SINALIZAÇÃO CELULAR ALVOS FARMACOLÓ · PDF fileUniversidade Federal Fluminense SINALIZAÇÃO CELULAR & ALVOS FARMACOLÓGICOS Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello Create

Universidade Federal Fluminense

SINALIZAÇÃO CELULAR

&

ALVOS FARMACOLÓGICOS

Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello

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FARMACOLOGIA

ü FARMACOCINÉTICA

O que o corpo faz com o fármaco

Absorção – Distribuição – Biotransformação - Eliminação

ü FARMACODINÂMICA

O que o fármaco faz com o corpo

Estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos de fármacose seus mecanismos de ação



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AÇÃO DOS FÁRMACOS

Fármaco (F) + Alvo farmacológico (A) F-A

Mudanças bioquímicas efisiológicas

Alteração da funçãoü Não mediada por receptores

Antiácidos Manitol

ü Mediada por receptores



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RECEPTORES FARMACOLÓGICOS

Componente macromolecular funcional doorganismo com o qual o agente químico

presumivelmente interage.



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AÇÕES MEDIADAS POR RECEPTORESFARMACOLÓGICOS

Fármaco

Alvos proteicos

Receptores

Canais iônicos

Enzimas

Moléculas transportadoras

SeletividadeReceptores são especializados em reconhecer e responder a moléculas

sinalizadoras individuaisCreate PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer


6

TIPOS DE LIGAÇÃO DE FÁRMACOS ARECEPTORES

A ligação pode ser reversível ou irreversível.

CovalentesN C

IônicasN O- C-Hidrofóbica....................................

Van der WaalsH - C - H H-N

Ligações de HidrogênioN - H O=C



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RECEPTORES FISIOLÓGICOS

Hiperpolarizaçãoou despolarização

Efeitos celulares

Íons

RR

R/ER/E

Fosforilação proteica

Efeitos celulares

Direto ouvia GMPc

Sintese próteica

Efeitos celulares

Síntesede RNAm

Nucleo

RRMudança naexcitabilidade

Efeitos celulares

Íons

G++ --ouou

EG++ --ouou

Liberação de cálcio Fosforilação proteica Outro

Segundos mensageiros



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MOLÉCULAS TRANSPORTADORAS



9

CANAIS IÔNICOS

BN + H+ BNH+BN + H+ BNH+



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ENZIMAS

ácidoaraquidonico Membrana

celular

IsoleucinaArginina Arginina

Valina523

120523

120

COX-1 COX-2

AINESAINESClássicoClássico

Citoplasma



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SÍTIOS CELULARES DE AÇÃO DE FÁRMACOS

Tecido Alvo

Efeito desejado Efeito colateral Sem efeito



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FUNÇÕES DOS RECEPTORESFISIOLÓGICOS

ü Interação com o ligantes

ü Propagação da mensagem

Domínio do ligante

Domínio efetor

N

C



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INTERAÇÃO FÁRMACO-RECEPTOR &AGONISMO

ü Relação estrutura - atividadeConcepção de fármacos com propriedades determinadas.



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SISTEMA RECEPTOR-EFETOR(VIA DE TRANSDUÇÃO DO SINAL)

Proteínastransdutoras

Abertura do canal iônico

Ativação / inibiçãode enzimas

Modulação docanal iônico

Transcrição de DNA

Proteínaefetora

Efeito indireto

Efeito diretoAlvos celulares

A-B-C-D

AMPLIFICAÇÃO BIOQUÍMICA DOAMPLIFICAÇÃO BIOQUÍMICA DOSINALSINAL



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RECEPTORES COMO ENZIMAS

Sítio dereconhecimento

do ligante

N

C

Domíniocatalítico



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ü Receptores proteína cinasesMaior grupo de receptores com atividade enzimática intrínseca

Receptores associados a proteínas cinasesSem domínio enzimático intracelular; liga-se a proteínas cinases citossólicas,

ativando-as (ou outras proteínas efetoras)

ü Receptores proteína tirosina fosfatasesLigantes desconhecidos

Importância determinada experimentalmente

ü Receptores com atividade guanilil ciclasePara peptídeo natriurético atrial e guanilina, feromônios em invertebrados

