Síndrome de Werdnig-Hoffmann Ana Cláudia de Aquino Dantas Giselle Duailibe Zanchetta Gláucia Vieira Ferreira Lenira Silva Valadão Marina Rodrigues Bezerra

Síndrome de Werdnig-Síndrome de Werdnig-HoffmannHoffmann

Ana Cláudia de Aquino DantasGiselle Duailibe Zanchetta

Gláucia Vieira FerreiraLenira Silva Valadão

Marina Rodrigues Bezerra

Orientador: Dr. Paulo Roberto Margotto

ESCS/FEPECS – SES-DFESCS/FEPECS – SES-DF

RELATO DE CASORELATO DE CASO

Identificação

Guilherme, filho de M.A.S.M. (Reg: 211271-2), sexo masculino, branco, , nascido em 11/01/2005, 3 meses e 25 dias, procedente do Núcleo Bandeirante.

História Clínica(11/01/05)

Paciente nasceu de parto normal, no HRAS, com 34 semanas de gestação;

Peso de 1635 gramas, estatura de 42 cm e perímetro cefálico de 32,5 cm (PIG simétrico);

Apresentação pélvica ao nascimento, com extração demorada do polo cefálico;

Ao nascer, não chorou, estava cianótico e hipotônico, apresentando Apgar 1’ de 2 e 5’ de 6;

Foi realizada aspiração de vias aéreas (secreção sanguinolenta), CFR, intubaração orotraqueal e ventilação mecânica;

O RN respondeu bem as intervenções contudo com manutenção da hipotonia.

História Clínica(16/01/05)

Paciente apresentou parada respiratória às 07:10;

Foi feita reanimação com massagem cardíaca externa e administração de adrenalina;

O tubo orotraqueal foi substituído; O RN evoluiu com boa resposta.

História Gestacional

Pais são primos de 1º grau; Mãe, 33 anos, G1 P1 A0; 4 consultas pré-natais; Sorologias negativas para sífilis e HIV; IgG+

e IgM- para toxoplasmose; Utilizou corticosteróides durante a

gestação; A mão refere que só percebeu movimentos

fetais a partir do 5º mês de gestação e que estes eram infrequentes;

Tempo de bolsa rota de 59 horas; Retenção placentária após o parto.

Exame Físico(04/05/05)

Paciente em mau estado geral, anictérico, acianótico, normocorado, hidratado, afebril, eupnéico;

Atitude passiva e pouco reativo, posição tipo batráqueo;

Características sindrômicas como fronte ampla, orelhas mal formadas e de baixa implantação, blefarofimose, microstomia, micrognatia, hipertelorismo ocular e mamário, criptoquirdia com micropenis, hisurtismo, pregas palmares incompletas e contraturas nas mãos, pernas em genuvaro e pés em equinovaro;

Entubado e traqueostomizado; FC = 142 bpm, FR = 35 irpm;

Exame Físico(04/05/05)

Tórax sem abaulamentos ou retrações, alargado em bases, respiração abdominal, MVF sem ruídos adventícios;

RCR 2T BNF, sem sopros; Abdome plano, normotenso, RHA

normoativos, sem visceromegalias ou massas palpáveis, Traube livre.

