FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

FÁRMACOSANTIPSICÓTICOS

• Psicose - estado no qual o indivíduo perde o contato com a realidade– alucinações– ilusões– delírios– transtornos do pensamento formal

Psicose

Esquizofrenia

- diagnóstico - século XIX- tragédia clássica - “ficar louco”- Hamlet - “loucura” de Ofélia- Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester

- diagnóstico - século XIX- tragédia clássica - “ficar louco”- Hamlet - “loucura” de Ofélia- Rei Lear III - “Poor Tom” filho de Gloucester

Principal causa de psicose crônicaPrincipal causa de psicose crônica

Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

Eugen Bleuler & Emil Kraepelin início século XX - busca de um processo fundamental

Esquizofrenia

• distúrbios da percepção e integração da realidade

• casos severos - prejuízo da cognição e motivação

• Sintomas Positivos: delírios e alucinações, fala e comportamento desorganizados, afeto incongruente

• Sintomas Negativos:: isolomento social, redução da produção e fluência do pensamento (alogia) e da produção da fala, anedonia, avolição, embotamento afetivo

• recentemente - prejuízo da cognição

Esquizofrenia

• primeiro episódio - adolescentes ou adultos jovens– 25% somente um episódio agudo– 25 % estado permanente– 50% episódios recorrentes ao longo da vida

• prevalência de 1% na população geral• fator hereditário

– prevalência de 10% entre irmãos de pais esquizofrênicos

– 40% de concordância entre gêmeos monozigóticos

• Abordagem neuroanatômica

– aumento do tamanho ventricular– diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo -

diminuição do tamanho do neurônio– cérebros de esquizofrênicos - 30 - 50% de

diminuição na expressão de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo

TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA

Abordagem neuroquímicaAbordagem neuroquímica

• Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina produzia efeitos neurológicos semelhantes à doença de Parkinson

• anfetamina– exacerba os sintomas da esquizofrenia– administração prolongada em doses elevadas -

efeitos semelhantes aos sintomas positivos da esquizofrenia em pessoas normais (exceto alucinação auditiva)

• ensaios de interação fármaco-receptor - correlação entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsicótico

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese dopaminérgica

Aumento da atividade dopaminérgicaAumento da atividade dopaminérgica

Esquizofrenia Esquizofrenia

• Efeitos alucinógenos do LSD (agonista parcial de receptores 5-HT2a)

• Antipsicóticos atípicos - bloqueio 5-HT2A

> D2

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese serotoninérgica

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese serotoninérgica

Aumento da atividade serotoninérgicaAumento da atividade serotoninérgica


• Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose semelhante à esquizofrenia

• aumento da concentração de glutamato no LCR de pacientes esquizofrênicos

• estudos pos mortem - diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo

• antagonista NMDA - aumenta DA no córtex pré-frontal e estruturas subcorticais

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAhipótese glutamatérgica

Diminuição da atividade glutamatérgicaDiminuição da atividade glutamatérgica


• Vários loci genéticos conferem susceptibilidade à esquizofrenia

– deleção 22q11 - 20 - 25% de incidência de esquizofrenia

• 22q11 - catecol - O - metil transferase– 13q32 - receptor 5-HT2A– 1q42 - proteína DISC-1

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIAABORDAGEM GENÉTICA

AntipsicóticosAntipsicóticos

Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

Fármacos utilizados no tratamento de psicoses ou outros distúrbios psiquiátricos caracterizados por agitação e perda da razão.

Antipsicóticos - histórico• 1930 - efeitos anti-histamínico e sedativo da

prometazina• 1940 - prometazina - tratar agitação de pacientes

psiquiátricos• 1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina• Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito

anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação - “hibernação artificial”

• 1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para tratamento de doenças psiquiátricas

• 1952 Delay Deniker - efeito antipsicótico da clorpromazina

CLASSIFICAÇÃO Antipsicóticos Típicos

– FENOTIAZÍNICOS: alifáticos: clorpromazina, trifluorpromazina piperazínicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina piperidínicos: tioridazina, mesoridazida

– BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol

– TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno

– INDOLONA: molindona

– DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

LIMBICOESTRIATO

NÚCLEO ACUMBENS

TUBÉRCULO

OLFATIVO

CÓRTEX

FRONTAL

EMINÊNCIA MÉDIA

NÚCLEO ARCUATO

ÁREA TEGMENTAr VENTRAL

Farmacodinâmica

Receptores Bloqueados D1 D2 5HT2A H1 Musc

FenotiazínicosAlifáticos (Clorpromazina) ++ +++ +++ + ++ ++

Piperazínicos (Flufenazina) + +++ ++ + ++ ++

Piperidínicos (Tioridazina) + ++ +++ ++ - ++

Butirofenonas (Haloperidol) + +++ +/- + + +/-

Tioxantinas (Clorprotixene) ++ +++ +++ + ++ ++

Receptores dopaminérgicos

Receptores D1 - subtipos D1 e D5

Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

Receptores D1 - subtipos D1 e D5

Receptores D2 - subtipos D2, D3 e D4

ACs

+AMPc

Receptores D1 e D5

CREBDNA

PO3PO3

PKA

Transcrição gênica

Fosforilação de vários substratos

ACi/o -

AMPc

Receptores D2, D3 e D4

CREBDNA

PO3PO3

PKATranscrição gênica

Fosforilação de vários substratos

+K+

Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2Potência clínica correlaciona-se com a afinidade pelos receptores dopaminérgicos do subtipo D2

D2 Dopamine receptors

– clozapina

– risperidona

– quetiapina

– olanzepina

– ziprazidona

– sertindol

– clozapina

– risperidona

– quetiapina

– olanzepina

– ziprazidona

– sertindol

Antipsicóticos Atípicos


Afinidade D2

Afinidade 5-HT2A

Antagonistas dos receptores:

