SINTESIS TOTALES -4Las oxilipinas biosintetizadas en el reino animal pueden diferir significativamente en su estructura química de las que se forman en el reino vegetal. Esta variedad

SINTESIS SINTESIS TOTALESTOTALES --44

Miguel Carda y Eva FalomirMiguel Carda y Eva FalomirUniversidad Jaume IUniversidad Jaume I

N

O

OHO

O

H

H

H

O

UCS1025 A

Cernuina

N

N

MeH

HH

H

O

Tabla de contenidos

1. Síntesis de solandelactona E 1

2. Síntesis de UCS1025A 13

3. Síntesis de Aburatubolactama A (Phillips, 2008) 25

4. Síntesis de Amfidinólido H (Fürstner, 2007) 47

5. Síntesis de Amfidinólido X (Urpí-Vilarrasa, 2008) 67

6. Síntesis de un análogo de Briostatina 1 (Trost, 2007) 89

7. Síntesis de Batzelladina D (Evans, 2007) 107

8. Síntesis de Cefalotaxina (Hayes, 2008) 127

9. Síntesis de Cernuina (Takayama, 2008) 141

10. Síntesis de Clorotonilo A (Kalesse, 2008) 151

Síntesis de solandelactona

1

SÍNTESIS DE SOLANDELACTONA E

Aislamiento: Las solandelactonas, que pertenecen al grupo de compuestos denominados oxilipinas, se aislaron en 1996 del hidroide Solanderia secundra recogido en la costa de Corea. Los hidroides son colonias de pólipos diminutos con forma de helechos (véase la figura 1). Los hidroides urticantes, parientes cercanos de los corales de fuego, son capaces de producir picaduras muy dolorosas.

Figura 1

En la familia de las oxilipinas se encuadran un grupo de compuestos

oxigenados biosintetizados a partir de ácidos grasos poliinsaturados, mediante secuencias metabólicas que implican, al menos, una etapa de oxigenación catalizada por una mono- o una dioxigenasa.

Las oxilipinas biosintetizadas en el reino animal pueden diferir significativamente en su estructura química de las que se forman en el reino vegetal. Esta variedad estructural se debe a las diferencias en los ácidos grasos y en los enzimas que catalizan el metabolismo de éstos, ya sea en animales o en plantas. Actividad biológica: La actividad biológica de las solandelactonas no se ha investigado a fondo, debido a que las fuentes naturales de las que se obtienen permiten una muy limitada accesibilidad a las mismas. No obstante se sabe que algunas de ellas son potentes inhibidores del enzima farnesil transferasa.


2

Retrosíntesis La retrosíntesis de la solandelactona E, que se indica en el esquema 1.

Esquema 1


3

La retrosíntesis inicia con el análisis del sistema de alcohol alílico que abarca los carbonos C12-C14.1 Esta funcionalidad se obtendrá a partir del compuesto 1 mediante un proceso de transposición alílica. La desconexión del enlace lactónico de 1 lleva al hidroxiácido 2, que presenta dos enlaces dobles de configuración Z, que se generarán en la hidrogenación del diino 3. El enlace C5-C6 de 3 se construirá mediante la apertura del epóxido 4 con el alquinuro metálico 5. Una etapa de interconversión de grupo funcional (IGF) enfocada sobre el anillo oxiránico del intermedio 4 conduce a 6, cuyo enlace C14-C15 se instalará mediante la reacción SN2 entre el bromuro alílico 7 y el alquinuro 8. El sistema glicólico de 7 se preparará mediante un proceso de dihidroxilación regioselectiva del dieno éster ciclopropánico 9, que a su vez provendrá del éster insaturado 10. Finalmente, la desconexión del anillo ciclopropánico forma el dienoéster 11 que procede del (R)-isopropilidengliceraldehído 12.

Síntesis 1. Preparación del dihidroxiéster 14 (fragmento C6-C14)

La síntesis del fragmento C6-C14 se inició con la reacción de olefinación del

(R)-isoprolididengliceraldehído 12 con el anión derivado del fosfonato (EtO)2P(O)CH2CH=CHCOOEt. Esta olefinación proporcionó el dieno éster 11 como mezcla de estereoisómeros E,E/E,Z en relación 10:1 (esquema 2). La reacción del compuesto 11, con la combinación Et2Zn/CH2I2, provocó la ciclopropanación selectiva del doble enlace más nucleofílico para dar lugar al derivado ciclopropánico 10 (véanse comentarios). La reducción del éster con DIBAL, seguida de oxidación del correspondiente alcohol con TPAP, llevó al aldehído 13, cuya olefinación condujo al dieno éster 9. Por último, la

1 J. E. Davoren, S. F. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 510.


4

dihidroxilación asimétrica regioselectiva con AD-mix-β proporcionó, con un 80% de rendimiento, el diol 14.

H

H

O

O

EtOOC

O

O

EtOOCOHC O

O

10

1112

EtO P COOEt

O

EtO

LDA, THF, 0ºC (89%)

E,E/E,Z 10:1

Et2Zn, CH2I2

CH2Cl2, 65ºC (72%)

6

78

9

12

6

7

8

8

9

2. TPAP, NMO

25º, (98%)

H

H

O

O

OHC

(EtO)2P(O)CH2COOEt

NaH, THF,

0ºC (89%)

H

H

O

O

EtOOC

9

14

6

8

9

12

12

8

9

AD-mix-

COOEt

H

OHHHO

O

O14

8

9

1011

1. DIBAL. CH2Cl2,

-78ºC (88%)

(80%)

6

13

14

Esquema 2

2. Preparación del enino 6 (fragmento C6-C21)

La síntesis del fragmento C6-C21 se inició con la protección de los

hidroxilos libres del compuesto 14 mediante reacción con TBSCl en presencia de imidazol (esquema 3). El dihidroxiéster protegido 15 se convirtió en el alcohol alílico 16 mediante reducción con DIBAL. La subsiguiente reacción con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina condujo al bromuro alílico 7. La unión del fragmento hidrocarbonado C15-C21 se consiguió mediante metalación del 1-heptino con n-BuLi y reacción del correspondiente alquinuro lítico con el bromuro


5

alílico 7, en presencia de cantidades catalíticas de CuBr·SMe2. Este proceso permitió la construcción del enlace C14-C15 y proporcionó, con un 95% de rendimiento, el compuesto 6 (fragmento C6-C21).

H

OTBSHTBSO

Me O

O

COOEt

H

OHHHO

O

O

8

9

1011

COOEt

H

OTBSHTBSO

O

O

8

9

1011

TBSCl, imid.

DMF, 25ºC(99%)

H

OTBSHTBSO

O

O

8

9

1011

HO 141414

DIBAL, CH2Cl2

-78ºC (95%)

CBr4, Ph3PCH2Cl2, 25ºC (96%)

H

OTBSHTBSO

O

O

8

9

1011

Br 14

C CHCH3(CH2)4

1521

n-BuLi, CuBr·SMe2

-78ºC (95%)

14

15

21

66

66

6

14 15 16

76

Esquema 3

3. Síntesis del alcohol 19

El compuesto 19 del recuadro anterior contiene todos los átomos de carbono C1-C21 del esqueleto de la solandenolactona E. La síntesis de este compuesto se inició con la desprotección selectiva de la agrupación acetónido del compuesto 6 en presencia de los grupos TBS éter. Esta transformación se consiguió mediante la agitación de 6 con ácido trifluoroacético en una mezcla bifásica CH2Cl2/H2O a 25ºC. En estas condiciones se consiguió la hidrólisis selectiva de la función acetónido y la obtención del diol 17 con un rendimiento del 82%. El diol 17 se convirtió directamente en el epóxido 4 por reacción con tosilimidazol e hidruro


6

sódico. El fragmento C1-C5 se unió al compuesto 4 mediante metalación del 4-heptin-1-ol THP protegido, y adición subsiguiente del alquinuro lítico en presencia de BF3·Et2O. En estas condiciones se obtuvo el alcohol homopropargílico 3 con un modesto rendimiento del 45%. La acetilación del hidroxilo libre, seguida de eliminación del grupo tetrahidropiranilo, condujo al alcohol 18, cuya hidrogenación con el catalizador de Lindlar proporcionó el trieno 19, que ya contiene todos los átomos de carbono C1-C21 de la solandelactona E.

Esquema 4


7

4. Etapas finales

El asalto final a la solandelactona E sintética se inició con la obtención del aldehído 20 por oxidación del alcohol 19 (esquema 5). La oxidación subsiguiente del aldehído con clorito sódico proporcionó el ácido 21, el cual por tratamiento con carbonato potásico metanólico condujo al hidroxiácido 22. La reacción de lactonización se consiguió con la metodología de Yamaguchi y llevó a la obtención de la lactona 22, la cual, por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio, se convirtió en diol 1. Este compuesto ya contiene la funcionalidad adecuada para ensayar el planeado proceso de transposición del sistema de alcohol alílico. Esta transformación se consiguió por reacción de 1 con o-nitrofenilselenocianato y tri-n-butilfosfina. En estas condiciones se generó el seleniuro 23 (véanse comentarios), que por oxidación con peróxido de hidrógeno, seguida de transposición sigmatrópica [2,3], se transformó en la solandelactona E sintética, con un rendimiento de tan solo el 20% (véanse comentarios).

Esquema 5


8

Esquema 5 (cont.)


9

Comentarios 1. Ciclopropanación estereoselectiva del dienoéster 11

La estereoselectividad de la reacción de ciclopropanación del compuesto 11

se explica mediante el estado de transición 24 que aparece dibujado en el esquema 6. En la conformación de mínima energía que aparece dibujada en el esquema 6 se observa que el dienoéster coloca el oxígeno del estereocentro en la parte superior del plano que forma el sistema diénico. La coordinación del átomo de zínc con el oxígeno del estereocentro dirige la transferencia del metileno y explica la formación del producto de reacción 10.2

Esquema 6

2. Síntesis del seleniuro 23

La reacción del compuesto 1 con o-nitrofenilselenocianato y tri-n-butilfosfina generó el seleniuro 23. El mecanismo de esta conversión se indica en el

2 Para más información sobre la reacción de ciclopropanación véase en este volumen pág-365-366.


10

esquema 7 y se inicia con el ataque nucleofílico de la fosfina al átomo de selenio de la molécula de o-nitrofenilselenocianato. Esta reacción conduce a la formación del cianuro de tributil selenilfosfonio 25. Este intermedio es atacado nucleofílicamente en el átomo de fósforo por el hidroxilo estéricamente menos impedido del compuesto 1, para dar lugar al intermedio 26 y al selenolato 27. Finalmente, el ataque SN2 del selenolato 27 al átomo de carbono C12 provoca la inversión de la configuración de éste y la formación del seleniuro 23 junto con óxido de tributilfosfina.

Esquema 7 3. Transposición [2,3] sigmatrópica en el sistema de selenóxido alílico

El mecanismo para la conversión del seleniuro 23 en la solandelactona E sintética se indica en el esquema 8. La oxidación del seleniuro 23 genera el


11

selenóxido 28, que experimenta a continuación el proceso de transposición [2,3] sigmatrópica con formación del intermedio 29. La transposición es estereoespecífica y transmite íntegramente la estereoquímica de C12 a C14. La presencia de agua en la reacción provoca la hidrólisis de 29 y la subsiguiente formación de la solandelactona E y del correspondiente ácido aril-selenénico, que es neutralizado por la piridina.

+ H2O2

OH

R´

RSe

Ar

O

+ H2O

OH

R´

RSe

Ar

O

1)14

12

12

142)

OH

R´

R

ArSe O12

14

OH

R´

RArSe

O12

14

3)

+ H2O +N

+ ArSeON

+

H29

2928

28

Me

OH

OHH

OSe

HO

Me

OH

OHH

O

12

14

solandelactona E

12

14

O2N 23

Esquema 8

Síntesis de UCS1025A

13

SÍNTESIS DE UCS1025A

Aislamiento: El UCS1025A se ha aislado de cultivos de fermentación del hongo Acremonium sp. KY4917. Actividad biológica: Este compuesto presenta actividad antiproliferativa contra líneas de células tumorales humanas mediante inhibición de la enzima telomerasa.

Retrosíntesis El UCS1025A contiene un sistema pirrolizidínico conectado mediante un

enlace acilo a un fragmento octahidronaftalénico.

Esquema 1


14

El análisis retrosintético del compuesto se inicia con la desconexión del sistema 1,3-dicarbonílico, lo que conduce a los fragmentos 1 y 2.3 En el esquema 1 se indica la conexión de ambos fragmentos (en el sentido sintético) que se efectuará mediante la adición nucleofílica del anión 1 al carbonilo aldehídico del fragmento 2 (véase esquema 1).

El anión 1 procede del compuesto neutro 3, que se desconecta en el enlace C-O del anillo lactónico para dar lugar al intermedio pirrolizidínico 4. El sistema de β-hidroxiácido que contiene 4 se desconecta (reacción retroaldólica) a la imida 5, que se obtendrá por condensación entre el γ-aminoéster 6 y el anhidrido maleico 7.

El fragmento 2 es fácilmente analizable mediante una operación retrosintética basada en una reacción Diels-Alder intramolecular, lo que conduce al (E,E,E)-trienal 8.

Síntesis

1. Síntesis del fragmento pirrolizidínico 9

El análisis retrosintético del UCS1025A conduce al éster γ−aminobutírico 6 y al anhídrido maleico 7 como materiales de partida para la preparación de la parte izquierda del UCS1025A. Si se utilizan estos dos compuestos aquirales como productos de partida la síntesis del sistema tricíclico pirolizidínico no será enantioselectiva, a no ser que en alguna de las etapas intermedias de síntesis se provoque algún tipo de inducción asimétrica. Para conseguir la preparación no racémica del intermedio 1, o de su equivalente sintético 9, se empleó el diacetato del anhídrido (R,R)-tartárico en lugar del anhídrido maleico. Por tanto, la síntesis del compuesto 9 se inició con la condensación entre el clorhidrato del éster γ−aminobutírico 10 y el diacetato del anhídrido (R,R)-tartárico 11 (véase esquema 2). La condensación se consiguió calentando el 4-aminobutirato de etilo, generado in situ a partir del clorhidrato 10, con el anhídrido (R,R)-tartárico 11, en cloruro de

3 T. H. Lambert, S. J. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 426.


15

acetilo a reflujo. Esta operación proporcionó la imida 12, que se transformó en el derivado 13 mediante desacetilación seguida de sililación.

O

(R)

(R)

O

O

OAc

OAc

MeOOC NH3Cl

+

1. Et2NH, THF

2. CH3COCl, reflujo

(51%)

N

O

O

OAc

OAc

COOMe

N

O

OTBS

OTMS

MeOOCOTMS

1. CH3COCl, MeOH

(79%)

2. TMSCl, Et3N (85%)

N

O

O

OTMS

OTMS

COOMe

TBSOTf, DIPEA

CH2Cl2, -78ºC a RT(79%, d.r. 10:1)

AcOH, HCl, THF

Tf2O, piridinaluego piridina(76%)

N

O

OTBSMeOOC

NOTBSO

OLiO

H

I

I NOTBSO

OO

H

I

H

HH

H

NOTBSO

OO

HIH

H

N

O

OTBS

OTf

MeOOC

N

O

OTBS

OH

MeOOCOH

N

O

OTBS

OTf

MeOOCOTf

H N

Bu3SnH, Pd(Ph3P)4

LiCl, THF (52%)

1. LiOH

2. I2, NaHCO3

(84%)

11

10

12

1314

15 16

1718

19 20 9

Esquema 2

La siguiente etapa sintética, una vez obtenida la imida N-funcionalizada 13, era la construcción del anillo pirrolizidínico. Este objetivo se consiguió, de manera estereocontrolada, por reacción de 13 con TBSOTf y DIPEA (véanse comentarios). En esta ciclación de tipo aldólico se obtuvo directamente el compuesto bicíclico 14, sililado en el hidroxilo, con una relación diastereoisomérica de 10:1. La


16

introducción del doble enlace en el anillo ciclopentanónico se inició con la desililación ácida del compuesto 14, lo que condujo al diol 15. Los grupos hidroxilo se activaron hacia el proceso de eliminación mediante conversión en ésteres de ácido trifluorometanosulfónico (triflatos). La reacción del bis-triflato 16 con piridina a temperatura ambiente provocó la reacción de eliminación E2 regioselectiva, mediante captura del protón más ácido, que es el que está situado en posición α al carbonilo. La reacción de eliminación llevó a la obtención del triflato vinílico 17, cuyo acoplamiento reductivo con el hidruro de tributilestaño, en presencia de Pd(Ph3P)4, proporcionó el compuesto 18 (véanse comentarios).

El anillo lactónico se consiguió mediante un proceso de yodolactonización, que se inició con la saponificación del éster metílico de 18. La adición de yodo molecular originó el catión yodonio cíclico 20, mediante adición estereoselectiva de yodo molecular al doble enlace desde la cara exo del sistema bicíclico, que es la menos impedida estéricamente (véase intermedio 19 del esquema 2). Finalmente, el ataque nucleofílico intramolecular del anión carboxilato al catión yodonio proporcionó del intermedio 9. 2. Síntesis del fragmento 2

La síntesis del fragmento octahidronaftalénico se consiguió mediante la reacción Diels-Alder intramolecular del trienal 8. En el esquema 3 se explica la formación del compuesto 2 mediante la participación del estado de transición 21 (orientación endo) En ausencia de inductor quiral el trienal 8 experimentará una reacción de Diels-Alder no enantioselectiva que formará el compuesto 2 y, a través de un estado de transición enantiomérico de 21, el enantiómero de 2.


17

Esquema 3

En la práctica la reacción de ciclación se llevó a cabo en presencia de 20 mol% del organocatalizador 22 y de ácido trifluroacético como cocatalizador (véase esquema 4). El empleo del catalizador 22 en reacciones de cicloadición intramolecular de Diels-Alder ha sido recientemente descrito por el grupo de MacMillan.4 En el esquema 4 se indica un posible ciclo catalítico, que se iniciaría con la formación de la sal de iminio 23 por reacción entre el catalizador 22 y el trienal 8. La formación de la sal de iminio rebaja la energía del LUMO y el proceso tiene lugar enantioselectivamente a 5ºC, en acetonitrilo. La cicloadición conduce a la formación del intermedio 24, que es hidrolizado in situ para dar lugar al octahidronaftaleno 2 y al catalizador.

(E) (E)

(E)H

H

O

H

HH

8

2

N

N Bn

HH

H

N

HN

Bn

Me

H

H

NH

N

Bn

TFA H2O

H2O

Me

H

HOHC

TFA

TFA

22

23

24

+Me O

Me O

O

Me

Esquema 4

4 R. M. Wilson, W. S. Jen, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 11616.


18

3. Etapas finales En el esquema 5 se indican los pasos finales en la síntesis del UCS1025A. La

reacción de una mezcla de 9 y 2 con trietilborano, en tolueno a -78ºC, provocó una rápida, cuantitativa y completamente estereoselectiva reacción de adición aldólica que proporcionó, seguramente vía el enolato de boro 25 (véanse comentarios), el compuesto 26. Por último, la desililación del hidroxilo, seguida de oxidación del hidroxilo secundario con el reactivo de Dess-Martin, condujo a la obtención del UCS1025A sintético.

Esquema 5

Comentarios 1. Síntesis de 14 mediante adición aldólica intramolecular


19

Un posible mecanismo para la formación del compuesto bicíclico 14 se indica en el esquema 6.

N

O

OTMS

OTMS

14

N

O

O

OTMS

OTMS

13

O OMe

+ TBSOTfN

O

O

OTMS

OTMS28

O OMeTBS

NDIPEA B=TBSOTf = Si

Me

Me

Me

Me

Me

O S

O

O

CF3

N

O

O

OTMS

OTMS

O OMeTBS

HB

TBSOOMe

O+ BH + TfO

1)

2)

N

O

O

OTMS

OTMS

TBSOOMe

3)

N

O

OTMS

OTMSTBSO

OMe

OH

N

O

OTMS

OTMSO

OMe

OTBS

TfO

TfO

28

29

30

30

=

N

O

OTMS

OTMSTBSO

OMe

O

29

3)

+ TBSOTf

N

O

OTMS

OTMSTBSO

OMe

OTBS

TBS

TBS

31

TfO

TfO

TfO

Esquema 6

La transformación se iniciaría con la formación del complejo 28 por interacción entre el grupo carbonilo de la parte de éster metílico y el TBSOTf (etapa 1), que experimentaría, a continuación, el ataque de la base para dar lugar al silil enol éter 29. En la reacción se emplearon 2 equivalentes de TBSOTf, por lo que es lógico pensar que el segundo equivalente activó al grupo carbonilo imídico, por coordinación ácido-base de Lewis (véase intermedio 30 de la etapa 3). El


20

ataque intramolecular estereoselectivo del silil enol éter al carbonilo sililado condujo al intermedio 31, que se transformó en el compuesto 14 mediante desililación provocada en el work-up acuoso.

2. Reducción de triflatos de enol mediante acoplamiento cruzado de Stille

Los triflatos de enol se pueden reducir empleando como dador de hidruro Bu3SnH en presencia de complejos de Pd(0). En este tipo de acoplamientos se requiere la presencia de una fuente de haluro, usualmente cloruro (LiCl), debido a que el triflato es un anión no nucleofílico y no está por tanto coordinado como ligando con el metal. La presencia de aniones cloruro, buenos donadores σ, hace que se coordinen con el metal elevando la estabilidad y solubilidad de los complejos intermedios e impidiendo que aquél pueda precipitar como paladio elemental.

En el esquema 7 se indica el ciclo catalítico para la reducción del triflato de enol 17, que se inicia con la formación del intermedio de Pd(II) 32 mediante una etapa de inserción oxidante. El anión cloruro desplaza al poco nucleofílico anión triflato formando el intermedio 33 que, a continuación, experimenta el proceso de transmetalación para conducir al intermedio 34. Finalmente, el proceso de eliminación reductora proporciona el compuesto 18 y regenera el catalizador.