Exames Complementares

Hemograma e Leucograma

12/01 16/01 19/01 24/01 27/01 11/02 16/03 21/04

Ht 58.1 53.5 45.7 51.9 49 32.1 36.7 37.3

Leu 9800 7000 10600 15500 11900 16100 25900 16500

Seg 65% 66% 57% 49% 59% 54% 58% 55%

Linf 32% 26% 38% 36% 34% 34% 35% 39%

Bast 0 0 0 4 2 3 1 2

Mono 2 2 3 5 2 4 5 3

Eos 0 0 2 - 3 1 1 -

Plaq17000

0- -

366000

279000

388000

279000

354000

12/01

16/01

19/01

24/01

27/01

11/02

16/03

21/04

NT 6560 5372 6042 8268 7259 917016317

9405

NI 200 158 - 620 238 480 1235 330

I/T 0.02 0.02 - 0.07 0.03 0.05 0.07 0.03


Leucograma

16/01 19/01 24/01 27/01 24/02 01/03 07/03

Glicose - - - - 101 178 106

Lactato

- - - - - 21 16

BT 15.1 11 16.3 7.2 - - -

BD 0.43 0.7 0.8 0.2 - - -

BI 14.67 10.3 15.5 7.0 - - -


Avaliação Bioquímica

16/01 24/01 27/01 24/02 01/03 07/03 21/04

Na 135 150 130 152 132 146 136

K 5.6 6.9 5.0 4.7 5.8 4.9 4.4

Ca 9.2 10.2 11.9 10.2 1.41 4.1 1.5

Mg - 1.9 - - - - -

Cl - 112 98 104 - - 105


Eletrólitos

Exame

Data

11/01

12/01 21/01 01/02 13/02 23/02 07/03 23/03 06/04

pH 7,41

7,40 7,39 7,25 7,45 7,11 7,37 7,20 7,42

pCO² 30,5

35,3 50 72,9 41,4 94,8 33 42,9 35,8

pO² 74,1

98,4 88 70 74,7 51 56 43,4 47,3

HCO³ 18,2

21,7 30 31,2 28,6 22,9 20 15,8 23,3

BE -3,8 -1,9 +4,0

+4,5

+4,2

+0,5

+4,7

-10,2

-0,1

Sat O²

94,9

97,5 96 91 95,3 81,6 92,6 77,6 84,1


Gasometria Arterial


Culturas

Sangue (13/01): negativa LCR (20/01): negativa Sangue (11/02): negativa LCR (11/02): negativa Sangue (09/03): Staphylococcus homini Sangue (07/04): Staphylococcus epidermidis


Raio X de Tórax

Realizado em 11/01, evidenciando eventração diafragmática direita e fratura da clavícula direita.

Ecocardiograma

Realizado em 01/02, evidenciando persistência do canal arterial de 2,6 mm, sem repercussões hemodinâmicas.


Ecografia Transfontanelar

Realizado em 19/01, 26/04 e 03/05, evidenciando dilatação biventricular com afastamento da fissura intrahemisférica (sinal de atrofia cerebral)


Eletroneuromiografia

Realizada em 22/02, com resultado normal.

Biópsia Muscular

Realizada em 03/03, evidenciando tecido muscular esquelético revelando fascículos inteiros tomados versus fibras de calibre pequeno, com forma arredondada; ausência de resposta celular inflamatória, áreas de necrose ou fagocitose; e vasos sanguíneos com arquitetura preservada. Alterações do padrão neurogênico, sugestivos de Síndrome de Werdnig-Hoffmann (AME-Atrofia Muscular Espinhal - tipo 1).


Enzimas

Dia 28/01/05:DHL = 934 U/mlCPK = 52 U/l

Dia 17/02/05:DHL = 997000 U/mlCPK = 55

Parecer da Cardiologia(01/02/05)

Situs sólitus, concordância atrioventricular e ventrículo arterial;

Ausência de de shunts extracardíacos; Função ventricular preservada e câmaras

cardíacas de dimensões normais; Presença de pequeno PCA (2,6 mm), sem

repercussões hemodinâmicas; Recomendação: acompanhamento

ambulatorial após alta hospitalar.

Parecer da Neurologia(11/02/05)

Não reagiu a qualquer estímulo sensitivo, incluindo o doloroso;

Hipotonia importante, hiporreflexia; Pés com postura atípica, fixa; Sem preensão palmar; Opacificação de córneas; Diagnóstico: Neuromiopatia a esclarecer

Estigmas sindrômicos.

Parecer da Genética(18/01/05; 15/02/05; 25/02/05)

Lactente apresentando hipotonia severa, fáscies inexpressiva, blefarofimose, microstomia, palato ogival, postura em batráquio, implantação baixa das orelhas com fendas palpebrais oblíquas, hipertelorismo ocular, ponte nasal baixa, distribuição acentuada de pêlos, criptorquidia com micropênis e pregas palmares incompletas;

Força muscular grau II em MMSS, reflexo de preensão palmar diminuído e simétrico;

Restrição articular em MMII principalmente, força muscular grau 0 em MMII, pés equinovarum e preensão plantar ausente;

Parecer da Genética(18/01/05; 15/02/05; 25/02/05)

Apresenta movimentos mastigatórios débeis, não apresenta reflexo de busca nem reflexo de Moro;

Cariótipo 46xy; Indicativo de doença com artrogripose

neurogênica autossômica recessiva; Diagnóstico: Cerebro-oculo-fascio-

esquelético Marden Walker Pompe (pouco provável).

