FÁRMACOS ANTIOBESIDADE

Nutrição – 2015/1 Profa Marilia Z. P. Guimarães

O peso da população brasileira

Classes de anorexígenos

 Ação  central  x  periférica    Os  de  ação  central  são  ainda  subdivididos  em:  

 Es;mulantes    Canabinoides    Outros

EQUILÍBRIO DE ENERGIAReservatório de energia

peso corporal

Perda de peso Ganho de peso

Atividade física

Energia para absorção e

armazenamento dos nutrientes

Gasto basal

Absorção de:

Proteínas

Gorduras

Carboidratos

Regulação do apetite

Regulação do apetite

Camundongos ob/ob

Ob/ob

Neurônios  POMC/CART  (Anorexígenos)

Neurônios  NPY/AgRP  (Orexígenos)

Estimulados Inibidos Estimulados Inibidos

Glicose β-­‐endorfina  (μ) Grelina  Leptina

Leptina NPY Orexina MSH

GLP-­‐1 Orexina ↓  Leptina PYY

Insulina Insulina

5-­‐HT  (5-­‐HT2C) 5-­‐HT  (5-­‐HT1B)

Regulação do apetite

NT e hormônios que regulam apetite e saciedade

Controle da Ingesta de Alimentos - Motivação e Recompensa -

É DEFINIDA COMO UM EXCESSO DE GORDURA CORPORAL:

O que é excesso?

REFERÊNCIA PARA DETERMINAR A GORDURA CORPORAL:

ÍNDICE DE MASSA CORPORAL = kg m2

Obesidade

FATORES GENÉTICOS

ALIMENTA-ÇÃO

ATIVIDADE FÍSICA

Causas da obesidade

Comorbidades da Obesidade

Cardiovascular:  hipertensão,  angina  pectoris,  falência  congesJva  do  coração  Cerebrovascular:  derrame  Hiperlipidemia  Síndrome  metabólica/  diabetes  Jpo  2  ColeliPase    Gota,  cálculo  renal  

Osteoartrite  Apnea  do  sono,  hipovenJlação  Ovário  policísJco,  hirsuJsmo,  menstruação  irregular,  complicações  na  gravidez,inconJnência  por  estresse  Malignidades:  mama,  endométrio,  cólon,  próstata  Aumento  de  risco  cirúrgico  Distúrbios  psicológicos

Comorbidades na Obesidade

IMC, segundo a OMS

Mulheres 30-55 anos

Homens 40-65 anos

Indicações para anorexígenosIndicações para anorexígenosLimites de

indicação na presença de

comorbidades

Limites de indicação na ausência de

comorbidades Cirurgia

Fármacos

Dieta hipocalórica supervisionada

Mais exercícioModificação de hábitos alimentares

Tratamento de riscos vasculares

Essa pequena pílula vai resolver

todos os seus GRANDES problemas

“É exatamente isso que eu preciso!”

O que gostaríamos de ver num fármaco anorexígeno

Ação  Central  Anfetamínicos  Sibutramina  Fenfluramina  Fluoxe;na  /  Sertralina  Rimonabanto  

Ação  Periférica  Liraglu;da  Orlistat

Fármacos: classificação

• Modulam a neurotransmissão catecolaminérgica

Anfepramona Femproporex Mazindol

• Modulam a neurotransmissão serotoninérgica

Fenfluramina Fluoxetina / Sertralina

• Modulam a neurotransmissão catecolaminérgica e serotoninérgica

Sibutramina

• Modulam o sistema endocanabinóide

Rimonabanto

Fármacos de Ação Central- Mecanismos de Ação -

Mecanismo de Ação Inibição da Recaptação

Neuronal de Serotonina e Noradrenalina e um pouco da

dopamina

Antecipa e prolonga a sensação de saciedade

Sibutramina

Sibutramina: efeitos terapeuticos

 Inibição  da  fome:  Via  receptores  5HT2A  e  5HT2C  (serotonina)  e  β1  adrenérgico  (noradrenalina).    Aumenta  a  taxa  metabólica  (efeito  periférico)  via  receptores  β3  