21

Esquema 7 3. Formación del compuesto 26

El acoplamiento entre los fragmentos 9 y 2 se llevó a cabo mediante una reacción de tipo aldólico. Para ello, una mezcla del yoduro 9 y del aldehído 2 se trató con trietilborano en tolueno a -78ºC. En el esquema 8 se indica un posible mecanismo para dicha reacción, que se iniciaría con la formación del intermedio 35, por coordinación del ácido de Lewis Et3B con el oxígeno amídico de 9. La expulsión intramolecular de yoduro de etilo transformaría 35 en el enolato de boro 25, cuyo ataque al aldehído 2, desde la cara exo estéricamente menos impedida, formaría el alcoxiborano 36, que se transformaría en el aldol 26 en el work-up de la reacción.


22

Esquema 8


23

Síntesis de aburatubolactama 25

SÍNTESIS DE ABURATUBOLACTAMA A

Aislamiento: La aburatubolactama se ha aislado del caldo de cultivos de una bacteria de Streptomyces sp. obtenida de un molusco recolectado cerca de Aburatubo, en Japón Actividad biológica: La aburatubolactama es un compuesto macrolactámico que contiene una unidad de ácido tetrámico, y que combina en su estructura partes biogenéticamente relacionadas con los policétidos y con los aminoácidos. La aburatubolactama se puede encuadrar dentro de la familia de los ácidos tetrámicos macrolactámicos de origen natural, entre los que destacan la cilindramida A, la goodina A, la ikarugamicina, la discodermida y las alteramidas. La aburatubolactama A inhibe la generación del anión superóxido en neutrófilos y provoca la apoptosis en células tumorales humanas Jurkat T.

La apoptosis, denominada también muerte celular programada, está controlada por mecanismos intrínsecos de las células que se desencadenan en determinadas circunstancias, por ejemplo bajo la infección celular por virus, alteraciones en el ADN, etc. El fenómeno de apoptosis está directamente relacionado con enfermedades neoplásicas, degenerativas (alzheimer y parkinson), autoinmunes (como la artritis reumatoide) y con enfermedades virales (entre las que se encuentra el SIDA).

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la aburatubolactama A se inicia con la desconexión de la parte de ácido tetrámico y del enlace amídico (véase esquema 1).5 Esta operación conduce al cetodiéster 1 y al derivado de β-hidroxiornitina 2. La desconexión del enlace C9-C10, basada en una reacción de acoplamiento tipo Stille, Suzuki o similares, conduce al fragmento electrofílico 3 (X=halógeno) y al fragmento nucleofílico 4 (M=SnR3, BR2, etc). El sistema de β-cetoéster conjugado

5 J. A. Henderson, A. J. Phillips, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8499.


que contiene el fragmento 4 se desconecta en los enlaces dobles, mediante reacciones tipo Wittig y/o metátesis, al fosfonato 5, a acroleína 6 y al compuesto bicíclico 7. En esta operación retrosintética también se ha simplificado la parte alquiliden-metálica de 4 (enlace C10-C11), que se ha convertido en una agrupación éster (véase compuesto 7). Esta operación facilita la siguiente desconexión, que se ocupa del resto alílico unido a C19, el cual se instalará mediante una reacción de alilación conjugada sobre el sistema de éster α,β-insaturado que contiene el compuesto bicíclico 8.

Esquema 1 El intermedio 8 se sintetizará a partir de la cetona 9, la cual, mediante la

adición de enlace doble en el anillo ciclopentánico y en la agrupación etilo exocíclica, se convierte en la cetona bicíclica insaturada 10. Esta doble adición de grupo funcional facilita el análisis retrosintético del sistema biciclo[3.3.0]octano que contiene el compuesto 10. Así, el anillo ciclopenténico se construirá mediante


una reacción de metátesis ciclante (RCM Ring Closing Metathesis) en la trienona ciclopentánica 11, que, a su vez, se generará mediante un proceso de apertura de anillo mediante metátesis (ROM Ring Opening Metathesis) en el compuesto bicíclico 12. Una operación retro-Diels-Alder sobre este derivado conduce al ciclopentadieno 13 y a la cetona acíclica 14.

Síntesis

1. Síntesis del éster bicíclico 8

El reto sintético más importante en la síntesis de la aburatubolactama A era

la construcción enantio y estereoselectiva del sistema biciclo[3.3.0]octano, que contiene un total de seis centros estereogénicos. En el análisis retrosintético se ha indicado que la construcción de este sistema se iniciará con una reacción Diels-Alder, a la cual le seguirá una reacción ROM y luego una RCM. La síntesis del sistema biciclo[3.3.0]octano funcionalizado se inició con la reacción Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la enona 15. Esta reacción se llevó a cabo en presencia del catalizador de MacMillan 16 y permitió la obtención del compuesto bicíclico 17 con un 65% de rendimiento químico, con una selectividad endo/exo de >98:2 y con un 93% de exceso enantiomérico (véanse comentarios). En este punto es conveniente comentar que, a fin de evitar problemas de regioselectividad en la reacción de Diels-Alder, ésta no se llevó a cabo con la dienona 14 que aparece en el análisis retrosintético, sino con la enona 15. El empleo de este dienófilo hizo necesaria, a continuación, la introducción del doble enlace, lo que se consiguió mediante la aplicación del método de Ito y Saegusa. La dienona bicíclica 17, obtenida en el proceso de deshidrogenación, se sometió a la reacción de metátesis en presencia del catalizador de Grubbs de 1ª generación 18. La reacción se llevó a cabo en atmósfera de etileno y proporcionó directamente, con un 90% de rendimiento, la dienona bicíclica 10 (véanse comentarios). La hidrogenación de este compuesto condujo a la cetona 9, la cual, se sometió a la reacción de carbometoxilación con el reactivo de Mander (cianoformiato de metilo) en presencia de LDA. El resultado de esta reacción fue el cetoéster 19, que se


transformó en el éster α,β-insaturado 8 mediante reducción quimioselectiva de la función cetónica, mesilación y eliminación.

Esquema 2

2. Síntesis del alquenilestannano 28

SnBu3

H

H

H

H

O

HN

N

H

H

H

H

HO

O

O

OH

aburatubolactama A28

OH

19

12

12

14

16

1718

19

14

16

17

18

El compuesto 28 contiene el sistema biciclo[3.3.0]octano y los seis

estereocentros requeridos para la síntesis de la aburatubolactama A. La preparación de 28 a partir del compuesto 8 requería la instalación de los centros estereogénicos en C12 y C19 (véase esquema 3).


COOMe

H

H

COOMe

H

H

8 19 (d. r. 4:1)

Me3SiCH2CH=CH2, TBAF

DMF, DMPU (78%)

LDA, TMSCl

THF

H

H

MeO

OTMS

HCl

COOMe

H

H

7

COOMe

H

H

+

19(2 : 1)

I2, CH3CN

RT

H

H

21 (58%)

COOMe

H

H

+

19

O

O

Zn, AcOH,

THF/H2O

Zn

H OAc

I

H

H

O

O

I

COOH

H

H

LiAlH4, THF

(86%)

H

H

OH

H

H

OH

PivO

N N

RuPh

PCy3

Cl

Cl

OPiv, CH2Cl2PivO

(95%)

H

H

PivO

I H

H

HO

SnBu31. Dess-Martin2. Ph3P=CHI

(82%, 2 etapas)

tBuLi, Bu3SnCl

THF (85%)

20

21

2223

24

25

26 27 28

19

1212

19

Esquema 3

La síntesis del compuesto 28 se inició con la modificación de Majetich de la reacción de alilación tipo Sakurai (véanse comentarios). Así, el tratamiento del compuesto 8 con aliltrimetilsilano, en presencia de TBAF, condujo a la obtención de una mezcla de productos diastereoisoméricos resultantes del proceso de


alilación conjugada. La proporción de estereoisómeros, que no se pudieron separar mediante cromatografia, era de 4:1 en favor del isómero 19. En este isómero la configuración del estereocentro en C19 es la que se requiere para la síntesis de la aburatubolactama A, no así la configuración del centro estereogénico en C12. Para aumentar la proporción del isómero deseado, compuesto 7, la mezcla diastereoisomérica se convirtió en el silil enol éter 20, y éste se sometió a quench con HCl. En estas condiciones se obtuvo una mezcla formada por los diastereoisómeros 7/19 en relación 2:1. La reacción de esta mezcla con yodo en acetonitrilo condujo a una mezcla formada por la yodolactona 21 y el compuesto 19. Tras la separación cromatográfica, la yodolactona 21 se transformó en el ácido 22 mediante eliminación con zinc. La reducción con LiAlH 4 llevó al alcohol 23, el cual se sometió a la reacción de metátesis cruzada con el bis-pivaloil éster 25, en presencia del catalizador de Grubbs de 2ª generación. Este proceso condujo al (E)-pivaoil éster 26 (véanse comentarios), el cual por oxidación Dess-Martin y olefinación de Stork proporcionó el (Z)-yoduro de alquenilo 27. Este compuesto se transformó en el estannano 28 mediante metalación con t-BuLi en presencia de Bu3SnCl. En esta reacción se provocó la eliminación concomitante de la agrupación pivaloilo.

3. Síntesis de la subunidad de ββββ-hidroxiornitina 36

O

HN

N

H

H

H

H

HO

O

O

OH

aburatubolactama A 36

BocNH

EtO HN

OOTBS

La síntesis de la subunidad de β-hidroxiornitina se inició con la dihidroxilación asimétrica Sharpless del aminoéster 29 (véase el esquema 4). La reacción de dihidroxilación proporcionó el diol 30 (>98 % ee), que fue convertido en el sulfito cíclico 31. El tratamiento del sulfito con azida sódica proporcionó regioselectivamente el azido alcohol 32, que se convirtió en el aminoéster 33 mediante sililación e hidrogenación. El grupo amino libre se protegió por reacción con cloruro de nosilo (cloruro de o-nitrofenilsulfonilo: protector ortogonal con el grupo Boc) y el producto resultante, compuesto 34, se convirtió en el N-metilderivado 35 mediante reacción Mitsunobu (véanse comentarios). La


eliminación del grupo nosilo con tiofenóxido condujo a la β-hidroxiornitina protegida 36.

Esquema 4

5. Pasos finales

En el esquema 5 se indican los últimos pasos en la síntesis de la

aburatubolactama A.


SnBu3

H

H

H

H

28

OH

Dess-Martin

SnBu3

CHO

H

H

H

H

37

O O

P

O

EtO OEtO

KHMDS, THF(60% 2 etapas)

39

SnBu3NHBoc

N

H

H

H

H

OO

OTBS

40

SnBu3

H

H

H

H

O

O

O

EtOOC

NHBoc

NHMe

TBSO

tolueno, 110 C

COOtBuI

Pd2(dba)3, Ph3As, NMP

COOtBuNHBoc

N

H

H

H

H

HO

O

O

OTBS

EtOOC

NHBoc

N

H

H

H

H

OO

OTBS

41

EtOOC

COOtBu

42

1. TFA, CH2Cl22. DEPC, Et3N, DMF, 0 C

O

HN

N

H

H

H

H

HO

O

O

OHaburatubolactama A

3. HF, CH3CN, (46% 3 etapas)

38

36

43

NaOMe, MeOH

(50% 3 etapas)

Esquema 5


El proceso se inició con la conversión del alcohol 28 en el aldehído 37 mediante oxidación Dess-Martin. La olefinación de 37 con el fosfonato 38, en presencia de la base KHMDS, proporcionó la dioxenona 39, que se convirtió en la β-cetoamida 40 por calentamiento con el aminoéster 36. A continuación, el compuesto 40 se sometió a la reacción de acoplamiento Stille con el β-yodoacrilato 41, en presencia del catalizador de paladio(0) Pd2(dba)3 y trifenilarsina, en NMP como disolvente (N-metilpirrolidinona, véanse comentarios). La reacción condujo al t-butiléster 42, el cual mediante reacción de ciclación Lacey-Dieckmann inducida por metóxido sódico, llevó al ácido tetrámico 43. Este compuesto se transformó en la aburatubolactama A mediante eliminación de las funciones t-butiléster y Boc con ácido trifluoroacético, macrolactamización inducida por DEPC (cianuro de dimetilfosforilo, véanse comentarios), y desililación.

Comentarios

1. Reacción de cicloadición Diels-Alder organocatalítica

OO+

17 (93% ee)13 15

N

HN

O

O

Ph

16

H2O, HClO4 (65%)

La reacción de cicloadición Diels-Alder entre el ciclopentadieno 13 y las enona 15 se consiguió de forma enantioselectiva mediante el empleo del catalizador de MacMillan 16 (20 mol%), en agua como disolvente del proceso, y en presencia de ácido perclórico (20 mol%).6 El ciclo catalítico del proceso de cicloadición se muestra en el esquema 6. En primer lugar la enona 15 se convierte en la sal de iminio I por condensación con la imidazolidinona 16 en presencia de ácido perclórico. A continuación, la cicloadición entre la sal de iminio I y el ciclopentadieno forma el cicloaducto II . La hidrólisis del intermedio II forma el producto de la reacción y regenera el catalizador 16, junto con el ácido perclórico.

6 A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458.


Esquema 6

El modelo estereoquímico que explica la enantioselectividad del proceso

anterior está basado en cálculos computacionales efectuados por el grupo de MacMillan. Así, la condensación del catalizador 16 con la enona 15 puede formar una mezcla de sales de iminio, indicadas en el la figura 1 como trans-iminio y cis-iminio. La sal de iminio trans bloquea estéricamente el acceso del dieno a ambas caras del doble enlace. Por el contrario, la sal de iminio cis impide la aproximación del dieno a la cara Re del doble enlace, pero deja libre el acceso a la cara Si.

Figura 1

En el esquema 7 se indica el estado de transición endo que se genera en la aproximación del ciclopentadieno a la cara Si de la sal de iminio cis.


Esquema 7

Se ha observado que el catalizador 16 no proporciona buenas

enantioselectividades cuando el dienófilo es una metilcetona. En este caso, la sal de iminio trans no bloquea el acceso del dieno a la cara Re, siendo ambas caras accesibles a la aproximación del dieno (véase figura 2).

Figura 2

El grupo de MacMillan ha investigado a fondo las características estructurales que deben reunir los catalizadores basados en imidazolidinonas quirales. Así, para la consecución de buenos rendimientos químicos, junto con elevados excesos enantioselectivos y relaciones endo/exo, las imidazolidinonas quirales deben contener un grupo arilo en el carbono C2 del anillo heterocíclico. En


la tabla 1 se reúnen los resultados obtenidos por el grupo de MacMillan en la reacción de cicloadición entre el ciclopentadieno y la (E)-4-hexen-3-ona en presencia de diferentes imidazolidinonas quirales. Se puede observar que sólo se obtienen buenos rendimientos quimicos, junto con buenos excesos enantioselectivos y buenas relaciones endo/exo, cuando el catalizador exhibe un grupo aromático en C2 (véanse entradas 3 y 4)

Tabla 1 Entrada R1 R2 Rto (%) endo/exo ee(%)

1 Me Me 20 7:1 0

2 t-Bu H 27 9:1 0

3 Ph H 83 23:1 82

4 5-Me-furilo H 89 25:1 90

2. Síntesis del compuesto 10 mediante reacción tándem ROM-RCM

El ciclo catalítico que explica la conversión del compuesto 12 en 10 se indica

en el esquema 8, en el cual se ha simbolizado el catalizador de metátesis como Ru=CH2. En primer lugar se produce la cicloadición intermolecular del catalizador de rutenio al doble enlace más nucleofílico de la dienona 12. Esta reacción genera el intermedio I , el cual experimenta una ciclorreversión que conduce a la formación del carbeno de rutenio II . Estas dos reacciones constituyen el proceso ROM (Ring Opening Methatesis). A continuación tiene lugar el proceso RCM (Ring Closing Methatesis). Así, el intermedio II experimenta una cicloadición


intramolecular que forma el rutenaciclobutano III , el cual, mediante una reacción de ciclorreversión, se transforma en el compuesto 10 y regenera el catalizador.

Esquema 8

La reacción anterior se llevó a cabo mediante agitación del compuesto 12, en diclorometano a temperatura ambiente y bajo atmósfera de etileno, en presencia de 2.5 mol% del catalizador 18. Después de 12 horas de reacción se obtuvo el compuesto 10 con un 90% de rendimiento. En ausencia de atmósfera de etileno el rendimiento fue de tan solo el 41%.

3. Reacción de metátesis cruzada

Las reacciones de metátesis cruzadas (CM, cross-metathesis) son reacciones de metátesis termodinámicamente controladas. Para que el proceso tenga éxito


(reacción 1 del esquema 9), y no se forme una mezcla estadística del producto de metátesis cruzada y de los productos de homoacoplamiento, se requiere que:

a) La olefina más reactiva que va a experimentar la reacción de cruce (R1CH=CH2 en el esquema 9) genere un homodímero que sea consumible en una subsiguiente reacción de metátesis cruzada con el otro alqueno (R2CH=CH2 en el esquema 9, véase la secuencia 2 del esquema 9). b) La olefina menos reactiva R2CH=CH2 no experimente homoacoplamiento, o lo haga de forma muy lenta (reacción 3 del esquema 9).7

Esquema 9

La reacción de metátesis cruzada entre el alcohol olefínico 23 y la bis-

pivaloilolefina 25 se llevó a cabo mediante agitación en diclorometano, a temperatura ambiente, de una mezcla formada por el alcohol 23 (1 equiv.) y 25 (5 equiv.) y el catalizador de Grubbs de 2ª generación (0.18 equiv, véase figura 3).

Figura 3

7 Para modelos empíricos que explican la selectividad en las reacciones de metátesis cruzada véase: A. K. Chatterjee, T.-L. Choi, D. P. Sanders, R. H. Grubbs J. Am. Chem. Soc. 2003, 37, 11360.


El ciclo catalítico que explica la formación del producto de metátesis cruzada 26 se indica en el esquema 10.

Esquema 10 El ciclo de metátesis cruzada se inicia con la cicloadición del carbeno de

rutenio, simbolizado en el esquema 12 por Ru=CH2, a la olefina 25, que es la que está en mayor proporción en la mezcla reactiva (relación 1:5 de olefinas 23/25). La cicloadición forma el rutenaciclobutano II , que experimenta una ciclorreversión que conduce a la formación de la olefina II y del carbeno de rutenio III . La cicloadición de este carbeno al alqueno 23 forma el rutenaciclobutano IV , el cual, mediante ciclorreversión, forma el producto de metátesis cruzada 26 y regenera el catalizador.

La olefina II , que se forma en el anterior ciclo de metátesis, también es productiva en la reacción de metátesis cruzada con el alqueno 23, como se pone de manifiesto en el ciclo catalítico del esquema 13. De esta forma la bis-pivaloilolefina 25 actúa aportando sus dos mitades a la reacción de metátesis cruzada, con lo que en realidad la relación de olefina 26 con respecto a la olefina de cruce es de 1:10, aumentando de esta forma la probabilidad de cruce con la olefina 26.


Esquema 11

4. Reacción de alilación Hosomi-Sakurai: modificación de Majetich

En 1976 Hosomi y Sakurai demostraron que los compuestos carbonílicos

reaccionaban con aliltrimetilsilano, en presencia de TiCl4, para dar lugar a los

correspondientes alcoholes homoalílicos.8 Poco después, estos dos autores también demostraron que los alilsilanos, en presencia de ácidos de Lewis fuertes, se adicionaban de forma conjugada a enonas α,β-insaturadas.9 El método de alilación de Hosomi-Sakurai demostró ser superior, sobre todo en la reacción con enonas, al

8 A. Hosomi, H. Sakurai, Tetrahedron Lett. 1976, 1296 9 A. Hosomi, H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1673. La alilación conjugada de Hosomi-Sakurai no funciona sobre ésteres α,β-insaturados.


método de alilación conjugada que utilizaba alilcupratos, como se pone de manifiesto en el esquema 12.

Esquema 12

El mecanismo que explica la alilación de Hosomi-Sakurai se inicia con la activación de la electrofília del sistema aceptor por complejación del carbonilo cetónico con el ácido de Lewis (etapa 1 del esquema 13).

Esquema 13


A continuación, el complejo activado II experimenta el ataque nucleofílico del aliltrimetilsilano. Esta reacción genera el intermedio carbocatiónico III , que está estabilizado por el efecto beta del silicio (donación electrónica estabilizante del enlace sigma C-Si sobre el orbital p vacío). El carbocatión III se convierte en el enolato de titanio IV por eliminación del grupo trimetilsililo. En el proceso de workup se produce la hidrólisis del enolato IV y la formación del producto de alilación conjugada V.

En 1986 G. Majetich y colaboradores consiguieron la alilación conjugada de ésteres y nitrilos α,β-insaturados mediante reacción con alilsilanos en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF). Estas nuevas condiciones de alilación demostraron ser superiores, en términos de rendimiento químico, a las condiciones experimentales originalmente propuestas por Hosomi y Sakurai, y también a las alilaciones con dialilcuprato de litio (véase tabla 2).10

Tabla 2 (rendimientos en la formación del producto de alilación conjugada) X R alilSiMe3/TBAF alilSiMe 3/TiCl 4 (alil)2CuLi

COOMe Ph 90% No reacciona 61%

CN Ph 65% No reacciona 52%

COOEt 2-furilo 83% No reacciona 70%

CN 2-furilo 91% No reacciona 73%

COOEt t-butilo 80% No reacciona 0%

CN t-butilo 65% No reacciona 46%

COOMe COOMe 80% No reacciona 64%

El mecanismo de alilación promovido por TBAF se inicia con la

coordinación del anión fluoruro al aliltrimetilsilano (esquema 14). La adición del anión fluoruro forma la especie pentacoordinada de silicio VI , no básica, que se adiciona al sistema aceptor Michael para formar el intermedio VII . La eliminación de trimetilflurosilano genera el enolato VIII , que se transforma en el compuesto IX en el proceso de workup.