Demais Pareceres

Aguardando o parecer da Oftalmologia, solicitado em 28/01/05;

Aguardando avaliação biomolecular solicitada em 04/05/05.

Diagnósticos

Sindrômico; Eventração diafragmática direita; Fratura de clavícula direita; Apnéia prolongada; Cardiopatia; Icterícia; Persistência do canal arterial; Neuromiopatia; Síndrome de Werdnig-Hoffmann; Sepse.

Condutas

Assistência Ventilatória

Paciente iniciou ventilação mecânica logo após o nascimento permanecendo sob VPM até então;

Foi realizada traqueostomia em 26/04.

Transfusões Sanguíneas

Feito concentrado de hemácias nos dias 11/02, 23/02, 09/03 e 21/04.

Fototerapia

Realizada entre os dias 14/01 a 22/01 e 24/01 a 28/01.

Droga Duração do uso

Ampicilina 12/01 a 20/01

Gentamicina 12/01 a 20/01

Tienan 20/01 a 31/01

Amicacina 20/01 a 31/01

Vancomicina 11/02 a 22/02

Meronem 11/02 a 22/02

Ciprofloxacina 16/03 a 21/03



Conduta

Antibioticoterapia

REVISÃO REVISÃO

BIBLIOGRÁFICABIBLIOGRÁFICA

Atrofia Muscular EspinhalAtrofia Muscular Espinhal (AME) (AME)

Definição Desordem neuromuscular hereditária caracterizada

pela atrofia muscular secundária à degeneração seletiva de neurônios motores localizados no corno anterior da medula espinhal e núcleos motores de alguns nervos cranianos (V, VII, IX, X, XI e XII), sem evidência de envolvimento primário de nervos periféricos e tratos longos.

Etiopatogenia Doença de herança predominantemente autossômica

recessiva, ligada ao cromossomo 5 e relacionada ao gene da proteína de sobrevivência do neurônio motor (SMN) e ao gene da proteína inibidora da apoptose neuronal (NAIP).

Epidemiologia Afeta cerca de 1 em cada 16.000 nascimentos; Uma em cada 40 pessoas é portadora do gene

defeituoso da AME; Maior incidência no sexo masculino.

Lenira

- O envolvimento dos núcleos motores dos nervos cranianos é menos severo que o do corno anterior- A forma autossômica dominante só ocorre em cerca de 2% dos casos- Maior frequência no tipo 1: 1:10.000 vs 1:24.000 - Tipos 2 e 3: 1:24:000- Forma adulta (tipo 4): 1:100.000

Atrofia Muscular EspinhalAtrofia Muscular Espinhal

ClassificaçãoTipo I (Werdnig-Hoffmann):

Forma severa e aguda; Início das manifestações até 6 meses de vida; Quadro clínico abrange hipotonia e fraqueza graves e

generalizadas, levando à incapacidade de deglutição e respiração adequadas;

As crianças não conseguem nem mesmo sentar sem apoio;

A morte normalmente ocorre antes de 4 anos de idade.

Lenira

Classificação: - formas infantis- segundo idade de início dos sintomas e, consequentemente, gravidade, pois quanto mais precoce o início, mais severa e rápida é a progressão da doença- Tipo 4: em adultos, muito rara e não será abordada


ClassificaçãoTipo II (AME intermediária):

Forma moderada; Sintomatologia desencadeada entre 6 e 18 meses; Os sintomas são menos evidentes mas a progressão

da debilidade muscular costuma provocar o desenvolvimento posterior de dificuldades de sugar, deglutir e respirar, bem como de escoliose grave;

As crianças são incapazes de ficar de pé ou andar sem ajuda;

Normalmente vão a óbito durante a adolescência.

