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Reações químicas são caracterizadas por:

- Mudanças na conectividade entre os átomos ou elementos

- Alteração da geometria das moléculas das espécies reagentes

• Ligação C-heteroátomo

Aminação redutiva

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

amina

Características importantes:1. Ligação de hidrogênio2. Aumento da solubilidade3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-N )

Aminação de heterocíclicos

X = grupo abandonador (e.g., Br, I)

• Ligação C-heteroátomo

Características importantes:1. Ligação de hidrogênio (aceptor de H)2. Aumento da solubilidade3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-O )

álcool éter

Formação de éter (síntese de Williamson)

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

Características importantes:1. Doador/aceptor de ligação de H2. Estável (resistente ao metabolismo)3. Facilidade e versatilidade (síntese de amina)

Características importantes:1. Aceptor de ligação de H2. Lábil (metabolismo)3. Grupo comum em pró-fármacos

éster

amida

Derivatizaçãode ácido

carboxílico

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

sulfonamida

• Ligação C-heteroátomo

Características importantes:1. Propriedades físico-químicas similar aos ác. caroboxílicos2. Arranjo 3D diferente -> geometria de interação alternativa

Obtenção de sulfonamidas

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

Reação de Suzuki–Miyaura

• Ligação C-C

Reação de Heck

Reação de Sonogashira

redução

redução

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

• Ligação C-C

Reação de Grignard

Reação de Wittig

SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO

Bancada: empregada na definição da rotasintética, para se ter acesso ao compostoplanejado, em pequenas quantidades, massuficientes para investigar o seu perfilfarmacológico.

Síntese de Fármacos: Escala

Semi-industrial: adaptação da primeira rotasintética visando a obtenção do fármaco emmaior escala. Geralmente, há necessidade doemprego de rotas alternativas.

Fármacos sintéticos e heterocíclos na clínica médica

Síntese de Fármacos

SK&F 86002

Heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas

Inibidor das enzimas ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, útil para o tratamento da asma

• Síntese do SK&F 86002 – Escala bancada • Síntese do SK&F 86002 – Escala semi-industrial

• 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico) 100% puro e estável;

• Analgésico, antiinflamatório;• Inibidor da enzima ciclooxigenase• Fármaco comercializado mais antigo;• Nenhum outro fármaco teve uma

produção tão grande; • Fármaco mais estudado de toda a

história (> 4.500 artigos publicados)

O ácido acetilsalicílico é um fármaco de fácil acesso sintético,obtido pela reação de acetilação do ácido salicílico, comanidrido acético em meio ácido

Síntese de Fármacos

Ácido acetilsalicílico

• Doença parasitária, causada pelo protozoário do gênero Plasmodium;

• Incidência: 300 milhões de casos/ano• Óbitos: 1,5 – 2,0 milhões/ano• Cloroquina - antimalárico;• Utilizada em combinação com a

primaquina para aumento de eficácia

Malária condensação Ciclização e hidrólise básica

descarboxilação

Substituição nucleofílica aromática

Guanosina Aciclovir

O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foidescoberto em 1977.

É um derivado purínico sintético, obtido porsimplificação molecular: abertura do anel daguanosina.

acetilação

acilação

desacetilação

condensação

Incorporação normal de guanosina

Incorporação do aciclovir trifosfatado

Síntese de DNA

Síntese de DNA

bloqueada

guanina

guanina

DNA polimerase

DNA polimerase

Mecanismo de ação

SILDENAFILAViagra®, PfizerMarço de 1998

metilação hidrólise básica

nitraçãoInterconversão de

grupo funcionalredução

condensação ciclização

sulfonação

condensação

Heterocíclico

SILDENAFILAViagra®, PfizerMarço de 1998

VARDENAFILALevitra®, BayerAgosto de 2003