10 G. Majetich, A. Casares, D. Chapman, M. Behnke, J. Org. Chem. 1986, 51, 1745.


Esquema 14

5. N-metilación de Mitsunobu

EtOOC

NHBoc

N

TBSO

MeOH, Ph3P

DEAD, THFH Ns

EtOOC

NHBoc

N

TBSO

Me Ns34 35

El mecanismo de la N-metilación del compuesto 34, por reacción con

metanol en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), se inicia con la adición nucleofílica de la trifenilfosfina al DEAD (esquema 15). Esta reacción origina la betaina I , que, a continuación, es atacada nucleofílicamente en el átomo de fósforo para dar lugar al metóxido de trifenilfosfonio II y al anión III . El subsiguiente ataque SN2 de la amina sobre el metóxido de trifenilfosfonio forma el catión amonio IV y óxido de trifenilfosfina. Finalmente, una reacción ácido-base entre el catión amonio IV y III forma la amina neutra y N,N -bisdietoxicarboxilato de hidrazina VI .


Esquema 15 6. Síntesis del compuesto 42 mediante acoplamiento Stille

El sistema de éster di-insaturado de la aburatubolactama A, que abarca desde

C7 a C11, se construyó mediante acoplamiento Stille entre el alquenilestannano 40 y el β-yodoacrilato de t-butilo 41. La reacción se llevó a cabo en presencia del catalizador de Pd(0) tris(dibencilidenacetona)dipaladio, trifenilarsina y N-metilpirrolidinona (NMP) como disolvente. La trifenilarsina actúa como ligando del paladio en el ciclo catalítico, y su baja capacidad donante, en comparación con la trifenilfosfina, se traduce en un aumento de la velocidad de la reacción de acoplamiento. Según la protesta mecanística de Espinet y Casado para las reacciones de acoplamiento de Stille, el ciclo catalítico que explicaría la formación del compuesto 42 sería el que se indica en el esquema 16.


Esquema 16

7. Reacción de macrolactamización inducida por cianuro de dimetilfosforilo

La reacción ajustada del proceso es la siguiente:

El mecanismo de macrolactamización se inicia con la reacción ácido-base entre la parte de ácido carboxílico y la trietilamina (véase el esquema 17). Este proceso genera el carboxilato I , el cual ataca nucleofílicamente al cianuro de dimetilfosforilo para generar el intermedio activado II . El subsiguiente ataque nucleofílico intramolecular de la agrupación amino expulsa al fosfonato de dimetilo y forma la macrolactama protonada III . Finalmente, la reacción ácido-base entre la lactama protonada III y la trietilamina forma la lactama neutra.


NH2

O

+ Et3N + Et3NH

1)

P

O

MeO

OMe

CN+

2)

+ CN

3)

P

O

O

MeO

OMe+

4)

+ Et3N + Et3NH

COOH

NH2

COO

NH2

COO

NH2 NH2

O

P

O

OMe

OMeO

NH2

O

P

O

OMe

OMeOP

O

OMe

OMeO

NH2

O

NH2

O

NH

O

I II

III

IV

I

II

III

Esquema 17

Síntesis de amfidinólido H 47

SÍNTESIS DE AMFIDINÓLIDO H

Aislamiento: El amfidinólido H ha sido aislado de dinoflagelados del género Amphidinium. Los dinoflagelados, organismos que se clasifican dentro del reino eucariótico denominado protista, se desplazan en el agua gracias a dos flagelos desiguales, uno transversal y otro longitudinal. Al flagelo transversal se debe la mayor parte de la fuerza propulsora de la célula e imparte, muy a menudo, un movimiento giratorio distintivo de estos organismos, de ahí el nombre dinoflagelado: del griego, dinos, girando y del latín flagellum, látigo. El flagelo longitudinal funciona principalmente como timón, aunque también produce una cierta fuerza propulsora. Algunos dinoflagelados son capaces de biosintetizar potentes toxinas y cuando se reúnen en agrupaciones de millones de individuos por mililitro de agua de mar provocan las denominadas mareas rojas. Actividad biológica: El amfidinólido H es uno de los más potentes citotóxicos aislados hasta la fecha de fuentes naturales. Su actividad citotóxica está en el rango nanomolar, con un IC50 de 0.52 ng/mL contra células de carcinoma epidérmico humano.

Retrosíntesis

La primera operación del análisis retrosintético desconecta el doble enlace C6-C7 del amfidinólido H, que en el sentido sintético se construirá mediante una reacción de metátesis ciclante (esquema 1). La siguiente operación desconecta el sistema aldólico mediante la escisión del enlace C18-C19. Este proceso genera el fragmento aldehídico 3 y la metilcetona 2.11

11 A. Fürstner, L. C. Bouchez, J-A. Funel, V. Liepins, F-H. Porée, R. Gilmour, F. Beaufils, D. Laurich, M. Tamiya, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9265.


La desconexión del sistema diénico en el fragmento 3 proporciona los intermedios 4 y 5. En el sentido sintético estos dos fragmentos se unirán mediante una reacción de acoplamiento catalizada por metal, en la cual el fragmento 4 será el componente electrofílico del proceso (X=halógeno) y el fragmento 5 el componente nucleofílico (M=metal).

Esquema 1

Por otro lado, la escisión de la función éster en el fragmento 2 genera el

ácido carboxílico 6 y la tetrahidroxicetona protegida 7, que por desconexión de la parte aldólica (enlace C21-C22) conduce al aldehído 8, que se sintetizará a partir del éster de Roche 9.


En el análisis retrosintético se ha simbolizado la protección de todas las funciones hidroxilo con la letra P, lo que no significa necesariamente que el protector tenga que ser el mismo en todas ellas. Como se verá más adelante, los grupos protectores de estas funciones deberán ser mutuamente ortogonales, a fin de conseguir su desprotección quimioselectiva en determinados pasajes del proceso sintético. Otros protectores, como el que instalará en el hidroxilo en C21, deberán ser de naturaleza tal que permitan conseguir un elevado nivel de estereocontrol en el proceso de adición aldólica entre la metilcetona 2 y el aldehído 3.

Síntesis 1. Síntesis del yoduro de alquenilo 4

El yoduro de alquenilo 4 contiene un único estereocentro, el situado en el

carbono C16, que se generará mediante un proceso de hidrogenación asimétrica. Así, la hidrogenación a presión atmosférica del monoéster metílico del ácido itacónico 10, en presencia de cantidades catalíticas del complejo catiónico de rodio Rh(cod)2BF4 (cod=cicloocta-1,5-dieno) y del fosfito monodentado quiral 11, en 1,2-dicloroetano, proporcionó el compuesto 12 con un rendimiento químico del 95% y un 98% de exceso enantiomérico (véase esquema 2 y comentarios).

La reducción quimioselectiva del ácidoéster 12, seguida de sililación con t-butildimetilclorosilano, condujo al éster 13, el cual se transformó en el compuesto bis-sililado 14 por reducción de la función éster seguida de sililación con t-butildifenilclorosilano. La escisión selectiva del t-butildimetilsililéter, por reacción con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en etanol a 50ºC, condujo al alcohol 15, que por oxidación Swern se transformó en el aldehído 16. La conversión de este compuesto en el alquino 18 se consiguió mediante reacción con el diazometilfosfonato de Ohira-Bestmann. El yoduro de alquenilo 4 se obtuvo mediante reacción de carboaluminación del alquino 18, seguida de yodonólisis.


Esquema 2 2. Síntesis del alquenilestannano 5

Me

OH

Me

Me

Me

O

O

Me

OH O

HO

OH

Oamfidinolido H

1

6

7

8

9

11

13

16 18 2021

2223

25

Me

OH

O7

8

9

11

13

SnBu3

5

El fragmento 5 contiene en su estructura tres centros estereogénicos, uno de los cuales, el situado en C11, tendrá su origen en el S-citronelal 19, que es el compuesto de partida elegido para la preparación de 5.


La síntesis del alquenilestannano 5 se inició con la conversión del S-citronelal 19 en el alquino 20 (véase esquema 3). Esta transformación se consiguió con el reactivo de Ohira-Bestmann 17.

Me

OHO

7

8

9

11

13

SnBu3

Me

Me9

11

13

OH

Me

80ºC (91%)

POMe

OOMeOMeO

N2

NaOMe, THF

17Me

Me

Me

O3, CH2Cl2,

-78ºC luego Me2S

Me

O

H

TBSOTf, Et3NCH2Cl2, -20ºC

Me

OTBS

O3, CH2Cl2,

-78ºC luego Me2SO

Me

H

(EtO)2P(O)CH2COOEt,NaH, THF (25%, 5 etapas)

Me

COOEt

DIBAL, CH2Cl2-78ºC (69%)

(+)-DET, Ti(OiPr)4,

tBuOOH, CH2Cl2, Me

OHO

Me

OH

-20ºC (72%, 98% de)

TBSCl, imid.,CH2Cl2 (83%)

Me

OTBSO

Bu3SnSiMe3,

Pd(Ph3P)4

DMF,tubo sellado

(79–85%)

Me

OTBSO

SnBu3

TBAF, DMSO

19 2021

2223

24 25 26

27285

Me3Si

Esquema 3

El alquino 20 obtenido en la reacción anterior se convirtió en el aldehído 21 mediante ozonolisis del doble enlace. La conversión de 21 en el silil enol éter 22, seguida de ozonolisis, condujo al aldehído 23, el cual, por reacción Horner-Wadsworth-Emmons con el anión derivado del fosfonoacetato de trietilo, proporcionó el éster 24. La reducción de este compuesto condujo al alcohol alílico 25, que se transformó en el epoxialcohol 26 mediante epoxidación asimétrica


Sharpless. La protección del hidroxilo en el epoxialcohol 26, mediante sililación con el t-butildimetilclorosilano, condujo al oxirano 27, el cual se sometió a la reacción de sililestannilación del triple enlace por tratamiento con trimetilsilil-tributilestaño en presencia de tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0) (véanse comentarios). Este proceso proporcionó el compuesto bis-metálico 28, que se transformó en el alquenilestannano 5 mediante desililación con fluoruro de tetra-n-butilamonio. 3. Síntesis del cetoéster 2

Me

Me

OPMB

O

Me

O

TESO

OTPS

O

1

6

2021

2223

25

2

Me

OH

Me

Me

Me

O

O

Me

OH O

HO

OH

Oamfidinólido H

1

6

7

8

9

11

13

16 18 2021

2223

25

La estructura del cetoéster 2 contiene tres agrupaciones hidroxílicas,

ortogonalmente protegidas, que se deberán liberar en los últimos pasos de la síntesis para dar lugar al producto natural. Sin embargo, la función del grupo p-metoxibencilo (PMB) en el átomo de carbono C21 no será únicamente la de protección, sino también la de control de la estereoselectividad en la adición aldólica que deberá protagonizar la metilcetona 2 en la secuencia sintética que se explicará a continuación.

Para la síntesis de la metilcetona 2 se eligió como material de partida el éster de Roche 9, que aporta el fragmento carbonado C22-C24 del amfidinólido H y un centro estereogénico destinado a convertirse en el estereocentro C23 del producto natural. El proceso se inició con la obtención del aldehído 29 por sililación del éster de Roche 9, seguida de reducción y oxidación (esquema 4). La reacción de olefinación de 29 proporcionó el éster 30, el cual, por reducción y epoxidación asimétrica Sharpless se convirtió en el epoxialcohol 31. La apertura reductiva regioselectiva del anillo oxiránico se consiguió por tratamiento del epoxialcohol 31 con DIBAL en tolueno a -40ºC (véanse comentarios). Para evitar la eliminación del grupo TBS la reacción se sometió a quench con t-BuOH. En estas condiciones se


obtuvo el diol 32, el cual, por sililación selectiva del hidroxilo primario, se convirtió en el alcohol 33.

La eliminación quimioselectiva de la agrupación t-butildimetilsililo, seguida de sililación del diol resultante con trietilclorosilano, proporcionó el triol completamente protegido 34. Cuando este compuesto se sometió a las condiciones de oxidación de Swern se consiguió la eliminación quimioselectiva de la función trietilsililo situada sobre el hidroxilo primario y la subsiguiente oxidación de ésta. El resultado fue la obtención del aldehído 8, que se sometió a un proceso de adición aldólica tipo Evans con el Z-enolato de boro derivado de la oxazolidinona 16. En el esquema 5 se indica el estado de transición cíclico de seis eslabones, en conformación de silla, mediante el que opera esta adición aldólica. El aldol 35 mediante sililación, seguida de tioesterificación, se convirtió en el tioéster 36. Este compuesto se transformó en la metilcetona 37 por reacción con dimetilcuprato de litio.

Esquema 4


Esquema 5

La eliminación quimioselectiva de la agrupación trietilsililo se consiguió por

reacción del trisililderivado 37 con p-toluensulfonato de piridinio (PPTS) en etanol. El alcohol resultante 7 se convirtió en el cetoéster 2 por esterificación con el ácido 6, inducida por diciclohexilcarbodiimida y N,N-dimetilaminopiridina.


4. Acoplamiento de los fragmentos 2, 4 y 5: aproximación fallida al amfidinólido H

La unión de los fragmentos 2, 4 y 5 se inició con el acoplamiento entre el yoduro de alquenilo 4 y el alquenilestananno 5. Esta transformación se consiguió en presencia de cantidades catalíticas de tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0), tiofeno-2-carboxilato de cobre(I) (CuTC) y difenilfosfinato de tetra-n-butilamonio (Ph2PO2NBu4), en dimetilfomamida, y proporcionó el dieno 38 con un 82% de rendimiento (véase esquema 6 y comentarios). El compuesto 38, mediante oxidación y metilenación Wittig, se convirtió en el trieno 39, el cual, por desililación y oxidación se transformó en el aldehído 40. Para la unión de la metilcetona 2 con el aldehído 40 se recurrió a la proyectada reacción de adición aldólica. Así, la enolización del cetoéster con diisopropilamiduro de litio (LDA), y la subsiguiente adición del aldehído 40, proporcionó el aldol 1, como único estereoisómero y con un rendimiento del 52% (véanse comentarios). El proceso de macrociclación se confió a la reacción de metátesis intramolecular, que se llevó a cabo por tratamiento del aldol 1 con el catalizador de Grubbs de 2ª generación, en benceno a temperatura ambiente. Estas condiciones experimentales condujeron a la obtención del macrólido 42 con un 73% de rendimiento. Las únicas operaciones sintéticas que separaban la estructura 42 del amfidinólido H no eran más que, aparentemente, rutinarias reacciones de desprotección. Aunque la eliminación de los grupos sililo se consiguió por tratamiento de 42 con TASF (difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio), la escisión del p-metoxibenciléter provocó la descomposición del sustrato. Por ejemplo, la reacción de eliminación del grupo PMB falló con los reactivos oxidantes habituales, como la diclorodicianoquinona (DDQ) o el nitrato de cerio y amonio (CAN). El fallo de esta reacción se achaca a la oxidación competitiva del sistema de dieno conjugado.


El amfidinólido H tampoco se pudo conseguir por eliminación del PMB en condiciones ácidas o reductivas.

Me

OH

O7

8

9

11

13

SnBu3

5

Me

Me16 18

OTPS

I 414

+

Pd(Ph3P)4,

CuTC

Ph2PO2NBu4

DMF(82%) Me

OHO

13

Me

Me

OTPS

14

1. Dess-Martin,

CH2Cl2, 0 C Me

O

Me

Me

OTPS

1. TBAF, THF (87%)

2. Dess-Martin, NaHCO3

CH2Cl2, 0 C (75%)

Me

O7

Me

Me

O

H

2, LDA, THF

-78 C (52%)

Me

OPMB

Me

Me

Me

O

O

Me

OH O

TBSO

OTPS

O6

18 2021

1

Ru

PCy3

NN

Cl

ClMes Mes

Ph

benceno (73%)

Me

OPMB

Me

Me

Me

O

O

Me

OH O

TBSO

OTPS

O42

38 39

40

41

2. Ph3P=CH2

(65%, 2 etapas)

descomposicien

7

7

6

Esquema 6


5. Inversión del orden de los acoplamientos: obtención del amfidinólido H

La imposibilidad de eliminar selectivamente la función PMB, en presencia

de la agrupación diénica, obligó a un cambio en la estrategia sintética, que se basó en la alteración del orden de los acoplamientos. En primer lugar se procedió a la unión entre la cetona 2 y el yoduro de alquenilo 4 (véase esquema 7). Para llevar a cabo este acoplamiento de fragmentos, el compuesto 4 se convirtió en el aldehído 43 mediante desililación y oxidación.

La enolización de la cetona 2 con diisopropilamiduro de litio (LDA), y la subsiguiente adición del aldehído 43 a la mezcla de enolización, proporcionó, con un 70% de rendimiento, el aldol 44 como único estereoisómero. Este resultado evidencia una vez más la importancia de la agrupación PMB en el proceso de estereocontrol de la adición aldólica. De hecho, cuando se ensayó esta reacción sobre un sustrato que contenía un grupo TES, en lugar del PMB, la selectividad de la adición aldólica fue muy baja (véanse comentarios).

La sililación del hidroxilo aldólico, seguida de eliminación de la agrupación PMB, con diclorodicianoquinona en diclorometano acuoso, condujo a la obtención de la yodocetona 45. Este resultado demuestra que es posible conseguir la eliminación del grupo PMB siempre y cuando el sustrato carezca de la agrupación diénica. La sililación del compuesto 45 fue seguida de la reacción de acoplamiento Stille con el alquenilestannano 5. Este proceso proporcionó el cetoéster 46, el cual, por oxidación, metilenación y metátesis ciclante con el catalizador de Grubbs 41, proporcionó el macrociclo 47. Este sustrato sólo contiene agrupaciones silil éter como protección de los grupos hidroxilo. Cuando el compuesto 47 se trató con TASF, en una mezcla de THF acuoso/DMF a 0ºC, se obtuvo, con un 55% de rendimiento, el amfidinólido H sintético.


Esquema 7


Comentarios 1. Síntesis del acido-éster 12 mediante hidrogenación enantioselectiva de Reetz

El estereocentro en C16 del amfidinólido H se instaló mediante

hidrogenación asimétrica del monoéster metílico del ácido itacónico 10. Esta reacción se llevó a cabo bajo presión atmosférica de hidrógeno en presencia del catalizador quiral generado in situ al mezclar el complejo catiónico de rodio [Rh(cod)2]BF4 con el fosfito quiral 11.12 En el esquema 8 se indica el ciclo catalítico de este proceso de hidrogenación, que se inicia con la generación del catalizador por intercambio del ligando ciclooctadieno (cod) con el fosfito 11. Esta reacción genera el catalizador quiral I , con el rodio en estado de oxidación +1 y con 16 electrones en su esfera de coordinación. El intercambio del ligando ciclooctadieno por el ácido itacónico 10 conduce al complejo de rodio II . La inserción oxidante del hidrógeno molecular forma el complejo III , con el rodio en estado de oxidación +3 y con 18 electrones en su esfera de coordinación. La etapa de inserción 1,2 de hidrógeno (hidrometalación de la olefina) forma el complejo IV , con el rodio en estado de oxidación +3 y con 16 electrones en su esfera de coordinación. Finalmente, la etapa de eliminación reductora, con entrada del ligando ciclooctadieno en la esfera de coordinación del rodio, conduce al producto de hidrogenación 12 y a la regeneración del catalizador.

12 a) M. Reetz, G. Mehler Angew. Chemie Int. Ed. 2000, 39, 3889; b) I. D. Gridnev, N. Higashi, K. Asakura, T. Imamoto J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7183; c) M. Ostermeier, B. Brunner, C. Korff, G. Helmchen Eur. J. Org. Chem. 2003, 3453.


Rh BF4

O

HO16 18 OMe

15

O

O

Me

HO16 18 OMe

15

O

O

OP O

Ph

OMe

H

10

11

12

+

Cod

Cod

H2

*

Rh

P

O

O O*

Me

O

RhO

O O*

Me

MeO

COOH

I (rodio +1, 16 e-)

II (rodio +1, 16 e-)

III (rodio +3, 18 e-)

(rodio +1, 16 e-)

O

*Rh

H

P

H

O

HOOC

MeO

MeO

O

O

RhO

O O*

Me

MeO

CH3

HOOC H

IV (rodio +3, 16 e-)

intercambiode ligandos

adiciónoxidantehidrometalación

eliminaciónreductora

O

*

PO

*

O

*

PO

Cod

Esquema 8

2. Sililestannilación regioselectiva de triple enlace

Me

OTBSO

7

8

9

11

13

Bu3SnSiMe3, Pd(Ph3P)4

DMF, tubo sellado(79–85%)

Me

OTBSO

8

9

11

13

SnBu3

27 28

Me3Si


El ciclo catalítico de la reacción de sililestannilación regioselectiva del triple enlace se indica en el esquema 9.13 El proceso se inicia con la inserción oxidante del Bu3SnSiMe3 sobre el complejo de paladio(0). Esta reacción genera el complejo II , con el átomo metálico en estado de oxidación +2. La coordinación del alquino forma el complejo III que, por inserción 1,2 de estaño a la olefina (estannopaladación), se transforma en el complejo V mediante la participación del intermedio cíclico IV . Finalmente, la eliminación reductora conduce al producto de bis-metalación 28 y a la regeneración del catalizador.

Esquema 9

La mayor electrofília del enlace Pd-Sn, en contraposición con la del enlace Pd-Si, explica la preferencia por la inserción de estaño en el alquino. La repulsión estérica entre el ligando PPh3 y el grupo R del alquino terminal controla la regioselectividad del proceso, puesto que el grupo tributilestannilo siempre se

13 M. Hada, Y. Tanaka, M. Ito, M. Murakami, H. Amii, Y. Ito, H. Nakatsuji, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 8754.


adiciona al carbono interno del alquino para evitar la interacción estérica de la parte R del alquino con el ligando trifenilfosfina (véase esquema 10).