Lenira

Tipo II:- Reflexos profundos preservados


ClassificaçãoTipo III (Kugelberg-Welander ou AME juvenil):

Forma leve e crônica; Aparece após 18 meses de vida; Raramente há problemas na deglutição ou

respiração, contudo a progressão da doença leva ao confinamento do paciente à cadeira de rodas no final da infância ou início da adolescência

As crianças têm capacidade de ficar de pé sozinhas Podem viver até a idade adulta

Atrofia Muscular Espinhal Tipo IAtrofia Muscular Espinhal Tipo ISíndrome de Werdnig-HoffmannSíndrome de Werdnig-Hoffmann

Etiopatogenia

Decorrente da presença de deleção ou mutação no gene SMN e no gene NAIP, localizados no cromossomo 5, região q 11.2-13.3. Tal defeito determina a continuação patológica de um processo de morte celular programada que é normal na vida embrionária.

O locus do SMN consiste de dois genes homólogos: uma cópia centromérica (SMN c) e uma cópia telomérica (SMN t). Na presença de deleção de alguns éxons do gene telomérico – situação em que a doença se expressa – a quantidade do gene centromérico é o fator determinante da gravidade do quadro.

As alterações celulares essenciais são: depleção do número de neurônios e sua degeneração funcional, neuronofagia e infiltração glial e astrocitose

Lenira

- Neuronofagia: fenômeno próprio das encefalites e caracterizado por fagocitose neuronal por células migrogliais, ativadas em resposta a lesões do sistema nervoso- Astrocitose: função de cicatrização com hipertrofia e hiperplasia dos tipos protoplasmáticos e fibrosos

Atrofia Muscular Espinhal Tipo IAtrofia Muscular Espinhal Tipo ISíndrome de Werdnig-HoffmanSíndrome de Werdnig-Hoffman

Manifestações Clínicas Movimentos fetais intra-útero diminuídos; Contraturas congênitas (de pé torto a artrogripose

generalizada); Atrofia muscular e hipotonia severas e

generalizadas; Fraqueza severa, generalizada ou proximal > distal; Arreflexia ou grave depressão dos reflexos; Severo acometimento do tronco e pescoço; O peito apresenta-se colapsado, as costelas são finas

e a respiração é diafragmática; Dificuldade de deglutição e alimentação Extremidades inferiores são normalmente mais

afetadas que as superiores; Postura de pernas de rã com os membros superiores

abduzidos e com rotação externa ou interna no nível dos ombros;

Lenira

- O início dentro do útero é sustentado pelo relato de que praticamente todos os pacientes com a forma aguda apresentam pouca movimentação fetal no último trimestre de gravidez- Contraturas congênitas: resultantes de hipotonia intra-uterina- Pé torto: fraqueza dos músculos plantares, levando à eversão do pé- Artrogripose: miopatia congênita que resulta em deformações articulares- Em crianças severamente afetadas, asfixia neonatal pode ocorrer- O peito colapsado e a respiração diafragmática são devido à fraqueza dos músculos peitorais e intercostais e função relativamente preservada do diafragma- A dificuldade de deglutição e alimentação são devido ao acometimento dos músculos do pescoço e do nervo motor do V par craniano (trigêmio), responsável pela motricidade dos músculos da mastigação - masseter, pterigóideo e temporal

Atrofia Muscular Espinhal Tipo IAtrofia Muscular Espinhal Tipo I

Síndrome de Werdnig-HoffmannSíndrome de Werdnig-Hoffmann

Manifestações Clínicas Ausência do reflexo da tosse, predispondo ao

acúmulo de secreções e aspiração e, consequentemente, a infecções respiratórias;

Fasciculação da língua; Poliminimioclonia (tremores finos e rítmicos nos

dedos); Choro fraco; Inabilidade de levantar a cabeça e sentar sem apoio,

bem como adquirir outras capacidades psicomotoras mais avançadas;

Funções sensitivas e esfincterianas preservadas; Movimentos faciais relativamente preservados; Movimentos oculares normais; Respostas visuais e auditivas normais Inteligência normal ou acima da média; Curso progressivo com deterioração e morte.

