CITOQUINAS

CITOQUINAS• Moléculas solúveis de baixo peso molecular que medeiam a

sinalização intercelular, incluindo:

• Crescimento e diferenciação celular• Mobilidade• Resposta inflamatória resposta

imune• Hematopoiese• Angiogenese• Quimiotaxia

• Ao contrário das hormonas não são produzidas por glândulas e secretadas para a circulação, mas sim produzidas localmente por uma série de tecidos e células.

• LinfoquinasLinfoquinas- produzidas por linfócitos

• MonoquinaMonoquinas- produzidas por monocitos ou macrofagos

CITOQUINAS

• Possuem vários tipos de efeitos:

• a) pleiotrópicos• b) redundantes• c) sinérgicos• d) antagonistas• e) indução em cascata• Só algumas citoquinas

como TGF-β, EPO, SCF e M-CSF são capazes de influenciar respostas a longa distância

CITOQUINAS

• Para além das ILs…………:• Quimioquinas (CC)• Factores Tumorais de Necrose• Interferões• Transforming Growth factors• Hematopoietic colony-stimulation

factors

CITOQUINAS• IL-1 & TNFIL-1 & TNF

• São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes ( “overlapping”):

• Promovem crescimento e diferenciação B• Activam neutrófilos e macrófagos• Estimulam a hematopoiese• Induzem a expressão de outras citoquinas• Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios ( Citoquinas

pró-inflamatórias)• Induzem a apresentação do Ag a células Th ( são secretadas

pelas APC)• Aumentam a expressão das moléculas de adesão• Efeito sinérgico com IL-6

• Iniciadoras da imunidade celularIniciadoras da imunidade celular e humorale humoral

CITOQUINAS• IL-1 & TNF (Cont.)IL-1 & TNF (Cont.)

• No caso da TNF para álem de ser factor necrótico hemorrágico induz a “ DIC- disseminated intravascular coagulation”, que pode também ser causada por repetidas injecções de IL-1 e actuando ambas em sinergia levarem ao CHOQUE SEPTICO.

• São importantes indutoras da resposta inflamatória aguda actuando em sinergia ou não e podem actuar sobre o hipotálamo induzindo a febre - efeito pirogénico endógeno, e induzindo a libertação de ACTH – promove produção de glucocorticoides.

• Actuam nos ossos e estão presentes no líquido sinovial em elevadas concentrações, no caso de inflamação.

• Ambas induzem-se a si próprias assim como induzem a produção de IL-6; modo geral têm funções idênticas e são

investigadas como possíveis agentes terapêuticos

CITOQUINAS• IL-1 & TNFIL-1 & TNF

• As citoquinas IL-1 podem ser α ou β e são codificadas separadamente por genes diferentes. Quase todas as células nucleadas produzem IL-1, umas constitutivamente e outras apenas em resposta a estímulos, ex: LPS– A sua produção é regulada por prostaglandinas, leucotrienos e

citoquinas antagonistas/sinérgicas. As IL-1 possuem 2 tipos de receptores ( IL-1RI e IL-1RII ), sendo que o segundo não transmite sinal

• TNF pode ser α ou β , e a alfa é aquela associada a necrose hemorrágica de tumores e a doenças crónicas. Pode ser produzida por macrófagos activados e ootras células somáticas, possuindo cerca de 24 diferentes receptores.– A TNF –α é sintetizada como um propeptido e depois

processada intracelularmente pela enzima – TACE.– Já foram identificados 2 receptores desta citoquina, o receptor

do tipo 2 ( TNFRII) e o do tipo 1 (TNFRI) ambos com grandes caudas citoplasmáticas transdutoras de sinal.

– TNFRII – “death domain” (induz apoptose pelo receptor FasL)

CITOQUINAS

• IL-2IL-21. É uma citoquina considerada factor de crescimento e

secretada por linfócitos T activados- essencial para proliferação clonal T.

2. Outras funções incluem induzir a produção de outras citoquinas, funcionalidade B, activação de macrófagos e NK; paradoxalmente se esta citoquina é produzida ou repetidamente activada causa apoptose T e mutações no seu receptor – ligação a doenças autoimunes.

3. Apesar de a maior fonte de IL-2 serem os linfócitos T CD4+, em determinadas condições os T CD8+ e as NK também a produzem

4. É uma citoquina de curta vida , daí a sua actividade ser autócrina primáriamente ou parácrina.

5. A IL-2 induz também a proliferação B e secreção de anticorpos6. Actualmente pode ser usada como agente terapêutico

mediando respostas CTLs ou NK, ex: baixas doses de IL-2 melhoram a proliferação T em pacientes com AIDS

CITOQUINAS

• IL-4 & IL-13IL-4 & IL-13• Ambas induzem o padrão celular Th2 e suprimem

o Th1 ( IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α )• Promovem actividade CTL, o crescimento de

mastócitos e outras células hematopoieticas e a expressão de moléculas de adesão em células endoteliais

• Também possuem efeitos múltiplos na activação de macrófagos e aumento de expressão de proteinas MHC Classe II– A IL-4 está ligada a alergias, promovendo a expressão

de IgE, o crescimento e funcionalidade de mastócitos e eosinófilos

CITOQUINAS• IL-5- Citoquina Th2 reconhecida como factor de

crescimento de células B e eósinófilos.– Importante nas reacções alérgicas e a

helmintas, fazendo o “primimg” dos basófilos para libertação de histaminas e leucotrienos.