Esquema 10

3. Apertura reductiva regioselectiva de epoxialcoholes

En el esquema 11 se propone un mecanismo para explicar la apertura regioselectiva del anillo oxiránico por reacción del epoxialcohol 31 con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). El proceso se inicia con la formación del intermedio I , que experimenta la apertura intramolecular del anillo oxiránico mediante la intervención de un estado de transición cíclico de seis eslabones. El producto de la reducción, complejo bis-alumínico II , se transforma en el diol 32 en el proceso de workup.

Esquema 11


4. Acoplamiento de Stille: modificación de Fürstner

Me

OH

O7

8

9

11

13

SnBu3

5

Me

Me16 18

OTPS

I 414

+

Pd(Ph3P)4, CuTC,Ph2PO2NBu4, DMF

(82%)Me

OH

O7

8

9

11

13

Me

Me16 18

OTPS

14

38

El acoplamiento Stille entre el yoduro de alquenilo 4 y el alquenilestannano 5 se consiguió mediante reacción con el catalizador de paladio(0) Pd(PPh3)4, en presencia de 2-tiofenilcarboxilato de cobre y de Ph2PO2NBu4. El ciclo catalítico del proceso se indica en el esquema 12 y se inicia con la etapa de inserción oxidante del yoduro de alquenilo, lo que conduce a la formación del complejo II .

R´

13

RMe

14

38

Me

I4

R

2 PPh3

Pd(II)Ph3P

Ph3P

I

Me R

Pd(II)Ph3P

Ph3P

Me R

R´

SnBu3

5

R´

14

1414

13

R´´-Cu

R´

Cu

+

R´´-SnBu3

+

R´´=yodo ó 2-tiofenilcarboxilato

II

III

IV

adiciónoxidante

transmetalación


0

I

PdPh3P PPh3

Esquema 12


Por otro lado, el alquenilestannano 5 se convierte en el alquenil-cobre III por transmetalación con el 2-tiofenilcarboxilato de cobre (CuTC).14 La subsiguiente reacción de transmetalación con el complejo de paladio II forma el complejo de paladio III , que por eliminación reductora proporciona el producto de acoplamiento 38 y regenera el catalizador de paladio.

En el primer ciclo catalítico la transmetalación entre el CuTC y el alquenilestananno forma el alquenil-cobre III y 2-tiofenilcarboxilato de tributilestaño (R´´-SnBu3, R´´=TC). A continuación, la transmetalación del alquenil-cobre III con el complejo II genera yoduro cuproso (R´´-Cu, R´´=I). Es el yoduro de cobre(I) el que participa en los siguientes ciclos de transmetalación con el alquenilestannano 5, con formación de yoduro de tributilestaño como subproducto de la reacción (R´´-SnBu3, R´´=I). De hecho, la misión del Ph2PO2NBu4 es la de retirar el yoduro de tributilestaño del ciclo catalítico de la reacción de acoplamiento.

5. Adición aldólica con inducción asimétrica 1,4

La adición del enolato lítico derivado de la metilcetona 2 sobre el aldehído 43 proporcionó el aldol 44 con un 70% de rendimiento químico y una relación diastereoisómerica de >10:1. Este proceso transcurre con inducción asimétrica 1,4, puesto que el grupo p-metoxibenciléter situado en el átomo de carbono C21 es el responsable de la selectividad π−facial que se consigue sobre el grupo carbonilo en C18. En el esquema 13 se indica un mecanismo que explica la selectividad del proceso de adición aldólica. Así, el enolato lítico I se adiciona a la cara Re del aldehído mediante la intervención de un estado de transición cíclico en

14 G. D. Allred, L. S. Liebeskind, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2748.


conformación de silla, en el cual el átomo de oxígeno de la agrupación PMBO se coordina intramolecularmente con el átomo metálico, disminuyendo al mismo tiempo las interacciones estéricas de la parte voluminosa R del enolato, que se coloca en una disposición de mínima interferencia estérica.

Esquema 13

Esta adición aldólica también tuvo lugar con elevado estereocontrol cuando la metilcetona 2 se adicionó al aldehído 40 (esquema 14).

Me

OPMB

Me

Me

Me

O

O

Me

OH O

TBSO

OTPS

O

18 2021

1

Me

Me

OPMB

O

Me

O

TBSO

OTPS

O

2021

2

1. LDA, THF, -78ºC

2. Me

Me

Me

O

O

7

18 H

40

(52%, único diastereoisómero)

Esquema 14

La influencia beneficiosa que ejerce el grupo PMB en el estereocontrol de la adición aldólica se puso de manifiesto al llevar a cabo la reacción con la metilcetona 48, en la cual el grupo PMB favorecedor de la quelación se ha sustituido por el grupo trietilsililo (TES). Con la cetona 48 la adición al aldehído 40 proporcionó una mezcla de aldoles en relación 2:1 (esquema 15).


Me

OTES

Me

Me

Me

O

O

Me

OH O

TBSO

OTPS

O

18 2021

49

Me

Me

OTES

O

Me

O

TBSO

OTPS

O

2021

48

LDA, THF, -78ºC

Me

Me

Me

O

O

18 H

40

(50-60%, dr 2:1)

Me

OTES

O

Me

O

TBSO

OTPS

O

20 21

Li

Esquema 15

Síntesis de amfidinólido X 67

SÍNTESIS DE AMFIDINÓLIDO X

Aislamiento: El amfidinólido X se aisló, el año en 2003, de Amphidinium dinoflagellates y es el primer macrodiólido aislado de una fuente natural que posee una estructura de policétido construída con unidades de un diol y de un diácido. Actividad biológica: El amfidinólido X presenta actividad citotóxica frente al linfoma L1210 y al carcinoma humano (células KB). Los ensayos in vitro muestran valores de IC50 entre 0.6 y 8 µg/L.

Retrosíntesis El análisis retrosintético del amfidinólido X se inicia con la desconexión,

basada en una reacción RCM, del enlace C11-C12 (véase el esquema 1).15

O O O

O

O

O

amfidinólido X

1011

12

13

17

6

1

RCM

O

HOOH

O O

1

4

O O O

O

O

O10 12

13

17

6

1

esterificación

2

ROOC

COOH

3

+

CHOO O

Aux*

O

X

ROOC

CHO

ROOC

COOEt

O 56

89

+

olefinación

7

Esquema 1 15 C. Rodríguez-Escrich, F. Urpí, J. Vilarrasa, Org. Lett. 2008, 10, 5191.


La desconexión del doble enlace genera el sustrato triolefínico 1, que se desconecta en los enlaces éster a los fragmentos 2, 3 y 4. El alcohol alílico 2 se sintetizará a partir del acetoacetato de etilo 6 mediante acetalización del carbonilo seguida de una reacción de crotilación, que deberá ser diastereo y enantioselectiva.

El fragmento 3 se desconecta en el doble enlace al aldehído-éster 7, que se sintetizará mediante alquilación diastereoselectiva del propionato 8 con un α-halogenoéster.

El fragmento 4, más complejo que los anteriores, se preparará a partir del nitrilo 10 (metilación del grupo nitrilo, seguida de metilenación, véase el esquema 2). El intermedio 10 contiene un anillo furánico que se podría construir mediante una reacción de halo- o seleno-eterificación en el alcohol acíclico 11, el cual se obtendrá, mediante manipulación de grupos protectores, del alcohol alílico 12. La desconexión del sistema de alcohol alílico origina el fragmento organometálico 13 y el aldehído 14, que se preparará mediante adición conjugada diastereocontrolada del derivado de ácido glicólico 15 sobre el acrilonitrilo.

Esquema 2

Síntesis 1. Síntesis del fragmento 2


La síntesis del fragmento 2 se inició con la acetalización del acetoacetato de

etilo 6 (véase el esquema 3). Este proceso proporcionó el éster 16, el cual se transformó en el aldehído 5 mediante reducción a alcohol con DIBAL seguida de oxidación con PCC. La reacción de crotilación del aldehído 5 se llevó a cabo con el cloruro de (E)-2-butenilmagnesio en presencia del titanato quiral de Duthaler 17, en éter a -78ºC, y proporcionó, con un rendimiento químico del 80% y como único diastereoisómero, el alcohol homoalílico 2 (véanse comentarios).16

Esquema 3 2. Síntesis del ácido-éster 3

La síntesis del ácido-éster 3 se inició con la reacción de alquilación de Evans

entre el (Z)-enolato sódico derivado de la N-propanoiloxazolidinona 8 y el bromoacetato de t-butilo (véase el esquema 4). Esta reacción, que transcurrió mediante la intervención del estado de transición ET-I , proporcionó con excelente diastereoselectividad (>97:3) el compuesto 18. La eliminación reductiva del auxiliar quiral condujo al alcohol 19, el cual, mediante oxidación de Swern y olefinación de Wittig, se convirtió en el éster α,β-insaturado 20. Finalmente, la

16 A. Hafner, R.O. Duthaler, R. Marti, G. Rihs, P. Rothe-Streit, F. Schwarzenbach, J. A. Chem. Soc. 1992, 114, 2321.


saponificación selectiva del éster metílico, con hidróxido de litio en una mezcla de tetrahidrofurano y agua en relación 4:1, proporcionó el ácido-éster 3.

3

8

N

ONaHMDS, -78ºC

luego BrCH2COOEt

de -78ºC a 0ºC(70%, d.r.>97:3)

N

OtBuO2CO

O

Bn

O

O

Bn

LiBH4, MeOH

0ºC (82%)

OHtBuO2C1. Swern2. Ph3P=CHCO2Me

(80%, d.r.>97:3)

tBuO2C

CO2Me

(90%)

tBuO2C

CO2HLiOH

THF/H2O (4:1)

18

1920

ONO Na

O

CH3

H

H

Bn

O

OtBuBr

ET-I

Esquema 4

3. Síntesis del fragmento 4

O

HO

4amfidinólido X

O O O

O

O

O1011

12

13

176

1

13

17

La síntesis del fragmento tetrahidrofuránico 4 se inició con la adición conjugada entre el acrilonitrilo y el (Z)-enolato de titanio derivado de la oxazolidinona 15 (véase el esquema 5). La reacción, que transcurrió a través del estado de transición ET-II , proporcionó el compuesto 21, como único diastereoisómero y con un rendimiento químico del 89%.17 La eliminación reductora del auxiliar quiral se consiguió en dos etapas mediante aplicación del método de Fukuyama.18 Así, el compuesto 21 se transformó en el tioéster 22, el

17 D. A. Evans, M. T. Bilodeau, T. C. Somers, J. Clardy, D. Cherry, Y. Kato, J. Org. Chem. 1991, 56, 5750. 18 T. Miyazaki, Y. Han-ya, H. Tokuyama, T. Fukuyama Synlett 2004, 477.


cual se convirtió en el aldehído 14 por reducción con trietilsilano catalizada por paladio(0) (véanse comentarios).

Esquema 5

La síntesis del derivado tetrahidrofuránico 4 se continuó con la preparación del reactivo organometálico 13 (véase el esquema 6). Así, la carbocupración del propino, por reacción con cloruro de propilmagnesio y bromuro cuproso, seguida de yodonólisis, condujo al yoduro de alquenilo 23, el cual, por intercambio metal-halógeno y transmetalación generó el reactivo organozíncico 13. A la mezcla de reacción que contenía el reactivo organometálico 13 se le añadió una disolución del alcóxido de litio derivado de la (1S,2R)-metilefedrina 24. Tras 1 hora de agitación a 0ºC se añadió el aldehído 1, lo que proporcionó, después del correspondiente workup, una mezcla de alcoholes diastereoisoméricos anti:sin en relación 92:8, de la que se separó el isómero mayoritario 12 mediante cromatografía de columna (véanse comentarios). La desililación de 12 condujo al diol 11, que se sometió a un proceso de seleno-eterificación, por reacción con cloruro de fenilseleniuro en presencia de etildiisopropilamina. Este proceso transcurrió de forma diastereoselectiva y proporcionó el tetrahidrofurano 25 con un 92% de rendimiento y un exceso diastereoselectivo del 84% (véanse comentarios). La eliminación reductiva radicalaria de la agrupación fenilselenilo se llevó a cabo por calentamiento de 25, a reflujo de tolueno, en presencia de tris-trimetilsilisilano (TMS3SiH) y del iniciador radicalario azobisisobutironitrilo (AIBN, véanse comentarios). El alcohol 10, resultante de la eliminación radicalaria, se transformó en la metilcetona 26 por reacción con metil-litio. Este compuesto, mediante metilenación de Tebbe, se convirtió en cetona tetrahidrofuránica 4.


1. n-PrMgCl,

CuBr, THFI

t-BuLi, THF, -78ºC

luego ZnI2, -78ºC

IZn

2. I2

Ph

NMe2

OH

n-BuLi

OH

OTBSCN

ONC

HOSePh

ONC

HO

O

HO

O O

HO

PhSeCl

DIPEA

THF, -78ºC

(92%)

(TMS)3SiHAIBN, tolueno

reflujo (97%)

MeLi, LiBr Cp2TiMe2

tolueno, reflujo

(74%)

23 13

24

1225

10 26 4

luego

aldehído 14

Et2O, 0ºC

(88%)

OH

OHCN 11

TBAF

THF

Esquema 6

4. Unión de los fragmentos 2, 3 y 4

O O O

O

O

O

amfidinólido X

1011

12

13

17

6

1

O

HOOH

O O

4

2

tBuO2C

CO2H

3

+

La unión de los fragmentos 2, 3 y 4 comenzó con la reacción de esterificación entre el ácido 3 y el alcohol 4 en presencia de DCC y DMAP (véase esquema 7). Esta reacción condujo al éster 27, el cual se convirtió en el ácido 28 por reacción con triflato de trimetilsililo en presencia de lutidina. La esterificación de Yamaguchi entre 28 y el alcohol 2 llevó al diéster triolefínico 29. Sin embargo, todos los intentos efectuados a fin de conseguir el compuesto 30 mediante la reacción de metátesis ciclante sobre el compuesto 29 fallaron: la reacción RCM no funcionó con el catalizador de Grubbs II, ni tampoco con el catalizador Hoveyda-


Grubbs II (véase el esquema 7). En todos los casos se recuperó más del 50% del material de partida.

O

HO

tBuO2CCO2H

DCC, DMAP, CSACH2Cl2, temp. amb.

(83%)

O

tBuO2C

O

O

Me3SiOTflutidina

CH2Cl2, 0ºC

O

COOH O

O

Cl3C6H2COCl, Et3NTHF, temp. amb.

luego DMAP y alcohol 2

(83% dos pasos)

O

O

O

OOO O

X

O

O

O

OOO O

29

4

28

3

27

30 Grubbs II Hoveyda-Grubbs II

N N

Ru

PhPCy3

Cl

Cl

Mes MesN N

Ru

O

Cl

Cl

Mes Mes

i-Pr

Esquema 7 La reacción de metátesis también se ensayó sobre el cetoderivado 31 y sobre

el compuesto 32, un diastereoisómero de 29 (véase esquema 8). Sólo el diastereoisómero 32 proporcionó, con tan solo el 35% de rendimiento, el producto de metátesis ciclante 34, que además resultó tener configuración Z en el doble enlace.


Esquema 8

5. Estrategia alternativa: obtención del amfidinólido X

O O O

O

O

O

amfidinólido X

1011 12

13

17

6

1 tBuO2C

CO2H

3

+

O

PMBO

OOO

Si

39

12 13

17

11

10

6

1

A la vista del fracaso de la reacción de metátesis ciclante se cambió la estrategia enfocada a la síntesis del anillo dilactónico, y en particular la de construcción del doble enlace C12-C13. Esta nueva estrategia implicaba la construcción de este doble enlace mediante una reacción de metátesis ciclante con formación de un ciclo pequeño, de seis eslabones, lo que permitiría controlar la estereoquímica del doble enlace. Para conseguir este objetivo se pensó anclar los fragmentos 2 y 4, o equivalentes de los mismos, a una funcionalidad común, lo que permitiría, a continuación, la reacción de metátesis ciclante estereocontrolada. Esta idea se plasma en el esquema 9, en el cual el átomo de silicio del sustrato 38 sirve de punto de anclaje para los fragmentos 2 y 4. La reacción RCM sobre el silil éter


38 debería permitir la construcción del doble enlace C12-C13 con la configuración deseada.

Esquema 9

Para la puesta en práctica de la idea anterior se eligió el nitrilo 10, en lugar

del compuesto 4, como transportador del fragmento tetrahidrofuránico. El proceso comenzó con la protección del hidroxilo libre del nitrilo 10 en forma de PMB éter. La subsiguiente reducción de la función nitrilo con DIBAL condujo al aldehído 35, que se convirtió en el alquino terminal 36 mediante la aplicación del método de Corey-Fuchs. La hidrosililación del triple HSiMe2Cl, en presencia del catalizador de Trost [CpRu(CH3CN)3]PF6 originó el alquenildimetilclorosilano 37 (véanse comentarios), el cual se unió al alcohol 2 mediante sililación en presencia de trietilamina. Esta reacción proporcionó el silil éter 38, y el escenario sintético quedó dispuesto para el ensayo de la reacción de metátesis ciclante. Esta reacción se consiguió mediante calentamiento del compuesto 38 en benceno a reflujo, en presencia del catalizador de Schrock. En estas condiciones se obtuvo el siloxano 39 con un 78% de rendimiento químico. A continuación, el puente de silicio, que ya había cumplido su misión en la construcción del enlace C12-C13, se rompió mediante adición de metil-litio, y el hidroxisilano generado en este proceso se protegió en el hidroxilo mediante conversión en un TBS éter. Este proceso condujo al alquenilsilano 40, pero la síntesis del amfinidólido X requería la conversión de la agrupación alquenilsilano en un doble enlace trisustituido de configuración E. Esta transformación se consiguió mediante una secuencia en dos pasos. En el primero de ellos el alquenilsilano 40 se convirtió en un yoduro de alquenilo mediante reacción con N-yodosuccinimida (NIS) en 2,2,2.trifluoro-1-etanol. En el segundo paso, el yoduro de alquenilo se sometió a una reacción de acoplamiento de Negishi con dimetilzinc en presencia de Pd(PPh3)4. El resultado fue la obtención de la (E)-olefina trisustituida 41, que ya contenía el doble enlace C12-C13 con el grado de sustitución y la estereoquímica requerida para la síntesis del producto natural (véanse comentarios).


O

HO

CN

OHOO

1. NaH, PMBCl

DMF, 0ºC

2. DIBAL, tol.

-78ºC (84%)

O

PMBO

CHO1. CBr4, PPh3

lutidina

2. n-BuLi

-78ºC (87%)

O

PMBO

HSiMe2Cl,

[CpRu(CH3CN)3]PF6

O

PMBO

ClMe2Si

Et3N, CH2Cl2temp. amb. (76%)

O

OPMB

Si

OOO

O

PMBO

OOO

Si

benceno,

(78%)

1. MeLi, THF

2. TBSOTf,

lutid. DCM

78ºC (90%)

O

PMBOOTBS

O O

SiMe3

1. NIS, (CF3)2CHOH

2. Me2Zn, Pd(PPh3)4(90%)

O

PMBOOTBS

O O

1. DDQ, H2O, DCM, 0ºC

2. Cl3C6H2COCl, Et3N

THF, temp. amb.

tol. temp. amb.

(73%)tBuO2C

O

OTBSO O

O

O

1. TMSOTf, lutid.

DCM, 0ºC

2. HF ac., CH3CN

temp. amb. (89%)

HO2C

O

OHO

O

O

MNBA, Et3N, DMAP

DCM, 40ºC (42%)O O O

O

O

O

amfidinólido X

5 35 36

37

2

38

39 40

4142

43

Mo

N

OOF3C

F3C

F3CF3C

Ph

i-Pr i-Pr

cat. Schrock

ácido-éster 3

Esquema 8


La eliminación de la agrupación PMB, seguida de esterificación de Yamaguchi con el ácido-éster 3, condujo al diéster 42. La unión del fragmento 4 se efectuó, previa eliminación del PMB, mediante reacción de esterificación de Yamaguchi. Esta reacción condujo al compuesto 42, el cual, por desprotección de la función acetálica y del t-butiléster con triflato de trimetilsililo en presencia de lutidina, seguida de desililación, se convirtió en el hidroxiácido 43. Este compuesto proporcionó el amfidinólido X mediante lactonización con el método de Shiina (véanse comentarios).

Comentarios

1. Crotilación asimétrica de Duthaler16

La reacción de alilación/crotilación asimétrica de Duthaler emplea como fuente de quiralidad sustratos alcoxititánicos derivados de los ácidos tartáricos. En la síntesis del amfidinólido X se utilizó el complejo 20, que se prepara mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 9.

(S)(S)

O O

EtO2C CO2Et

PhMgBr

Et2O, -78ºC

(S)(S)

O O

OH

PhPh OH

PhPh

ClClTiCl

Et3N, Et2Otemp. amb.

OO

OOTi

PhPh

PhPh

Cl

20OO

OOTi

PhPh

PhPh

R

Et2O, -78ºC

MgClR

O

R´ HR´

OH

RR=H o Me

Esquema 10


La reacción del complejo 20 cloruro de alil o crotilmagnesio genera el correspondiente reactivo de alilación (o crotilación) quiral. En la práctica, para que la adición a aldehídos funcione correctamente los complejos de titanio generados en la adición del reactivo organometálico no deben aislarse ni purificarse. Los agentes alilantes derivados del ácido (S,S)-tartárico atacan, muy preferentemente, la cara Re de los aldehídos, mientras que los derivados ácido (R,R)-tartárico se adicionan, muy mayoritariamente, a la cara Si de aquéllos.

2. Eliminación reductora del auxiliar quiral de Evans

El método de Fukuyama permite la conversión de N-aciloxazolidinonas de Evans en aldehídos mediante la conversión de aquéllas en tioésteres de dodecanotiol, y reducción subsiguiente del del tioéster con trietilsilano en presencia de paladio (esquema 11).18.

Esquema 11

El empleo del dodecanotiol en la sustitución de la oxazolidinona se debe al

carácter inodoro del propio tiol, y de todos sus derivados, lo que evita la manipulación de compuestos con olor desagradable.