Lenira

- Reflexo da tosse abolido: comprometimento do X par craniano (vago), responsável pela aferência do estímulo, e dos músculos laríngeos e abdominais, efetores- Fasciculação da língua: acometimento do XII par craniano (hipoglosso)- Funções sensitivas e esfincterianas preservadas devido ao acometimente seletivo da medula espinhal e, no caso da sensibilidade, também devido à preservação dos nervos periféricos- Mímica relativamente preservada: comprometimento apenas parcial do VII par craniano (facial)- Ausência de oftamoplegia: os pares cranianos III (oculomotor), IV (troclear) e VI (abduscente) não são afetados- Respostas visuais e auditivas e inteligência normais: não há envolvimento central- Os pacientes que adquirem a capacidade de sentar geralmente desenvolvem escoliose grave- As principais causas de morte são pneumonias (notadamente aspirativa) e insuficiência respiratória devido a debilidade dos músculos respiratórios


DiagnósticoClínico:

Início da sintomatologia antes dos 6 meses – atrofia, hipotonia e fraqueza muscular


DiagnósticoLaboratorial:

Dosagem sérica de creatinofosfoquinase (CPK): normal ou elevada < 5 X o valor superior.

Eletroneuromiografia: presença de potenciais de fasciculação ou fibrilação e sinais de desnervação (redução do número de unidades motoras e aumento da amplitude e duração do potencial de ação).

Velocidade de Condução Nervosa: diminuída em casos severos

Biópsia Muscular: pronunciada atrofia panfascicular de ambos os tipos de fibras; hipertrofia das fibras tipo I; aumeto do tecido conectivo em substituição do tecido atrofiado.

Biologia molecular (PCR): identificação de defeito nos genes SMN ou NAIP na região q11.2-13.3 do cromossomo 5 (extração de DNA de leucócitos em 5 ml de sangue periférico).

Lenira

- Biópsia muscular: não há sinais de regeneração ou reinervação axonal compensatória devido a rapidez do processo de destruição neuronalBiologia Molecular:- Defeito no SMN é encontrado em até 98,6% dos pacientes com AME tipo 1- Defeito no NAIP é averiguado em 45% das formas graves (tipo 1)- Defeito tipo deleção > mutação


Diagnóstico Diferencial Doença de Pompe: há envolvimento cardíaco,

hepático e do SNC, além do corno anterior da medula espinhal, e hipertrofia da língua.

Artrogripose Multiplex Congênita: acometimento adicional de nervos periféricos; pode estar associada à AME tipo 1.

Poliomielite Neonatal: a paralisia é normalmente assimétrica e o comprometimento cerebral pode levar a convulsões.

Síndrome de Marden-Walker: características sindrômicas (microcefalia, baixa implantação de pavilhão auricular, blefarofimose, microstomia, micrognatia, contraturas); oftalmoplegia; escoliose ou cifose; nanismo e retardo mental.

Lenira

- Doenças do neurônio motor inferior que causam hipotonia e fraqueza- Marden-Walker: doença muscular que cursa com hipotonia e fraqueza


Tratamento O tratamento consiste em oferecer suporte clínico

paliativo à criança e emocional à família, uma vez que atualmente não estão disponíveis meios de retardar a progressão da desnervação motora.

Ventilação mecânica Fisioterapia motora e respiratória para estimular os

músculos e evitar complicações pela fraqueza muscular Utilização de sonda nasogástrica ou tubo gátrico

como auxílio a nutrição Vigilância para infecções repiratórias –

antibioticoprofilaxia Utilização de aparelhos ortopédicos or cirurgia

ortopédica Fonoaudiologia A terapia genética (estimulação da expressão do

gene SMN “reserva”) e a terapia com células tronco (substituição de neurônios motores no corno anterior da medula) mostram-se promissoras.

Bibliografia Araújo, A. P. Dificuldades diagnósticas na atrofia muscular

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http://www.unifesp.br/dneuro/neurociencias/vol12_1/neuroniomotor.htm

http://www.paulomargotto.com.br/

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