligação inertes: albumina plasmática – molécula não-reguladora Para funcionar como “receptora” uma molécula endógena precisa ser seletiva na escolha dos ligantes (necessário para que não haja a ativação contínua desta molécula receptora pela ligação promíscua de um grande número de ligantes) e deve ser capaz de alterar sua função à ligação de tal modo que a função do sistema biológico se altere (necessário para que apareça um efeito farmacológico). Essa interação não e totalmente sem significância: farmacocinética – pode afetar a distribuição do fármaco no organismo.

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Características Gerais desses Componentes Macromoleculares Alvos Farmacológicos

1.  Natureza: Protéica 2.  Tipo de Interação Química entre alvos farmacológicos e

fármacos •  Covalente •  Iônica •  Ligação de Hidrogênio (H e O ou N) •  Interações hidrofóbicas (Wan der Walls)

Força – covalente>ionica> ligação de hidrogenio e Wan der Walls

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Tipos de Interação Química entre Alvos Farmacológicos e Fármacos

Características Gerais dos Alvos Farmacológicos 1.  Natureza: Protéica 2.  Tipo de Interação Química entre Fármacos e Componentes

3.  Duração da Ação dos Fármacos •  Efeito dura apenas enquanto o fármaco ocupa o a molécula receptora

•  Ação pode persistir após o fármaco ter se dissociado

•  Efeito pode persistir até que o complexo fármaco-molécula receptora seja destruída ou dessensibilizada

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Características Gerais desses Componentes Macromoleculares 1.  Natureza: Protéica 2.  Tipo de Interação Química entre Fármacos e Componentes

3.  Duração da Ação dos Fármacos

4.  Propriedades desses Componentes Macromoleculares •  Afinidade – determina se e com que avidez um fármaco vai se ligar a um

componente macromolecular (alvo), mediante a enorme gama de locais de ação quimicamente diferentes existentes.

•  Especificidade – alterações na estrutura de um fármaco podem aumentar ou diminuir acentuadamente a especificidade de um fármaco pelo alvo –geometria e carga elétrica Ex: talidomina (S = teratogênico)

•  Saturabilidade – o número total de componentes macromoleculares limita com frequência o efeito máximo que um fármaco pode produzir.

•  Especificidade da Resposta Celular – a ativação de um mesmo subtipo de receptor (ou enzima ou molécula transportadora, etc) em tecidos diferentes podem causar efeitos diferentes Ex: receptores beta2 no fígado e no músculo liso brônquico.

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Seletividade – é um termo que significa que o fármaco pode ativar ou inibir preferencialmente um subgrupo de receptores (ou enzimas, ou moléculas transportadoras, etc) em concentrações que não vão ativar outros subgrupos.

Em geral, quanto maior a afinidade e especificdade de um um fármaco pelo

seu receptor mais seletivo ele se apresenta. Em linhas gerais, um fármaco é descrito pelo seu efeito predominante ou

pela ação considerada como base daquele efeito, o que não significa que ele possa ter outros sítios de atuação. A medida que se aumenta a dose desse fármaco, ele vai ficando menos seletivo e comeca a atuar em outros sistemas – efeitos adversos.

Paracelso (1493-1541) "A diferença entre o remédio e o veneno é a dose".

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Enzimas como alvos primários para a ação de fármacos:

Receptores como alvos primários para a ação de fármacos:

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Tipos de Receptores – 4 superfamílias 1.  Receptores Acoplados à Proteína G Características: •  7 segmentos transmembranares •  Acoplados à proteína G •  Resposta amplificada, porém mais lenta

Proteínas Efetoras: •  Enzimas – Adenilato ciclase (AMPc)

Fosfolipase C Fosfolipase A2

•  Canais Iônicos – controlados por fosforilação ou diretamente pela proteína

G

•  Proteína G: formada por subunidades - α, β e γ •  Gs - ↑ AMPc (2º mensageiro) – receptores β1 e β2 •  Gi/o - ↓ AMPc (2º mensageiro) – receptores M1, D2 e α 2 •  Gq – IP3 e DAG (2º mensageiro) – receptores M1, M3 e α1

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Sítios de Ação de Fármacos

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2. Receptores que Constituem Canais Iônicos Características: •  Receptores com domínios transmembranares que formam canal iônico

– a mesma proteína e receptora e efetora – íons (2º mensageiros) Ex: receptores para GABA A no SNC – Cl- (2º mensageiro), acetilcolina

(receptores nicotínicos). •  Resposta rápida – devido à simplicidade da estrutura

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3. Receptores que constituem enzimas transmembranares Características: Possuem um domínio extracelular (ligante) e um domínio

enzimático citoplasmático (tirosina, serina ou guanilil cinase) – ligação provoca mudança conformacional levando à dimerização – fosforilação. O receptor é a enzima que também é a efetora.

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4. Receptores Intracelulares Características: •  Ligantes tem que ser lipofílicos para atravessar a membrana •  Ligante atravessa a membrana, encontra o receptor e desencadeia

respostas de aumento ou diminuição de transcrição gênica. Tempo para início do efeito e efeito prolongado (efeito envolve transcrição gênica.

•  Ex: glicocorticóides

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Dessensibilização dos Receptores Reversível Possível mecanismo: Ex: Beta-adrenoreceptor – gera mudança conformacional e parte deste

receptor fica sujeito à fosforilação pela ação da B-adrenoreceptor cinase (BARk). Essa parte do receptor que está fosforilada se liga a uma b-arrestina. Essa ligação reduz a resposta ao agonista. Com a retirada do mesmo há reversão do processo.

Down-regulation ou regulação negativa de receptores – receptores

são internalizados Ex: uso contínuo de broncodilatadores (agonistas beta2 –

internalização de receptores beta2) Up-regulation ou regulação positiva de receptores – aumento do

número de receptores na membrana Ex: uso prolongado de beta-bloqueadores – a retirada deve ser

gradual.

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