El ciclo catalítico que explica la reducción del tioéster se indica en el esquema 12, y comienza con la formación del complejo de acilpaladio I por adición oxidante del tioéster 26 al paladio(0). La transmetalación entre el complejo I y el trietilsilano forma el hidruro de acilpaladio II , que se transforma en el aldehído mediante el proceso de eliminación reductora.


Esquema 12

3. Reacción de carbocupración-yodonólisis de triple enlace

El mecanismo de la reacción de carbocupración-yodonolisis del propino se inicia con la reacción de transmetalación entre el CuI y el cloruro de n-propilmagnesio (esquema 13).

Esquema 13


El organocuprato generado en el proceso anterior se coordina con el triple enlace, lo que permite la adición nucleofílica del resto n-propilo con la consiguiente formación de un alquenilcuprato (etapa 2 del mecanismo). La yodonolisis del alquenilcuprato proporciona el (Z)-yodoalqueno 17.

4. Adición organocatalítica de derivados organozíncicos a aldehídos αααα-quirales

La adición de haluros de vinilzinc a aldehídos α-quirales, en presencia del

derivado litiado de la N-metilefedrina, proporciona con excelente estereocontrol los correspondientes alcoholes alílicos. Cuando se emplea la (1R,2S)-N-metilefedrina se obtiene, mayoritariamente, el diastereoisómero de configuración relativa anti, mientras que con la (1S,2R)-N-metilefedrina se obtiene, predominantemente, el isómero sin (véase el esquema 14).19

Esquema 14

19 J. A. Marshall, P. Eidam, Org. Lett. 2004, 6, 445.


Si el grupo en α al carbonilo aldehídico es un grupo alcoxi quelante el producto mayoritario es el de α-quelación. En estos casos el estereocontrol de la reacción lo ejerce el sustrato obteniéndose mayoritariamente el diastereoisómero sin, independientemente de la configuración de la N-metilefedrina empleada en la reacción.

El modelo estereoquímico que explica la diastereoselectividad de este proceso se basa en la intervención de un estado de transición en el cual el átomo de zinc se coordina con el átomo de oxígeno de la N-metilefedrina litiada, y el oxígeno aldehídico se coordina con el átomo de litio, tal y como se indica en el esquema 15. Cuando se emplea la (1R,2S)-N-metilefedrina la coordinación anterior expone la cara Si del aldehído al ataque del nucleólifo.

R H

O IZnR2

R1

( R)(S) Ph

NMe2

O Li

R

OH

R2

R1

(>95:5)

O

N

Li

Me

Ph

H

Me

Me

OZn

R

H

R1

R2

I H

Esquema 15 5. Reacción de seleno-eterificación

La reacción de seleno-eterificación estereoselectiva del compuesto 11 se consiguió mediante reacción con fenilseleniuro en presencia de diisopriletilamina (DIPEA) y proporcionó el fenilsleno-derivado 25 con diastereoselectividad de 92:8. En este proceso de generan dos estados de transición competitivos, indicados como ET-I y ET-II en el esquema 16. El ET-I es el que origina el prodcuro mayoritario de la reacción, y está energéticamente favorecido sobre ET-II porque en aquél tanto el hidroxilo alílico como la cadena alquílica se sitúan en posición pseudo-ecuatorial.


Esquema 16

6. Eliminación radicalaria reductiva del grupo fenilselenilo

La eliminación reductiva del grupo fenilselenilo se consiguió mediante reacción del fenilselenoderivado 25 con tris(trimetilsilil)silano en presencia de azo-bis-isobutironitrilo (AIBN). En este proceso, que es radicalario, la formación de radicales a partir de especies neutras comienza con la escición homolítica de la molécula de AIBN (paso 1 de la etapa de iniciación, véase el esquema 17). En esta reacción se produce nitrógeno molecular y radicales isobutironitrilo, que se reducen por reacción con TMS3SiH, con formación de isobutironitrilo y radicales tris(trimetilsilil)sililo.

En la primera etapa del proceso de propagación se produce la reacción del fenilselenoderivado 25 con el radical tris(trimetilsilil)sililo, con la consiguiente generación del radical centrado en el carbono I . En la segunda etapa, la especie radicalaria I reacciona con el tris(trimetilsilil)silano con formación del compuesto neutro 10 y del radical tris(trimetilsilil)sililo, que inicia un nuevo ciclo radicalario.


Esquema 17 El tris(trimetilsilil)silano es un dador de hidrógeno radicalario que constituye

una alternativa ecológicamente benigna al empleo de hidruros de estaño, como el Bu3SnH, cuyo átomo metálico les confiere, incluso en pequeñas trazas, un grado de toxicidad que no es aconsejable en productos, como los medicamentos, destinados al consumo humano.

7. Reacción de hidrosililación de triple enlace con el catalizador de Trost

La reacción de hidrosililación de alquinos se puede llevar a cabo bajo catálisis con el complejo catiónico hexafluorofosfato de ciclopentadienilrutenio(II). Con este catalizador la reacción transcurre de forma rápida, formándose siempre el producto Markovnikov. El ciclo catalítico, cuando se emplean complejos de rutenio, no se inicia con una adición oxidante, puesto que este metal ocupa en la tabla periódica una posición intermedia entre la de los metales de transición


tardíos, como el paladio o el rodio, que exhiben una gran facilidad para intervenir en procesos de oxidación-reducción, y los metales de transición tempranos, como el titanio, que son incapaces de participar en este tipo de procesos redox (véase esquema 16). La adición oxidante del rutenio al enlace H-Si no es posible desde el punto de vista energético, razón por la cual la interacción entre el complejo de rutenio y el silano se produce mediante la formación de un enlace σ con el rutenio. Esta reacción forma el complejo II (véase el esquema 16), el cual experimenta una reacción de hidrosililación, con participación de las tres especies implicadas (véase estructura ET-I del esquema 16).20

Esquema 16

El proceso de hidrosililación transcurre a través de un estado de transición hipervalente que cede el átomo de H al carbono estéricamente menos impedido (véase ET-I ), lo que explica la regioselectividad del proceso. En este proceso, el Ru(II) se oxida a Ru(IV), lo que es posible debido a que el centro metálico se estabiliza mediante una coordinación η2 con el ligando vinílico. La eliminación

20 B. M. Trost, Z. T. Ball, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17644.


reductora en el complejo III forma el complejo π IV , que por descoordinación libera la especie catalítica y el producto de la hidrosililación.

8. Reacción de yodonólisis-acoplamiento Negishi

La reacción de yodonólisis del silano 40 con N-yodosuccinimida se llevó a

cabo en hexafluoroisopropanol, y proporcionó el compuesto 41, con retención de la configuración del doble enlace.

En el esquema 17 se indica el proceso de yodonolisis de un alquenilsilano. En primer lugar se produce aumenta de la electrofília de la N-yodosuccinimida por formación de puentes de hidrógeno con el hexafluoroisopropanol.

Esquema 17


La N-yodosuccinimida activada, por coordinación con el disolvente (intermedio I del esquema 17), se adiciona electrofílicamente al doble enlace del alquenilsilano. Esta reacción forma el catión yodonio II , que se convierte en la forma carbocatiónica III , más estable por el efecto de hiperconjugación con el enlace C-Si (efecto β). Para que se produzca este efecto el enlace C-Si se debe colocar en paralelo al orbital p vacío. Además, este cambio conformacional coloca a los grupos R1 y R2 en posición trans, disminuyendo así las interacciones estéricas entre ellos. Por último, la reacción de eliminación del grupo trialquilsililo en el carbocation III forma la yodoolefina.

El yodoalqueno generado en el proceso anterior se empleó en la reacción de acoplamiento de Negishi con dimetilzinc en presencia de Pd(PPh3)4. En el esquema 19 se muestra el ciclo catalítico del proceso.

O

PMBOOTBS

O O

I

OTBSO O

RPdL2

adición

oxidante

O

PMBOOTBS

O O

Pd

IL

L

O

PMBOOTBS

O O

Pd

MeL

L

Me2ZnMeIZn

transmetalación

eliminación

reductora

Esquema 19


9. Esterificación de Shiina

El último paso en la síntesis del amfidinólido X fue la reacción de

macrolactonización, que se llevó a cabo mediante el proceso de esterificación de Shiina. Este método de esterificación se lleva a cabo combinando, en diclorometano, cantidades equimoleculares del ácido carboxílico, del alcohol y del anhidrido del ácido 2-metil-6-nitrobenzoico (MNBA) en presencia de un exceso de trietilamina (2.5-3 equivalentes) y de un 20 mol% de 4-N,N-dimetilaminopiridina (DMPA).21 La reacción ajustada del proceso se indica en el esquema 20.

Esquema 20 El mecanismo del proceso se inicia con la ionización del ácido carboxílico,

por reacción con la trietilamina, y con el proceso de adición-eliminación de la DMAP al anhidrido (etapas 1 y 2 del esquema 21). La adición de la DMAP genera el intermedio electrofílico I , que es atacado por el carboxilato con la subsiguiente

21 I. Shiina, M. Kubota, H. Oshiumi, M. Hashizume, J. Org. Chem. 2004, 69, 1822.


formación del anhidrido mixto II (etapa 3). El anhidrido mixto reacciona con el alcohol y genera el éster protonado (etapa 4), que es convertido en el éster neutro por reacción con trietilamina (etapa 5).

.

Esquema 21

La principal ventaja del método de Shiina, en comparación con el método de

esterificación de Yamaguchi, es que la esterificación es en aquél one pot, mientras que en el método de Yamaguchi se hace necesaria la separación del anhidrido mixto, mediante filtración en atmósfera inerte, de las sales generadas (cloruro de trietilamonio).

Síntesis de un análogo de briostatina 1 89

SÍNTESIS DE UN ANÁLOGO DE BRIOSTATINA 1

Aislamiento: Las briostatinas se han aislado del organismo marino Bugula neritina L., que se localiza en las aguas del sur de California. Actividad biológica: Las briostatinas presentan una amplia variedad de actividades biológicas entre las que destaca su actividad anticáncer, que se atribuye a su capacidad para modular la función de los isozimas de la proteína kinasa C. Algunos miembros de esta familia están, en sus ensayos clínicos, en las fases I y II. A la vista de la importancia biológica de este tipo de moléculas varios grupos de síntesis orgánica han adoptado como nuevos objetivos la preparación de análogos estructuralmente más sencillos capaces de mantener la actividad biológica de las briostatinas. Un ejemplo concreto es el análogo 1 en el que se ha modificado el esqueleto de macrolactona original de la briostatina 1 mediante expansión del mismo. Los primeros resultados biológicos muestran que este análogo es capaz de inhibir el crecimiento de las más resistentes líneas celulares del cáncer de pecho, con un IC50 de 123 nM. A modo de comparación conviene indicar que, en el mismo ensayo, la epotilona B y el discodermólido presentan valores de IC50 de 10 y 240 nM, respectivamente.

Retrosíntesis

En el esquema 1 se muestran las líneas generales del análisis retrosintético para el análogo de briostatina 1. La estructura 1 se obtendrá a partir de los fragmentos 2 y 3 mediante reacción de esterificación y metátesis ciclante.22 El anillo B del fragmento 2 se construirá mediante un proceso tándem de formación de tetrahidropiranos, catalizado por rutenio, con los intermedios 4 y 5. Por otra

22 B. M. Trost, H. Yang, O. R. Thiel, A. J. Frontier, C. S. Brindle, J. Am. Chem. Soc. 2007, 127, 2206.


parte, la desconexión del doble enlace C16-C17 del fragmento 3 lleva al intermedio 6 cuyo anillo C se construirá mediante la aplicación de otro proceso tándem, en este caso de formación de dihidropiranos, catalizado por paladio, a partir de los intermedios 7 y 8.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del fragmento C1-C12 (compuesto 5)

Para la síntesis del fragmento 5 se utilizó como material de partida la (R)-

pantolactona, compuesto comercialmente accesible (esquema 2). La (R)-pantolactona aporta el fragmento carbonado C6-C9 y su estereocentro se convertirá en el centro estereogénico en C7 del análogo de la briostatina. El proceso de síntesis se inició con la obtención del triol 9, por reducción de la (R)-pantolactona con LiAlH4, que fue seguido de reacción de transcetalización con el dimetilacetal del p-metoxibenzaldehído. El compuesto 10 obtenido en la reacción anterior por oxidación Swern, seguida de metilenación Wittig, llevó al alqueno 11, el cual, por apertura reductiva regioselectiva del anillo acetálico, seguida de sililación, se transformó en el alqueno 12.

La hidroboración-oxidación de 12, seguida de oxidación con TEMPO proporcionó el aldehído 13. Este compuesto se sometió a la reacción de adición aldólica de tipo Mukaiyama con el bis(trimetilsilil)dienol éter 14, que aporta el fragmento carbonado C1-C4. La adición aldólica se catalizó con diclorodiisopropóxido de titanio y condujo al aldol 15 con una diastereoselectividad de más de 20:1. La elevada estereoselectividad del proceso se debe a la participación de una conformación de β−quelación en la parte del aldehído 13, que se genera por la coordinación del catalizador de titanio con el carbonilo aldehídico y el oxígeno de la agrupación de p-metoxibencil éter (PMBO). La conformación de β−quelación bloquea el acceso del nucleófilo a la cara Si del carbonilo aldehídico, como se indica en la estado de transición del esquema 2, produciéndose el ataque desde la cara Re. El anterior proceso aldólico generó el estereocentro en C5, que se aprovechó para conseguir la reducción estereoselectiva del carbonilo cetónico en C3 mediante aplicación del método de Evans-Chapman-


Carreira. Así, la reducción de 15 con triacetoxiborohiduro de sodio condujo al anti 1,3-diol 16, el cual, por lactonización con el catalizador de Otera, seguida de sililación, condujo a la lactona 17.

Esquema 2 El aldehído 18 se obtuvo por eliminación selectiva de la agrupación TBS de

17, por reacción con ácido acético acuoso, seguida de oxidación con el reactivo de Dess-Martin. Para completar la síntesis del fragmento C1-C12 quedaba por instalar


el fragmento carbonado C10-C12. Esta operación se llevó a cabo por reacción del aldehído 18 con alil-indio. La oxidación subsiguiente de la mezcla de alcoholes alílicos epiméricos condujo a la enona 5.

2. Unión de los intermedios 4 y 5: síntesis del fragmento 2

El fragmento C13-C16 (compuesto 4) se obtuvo por apertura nucleofílica del

(S)-glicidol PMB protegido con trimetilsililacetileno. La síntesis del fragmento 2 se inició con el acoplamiento de los intermedios 4 y 5 promovida por el catalizador catiónico de rutenio(II) pentafluorofosfato de ciclopentadienil(tris)acetonitrilorutenio ([CpRu(CH3CN)3]PF6). En este proceso se consiguió la unión de los fragmentos 4 y 5 con formación concomitante del anillo tetrahidropiránico B (véanse comentarios). La agrupación vinisilano del compuesto 19, generada en la reacción anterior, se transformó, por tratamiento con N-bromosuccinimida, en un bromuro vinílico, y el compuesto así obtenido, por eliminación de las funciones PMB éter, se convirtió en el bromodiol 20. Este compuesto se convirtió en el acetal mixto 21 por reacción con ortoformiato de metilo y p-toluensulfonato de piridinio en metanol. La sililación selectiva del hidroxilo primario de 21, seguida de acetilación del secundario y desililación, proporcionó el alcohol 22, que se transformó en el alqueno 23 por oxidación y metilenación Wittig. La desililación de 23, seguida de saponificación selectiva del éster metílico con hidróxido de trimetilestaño, bajo calentamiento en microondas, (método de Nicolaou),23 dio el hidroxiácido 24. Finalmente, la metoxicarbonilación de la parte de bromuro vinílico, con monóxido de carbono en metanol, en presencia

23 K. C. Nicolaou, A. A. Estrada, M. Zak, S. H. Lee, B. S. Safina, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1378.


de tetrakis(trifrenilfosfina)paladio, seguida de sililación condujo al fragmento 2 (véanse comentarios).

[CpRu(CH3CN)3]PF6

OTPS

PMBO O

O

OO

TMS

OPMB1. NBS

2. BF3·Et2O,

1,3-propanoditiol

PPTS, MeOH

HC(OMe)3 (65%)

O O

OHBr

TPSO

OHO

OCH3

H3CO

1. TESCl, pir., Ac2O

2. PPTS, MeOH

2. Me3SnOH,

DCE, MW (70%)

1. TBAF

(56%, d.r. 9:1)

1. Pd(PPh3)4, CO,

MeOH

2. TESOTf (64%)

19

20

21

22 23

O O

OAcH3CO2C

TESO

O

OH

H3CO

B A

1

13

9

16

2

TMS

PMBO

HO4

OP

O OPMBO

O

12

12

5

3

5

7

15

13

15

16

+

1213

15

16

OTPS

OH O

O

OO

Br

OH

1

3579

13

5

7

9

O O

OAcBr

TPSO

O

OCH3

H3CO

1. Swern

2. Ph3PCH3Br, n-BuLi,

(50% desde 21)O O

OAcBr

TPSO

OHO

OCH3

H3CO

O O

OAcBr

HO

O

OH

H3CO

24

Esquema 3


3. Síntesis de los fragmentos 7 y 8

Para la síntesis del fragmento 7 se utilizó como material de partida la lactona

del ácido D-galactónico que es comercialmente accesible (véase estructura 25 del esquema 4). Los seis átomos de carbono que aporta este compuesto se integrarán en la estructura del análogo de la briostatina, constituyendo el fragmento C22-C27 del análogo. Además, de los cuatro estereocentros del compuesto lactónico 25 se aprovecharán tres de ellos, que se convertirán en los centros estereogénicos en C23, C25 y C26 del análogo de briostatina.

O

MeO2C OH O

7

HBr, AcOH

Ac2O

H2, Pd/C

Et3N, AcOEt

LiBH4

HOOH

Me

OHHO2. TsCl, luego K2CO3

(70% desde 26)

n-BuLi, BF3·Et2O

CO2Me

25 27

1. I2, MeOH

HOOH

O

26

23

25

22

27

262523

2221

O

OH

AcOOAc

OO

BrOHOAc

26

AcOOAc

O

Me27

O

Me

OO

Me

OO28

O O

Me

O

29

30

Me2C(OMe)2

TsOH

Esquema 4


La transformación se inició con la conversión del compuesto 25 en el triacetoxibromoderivado 26. La hidrogenolisis de éste en presencia de trietilemina condujo al diacetilderivado 27, que se convirtió en el tetrol 28 por reacción con borohidruro de litio. El bis-acetal 29, obtenido por transcetalización de 28 el dimetilacetal de la acetona, se sometió a un proceso de metanolisis selectiva del acetónido externo por reacción con 1% de yodo en metanol. El diol liberado en este proceso, por tosilación del hidroxilo primario seguida de tratamiento básico, se convirtió en el epóxido 30. El fragmento 7 se obtuvo mediante apertura regioselectiva del anillo oxiránico de 30 con el anión lítico derivado del propionato de metilo.

La síntesis del fragmento 8 se inició con la adición aldólica, catalizada por ácido trifluoroacético, entre el enolato termodinámico derivado de la 3-metilbutanona y el formaldehído (esquema 5). La subsiguiente sililación del aldol obtenido en la reacción anterior llevó a la sililoxicetona 31, que se transformó en el alquino 8 mediante aplicación de la metodología de Negishi (véanse comentarios).

8

OTBS

O O1. CH2O, CF3CO2H

2. TBSCl(60%)

1. LDA

2. ClPO(OEt)23. LDA

(44%)

OTBS

31

2019 17

20 19

18 18

Esquema 5

4. Unión de los fragmentos 7 y 8: obtención del intermedio 3


La unión de los fragmentos 7 y 8 se consiguió mediante reacción catalizada por paladio.

37

O

CO2CH3

O

HO

TBSO

8

tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina

Pd(O2CCF3)2, 55%

, Pd(OAc)2

CF3CO3H,Na2HPO4, MeOH

1. DMP

2. NaBH4,CeCl3

Ac2O

(45% 4p.)

1. Et3N·HF

2. DMP

CrCl2, CHI3

(47%)

Pd(PPh3)4, (70%)

ZnCl

3

1. AcOH, H2O

2. TESCl (60%)

39

32

3334

35

20

O

CO2CH3

OTESAcO

OH H

C26

19

27

17

OH

3

O

H3CO2C OH O

TBSO

2019

17

7

2321

21

23

23

2120

19

17

O

CO2CH3

O

HO

TBSO

HO

OMeO

CO2CH3

O

HO

TBSO

HO

OMe

O

CO2CH3

O

HO

TBSO

AcO

OMe

O

CO2CH3

O

HO

AcO

OMeO H

36

O

CO2CH3

O

HO

AcO

OMe

I

38O

CO2CH3

O

HO

17

AcO

OMe

28

31

28

31

Esquema 6


La reacción entre 7 y 8 en presencia de cantidades catalíticas de diacetato de paladio, tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina y bis-trifluoroacetato de paladio, proporcionó el dihidropirano 32 (esquema 6, véanse comentarios).

La instalación de los estereocentros en C19 y C20 se consiguió mediante reacción del compuesto 32 con ácido trifluoroperacético en metanol en presencia de monohidrogenofosfato sódico. En estas condiciones se obtuvo el compuesto 33, con la configuración del estereocentro en C20 opuesta a la que se requiere para la síntesis del análogo de la briostatina (véanse comentarios). La inversión de la configuración se llevó a cabo en dos etapas mediante oxidación de la agrupación hidroxilo con el reactivo de Dess-Martin, seguida de reducción de la correspondiente cetona en las condiciones de Luche. El alcohol 34 obtenido en el proceso de inversión por acetilación, desililación y oxidación se convirtió en el aldehído 36. Este compuesto, mediante yodoolefinación de Takai, se transformó en el yoduro de alquenilo 37 (véase Síntesis Totales Vol. I, pág. 93), que se sometió a acoplamiento cruzado de Negishi, con el derivado organozíncico 38, para dar el trieno 39. El compuesto 3 se obtuvo por hidrólisis de la agrupación acetálica seguida de monosililación. 5. Unión de los intermedios 2 y 3. Pasos finales

La unión de los fragmentos 2 y 3 se inició con una reacción de esterificación

de Shiina (esquema 6, véanse comentarios). El éster 40 se sometió un proceso metátesis ciclante mediante calentamiento en benceno en presencia de un 17 mol% del catalizador de Grubbs-Hoveyda. En estas condiciones se obtuvo el compuesto 41 con un 80% de rendimiento, en forma de mezcla de olefinas E/Z en relación 1:1.