Síntese de GMPc




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Núcleo

αα αα

��

Substrato

Substrato - PO4

Produção demediador

Cascata defosforilação

Outrossinais

Ativadas-Enzimas-Inibidas

Translocação

Síntese deDNA e RNA

Insulina

Receptor deInsulina Transportador

de glicoseGlicose

RECEPTOR TIROSINACINASE



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RECEPTORES IONOTRÓPICOS

Receptornicotínico

fechado

aberto

Na+



19

RECEPTORES IONOTRÓPICOS



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RECEPTORES REGULANDO FATORES DETRANSCRIÇÃO

Esteróide

receptorinativo

Complexo receptorativado

gene

nRNA

nRNAProteínasespecíficas

Efeitoscrescimento e

proliferação celulares

Outros exemplos: Hormônios tireoideanos, Vitamina D, Retinóides



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RECEPTORES METABOTRÓPICOS

Sítio de reconhecimento do liganteN

Domínio acopladoDomínio acopladoa uma proteína Ga uma proteína G

C



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RECEPTORES METABOTRÓPICOS

Proteína G Efetor/Via de sinalização:Gs ↑ Adenilil-ciclase → ↑ AMPcG¡1, G¡1, G¡3 Vários, incluindo:

↓ Atividades da adenilil-ciclase → ↓ AMPcCanais de K+ cardíacos abertos → redução dafrequência cardíaca↑ Fosfolipase C → ↑ IP3, diacilglicerol, Ca2+

citoplasmáticoGolf ↑ Adenilil-ciclase → ↑ AMPcGo Ainda obscuroGq ↑ Fosfolipase C → ↑ IP3, diacilglicerol, Ca2+

citoplasmáticoG11, G12 ↑ GMPc fosfodiesterase → ↑ GMPc

(fototransdução)

Proteínas G e seusProteínas G e seus efetoresefetores



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FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTEÍNAS G(Parte 1)



24

FUNCIONAMENTO GERAL DAS PROTEÍNAS G(Parte 2)



25

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gs

++

Beta 1�γ

αs α*s

GDPGDP

GTPGTP

AC ATP

AMPc ++

PKA

agonista

Ca2+

Contração

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

++

Ca2+

Ca2+

++



26

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi

++

Beta 1�γ

αs α*s

GDPGDP

GTPGTP

AC ATP

AMPc ++

PKA

agonista

Ca2+

Contração

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

++

Ca2+

Ca2+

++

(-)αiαi

M2



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K+ acetilcolina

MM22

�γ

α γ�α

MM22

�γ

αAtivação decanais de K+

acetilcolina

Coração

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gi



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RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEINA Gq

++

Alfa 1�γ

αq α*q

GDPGDP

GTPGTP

PLC PIP2

DAG

++

PKC

IP3

agonista

Ca2+Contração Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

++



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REGULAÇÃO DE RECEPTORESMecanismos:

ü Síntese ou degradação

ü Modificações covalentes

ü Relocalização na célula

ü Associação a proteínas regulatórias

ü Alteração da atividade de proteínas efetoras e transdutoras

Tipos:

ü Dessensibilização por ação de agonistas

Refratariedade ou regulação descendente (“down regulation”)

Taquifilaxia

ü Supersensibilidade por ação de antagonistas

Regulação ascendente (“up regulation”)

Abstinência

Resultantes da redução crônica da estimulação do receptor



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DESSENSIBILIZAÇÃO DE RECEPTORES



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CLASSIFICAÇÃO DE RECEPTORESUtilidade: desenvolvimento e uso de fármacos receptor-seletivos.

Relevância: efeitos farmacológicos mais direcionadosü TiposMétodo de classificação:• Efeito de agonistas e potência relativa de agonistas e antagonistasExemplo: Receptores muscarínicos e nicotínicos da acetilcolina• Efeito muscarínico – agonista muscarina / antagonista atropina• Efeito nicotínico – agonista nicotina / antagonista tubocurarinaü SubtiposMétodo de classificação:• Clonagem molecular• Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou não• Mecanismos de transdução do sinal podem ser distintosExemplo: Receptores muscarínicos M1, M2, M3, M4, M5• M1, M3, M5 – ativação de proteína Gq• M2, M4 – ativação de proteína Giü IsoformasMétodo de classificação:• Pouca diferença quanto as propriedades bioquímicas• Podem apresentar seletividade a agonistas / antagonistas ou não• Necessidade da descoberta de ligantes isoforma seletivos• Expressão independente, célula-específica, temporalmente controladaExemplo: Receptores α1A, α1B, α1C adrenérgicos



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CONSIDERAÇÕES FINAIS

ü Objetivos

Delinear as interações químicas ou físicas entre um fármaco e a célulaalvo

Caracterizar toda a sequência e extensão da ação de cada fármaco

ü Relevância

Uso terapêutico racional de fármacos

Desenvolvimento de agentes terapêuticos novos e superiores

Melhor conhecimento de doenças decorrentes do mal funcionamentodo receptor

ü Ligação com a pesquisa básica

Obtenção de informações fundamentais sobre a regulação bioquímicae fisiológica



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