- serotoninérgicos 5-HT2A- dopaminérgicos D1 e D2- colinérgicos muscarínicos- adrenérgicos alfa1 e alfa2- histaminérgico H1

Antagonistas dos receptores:

- serotoninérgicos 5-HT2A- dopaminérgicos D1 e D2- colinérgicos muscarínicos- adrenérgicos alfa1 e alfa2- histaminérgico H1

Efeito antipsicótico baixa relação

GqPCL

PIP2

DAG

IP3

Retículo endoplasmático

Ca 2+: :..: :.....

calmodulina

CaMKfosforilação

PKC

Receptor 5-HT2A

fosforilação


• menor risco de efeitos neurológicos

• melhor eficácia em relação aos sintomas negativos

• eficaz em pacientes que não respondem aos típicos

Farmacocinética

• Absorção– alguns antipsicóticos - absorção errática– administração intra-muscular

• distribuição– lipossolibilidade– ligação às proteína plasmáticas

• Biotransformação– processos oxidativos no sistema P450

• olanzepina - CYP1A2• fenotiazinas - CYP2D6• risperidona - CYP2D6• quetiapina - CYP3A4

– conjugação

• Excreção – renal e biliar

Farmacocinética

• T1/2 = 20 - 40 horas

• administração intra-muscular de formas de liberação lenta - aumenta o T1/2

– flufenazina oral - T1/2 = 20 horas– forma de liberação lenta - T1/2 = 7 - 10 dias

Farmacocinética

Efeitos adversos Efeitos adversos

Efeitos neurológicos

• Distonia aguda

– sintomas - espasmos musculares - face, pescoço, língua, costas, crises oculogíricas

– risco máximo - 1 - 5 dias

– tratamento - fármacos anti-parkinsonianos

• Acatisia– sintomas - sensação subjetiva de aflição e

desconforto, necessidade de ficar em movimento

– risco máximo - 5 - 60 dias– tratamento

• redução da dose• anti-parkinsonianos, benzodiazepínicos e

propranolol


• Parkinsonismo– sintomas - acinesia, rigidez muscular, máscara

facial, marcha arrastada– risco máximo - 5 - 30 dias– incidência - 15 % dos pacientes– tratamento

• ajuste da dose

• fármacos anti-parinsonianos


• Síndrome neuroléptica maligna (10% mortalidade)– sintomas - catatonia, estupor, febre,

pressão arterial instável, aumento da creatinina quinase

– tratamento• suspender o fármaco• tratmento de suporte• dantrolene e bromocriptina


• Tremor perioral– variante tardia do parkinsonismo– tratamento

• fármacos anti-parkinsonianos


• Discinesia tardia– prevalência - 15 - 35%– incidência anual - 3 - 5%– sintomas

• movimentos coreifórmes rápidos, involuntários e repetitivos da face, olhos, boca, língua, tronco e extremidades

• atetose lenta

• posturas distônicas sustentadas


• Discinesia tardia– prevenção

• utilizar a dose mínima• tempo de tratamento adequado• uso de atipicos

– tratamento • suspensão do fármaco• fármacos anti - parkinsonianos agravam


• amenorréia-galactorréia, infertilidade, diminuição da libído e ginecomastia

• aumento do apetite e obesidade

• boca sêca, perda da acomodação visual e constipação

• hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação

Efeitos adversos

• Discrasias sanguíneas– clorpromazina

• leucopenia (1:10.000 pacientes)

– clozapina • agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)

• Icterícia

Efeitos adversos

• Pele – clorpromazina - urticária e dermatite (5% dos

pacientes)– fotossensibilidade

Efeitos adversos

USOS CLINICOS

• ESQUIZOFRENIA

• COMPORTAMENTO DE VIOLÊNCIA IMPULSIVA

• SÍNDROME DE TOURRETE (pimozida)

• DISTÚRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMÊNCIA

SENIL

USOS CLINICOS

• DOENÇA DE HUNTINGTON (coréia) - bloqueio dos

movimentos involuntários

• CONTROLE DE NÁUSEAS E VÔMITOS

• TRATAMENTO DOS SOLUÇOS INCOERCÍVEIS

(clorpromazina)

• PRÉ-MEDICAÇÃO CIRÚRGICA (BDZ são preferidos)

• NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

Perspectivas de desenvolvimento de novos fármacos

Intervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgicaIntervenções farmacológicas na transmissão glutamatérgica

Receptor NMDA

glutamato

glicina Mg2+

PCPCa2+

Na+

Perspectivas

Tratamento Amostra Resultado Referência

Glicina (0,8mg/kg/dia)+ antipsicótico

22 pacientes Melhora dossintomasnegativos

Heresco et al.,Arch GenPsychiatry, 1999.

d-cicloserina(50 mg/kg) +antipsicótico

13 pacientes Melhora dossintomasnegativos

Van Berkel et al.,Biol. Psychiatry,1996

Cicloserina (50mg/kg) + clozapina

17 pacientes Piora dossintomasnegativos

Goff et al, Biol.Psychiatry,1999.

Perspectivas

• Ampacinas - moduladores positivos dos receptores AMPA

– CX516 X placebo (19 pacientes)• melhora do desempenho em testes de atenção

e memória (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol., 2001)

Bibliografia CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitterinteractions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry,v. 46:1388-1395, 1999.

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HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon, 2001. 2148p..

NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil, 2001. 539p.

GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.

Referências

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GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001.

GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, ªE.; AMICO, E. A placebo controlled crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia. Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999.

van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG, H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.

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