Esquema 7 La desililación de la mezcla de metátesis, seguida de separación

cromatográfica, condujo a la obtención del análogo de briostatina 1 y del isómero Z. Estos dos compuestos están siendo sometidos a estudios biológicos que, hasta ahora, han mostrado que el isómero E presenta un mayor actividad antitumoral que la propia briostatina 1 frente a la línea NCI-ADR (uno de los cánceres de pecho más resistentes a la quimioterapia).


Comentarios 1. Síntesis de tetrahidropiranos catalizada por rutenio

La reacción de acoplamiento entre un alquino y una enona, en presencia de Ru(II), genera un intermedio que sufre un proceso de adición Michael intramolecular y lleva a la obtención de un compuesto de tipo tetrahidropiránico. El mecanismo de la primera parte de este proceso se indica en el esquema 8. La especie catalíticamente activa de este proceso resulta de la descoordinación del Ru(II).

O

R

TMS

OPMBHO4

5

coordinación

cicloadiciónoxidante

Cp [RuII]

RuII

Cp

-eliminación

de hidruro


I

II

CpRu(CH3CN)3PF6

PF6 + 3CH3CN

TMS

PMBO

HO

ROOH

TMS

PMBO

RuIVCp

H

ROOH

TMS

OPMB

RuIV

Cp

H

ROOH

TMS

OPMB

H

1ª etapa: acoplamiento alquino-enona

III

IV

OTPS

O PMBO O

O

12

13+

12

13

13

12

12

13

13

12

11

10

9

9

1011

11

10

10

11

11

10

V

Esquema 8

El ciclo catalítico se inicia con la coordinación del complejo de Ru(II) con el triple enlace del alquino 4 y con el doble enlace de la enona 5. Este proceso forma


el intermedio II que experimenta, a continuación, una reacción de cicloadición oxidante que conduce a la formación del intermedio III , con el rutenio en estado de oxidación IV. Una reacción de β−eliminación de hidruro lleva al intermedio IV que, por eliminación reductora, regenera el catalizador y forma el producto intermedio V.

En la segunda etapa del proceso se produce una reacción de adición Michael intramolecular promovida por Ru(II). El ciclo catalítico comienza con la coordinación del metal al intermedio V, que va seguida de un proceso de oxorutenación que forma el intermedio VII . Por último, la protonación de este intermedio lleva a la formación del derivado tetrahidrofuránico 19 y a la regeneración del catalizador.

R

OO

TMS

OPMB

19

coordinación

oxorutenación

Cp [RuII]

RuII

Cp

I

CpRu(CH3CN)3PF6

PF6 + 3CH3CN

R

O

O

TMS

OPMB

H

R

OO

TMS

OPMB

H

RuIICp

H

protonación

2ª etapa: adición Michael intramolecular

VIVII

ROOH

TMS

OPMB

H

15

13

12

11

10

V

11

11

11

10

10

10

12

12 12

13

13

13

15

15

15

Esquema 9


2. Carbonilación catalizada por paladio

En el esquema 10 se muestra el ciclo catalítico de la reacción de

carbonilación del bromuro de alquenilo 24. El proceso comienza con la etapa de inserción oxidante. El intermedio I que se genera en este proceso se transforma en el intermedio carbonilado II mediante el intercambio de ligandos del paladio con el monóxido de carbono. La etapa de inserción genera el nuevo enlace C-C y conduce al intermedio III , que se transforma en el complejo IV por intercambio de ligandos con el metanol. Finalmente, la etapa de eliminación reductora proporciona el correspondiente éster insaturado y regenera el catalizador.

Esquema 10


3. Transformación de metilcetonas en alquinos terminales (método de Negishi)

8

OTBS

O1. LDA

2. ClPO(OEt)23. LDA (44%)

OTBS

31

La transformación de metilcetonas en alquinos se indica en el esquema 11.

Esquema 11

La enolización cinética de la metil cetona seguida de reacción con clorofosfato de dietilo forma el fosfato de enol I . La reacción de eliminación sobre este compuesto, promovida por la LDA, forma el alquino. 4. Síntesis de dihidropiranos catalizada por paladio

La reacción de acoplamiento entre un alquino terminal y un β−hidroxiinoato,

en presencia de diacetato de paladio coordinado con tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina, genera un intermedio que, después de la adición de bis(trifluoroacetato) de paladio, lleva a la obtención de un compuesto de tipo dihidropiránico. La formación del


dihidropirano tiene lugar en dos etapas, llevadas a cabo en un proceso one pot. La primera etapa está catalizada por diacetato de paladio coordinado con una fosfina y consiste en un acoplamiento alquino-alquino (esquema 12).

R

H3CO2C

OTBS

7

8

tris(2,6-dimetoxifenil)fosfina = L

PdL(OAc)2

OTBS

Pd

L

AcO

Pd(OAc)2

AcOH

O

H3CO2C

HO

O

OTBSPd

L

AcO

O

H3CO2C

OH

O

OTBS

Pd

L

AcO

AcOH

O

H3CO2C

OH

O

OTBS

H

+

1ª etapa: acoplamiento alquino-inoato

coordinación

coordinacióncarbopaladación

intercambiode ligandos

I

II

IV

V 20

19

21

21

20

19

7

2019

20

2019

19

2121

Esquema 12

El ciclo catalítico, que se indica en el esquema 12, comienza con la coordinación del paladio(II) al triple enlace del alquino terminal. Esta coordinación supone la liberación de una molécula de ácido acético. A continuación, tiene lugar una segunda coordinación del metal con el triple enlace del inoato 7, a la que sigue un proceso de carbopaladación que genera intermedio IV . Finalmente, la protonación de IV lleva a la formación del eninoato V y a la regeneración del catalizador.

En la segunda etapa tiene lugar la ciclación endo del hidroxieninoato V y requiere la presencia de trifluoroacetato de paladio(II). En este complejo el metal posee una mayor electrofilia que en el diacetato de paladio, lo que aumenta


considerablemente la velocidad de la reacción. El ciclo catalítico comienza con la coordinación del paladio (II) al triple enlace de V (esquema 13). Esta coordinación activa al triple enlace frente al ataque nucleofílico de la agrupación hidroxilo, puesto que el metal retira densidad electrónica del triple enlace debido a su elevada electrofília. La oxopaladación del triple enlace lleva siempre a la formación del producto de ciclación 6-endo (tal y como dictan las reglas de Baldwin). Finalmente, la protonación del producto de ciclación lleva a la formación del dihidropirano y a la regeneración del catalizador.

Esquema 13

5. Síntesis estereoselectiva del compuesto 33


La reacción de 32 con ácido trifluoroperacético en presencia de hidrógenofosfato sódico en diclorometano-metanol (1:1) provocó la epoxidación y apertura del anillo oxiránico para dar directamente el compuesto 33. En el proceso de epoxidación se produce la epoxidación regio y estereoselectiva del doble enlace C19-C20 del sistema de dienoéster. Este doble enlace se epoxida con preferencia al doble enlace exocíclico por su mayor nucleofília, debida a su conjugación directa con el átomo de oxígeno del anillo dihidropiránico, y su mayor lejanía del grupo éster electrón-atrayente. La epoxidación de este enlace doble tiene lugar desde la cara superior, estéricamente menos congestionada (véase esquema 14).

Esquema 14

A continuación, el epóxido I experimenta la protonación del oxígeno oxiránico, lo que lleva a la formación del intermedio II , que se transforma en el catión oxonio III por apertura intramolecular del anillo epoxídico. El catión oxonio que se forma en el proceso anterior es estabilizado por adición nucleofílica de una molécula de metanol, que se adiciona desde la cara superior, menos congestionada. No hay que descartar que la adición estereoselectiva del metanol esté favorecida por la coordinación, mediante puente de hidrógeno, con el hidroxilo vecinal.

Síntesis de batzelladina D 107

SÍNTESIS DE BATZELLADINA D

Aislamiento: La familia de alcaloides marinos guanidínicos, denominados batzelladinas, se ha aislado de la esponja del Caribe Batzella sp. Actividad biológica: La batzelladina D no tiene una acción biológica definida pero su congénere, la batzelladina A, inhibe la unión de una glicoproteína del virus del SIDA, denominada HIVgp-120, al receptor CD4 de los linfocitos. El virus del SIDA destruye los linfocitos, organizadores del sistema inmunitario, y provoca la disminución de las defensas naturales del organismo, que queda inerme y a merced de cualquier tipo de enfermedad, desde un simple catarro hasta el más grave de los cánceres.

En el primer paso de la infección el virus se une al receptor CD4 por medio de su glicoproteína de envoltura HIVgp-120. Estos receptores se encuentran presentes en la superficie de las células T, los monocitos y los macrófagos. La gp-120 se encuentra asociada, en forma no covalente, a la glicoproteína gp-41. Ambas provienen de la ruptura, provocada por acción de las proteasas, de la glicoproteína gp-160.

En el segundo paso de la infección por SIDA se produce la penetración del virus en el interior de la célula, que puede ocurrir por fusión o endocitosis. En la forma más común de penetración se produce la fusión de la membrana vírica con la membrana de la célula atacada. Inmediatamente después el virus introduce su material genético en la célula huésped. La unión de la gp-120 con el receptor CD4 causa un cambio conformacional en la gp-120 que deja al descubierto a la glicoproteína gp-41. La naturaleza hidrofóbica de ésta le permite introducirse en la membrana celular, induciendo de esta manera la fusión y la introducción del RNA viral. Una vez en el interior celular, el RNA se copia a DNA por la transcriptasa reversa. Este provirus, que puede existir en forma lineal o circular, se integra en el


genoma de la célula huésped por una endonucleasa. Un rasgo característico de la infección por SIDA es la acumulación de grandes cantidades de DNA no integrado.

El tercer paso de la infección provoca el efecto citopático sobre las células CD4 que pueden ocurrir mediante:

a) Destrucción de la membrana celular por brotación viral masiva. b) Presencia de grandes cantidades de DNA viral no integrado, DNA disperso y

proteínas de la cápside viral en el citoplasma de la célula infectada, que interfieren con su normal funcionamiento.

c) Formación de sincicios, células gigantes multinucleadas de corta duración formadas por la unión de una célula T-CD4 infectada con varias células T-CD4 no infectadas, siendo susceptibles al ataque por parte de los anticuerpos anti gp-120.

La lisis celular, mediante la intervención de cualquiera de los mecanismos anteriores, provoca la liberación de partículas virales completas, que infectan otras células, y de los productos solubles de la replicación viral, como, por ejemplo, proteínas de envoltura, cuya liberación al medio provoca la inhibición directa o indirecta de la proliferación o diferenciación celular.

La infección por SIDA no solo afecta a las células T, sino también a células B, monocitos, macrófagos y células dendríticas, donde también hay receptores CD4. Sobre estas células, a diferencia de las células T, la infección no ejerce efecto citopático, sino que actúa como reservorio del virus, provocando su diseminación especialmente a pulmones y cerebro.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la batzelladina D se inicia con la desconexión de los dos sistemas guanidínicos (esquema 1).24 Esta operación conduce al intermedio 1, el cual, mediante desconexión del anillo pirrolidínico e interconversión funcional de los grupos amino se transforma en la diazidopirimidina 2. En el sentido sintético el compuesto 1 se obtendrá mediante adición radicalaria intramolecular del radical generado en la homólisis del enlace C-X que presenta el intermedio 2 (X=halógeno). Una operación de intercambio de grupo funcional en el intermedio 2, junto con la escisión del enlace éster, proporciona el compuesto 3. La desconexión de la cadena lateral del intermedio 3 conduce a los sintones 4 y 5. La conexión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento de un equivalente sintético del anión 4 sobre un carbonato alílico, que funcionará como equivalente sintético del catión 5. La dihidropirimidinona 4

24 P. A. Evans, J. Qin, J. E. Robinson, B. Bazin, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7417.


se obtendrá por condensación de la urea con acetaldehído y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.

batzelladina D

NN

OO

Me

H

H

MeO

NH2

C9H19

1

IGF NHN

OO

Me

HO

N3

C9H19

2

X

NHN

OMeO

Me

HO

OH

C9H19

3

IGF

NHN

OMeO

Me

O

4

H

OH

C9H19

5

+

NH2H2N

H

OMeO

Me

O

+O

CH(OMe)2

HN

NHN

OO

Me

H

H

HCOO x 2

1

HN

NH2

NH26

7

11

13

14

15 8

9

10

12

2

5

16

NH2

N3

2

56

78

9

1011

1213

14

15

2

56

7

8

9

1011

12

13

14

15

6

7

8 9

1011

12

13

14

15

9

11

13

14

158

7

6

6

7

8

14

15

Esquema 1

Síntesis 1. Síntesis de la dihidropirimidinona 9 (equivalente sintético del anión 4)

La síntesis de la dihidropirimidinona 9 comenzó con la reacción de condensación de Biginelli (véanse comentarios), catalizada por ácido, entre la urea, el acetaldehído y el 3,3-dimetoxipropionato de metilo (esquema 2).


Esquema 2

La reacción de condensación proporcionó, con un 84% de rendimiento, la

dihidropirimidinona 6 en forma racémica (véanse comentarios). La ionización de este compuesto con dos equivalentes de LiHMDS generó el correspondiente dianión lítico, que se sulfoniló regioselectivamente con el cloruro del ácido (S)-(+)-canforsulfónico. Este proceso condujo a la mezcla de pirimidinonas diastereoisoméricas 8/9, de la cual se obtuvo puro el compuesto 9 por separación en cromatografía de columna.

2. Síntesis del carbonato 16 (equivalente sintético del catión 5)


El carbonato 16 se sintetizó a partir de la 3,4-pentanodiona 10 (esquema 3). Así, la cloración de 10 con tricloruro de aluminio y cloruro de cloroacetilo proporcionó la 1,5-dicloro-2,4-pentanodiona, que se aisló en forma de 1,5-dicloro-2,4-pentanodionato cúprico por reacción con acetato cúprico. La hidrólisis ácida de la sal cúprica con H2SO4 proporcionó la 1,5-dicloro-2,4-pentanodiona 11.

Esquema 3

El clorodiol 12 se obtuvo, con un 64% de rendimiento químico y mas del 97% de exceso enantioselectivo, por reducción Noyori enantioselectiva de la clorodicetona 11 con el catalizador [((S)-BINAP)RuCl2]2·Et3N en metanol, bajo una atmósfera de hidrógeno a 1200 psi de presión.

El tratamiento básico de 12 llevó al diepóxido 13, el cual por reacción con cloruro de octilmagnesio, en presencia de cianuro cuproso y trifluoruro de boro-eterato, se transformó en el epoxialcohol 14. El endiol 15 se consiguió por reacción del epóxido 14 con triflato de trimetilsulfonio y butil-litio. Por último, la reacción de 15 con 1,1´-carbonildiimidazol proporcionó el carbonato alílico 16.


3. Síntesis del yododiazido derivado 22

El paso clave en la síntesis de la batzelladina D fue la reacción de aminación

alílica de la dihidropirimidona 9 con el carbonato alílico 16 (esquema 4). Para conseguir este acoplamiento se procedió a la modificación del catalizador de Wilkinson (RhCl(PPh3)3) mediante tratamiento de una disolución tetrahidrofuránica de éste con fosfito de trimetilo. A la disolución resultante se le añadió la base conjugada lítica derivada de la dihidropirimidona 9, generada por ionización con LiHMDS, seguida de la adición del carbonato 16 disuelto en tetrahidrofurano. Después de 4 horas de agitación a 30ºC se obtuvo la mezcla de compuestos 17/18 con un rendimiento del 84% y una relación diastereoisomérica de más de 30:1 en favor del isómero 17 (véanse comentarios). La separación cromatográfica, seguida de reacción de hidrosililación del doble enlace, por reacción con fenildimetilsilano en presencia de óxido de platino, proporcionó el compuesto 19 (véanse comentarios). La transesterificación con 4-azidobutan-1-ol, en presencia del catalizador de Otera óxido de bis(dibutilcloroestaño) (véanse comentarios), condujo al azidoalcohol 20, que se transformó en la diazida 21 por reacción de sustitución nucleofílica bimolecular, de tipo Mitsunobu, con ácido hidrazoico, trifenilfosfina y azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD).

La oxidación de Fleming de la agrupación fenildimetilsilano, por reacción con acetato mercúrico, peróxido de hidrógeno y ácido peracético generó el correspondiente alcohol (véanse comentarios), que se transformó en el yoduro 22 por reacción con yodo molecular, trifenilfosfina e imidazol.


NHN

OMeO

Me

OS

O

OO

9

LiHMDS, THF,luego RhCl(PPh3)3,

P(OMe)3NN

OMeO

Me

OS

O

OO

17 (>30 :1 )

C9H19

OH

NN

OMeO

Me

OS

O

OO

C9H19

OH

+

18

PtO2, PhMe2SiH,0ºC (91%)

NN

OMeO

Me

OS

O

OO

C9H19

OH

19

SiMe2Ph

(ClBu2Sn)2O, N3(CH2)4OH

tolueno, reflujo (85%)

NN

OO

Me

HO

OH

C9H19

20

SiMe2Ph

S

O

OO

Ph3P, DIAD, HN3

benceno, RT (95%)

NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

21

SiMe2Ph

S

O

OO

1. Hg(OAc)2, AcOH

H2O2, AcOOH (66%)NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

I

S

O

OO

2. Ph3P, I2, imidazolCH2Cl2, RT (85%)

22

N3

N3 N3

luego 16 (84%)

Esquema 4

4. Pasos finales


El anillo de pirrolidina se construyó de forma estereocontrolada por agitación de una disolución bencénica del yoduro 22 en una atmósfera de aire seco, seguida de adición de hidruro de tributilestaño y de trietilborano y agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente (esquema 5). Estas condiciones experimentales condujeron a la obtención de la pirrolo-pirimidina 23, con un 80% de rendimiento y una diastereoselectividad de >19:1. La eliminación del grupo canforsulfonilo con ácido tríflico proporcionó el compuesto 24, que se convirtió en el imidato de metilo 25 por reacción con triflato de metilo.

Esquema 5


El tratamiento de 25 con hidrógeno molecular en presencia de Pd/C provocó la hidrogenación de las funciones azida, y el subsiguiente ataque nucleofílico intramolecular del grupo amino en C13 a la función imidato. La purificación por cromatografía de columna del crudo de hidrogenación con una mezcla MeOH/CH2Cl2/H2O/HCOOH proporcionó el formiato de guanidinio 26. Por último, la reacción de este compuesto con hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboxamidina y diisopropil etil amina en DMF (véanse comentarios), seguida de cromatografía de columna del crudo de reacción con una mezcla MeOH/CH2Cl2/H2O/HCOOH, llevó a la obtención de la batzelladina D sintética.

Comentarios 1. Síntesis de la dihidropirimidinona 6 mediante reacción de Biginelli

La síntesis de dihidropirimidinonas por condensación de urea con aldehídos y β−cetoésteres fue descrita por primera vez por el químico italiano Pietro Biginelli en 1891.25

La reacción de condensación de Biginelli se puede llevar a cabo mediante catálisis con ácidos de Bronsted o con ácidos de Lewis. En la síntesis de la batzelladina D se utilizó una variante de la reacción original de Biginelli, en la cual el β−cetoéster se encuentra protegido en el carbonilo aldehídico en forma de dimetilacetal. El mecanismo del proceso se indica en el esquema 6, y se inicia con la activación del aldehído por protonación (etapa 1). En la segunda etapa el aldehído protonado I es atacado nucleofílicamente por la guanidina. Este proceso genera el intermedio III , que por deshidratación se transforma en el cloruro de guanidinio IV . Por otro lado, la enolización ácida del éster forma el enol V, que se adiciona al cloruro de guanidinio IV para dar lugar, después de un proceso de eliminación de metanol, al intermedio VII . La adición nucleofílica intramolecular del grupo amino en el intermedio VII , seguida de eliminación de metanol, conduce a la dihidropirimidinona 6.

25 P. Biginelli, Ber. 1891, 24, 1317, ibid. 2962.


Esquema 6 2. Aminación del carbonato alílico 16 catalizada por rodio

La aminación de carbonatos alílicos se consigue de forma regioselectiva mediante el empleo del catalizador de Wilkinson modificado, que se genera in situ


por intercambio de los ligandos fosfina por ligandos fosfito.26 Éstos son mas aceptores π, y favorecen el ataque nucleofílico del catalizador metálico al carbono más sustituido del sistema del carbonato alílico I (esquema 8). Este proceso, que es de tipo SN2, provoca el cambio de configuración en el carbono alílico y genera el intermedio II , de tipo σ+π. Este intermedio, que es configuracionalmente estable, experimenta el ataque SN2 del nucleófilo nitrogenado, con la consiguiente inversión de configuración. El resultado del proceso es la obtención de la amina alílica III , con retención neta de la configuración respecto del carbonato alílico de partida.

Esquema 8

26 a) P. A. Evans, J. D. Nelson, J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 5581; b) M. Beller, H. Trauthwein, M. Eichberger, C. Breindl, T. E. Müller, Eur. J. Inorg. Chem. 1999, 1121; c) P. A. Evans, K. W. Lai, H.-R. Zhang, J. C. Huffman, Chem. Commun. 2006, 844.