adrenérgico  (noradrenalina)    Reduz  acentuadamente  o  ganho  de  peso  por  ↓  a  ingesta  calórica  

pelo  aumento  das  respostas  à  saciedade  pós-­‐ingestão,  e  ↑  o  gasto  de  energia  por  aumentar  a  taxa  metabólica.    Produz  redução  da  circunferência  da  cintura,  diminuição  dos  

níveis  plasmá;cos  de  triglicerídeos  e  LDL,  com  aumento  de  HDL.    São  observados  efeitos  benéficos  sobre  a  hiperinsulinemia  e  a  

taxa  de  metabolismo  da  glicose.

Os  pacientes  apresentaram  IMC  de  30-­‐45  e  receberam  um  programa  inicial  de  6  meses  de  tratamento,  incluindo  sibutramina  VO  e  um  programa  individualizado  de  déficit  dieté;co  de  600  kcal/dia.  Dos  499  pacientes,  467  completaram  o  

programa  de  6  meses.

Sibutramina: efeitos terapeuticos

Sibutramina: efeitos terapeuticos

 É  bem  absorvida  e  sofre  extenso  metabolismo  de  primeira  passagem  –    CYP3A4  –  2  metabólitos:  monodesme;lsibutramina  (M1)  e  didesme;lsibutramina  (M2).    Níveis  plasmá;cos  máximos  =1-­‐2  horas  (dose  única  oral  de  20  mg)          São  observados  níveis  sangüíneos  dos  metabólitos  em  estado  de  

equilíbrio  dinâmico  dentro  de    dias.    Meia-­‐vida  =  1,1  horas    Metabólitos  a;vos  (meia-­‐vida  14-­‐16  horas)                Metabólitos  a;vos  são  ina;vados  no  qgado  e  85%  são  excretados  

na  urina  e  nas  fezes    Ligação  à  proteínas  plasmá;cas  =  97%  (sibutramina)  e  94%  

(metabólitos)    Eliminação  =  urina  e  fezes  (10  :  1)    Não  é  conhecido  se  a  sibutramina  é  excretada  no  leite  materno  

Sibutramina: farmacocinética

Boca  seca  Cons;pação  Insônia  Aumento  da  frequência  cardíaca  Aumento  da  pressão  arterial  Dor  de  cabeça  Naúsea  Ver;gem  Parestesia    Dispnéia  Sudorese  Dismenorréia

Sibutramina: efeitos adversos

 É  um  inibidor  das  lipases  gástrica  e  pancreá;ca.    A  enzima  ina;vada  é  incapaz  de  hidrolisar  a  gordura  proveniente  

dos  alimentos,  na  forma  de  triglicerídeos,  em  ácidos  graxos  livres  e  monoglicerídeos  absorvíveis.    Produz  um  aumento  da  gordura  fecal  relacionado  com  a  dose,  que  

a;nge  um  platô  com  32%  de  gordura  dieté;ca.    Quando  administrado  em  combinação  com  uma  dieta  hipocalórica  

a  indivíduos  obesos,  o  orlistat  produz  perda  moderada  de  peso  corporal  em  comparação  com  dieta  e  placebo.    A  PERDA  DE  PESO  E  OS  BENEFÍCIOS  INICIAM-­‐SE  NORMALMENTE,  

DENTRO  DAS  PRIMEIRAS  DUAS  SEMANAS  DE  TRATAMENTO.

Orlistat: efeitos terapeuticos

Orlistat: mecanismo de ação

OrlistatOrlistat: efeitos

Orlistat: Farmacocinética

 Absorção  desprezível;    As  concentrações  plasmá;cas  foram  indetectáveis  

(<  5  ng/mL)  após  administração  oral  de  dose  única  de  360mg.    É  metabolizado  no  próprio  trato  GI  