• IL-6 – Citoquina Th2, mas actua sinérgicamente com IL-1 e TNF, promovendo activação T e induzindo a resposta inflamatória aguda , promove igualmente a replicação e diferenciação B e a produção de Igs.

– Actua na hematopoiese e trombopoiese– Não induz a produção de outras citoquinas, mas é produzida por

uma grande variedade celular: células B, T, monócitos e células endoteliais.

– Indivíduos com mieloma múltiplo secretam elevadas concentrações de IL-6

– ( excepção: pró-inflamatória TH2)

CITOQUINAS

• IL-10IL-10- È produzida por células Th2, TCD8+, células B, monócitos e queratinócitos.– È um potente anti-inflamatório, inibindo as APC e a

expressão de MHC II, suprimindo a resposta Th1.– Apesar do efeito imunossupressor T promove a produção de

Igs pela célula B

• IL-12IL-12- Importante reguladora da imunidade inata e adquirida; selecciona proliferação Th1 e suprime Th2 e suas funções .– Aumenta a proliferação de células T e NK activadas e a

acção lítica das NK e LAK.– É produzida pelas APCs e astrócitos– Sinérgica com TNF, IL-6 e GM-CSF – Potencial uso como imunomodulador

Citoquinas-resumo

Citoquinas Th1/Th2

Interferões

• Descobertos em 1957, são factores solúveis reconhecidos pelas suas funções anti-virais e

imunomoduladoras– IFN α e β- IFN do tipo I ou antivirais

– IFNγ – IFN do tipo II ou imunes• Os IFNs do tipo I não se encontram

normalmente nos tecidos ou soro, mas são sintetizados e libertados rapidamente pela maioria das células em resposta a infecção vírica, bacteriana ou protozoária.– Induzem a expressão de moléculas MHC Classe I e a

inibição da replicação viral podendo também induzir a diferenciação celular de algumas células

– Reconhecidos no tratamento de linfomas, leucemias, hepatites B e C

IFNs

IFNsOs IFNs do tipo II são sintetizados por células Th1, T CD8+, algumas Th0 e NK todas activadas, regra geral como parte da resposta imune a IL-2 e IL-12.

Estão envolvidos na regulação das fases de resposta inflamatória, na activação e diferenciação das células B, T , NK , macrófagos……Induzem a expressão de MHC Classe II

Citoquina imunoreguladoraCitoquina imunoreguladora

Citoquinas (padrões)

Citoquinas (padrões)

Citoquinas (funções efectoras)

• Perfil Th1

• morte de bactérias intracelulares

• activação de macrófagos• crescimento de células T• produção de Igs-

activação de complemento

• inducão de diferenciação CTL-citotoxicidade

• Perfil Th2

• switch de classes de Igs• diferenciação de

eosinófilos e mastócitos• inibição de activação de

macrófagos• crescimento de células B• inibição Th1

Citoquinas-Regulação

Citoquinas-Regulação

Citoquinas (funções efectoras)

Citoquinas (receptores-5

tipos)• A maior parte das citoquinas

conhecidas pertencem á classe da hematopoietinas (classe I) e á classe II de receptores

• Os membros da Classe I possuem 4 sequências de aminoácidos conservados extracelulares de cisteina CCCC e uma sequência extracelular não conservada

• Os membros da Classe II possuem apenas a sequência conservada de cisteinas CCCC

Citoquinas (receptores e vias de transdução de

sinal)

Quimiocinas

• Descobertas em cerca de 1960, possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas descritas anteriormente e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e neutrófilos.– São multifuncionais, regulando também a adesão,

desgranulação, angiogenese, hematopoiese das células do SI e geração dos orgãos linfóides.

– Não possuem efeito na proliferação celularNão possuem efeito na proliferação celular

• Estão implicadas em determinadas desordens inflamatórias e autoimunes – MS, RA, asma e rejeição de orgãos transplantados.– São classificadas de acordo com o número de resíduos

de cisteina que possuem ( CC, CXC….)

• A única IL quimiotáctica conhecida é a IL-8

Quimiocinas• Desdobram- se em 2 categorias: pró-inflamatórias e

homeostaticas.• Pró-inflamatóriasPró-inflamatórias- atraem os leucócitos aos sitios de

inflamação e são secretadas por macrófagos em resposta a um estímulo.– Atraem preferencialmente neutrófilos e são importantes na fase

de inflamação aguda e também na crónica– Podem também induzir a activação e desgranulação dos

neutrófilos – regulam resposta inata– Podem actuar durante as reacções alérgicas

• HomeostáticasHomeostáticas- efeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, não na defesa.– Facilitam o “homing” linfocitário , a angiogenese e o

desenvolvimento dos tecidos linfóides– São determinantes na formação dos centros germinais,

promovendo o encontro entre as células T e B e as APCs– Possuem também quimiotaxia para as células dendríticas

Citoquinas

Citoquinas

Citoquinas