3. Hidrosililación de alquenos

El platino posee tres estados de oxidación: (IV), (II) y (0) de los cuales el (0) es el estado de oxidación termodinámicamente más estable. En presencia de agentes reductores suaves, como vinilsilanos o hidrosilanos, el Pt(IV) se reduce, casi espontáneamente y en cascada, hasta Pt(0). Un posible mecanismo para la reducción del PtO2 a Pt(0), por reacción con un hidrosilano, se indica el esquema 9. El proceso se inicia con la adición oxidante del hidrosilano al PtO2, lo cual genera una especie de Pt(VI), que se transforma en la especie de Pt(II) después de un proceso de doble eliminación reductora. La adición oxidante del hidrosilano a la especie de Pt(II) forma un intermedio de Pt(IV), el cual, mediante otro proceso de doble eliminación reductora, origina el Pt(0).27

Esquema 9

El mecanismo de la reacción de hidrosililación del doble enlace se inicia con

la etapa de inserción oxidante del hidrosilano al metal (esquema 10).

27 N. Sabourault, G. Mignani, A. Wagner, C. Mioskowski, Org. Lett., 2002, 4, 2117.


Esquema 10

Este proceso genera el intermedio I con el platino en estado de oxidación II. A continuación se forma el complejo π (intermedio II ) por coordinación del metal con el alqueno. Esta etapa va seguida de un proceso de hidrometalación regioselectivo que conduce a la formación del intermedio III (complejo σ). Por último, la etapa de eliminación reductora forma el producto de hidrosililación y regenera el catalizador.

La reacción de hidrosililación también puede explicarse mediante un ciclo catalítico alternativo en el que se forma en primer lugar el enlace C-Si mediante una etapa de sililometalación, que va seguida de un proceso de eliminación reductora que conduce al producto de la reacción (esquema 11).


sililometalación

PtL

H

L

R

SiMe2Ph

R

SiMe2Ph

H

R

Ph Si

Me

Me

H

inserciónoxidante

coordinación


PtL

L H

SiMe2Ph

LPtL

H

SiMe2Ph

R

L

PtL2

0

II

II

I

II

IV

II

Esquema 11

5. Transesterificación con el catalizador de Otera

NN

OMeO

Me

OS

O

OO

C9H19

OH

19

SiMe2Ph

(ClBu2Sn)2O, N3(CH2)4OH

tolueno, reflujo (85%)

NN

OO

Me

HO

OH

C9H19

20

SiMe2Ph

S

O

OO

N3

La eficiencia catalítica de los 1,3-dihalodiestannoxanos se ha explicado en base a su acidez de Lewis, debido fundamentalmente a la presencia de los átomos de cloro que provocan una mayor inducción de carga positiva sobre el metal que los grupos alcoxi o aciloxi. La presencia de dos átomos de cloro en el catalizador puede favorecer la formación de un estado de transición de seis eslabones que implica al catalizador, al éster y al alcohol28 (véase ET-1 del esquema 13). Una alternativa es la activación del éster mediante la coordinación de cada oxígeno con los átomos de estaño del diestannonxano (véase ET-2 del esquema 13).

28 B. Jousseaume, C. Laporte, M-C. Rascle, T. Toupance, Chem. Commun. 2003, 1428.


Esquema 13

6. Oxidación de Fleming de alquilsilanos

Las agrupaciones sililo no contienen pares electrónicos libres sobre el átomo de silicio, razón por la cual no exhiben la basicidad y la nucleofília inherentes a los grupos hidroxilo. La conversión de agrupaciones sililo, como la dimetilfenilsililo, en grupos hidroxilo permite el empleo de aquéllos en síntesis orgánica como grupos hidroxilo latentes. Uno de los métodos más empleados para la conversión de grupos dimetilfenilsililo en grupos hidroxilo ha sido desarrollado por I. Fleming.29 En este procedimiento el grupo fenilo es eliminado mediante una reacción de ipso sustitución electrofílica aromática (esquema 14).

29 G. R. Jones, Y. Landais, Tetrahedron, 52, 1996, 7599.


Esquema 14 Este proceso se suele efectuar con bromuro de hidrógeno, o como en el caso

de la síntesis de la batzelladina D, con acetato mercúrico (E=Hg(OAc)+, X- = AcO-, etapa 1 del esquema 14).

A continuación, la adición de un agente oxidante, usualmente un perácido, genera un intermedio pentacoordinado en el silicio (etapa 2 del esquema 14), que se transpone para dar lugar a un alcoxisilano. La repetición de este proceso de oxidación-transposición, tal y como se indica en las etapas 3 y 4 del esquema 14, conduce a un trialcoxisilano, que libera el alcohol en el proceso de workup hidrolítico.


7. Ciclación radicalaria estereoselectiva: síntesis del compuesto 23

NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

I

S

O

OO

22

Bu3SnH, Et3B, O2

benceno, RT (80%)NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

S

O

OO

23

HN3

N3

98 9

8

(dr >19:1)

El proceso de ciclación radicalaria se inicia con la reacción entre el

trietilborano y el oxígeno molecular. Esta interacción forma un radical peróxido y el radical etilo (véase etapa (a) del proceso de iniciación en el esquema 15).

En un segundo paso, el radical carbonado es reducido por el hidruro de triibutilestaño para dar lugar al radical tributilestaño, que es el que participa en el proceso de propagación.

En la primera etapa del proceso de propagación se produce la reacción entre el radical tributilestaño y el yoduro 22. Esta interacción provoca la homólisis del enlace C-I y la generación del radical centrado en el carbono I . A continuación se produce la adición conjugada intramolecular del radical al sistema de éster α,β-insaturado. El intermedio radicalario II es reducido por el hidruro de tributilestaño, lo que lleva a la formación del producto de ciclación 23 y del radical tributilestaño, que inicia un nuevo ciclo catalítico.

Esquema 15


NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

S

O

OO

HN3

97

8

NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

S

O

OO

N3

9

10

8

I

b)

NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

S

O

OO

HN3

7

c)

+ Bu3Sn-HNN

OO

Me

HO

N3

C9H19

S

O

OO

23

HN3

7

+ Bu3Sn

II

II

NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

I

S

O

OO

N3

11

98

2. Etapas de propagación

+ Bu3Sn

a)

NN

OO

Me

HO

N3

C9H19

S

O

OO

N3

98

+ Bu3Sn-I

I

Esquema 15 (cont.)

La estereoselectividad en el proceso de reducción del radical intermedio II se

explica por la conformación que adquiere éste, que obliga a la aproximación del hidruro de tributilestaño desde la cara inferior, que es la que presenta menor impedimento estérico (esquema 16).

Esquema 16


8. Reacción de guanidinación

La guanidinación del compuesto 26 se consiguió mediante reacción con el hidrocloruro de 1H-pirazol-1-carboxamidina en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA). El proceso se inicia con el ataque nucleofílico de la amina al grupo carboxamidino del agente de guanidinación 28 (esquema 17). Esta reacción genera la sal I , que por interacción ácido-base con la DIPEA se convierte en el intermedio tetraédrico II . La eliminación del anión pirazolio forma la guanidina protonada III , que se convierte en la guanidina V por cesión del protón al anión IV .

Esquema 17

Síntesis de cefalotaxina 127

SÍNTESIS DE CEFALOTAXINA

Aislamiento: El alcaloide cefalotaxina se aisló, en 1963, de Cephalotaxus fortunei y Cephalotaus drupacea. Actividad biológica: La cefalotaxina presenta actividad antileucemia.

Retrosíntesis La primera operación del análisis retrosintético, una interconversión de grupo

funcional (IGF), transforma el sistema de enol éter en la cetona 1 que puede derivarse de la cetona insaturada 2 (esquema 1).30 La cetona se obtendrá mediante oxidación del intermedio 3, que a su vez se preparará mediante reacción Heck intramolecular sobre el yoduro de arilo 4. La desconexión del átomo de yodo conduce a la amina espirocíclica 5, sobre la tiene lugar la operación clave del análisis retrosintético: la desconexión del sistema espirocíclico. Esta desconexión se basa en una reacción de inserción de la funcionalidad carbeno con migración concomitante 1,5 de hidrógeno (véase estructura 6 del esquema 1). El carbeno 6 se generará a partir del cloruro de alquenilo 7. La interconversión de la función amina en amida (operación IGF) conduce a la amida 8, que se obtendrá en la reacción de amidación entre el ácido 9 y la amina 10. Este último compuesto se desconecta en el doble enlace a la aminocetona 11 y al fosforano 12. La adición de un doble enlace en la aminocetona 11 genera el intermedio 13, que se obtendrá mediante reacción Wittig entre el L-prolinal 14 y el fosforano 15.

30 W. R. Esmieu, S. M. Worden, D. Catterick, C. Wilson, C. J. Hayes, Org. Lett. 2008, 10, 3045.


Esquema 1

Síntesis 1. Síntesis del intermedio 3


Para la síntesis de la cefalotaxina se eligió como material de partida el L-prolinato de metilo N-Boc protegido 16, que se convirtió en el L-prolinal N-Boc protegido mediante reducción con DIBAL (véase esquema 2). La reacción de Wittig del prolinal con el fosforano 15 condujo a la aminocetona insaturada 13. La hidrogenación del doble enlace, seguida de olefinación con el clorofosforano 12 proporcionó el cloroalqueno 10. Este compuesto se convirtió en la amida 8 mediante N-Boc desprotección, seguida de amidación con el ácido 9 inducida por EDCI (1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)carbodiimida) y HOBT.

Esquema 2

La reducción de la amida 8 con LiAlH4 proporcionó la cloroamina 7, quedando dispuesto el escenario sintético para el ensayo de la reacción de inserción de carbeno. En la práctica esta reacción se llevó a cabo mediante tratamiento de la cloroamina 7 con hexametildisililamiduro de potasio en THF a 23ºC. En estas condiciones básicas se generó el carbeno 6 (véase esquema 1), el cual experimentó la reacción de inserción, con migración concomitante 1,5 de hidrógeno. El resultado fue la obtención de la amina espirocíclica 5, con rendimientos entre el 65-79% (véanse comentarios). La yodación regioselectiva SEAr del compuesto 5 se


consiguió mediante reacción con carbonato de plata y yodo en una mezcla de cloroformo y ácido trifluoroacético y proporcionó el yoduro de arilo 4 con un 69% de rendimiento. Para completar el sistema pentacíclico de la cefalotaxina se recurrió, como se ha indicado en el análisis retrosintético, a una reacción de acoplamiento de Heck intramolecular, lo que en la práctica se llevó a cabo mediante tratamiento del yoduro de arilo 4 con acetato de paladio, carbonato de cesio y el tris-t-butilfosfina·HBF4 en dioxano desgasificado a 150ºC durante 3 h. Esta reacción proporcionó una mezcla formada por el deseado compuesto pentacíclico 3 (61%) y la enamina 17 (30%) (véanse comentarios). El compuesto 3 se obtuvo puro mediante separación cromatográfica sobre gel de sílice.

2. Aproximación sintética al intermedio 1

La conversión del compuesto 3 en el intermedio 1 se inició con la

epoxidación del doble enlace. Esta reacción se consiguió de forma totalmente diastereoselectiva con dimetildioxirano/BF3·Et2O o MCPBA/TFA. El epóxido así obtenido, compuesto 18 del esquema 3, se convirtió en al alcohol alílico 19 mediante apertura básica regioselectiva provocada por 2,2,5,5-tetrametilpiperiduro de dietilaluminio en tolueno a 0ºC (véanse comentarios). El compuesto 19 se transformó en la enona 20 mediante oxidación de Swern. Este compuesto resultó ser muy inestable, y dimerizaba espontáneamente en disolución para dar el compuesto 21, resultante de la reacción de cicloadición endo-hetero-Diels-Alder entre dos moléculas de la enona 20.


Esquema 3 3. Síntesis del compuesto 1 y pasos finales

La elevada inestabilidad de la enona 2 obligó a un cambio en la estrategia sintética dirigida a la obtención del compuesto 1. Así, el alcohol alílico 19, mediante acetilación y transposición ácida, se transformó en el alcohol 22. La oxidación de Swern proporcionó el aldehído 23, que se sometió a un proceso de descarbonilación mediante calentamiento a reflujo de tolueno en presencia del catalizador de Wilkinson. El producto de esta reacción, compuesto 24, mediante dihidroxilación y oxidación, se convirtió en el intermedio 1. La transformación de este compuesto en cefalotaxina, se consiguió mediante la repetición de la secuencia


de reacciones previamente descrita por Isono y Mori,31 y consistió en la O-metilación de 1 seguida de reducción estereoselectiva del carbonilo cetónico (véanse comentarios).

Esquema 4

Comentarios

1. Inserción 1,5 C-H en carbenos alquilidénicos

La transformación del cloruro de alquenilo 7 en el compuesto espirocíclico 5 se consiguió mediante la reacción de aquél con hexametildisililamiduro potásico. En este proceso se genera en primer lugar, mediante una α-eliminación provocada por la base, el alquilidencarbeno 6. Este intermedio experimenta un proceso de

31 N. Isono, M. Mori J.Org. Chem. 1995, 60, 115.


inserción de carbeno con migración concomitante 1,5 de hidrógeno (esquema 5). La inserción de carbeno se produce con retención de la configuración.

Esquema 5

En los carbenos alquilidénicos el carbono posee una hibridación sp y su

estado fundamental es singlete, con el orbital híbrido sp ocupado con dos electrones apareados y con el orbital p vacío:

C

R1

R2C

R1

R2SINGLETE

La reacción de inserción 1,5 C-H sobre alquilidencarbenos es un proceso estereoespecífico ya que transcurre siempre con retención de la configuración. En el estado de transición, que adopta una conformación semisilla, el orbital enlazante del C-H se coloca periplanar al orbital p vacío del carbeno. Además cuando se da el caso el proceso es altamente diastereoselectivo.


En el esquema 7 se muestra un ejemplo de inserción 1,5 C-H diastereoselectiva. En este caso el grupo fenilo se coloca en posición pseudoecuatorial, mientras que el metilo puede colocarse en posición pseudoecuatorial o pseudoaxial. En cada caso sólo uno de los dos enlaces C-H puede colocar su orbital enlazante periplanar al orbital p vacío del carbeno. El estado de transición, en el cual el grupo metilo está en posición pseudoaxial, forma al diastereoisómero sin, mientras que el estado de transición con el metilo pseudoecuatorial conduce al diastereoisómero anti. El estado de transición sin es más energético que el anti debido a las interacciones 1,3-diaxiales del grupo metilo, por lo que el producto anti es el producto mayoritario. La diastereoselectividad observada experimentalmente es de 5:1.

Esquema 7

2. Reacción de Heck intramolecular

La transformación del yoduro de arilo 4 en el pentaciclo 3, vía reacción de Heck, resultó ser más difícil de lo esperado. En primer lugar la reacción se ensayó con Pd(OAc)2, uno de los precatalizadores más comunes, en presencia de PPh3 y K2CO3. Sin embargo en estas condiciones la enamina 17 fue el producto mayoritario (84% de rendimiento) y el pentaciclo 3 se obtuvo con tan solo un 14%


de rendimiento. Cuando se empleó el catalizador de Hermann y Beller solo se formó el compuesto 3, pero el rendimiento de la reacción fue de tan solo el 5%.

El rendimiento en la formación del compuesto pentacíclico 3 se mejoró

sustancialmente cuando la reacción de acoplamiento de Heck se llevó a cabo con Pd2(dba)3, tBu3P·HBF4 y Cs2CO3 en dioxano a reflujo. En estas condiciones se obtuvo el pentaciclo 3 con un 41% de rendimiento, junto con un 23% de la enamina 17 y un 12% del producto de reducción 5 (véase esquema 3). Finalmente, el empleo del catalizador Pd(OAc)2, en presencia de tBu3P·HBF4 y Cs2CO3, proporcionó el compuesto 3 con un 61% de rendimiento, junto con un 30% de la enamina 17. La separación cromatográfica permitió la obtención del compuesto 3 puro. El esquema 8 muestra el ciclo catalítico que explica la formación del compuesto pentacíclico 3.

PdL2

I

adiciónoxidante

quelación

cis-carbopaladación


III

NO

O

Me

I4

NO

O

Me

PdI

NO

O

Me

Pd

I

HI

II

IVN

O

O

Me

H3 (61%)

NO

O

Me

H

PdI

H

L

LL

L

L

L

L

-eliminación

de hidruro

I Pd

L

L

H

Esquema 8


El proceso se inicia con la adición oxidante del complejo de paladio, simbolizado en el esquema 8 por PdL2, en el enlace Ar-I. Esta reacción genera el intermedio I , que se transforma en el complejo II mediante desplazamiento de ligando por quelación intramolecular del átomo de nitrógeno. Sobre el complejo II se produce la reacción de cis-carbopaladiación, que conduce a la formación del intermedio III . Este complejo, mediante β-eliminación de hidruro, se transforma en el pentaciclo 3 y en el hidruro de paladio IV , que regenera el catalizador mediante el proceso de eliminación reductora.

En el esquema 9 se muestra el mecanismo de formación de la enamina 17. La adición oxidante del yoduro de arilo 4 al complejo de paladio(0) dicoordinado lleva al complejo I que forma el quelato II . A continuación, no se produce la esperada carbopaladación de la olefina adyacente sino que tiene lugar una tautomerización al complejo III que pierde yoduro de hidrógeno para dar IV . Finalmente, una eliminación reductora regenera el catalizador de paladio(0) y da lugar a la enamina 17.

PdL2

adición

oxidante

quelación

tautomerización


III

N

O

O

Me17 (30%)

NO

O

Me

Pd

I

HN

O

O MePd I

H

H

NO

O MePd

H

HI

II

IV

NO

O

Me

I

4

I

NO

O

Me

PdI

L

L

L

L

L

2 L

Esquema 9


3. Epoxidación quimioselectiva de alquenos en presencia de aminas terciarias

La transformación del alqueno 3 en el epóxido 15 se consiguió de forma eficaz con dimetildioxirano, previa formación de un aducto entre la amina terciaria y trifluoruro de boro eterato. Para ello el compuesto 3 se disolvió en éter y se adicionó trifluoruro de boro eterato a -78ºC. Después de 20 minutos, el éter se evaporó y, a continuación, el aducto crudo se disolvió en diclorometano y se añadió, a 0ºC, una disolución de dimetildioxirano en acetona. De esta forma el epóxido 15 se forma de manera totalmente diastereoselectiva. Sin embargo, se observó que el rendimiento de la reacción dependía del éxito en la formación del aducto BF3·amina. El principal subproducto que se forma es la hidroxilamina 26. En el esquema 10 se muestra un posible mecanismo para la formación de este compuesto. El dimetildioxirano oxida la amina 3 residual al N-óxido 25, que sufre una fragmentación para dar 26.

Esquema 10


4. Isomerización regioselectiva de epóxidos en alcoholes alílicos.

La reacción del oxirano 18 con 2,2,6,6-tetrametilpiperiduro de dietilaluminio proporcionó, de forma totalmente regioselectiva y con un 96% de rendimiento, el alcohol alílico 19. La regioselectividad del proceso se explica mediante un mecanismo de sin-eliminación a través del estado de transición cíclico que se muestra en el esquema 11. La dirección de la eliminación favorecida es la que presenta una mayor interacción electrónica entre el tetrametilpiperiduro y el hidrógeno β respecto del oxígeno oxiránico, que en el caso del sustrato 18 es el que está situado en el grupo metilo.

Esquema 11

5. Descarbonilación con el catalizador de Wilkinson.

El tratamiento de 23 con el catalizador de Wilkinson, en tolueno a reflujo, proporcionó el producto de descarbonilación 24. El mecanismo del proceso se muestra en el esquema 12. La adición oxidante del aldehído 23 al complejo de


Rh(I) genera el complejo I , con el rodio en estado de oxidación +3. A continuación se produce un proceso de α-eliminación que forma el complejo II , el cual, mediante el proceso de eliminación reductiva, se transforma en el producto de descarbonilación y en el complejo III . El catalizador se regenera mediante intercambio de ligando en el complejo III .

Esquema 12

Síntesis de cernuina 141

SÍNTESIS DE CERNUINA

Aislamiento: El alcaloide cernuina se aisló, en 1948, de plantas del género Lycopodium. Su elucidación estructural se consiguió en el año 1967. Actividad biológica: Algunos alcaloides aislados de Lycopodium presentan actividades citotóxicas con bajos valores de IC50, aunque para la cernuina no se ha publicado todavía ningún estudio de actividad biológica.

Retrosíntesis

El análisis retrosintético de la cernuina se inicia con su conversión, mediante una operación de adición de grupo funcional, en el compuesto α,β−insaturado 1, el cual conduce al compuesto tricíclico 2 mediante desconexión del doble enlace C2-C3 (esquema 1).32 En el sentido sintético el anillo A de la cernuina se construirá mediante reacción de metátesis ciclante intramolecular seguida de hidrogenación del doble enlace. La desconexión del enlace C-N de la función amida en 2 genera el aminal 3, que se obtendrá mediante ciclación reductiva de la aminolactama 4. El sistema de homoalilamina que contiene el compuesto 4 se formará mediante aminoalilación estereoselectiva sobre el aldehído 5, que se obtendrá del compuesto 6 mediante un proceso de homologación. El intermedio 6 contiene un sistema quinolizidínico que se sintetizará a partir de 8 mediante metátesis ciclante seguida de hidrogenación. El intermedio 8 se preparará por alilación estereoselectiva y N-acriloilación de la piperidina 9, la cual se obtendrá mediante ciclación del aminoacetal 10. Este compuesto se sintetizará mediante reacción de α−aminación enantioselectiva en el aldehído aldehído 11, el cual se obtendrá del (+)-citronelal.

32 Y. Nishikawa, M. Kitajima, H. Takayama, Org. Lett. 2008, 10, 1987.


Esquema 1

Síntesis 1. Síntesis del sistema de anillos C-D de la cernuina: preparación de 6


Para la síntesis de la cernuina se eligió como material de partida el (+)-citronelal, cuyo centro estereogénico se convertirá en el estereocentro carbonado ubicado en el átomo de carbono C15 del producto natural.