Orlistat: Efeitos adversos

 Cólicas  abdominais,  flatulência  com  descarga  e  perdas  oleosas.    Urgência  para  evacuar  e  aumento  das  evacuações.    Pode  ser  necessária  uma  terapia  suplementar  com  

vitaminas  lipossolúveis.    Foi  relatado  uma  redução  na  absorção  de  

an;concepcionais  orais.    Contraindicado  a  pacientes  com  má  absorção  e  coleli{ase  

Mecanismo de Ação Inibição da Recaptação

Neuronal de Noradrenalina e Dopamina

Aumento da Liberação de Noradrenalina e Dopamina

Análogos da Anfetamina

 EFEITOS:  (16  mg  DE  COCAÍNA  =  10  mg  DE  DEXTROANFETAMINA  EV)        MELHORA  DO  HUMOR      AUMENTA  A  ENERGIA    AUMENTA    ALERTA    DIMINUI  O  APETITE    ANSIEDADE    IRRITAÇÃO      INSONIA

Anfetamina: efeitos

Anfetamina Metanfetamina Dextroanfetamina Fenfluramina Anfepramona (Dietilpropiona) Mazindol Fenmetrazina Femproporex

Só podem ser usados por pouco tempo

Pacientes recuperam peso Após cessar tratamento

Anfetaminas: efeitos

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Anfetamina: mecanismo de ação

 atua  aumentando  a  liberação  da  noradrenalina  

 a  forma  dextro  é  mais  a;va  que  a  levorrotatória  

 inibe  o  ape;te  

 aumenta  o  metabolismo  (efeito  bem  menor)  

 es;mula  o  centro  respiratório    

 alerta,  menor  sensação  de  fadiga,  aumento  da  a;vidade  motora  e  da  fala  e  melhora  do  humor

Anfetamina: efeitos

 abuso  /  tolerância  /  dependência  comportamental  e  neuroadapta;va    psicose  tóxica  (grandes  doses)    depressão  mental  e  fadiga  (  uso  prolongado)    agitação  e  insônia    taquicardia  e  hipertensão    midríase  e  boca  seca

USOS• tratamento da narcolepsia• síndrome de hiperatividade tratamento da obesidade

Anfetamina: efeitos adversos

TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO:

acidificação da urina (cloreto de amônio)

clorpromazina (bloqueadora dopaminérgica e alfa-adrenérgica)

Anfetamina: efeitos adversos

Os  anorexígenos,  além  de  suprimirem  o  ape;te,  são  es;mulantes  do  SNC.    Com  exceção  do  MAZINDOL,  que  não  causa  euforia,  e  da  

FENFLURAMINA,  que  é  um  seda;vo,  todos  os  outros,  além  supressão  do  ape;te,  provocam  uma  síndrome  anfetamínica,  caracterizada  por  euforia,  diminuição  do  cansaço,  maior  capacidade  intelectual,  maior  iniciaJva  e  aJvidade  motora.  Após  algumas  semanas  estes  fármacos  causam  tolerância  e  

dependência  neuroadapta;va.    O  aumento  desnecessário  das  doses  pode  gerar  inquietude  

intensa,  irritabilidade  e  agressividade,  além  da  anorexia  e  insônia.

Anfetamina: síndrome anfetamínica

SÍNTESE E METABOLIZAÇÃO

5-HIAA

Serotonina

Mecanismo  de  Ação  

Inibição  da  Recaptação  Neuronal  de  Serotonina  

Agonismo  de  Receptores  5-­‐HT2C  

Prolonga  a  sensação  de  saciedade

Fenfluramina

 Depressor  do  SNC,  em  doses  terapêu;cas  

 Dextrofenfluramina:  2  x  mais  potente    

Uso  apenas  por  curtos  períodos  de  tempo  (4  –  6  semanas)  

   Também  apresenta  mecanismo  metabólico  periférico  (efeito  glicolí;co)  

 Toxicidade:  indução  de  hipertensão  pulmonar  e  valvulopa;as

Fenfluramina

• Rimonabanto: antagonista CB1

Rimonabanto

Rimonabanto

Liraglutida: análogo do GLP-1

Liraglutida: análogo do GLP-1

Fármacos x Cirurgia BariátricaBypass gástrico

Banda gástrica