Esquema 2

La preparación del intermedio bicíclico 6 se inició con la cetalización del

(+)-citronelal, que fue seguida de la ruptura oxidante del doble enlace (esquema 2). El estereocentro nitrogenado en C7 se instaló mediante un proceso de α−aminación asimétrica. Así, el aldehído 11 se hizo reaccionar con azodicarboxilato de dibencilo y cantidades catalíticas del derivado de (S)-prolina 12. Esta reacción se llevó a cabo en diclorometano a temperatura ambiente y, después de un proceso de reducción con borohidruro de sodio, seguido de tratamiento con carbonato potásico en tolueno, se obtuvo la oxazolidinona quiral 13 con un rendimiento químico del 94% y un exceso diastereoselectivo del 84% (véanse comentarios). La conversión directa del compuesto 13 en la oxazolidinona 14 no funcionó, y la transformación se tuvo que realizar en una secuencia en dos pasos. En primer lugar se eliminó el grupo Cbz mediante hidrogenolisis en presencia de paladio sobre carbón, y el


producto resultante se convirtió en la oxazolidinona 14 mediante escisión hidrogenolítica, en presencia de Ni-Raney, del enlace N-N. El tratamiento de 14 con cantidades catalíticas de ácido p-toluensulfónico, en metanol a reflujo, condujo al aminoacetal 15 (véanse comentarios), el cual, mediante reacción con aliltrimetilsilano en presencia de tetracloruro de titanio se convirtió, con total estereocontrol, en el derivado 16 (véanse comentarios). La saponificación del anillo de oxazolidinona, seguida de N-acroilación, condujo a la diolefina 8 la cual, por reacción de metátesis ciclante seguida de hidrogenación, se transformó en el compuesto bicíclico 6. Hay que destacar que la obtención de 6 a partir de 13 sólo requiere dos pasos de purificación mediante cromatografía de columna. 2. Pasos finales

En el esquema 3 se indica la secuencia sintética que permitió la conversión

del derivado de quinolizinona 6 en la cernuina. La ruta de síntesis se inició con la conversión de 6 en el aldehído homólogo 5. Este proceso se llevó a cabo por transformación del compuesto 6 en el metil enol éter 17, seguido de hidrólisis ácida.

Uno de los pasos clave en la síntesis de la cernuina era la construcción del centro estereogénico en C5 mediante reacción de aminoalilación asimétrica. Este proceso se consiguió mediante aplicación de la metodología de Kobayashi. Así, el aldehído 5 se trató con 1 equivalente de la amina quiral 18, en presencia de cantidades catalíticas de ácido canforsulfónico, en 1,2-dicloroetano a temperatura ambiente durante 1 hora. Después del quench de la reacción, mediante adición de 2 equivalentes del complejo hidroxilamina-ácido acético en metanol, se obtuvo la homoalilamina 4 con un 92% de rendimiento químico y un 94% de exceso diastereoselectivo (véanse comentarios). El anillo B de la cernuina se consiguió mediante una secuencia de dos pasos sintéticos. En primer lugar la amina 4 se convirtió en la amidina 19 mediante imidación intramolecular inducida por


tetracloruro de titanio, en xileno a reflujo. A continuación, la reducción estereoselectiva de 19 con borohidruro de sodio en metanol y ácido acético condujo al aminal 3. Este compuesto se transformó in situ en la acriloilamida 2 mediante reacción con cloruro de acriloílo. La cernuina sintética se obtuvo por reacción de metátesis ciclante del acriloilderivado 2 seguida de reducción del doble enlace.

Esquema 3

Comentarios 1. α−α−α−α−Aminación organocatalítica de aldehídos

1. CbzN=NCbz,NH

Ph

OTMSPh

luego NaBH4, MeOH

11

12

13

Me

6

7

1315

O

O

O

2. K2CO3, tolueno(94%, d.r. 8.2:1.8)

Me

6

7

15

O

O

O

N

O

13

NHCbz


La transformación del aldehído 11 en la oxazolidinona 13 incluye un proceso de α−aminación estereoselectiva en el que se emplea el azodicarboxilato de dibencilo como agente de aminación y el trimetilsiliéter del α,α-difenilprolinol 12 como agente inductor de quiralidad.

El ciclo catalítico de esta reacción se indica en el esquema 4.

Esquema 4

El ciclo catalítico se inicia con la formación de la sal de iminio 20 por

reacción entre el aldehído 11 y el derivado de prolina 12 (esquema 4). El intermedio 20 genera la enamina 21, que reacciona con el azodicarboxilato de dibencilo para dar lugar a la sal de iminio 22. La hidrólisis de este compuesto regenera el catalizador y libera el aldehído α−funcionalizado 23.

La estereoselectividad del proceso anterior se explica admitiendo que la conformación E de la enamina 21 está más favorecida energéticamente que las conformaciones 24 y 25 (esquema 4), debido a las interacción estéricas desfavorables que se establecen entre los sustituyentes de la prolina y la cadena enamínica.


Esquema 5

En la conformación más favorable 21 el sustituyente TMSO(Ph)2C bloquea la cara Si de la enamina (véase ET-I del esquema 6) y el acceso del azodicarboxilato de dibencilo se produce, muy preferentemente, a la cara Re de la enamina (véase ET-II del esquema 6).

N

H

Ph

Ph

OTMSNN

Cbz

Cbz

ET-Idesfavorecido

H2O

HO

mayoritario

minoritario

RH

H N

H

Ph

Ph

OTMSHN

N

Cbz

Cbz

R H

H

N

H

Ph

Ph

OTMS

ET-Ifavorecido

H2ORH

H

NNCbz

Cbz

N

H

Ph

Ph

OTMS

R

H

H

N

HN

Cbz

Cbz

HO

Esquema 6

Una vez efectuada la α−aminación del aldehído, éste se reduce in situ con borohidruro de sodio al alcohol 26, el cual, mediante tratamiento básico, conduce, en un solo paso operativo, a la oxazolidinona 13 (esquema 7).


Esquema 7

2. Obtención del compuesto 16 a partir de la oxazolidinona 14

La transformación de la oxazolidinona 14 en el compuesto 16 se consiguió

mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 8. El proceso se inicia con la transformación del etilencetal 14 en el dimetilacetal 28 mediante metanolisis catalizada por ácido p-toluensulfónico. La protonación de 28, seguida de eliminación de metanol, genera el catión oxonio 30, que por ataque nucleofílico intramolecular se transforma en el aminoacetal 15. La formación estereoselectiva de 15 se debe al efecto anomérico que favorece la colocación del grupo metoxilo en axial.

La reacción de 15 con tetracloruro de titanio foma el catión acilamonio 32 que experimenta el ataque nucleofílico del aliltrimetilsilano para dar lugar al producto 16, el cual se forma de manera estereocontrolada debido a la ataque axial del alilsilano, que está favorecido por motivos estereoelectrónicos.


14

Me

7

13

O

O

O

NH

O

p-TsOH, MeOH

N

O

O

Me OMe

(CH2OH)2

H

N

OO

Me

H

OMe

MeOH

TiCl4

ataque axial favorecido

28

Me

7

13

O

OMe

OMe

NH

O

Me

7

13

O

OMe

O

NH

O

Me

H

29

Me

7

13

O

OMe

NH

O30

7

13

13

7

N

OO

Me

H

O13

7

TiCl3

Me ClN

OO

Me

H137

MeOTiCl3

Cl

Me3SiCH2CH=CH2

N

OO

Me

H137

Cl

SiMe3

N

OO

Me

H137N

O

O

Me

7

13

H

16

31 32

ET-I

15

Esquema 8 3. Aminoalilación estereoselectiva de aldehídos

O

NH2

luego NH2OH-AcOH

(92%, de 94%)

, ac. canfors.18N

OHC

MeH

O

N

MeH

OH2N

H

5 4

55


El grupo de Kobayashi publicó en 2006 un método que permite la aminoalilación estereocontrolada de aldehídos por reacción de éstos con la α−aminocetona 18 en presencia de catalíticas de ácido canforsulfónico.33 En el esquema 9 se describe el mecanismo de esta reacción, que se inicia con la formación de la imina 33 por reacción entre el aldehído 5 y la aminocetona 18. La imina sufre una transposición [3,3]-sigmatrópica, de tipo aza-Cope, que conduce a la formación de la imina homoalílica 34, la cual, por reacción con hidroxilamina genera el producto de la reacción 4 y la hidroxilamina 35 derivada de la (R)-canforquinona.

N

OHC

H

O

O

NH2

ácido canforsulfónico

N

H

OH2NH

5

18

4

N

HNO

H

H

O

N

HNO

H

H

O

transposiciónaza-Cope

N

H

O

O

N

NH2OH-AcOHH2N

H N

O H

H

O

N-OH

33

3435

Esquema 9

33 M. Sugiura, C. Mori, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11038.

Síntesis de clorotonilo A 151

SÍNTESIS DE CLOROTONILO A

Aislamiento: El clorotonilo A se ha aislado de la mixobacteria Sorangium cellulosum. Actividad biológica: La actividad biológica del clorotonilo A aún no se ha determinado, pero conviene señalar que de las bacterias del género Sorangium cellulosum se han aislado compuestos con actividad antibiótica y antifúngica, como los sorafenos, las sorangicinas y las tugacinas que presentan actividad antibacteriana y compuestos anticáncer como las epotilonas.

Retrosíntesis El clorotonilo A contiene un sistema tricíclico en el que destaca la unidad

macrolactónica de catorce eslabones. Con todo, la agrupación funcional mas llamativa de la estructura del clorotonilo A es la presencia de la agrupación gem-diclometilénica flanqueada por dos grupos carbonilo. El análisis retrosintético se inicia con la desconexión del enlace lactónico y la escisión de los enlaces C-Cl, que se instalarán en el último paso de la secuencia sintética (esquema 1).34 Esta operación conduce al compuesto 1, que por desconexión del doble enlace Z C17-C18 y del sistema 1,3-dicarbonílico origina el fosfonato 2, el éster bicíclico 3 y el β−cetoéster 4. El más complejo de los tres fragmentos anteriores es el numerado como 3, pero la presencia en esta estructura de un anillo ciclohexénico permite su desconexión, mediante una operación retro-Diels-Alder, al tetraenoéster acíclico 5. La desconexión del sistema de dieno conjugado del intermedio 5 origina el fragmento nucleofílico 6 (M=metal o metaloide) y el fragmento electrofílico 7 (M=halógeno). En el sentido sintético la unión de estos dos fragmentos se llevará a cabo mediante una reacción de acoplamiento carbono-carbono catalizada por

34 N. Rahn, M. Kalesse, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 597.


paladio. El fragmento 7, que contiene un único estereocentro, se sintetizará a partir del dienol protegido 8, que a su vez se preparará a partir del hidroxiéster quiral 9, comercialmente accesible con el nombre de éster de Roche.

Esquema 1


Síntesis 1. Síntesis del intermedio 10 (fragmento C7-C13)

El fragmento C7-C13 contiene un doble enlace trisustituido de configuración Z, una agrupación gem-dibromoolefínica y un único estereocentro. En este punto sería conveniente comentar que esta estructura, que se ha numerado como 10, se debería corresponder con el intermedio 8 que surge en el análisis retrosintético. La diferencia entre estas dos estructuras estriba en la presencia de un átomo de bromo adicional en el compuesto 10. Como se verá más adelante, la presencia del átomo de halógeno extra será vital para conseguir una buena selectividad endo en el proceso de ciclación Diels-Alder intramolecular.

El compuesto de partida para la síntesis de 10 fue el (S)-2-metilpropanoato de metilo (éster de Roche), el cual, por sililación y reducción, se convirtió en el sililoxialdehído 11 (esquema 2). Este compuesto, mediante olefinación en las condiciones de Still-Gennari, se convirtió en el (Z)-enoéster 12, el cual por reducción, mesilación y reacción con cianuro sódico, se transformó en el nitrilo 14. La reducción del nitrilo al aldehído 15, seguida de reacción Corey-Fuchs con tetrabromuro de carbono, trifenilfosfina y zinc proporcionó la gem-dibromoolefina 10 (véase Síntesis Totales Vol. I, pág. 386).


Esquema 2

2. Síntesis del alquenilboronato 6 (fragmento C14-C17)

El alquenilboronato 6 es el componente nucleofílico que se empleará en la

proyectada reacción de creación del sistema diénico conjugado del éster acíclico 5 (véase retrosíntesis). Para la síntesis de 6 se eligió como material de partida el (R) éster de Roche 16 (esquema 3). El éster 16, mediante PMB protección por reacción con tricloroacetimidato de p-metoxibencilo, se convirtió en el éster 17. Este compuesto, por reducción y oxidación, se transformó en el aldehído 18, cuya metilenación Wittig proporcionó la olefina 19. El compuesto 6 se obtuvo mediante reacción de metátesis cruzada, en presencia del catalizador de Grubbs de 2ª generación, entre la olefina 19 y el alquenilboronato 20.


Esquema 3

3. Reacción Diels-Alder intramolecular: síntesis del compuesto bicíclico 3

El paso clave en la síntesis del clorotonilo A era la construcción del intermedio bicíclico 3 mediante una reacción de cicloadición Diels-Alder intramolecular. En este proceso se tenían que construir, de forma estereocontrolada, cuatro nuevos centros estereogénicos. La síntesis del compuesto bicíclico 3 se inició con el acoplamiento de los compuestos 10 (fragmento C7-C13) y 6 (fragmento C14-C17) Para la unión de estos dos compuestos se recurrió a la reacción de Suzuki (esquema 4). Así, la reacción de la gem-dibromolefina 10 con el alquenilboronato 6, en presencia de etóxido de talio y de una cantidad catalítica del complejo tetrakis-trifenilfosfinapaladio(0), proporcionó, con un 76% de rendimiento, el compuesto 21 (fragmento C7-C17) (véanse comentarios). La reacción de desililación, seguida de oxidación, condujo al aldehído 22, el cual, por reacción Wittig, se transformó en el tetraenoéster 5. Cuando este compuesto se trató con el complejo trifluoruro de boro-eterato, en tolueno, se obtuvo el compuesto bicíclico 23 con un 58% de rendimiento. En el esquema 4 se indican el intermedio, y el estado de transición, implicados en esta transformación. Cuando el


tetraenoéster 5 reacciona con el ácido de Lewis se produce la eliminación de la agrupación p-metoxibencilo, y la subsiguiente esterificación con formación de la lactona 23. Este intermedio se transforma en el compuesto bicíclico 24 mediante la intervención del estado de transición endo-I , en el cual el átomo de bromo juega un papel clave para asegurar la orientación endo del mismo (véanse comentarios). La deshalogenación reductiva de 24 proporcionó 25, el cual, por saponificación, esterificación y oxidación se transformó en el aldehído-éster 3.

Esquema 4


4. Síntesis del fosfonato 2 (fragmento C18-C21)

El fosfonato 2, que constituye el fragmento C18-C21 del clorotonilo A, se preparó a partir del lactato de metilo 26 (esquema 5). Este compuesto, mediante reacción con tricloroacetimidato de p-metoxibencilo, se convirtió en 27, el cual, por reducción seguida de oxidación, se transformó en el aldehído 28. La metilenación Wittig sobre 28 condujo a la olefina 29, que se sometió a la reacción de metátesis cruzada con el alilfosfonato 30, en presencia del catalizador de Grubbs de 2ª generación en diclorometano a reflujo. Esta reacción proporcionó el fosfonato 2 con un 64% de rendimiento.

N N

Ru

MesMes

Ph

ClCl

PPCy3

, CH2Cl2, reflujo

OPMBMe

21

P(O)(OCH2CF3)218

2

P(O)(OCH2CF3)21819

COOMe

OHMe 21

20COOMe

OPMBMe

Cl3CC(=NH)OPMB

CSA, CH2Cl2 (97%)

CHO

OPMBMe

1. DIBAL (86%)

2. Swern

Ph3P=CH2

(73%)dos etapas)

OPMBMe

(64%)

26 27 28

29

30

Esquema 5


5. Pasos finales

O

O

H

Me

Me

H H

Me

O

Cl

ClO

Me

H

1

2

4

615

8

21

12

16

clorotonilo A

OH

O

H

Me

Me

H H

Me

O

COOH

H

1

2

4

615

8

21

12

16

Me O

H

Me

H H

Me

H615

8

12

16O

H

MeO

17

1 3

17

18

La secuencia final que condujo a la obtención del clorotonilo A sintético se

indica en el esquema 6. Este proceso se inició con la reacción de olefinación, de tipo Still-Gennari, entre el fosfonato 2 y el aldehído 3. La unión de estos dos fragmentos se consiguió mediante ionización del fosfonato con la base KHMDS, en éter a -80ºC, seguida de la adición del aldehído 3 a la mezcla de reacción. En estas condiciones se obtuvo el tetraenoéster 31, con un 55% de rendimiento, y como mezcla de isómeros 3:1 (Z/E) en el nuevo enlace doble. Conviene señalar que las suaves condiciones de olefinación evitaron la eliminación de la agrupación PMBO en el anión fosfonato que se genera en la ionización de 2. La instalación del fragmento C1-C4, necesario para completar el sistema carbonado del clorotonilo A, se consiguió por adición del dianión 32 sobre la agrupación éster del compuesto 3. El dianión 32 se generó por ionización secuencial del 2-metilacetoacetato de etilo con 1 equivalente de NaH y 1 equivalente de n-BuLi. El dicetoéser 33, obtenido en la reacción anterior, se transformó en la macrolactona 34 por tratamiento con el ácido de Lewis BF3·Et2O. En las condiciones de la reacción se provocó la PMB desprotección, con la subsiguiente generación del hidroxiéster 1, que experimentó in situ la ciclación a la macrolactona 34. En este proceso se obtuvo un único diastereoisómero con la configuración correcta en el estereocentro del carbono C2. Finalmente, el clorotonilo A sintético se obtuvo por reacción de 34 con N-clorosuccinimida (NCS) en presencia de la base 2,6-lutidina (véanse comentarios).

En relación con la formación del centro estereogénico en C2 hay que señalar que la configuración de este carbono, flanqueado por una agrupación éster y una función cetónica, viene dictada por la acidez del átomo de hidrógeno situado en C2, y se basa en la estructura de rayos X que ha demostrado tener la molécula de clorotonilo A. Así, el átomo de hidrógeno de C2 disminuye su acidez colocándose en posición ecuatorial, alejándose de la situación de coplanaridad con la densidad


electrónica π de los grupos carbonilo contiguos, lo que obliga al grupo metilo a situarse en posición axial.

Esquema 6


Comentarios 1. Síntesis del bromotrieno 21 mediante acoplamiento de Suzuki

El ciclo catalítico que explica la formación del bromotrieno 21 se indica en el esquema 7.

Esquema 7

En la primera etapa se produce la adición oxidante de la gem-dibromolefina al complejo de Pd(0). En este proceso se produce la inserción del metal en el enlace C-Br en posición trans. La inserción alternativa, en el enlace C-Br cis, no tiene


lugar debido, muy probablemente, a las interacciones estéricas desestabilizantes que experimentaría el correspondiente complejo de paladio. Por otro lado, la cuaternización del alquenilboronato, por reacción con etóxido de talio, conduce a la formación del borato III , que se transforma en el intermedio IV por transmetalación con el complejo de paladio II . Finalmente, la etapa de eliminación reductora proporciona el producto de acoplamiento 21 y regenera el catalizador de paladio(0).

2. Síntesis del compuesto tricíclico 24

La espectacular reacción Diels-Alder empleada en la síntesis del clorotonilo A convierte, en un solo paso, el tetraenoéster acíclico 5 en el compuesto tricíclico 24, con creación, de forma altamente estereocontrolada, de cuatro nuevos centros estereogénicos, los situados en los carbonos C6, C7, C12 y C15. El responsable del estereocontrol conseguido en esta reacción de cicloadición es el átomo de bromo sobre el carbono C13. En el esquema 8 se representan los dos estados de transición endo alternativos.


Esquema 8

El estado de transición endo-I , que es el que conduce al producto mayoritario

de la reacción (relación 24/35 13:1) está favorecido por la inexistencia de interacciones estéricas desfavorables entre el átomo de bromo y el grupo metilo y de interacciones estereoelectrónicas desestabilizantes entre el átomo de halógeno y los orbitales π del doble enlace C9-C10. Sin embargo, el estado de transición alternativo endo-II tiene un contenido en energía más elevado que endo-I , debido a la existencia de interacciones estéricas y electrónicas desestabilizantes del átomo de bromo con el grupo metilo en C10 y con el sistema orbitálico π del doble enlace C9-C10.

La influencia del átomo de bromo en la discriminación energética entre los dos estados de transición de la reacción de cicloadición se puso de manifiesto cuando la reacción se ensayó sobre el sustrato 36, que carece del átomo de bromo en C13. Este compuesto, que se obtuvo mediante desbromación reductiva del tetraenoéster 5, proporcionó, cuando se hizo reaccionar con BF3·Et2O, la mezcla de cicloaductos 37, 38 y 39, en relación 3:1:1 y con un rendimiento combinado del 49% (esquema 9).


Esquema 9 Estos resultados son la demostración experimental de la positiva influencia

que el átomo de bromo ejerce en la reacción de cicloadición del sustrato 5, y en la discriminación que este átomo ejerce en favor del estado de transición endo-I que conduce al deseado compuesto 24.


3. Reacción de cloración

El mecanismo que explica la transformación de la lactona 34 en el clorotonilo A se describe en el esquema 10.

Esquema 10

El proceso se inicia con la enolización del sustrato, facilitada por la elevada acidez de los átomos de hidrógeno situados en el carbono C4 (etapa 1). A


continuación, el enolato ataca nucleofílicamente al átomo de cloro de la molecula de N-clorosuccinimida, que se comporta como un dador de cloro electrofílico (etapa 2). El producto monoclorado, por enolización (etapa 3), seguida de cloración (etapa 4), se convierte en el clorotonilo A.

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