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ELEODORA LOPES DE JESUS
TERAPÊUTICA TÓPICA DA CERATITE BACTERIANA
SALVADOR – BAHIA
2008
Trabalho de Conclusão de curso apresentado à
Faculdade de Farmácia da Universidade Federal da
Bahia para obter a habilitação em Farmácia
Industrial.
Área de Concentração: Farmácia Industrial
Orientadora: Prof. Dra. Regina Jesus Santos Cunha
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RESUMO
As úlceras de córnea ou ceratites são umas das mais comuns patologias observadas nos serviços
de oftalmologia. Elas são causadas principalmente por bactérias ou fungos. Estima-se que
500.000 pessoas desenvolvem ceratite infecciosa anualmente em todo o mundo. Os fatores que
levam ao distúrbio da integridade epitelial da córnea tornam-na predisponentes à infecção, dentre
estes fatores destacam-se o uso de lentes de contato, trauma, alteração do filme lacrimal,
alteração da margem palpebral e uso crônico de medicamentos oculares, principalmente
corticosteróides ou antibióticos. Os principais causadores da ceratite infecciosa são as bactérias:
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumonia e os fungos:
Acremonium ssp, Fusarium ssp e Candida albicans. O presente trabalho objetivou realizar um
estudo de revisão bibliográfica sobre o tema “Tratamento da ceratite infecciosa com a Utilização
de Colírios Fortificados e compostos de Fluoroquinolonas”, destacando o histórico de utilização
bem como os aspectos técnicos envolvido na manipulação destes medicamentos na farmácia
hospitalar. A antibioticoterapia utilizada na ceratite bacteriana atualmente é baseada
principalmente em duas classes antibióticas, a monoterapia com fluoroquinolonas, segunda ou
quarta geração, ou a politerapia com a utilização de cefalosporina e aminoglicosídeos. Na
ceratite fúngica os principais antibióticos utilizados são preparações fortificadas de anfotericina
B. As vantagens da utilização das fluoroquinolonas consistem na sua ação de amplo espectro,
baixa toxicidade, boa penetração ocular, maior concentração no filme lacrimal e fácil
disponibilidade. Os colírios antibióticos fortificados são considerados como de uso padrão na
terapia contra as ceratites bacterianas severas, apresentando boa penetração na córnea, menores
relatos de resistência microbiana, menores índices de perfuração de córnea e a possibilidades de
sinergia e combinação de efeitos com associação de antibióticos. Dessa forma, a utilização dos
colírios fortificados é uma alternativa viável na prática hospitalar, uma vez que se pode utilizar
dos próprios ativos existentes na farmácia do hospital para as preparações e é possível preparar
soluções com concentrações do fármaco maiores do que as apresentações comerciais existentes,
reduzindo assim a possibilidade de resistência bacteriana, entretanto, é imprescindível, na
manipulação de colírios antibióticos fortificados, a participação de um profissional farmacêutico
experiente, que possa preparar os colírios em condições de esterilidade e em conformação com
as legislações regentes no que diz respeito às Boas Práticas de Manipulação em Farmácias.
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Palavras Chave: Antibioticoterapia, Fluoroquinolonas, Colírios Fortificados, farmácia
hospitalar.
ABSTRACT
The corneal ulcers, or keratitis, are one of the most common pathologies observed in
ophthalmology services. They are caused mainly by bacteria or fungi. It has been estimated that
500,000 persons develop ulcerative keratitis annually around the world. The factors that lead to
the corneal epithelial integrity disruption make it predisposing to infection, among these factors
are: the use of contact lenses, lesion, change of tear film, change the eyelid margin and chronic
use of eye medicines, mainly corticosteroids or antibiotics. The main bacterial cause of
infectious keratitis is: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus
pneumonia and the main fungal cause is: Acremonium ssp, Fusarium spp and Candida albicans.
We aimed to realize a study of literature review about "Treatment of infectious keratitis with the
use of fortifieds eye drops and Fluoroquinolones", highlighting the history of use as well as the
technical aspects involved in the manipulation of these drugs in the hospital pharmacy. The
therapy currently used in bacterial keratitis is based mainly on two antibiotic kind, monotherapy
with fluoroquinolones, second or fourth generation, or polytherapy with the use of
cephalosporins and aminoglycosides. In fungal keratitis the main antibiotics used are fortified
preparations of amphotericin B. The advantages of the fluoroquinolones use consist in their wide
spectrum action, low toxicity, good eye penetration, greater concentration in the tear film and
easy availability. The fortified antibiotic eye drops are considered as standard for use in therapy
against severe bacterial keratitis, giving major penetration of the cornea, smaller reports of
microbial resistance, lower rates of corneal perfuration and possibilities of synergy in association
with antibiotics combination effects. Thus, the use of eye drops fortified is a good alternative in
hospital practice, since we can use the own active available in the hospital pharmacy for
preparations and it is possible to prepare solutions with most drug concentrations than the
existing in commercial presentations, thereby reducing the possibility of bacterial resistance,
however, it is essential, in the manipulation of fortified antibiotic eye drops, the participation of
an experienced professional pharmacist, who can prepare eye drops in conditions of sterility and
in conformation with the laws rulerships as regards to Good Practice of manipulation Pharmacy.
Key Words: Antibiotic therapy, Fluoroquinolones, Fortified eye drops, hospital pharmacy.
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SUMÁRIO
Resumo ...................................................................................................................................IV
Abstract ....................................................................................................................................V
1-INTRODUÇÃO .............................................................................................01
2-OBJETIVOS ..................................................................................................04
2.1 – Objetivos Gerais..............................................................................................................04
2.2 – Objetivos Específicos......................................................................................................04
3-DESENVOLVIMENTO................................................................................05
3.1 - Histórico do uso de colírios antibióticos.........................................................................05
3.2 - Evolução do tratamento da ceratite bacteriana e fúngica..............................................07
3.3 - Toxicidade dos agentes terapêuticos utilizados na ceratite............................................12
3.4 - Resistência Bacteriana....................................................................................................14
3.5 – Tratamento empírico da ceratite.....................................................................................16
4 – DISCUSSÃO................................................................................................17
4.1 – Opções de tratamento da ceratite microbiana no contexto hospitalar..........................17
5 - ASPECTOS FARMACOTÉCNICOS PARA MANIPULAÇÃO DE
COLÍRIOS.........................................................................................................22
5.1 – Critérios para manipulação de colírios..........................................................................22
5.1.1 – Precisão de Composição ..............................................................................................23
5.1.2 – Tonicidade...................................................... ..............................................................23
5.1.3 – Potencial hidrogeniônico (pH)......................................................................................23
5.1.4 – Estabilidade e conservação...........................................................................................24
5.1.5 – Esterilidade....................................................................................................................25
5.1.6 – Solventes utilizados na preparação de colírios.............................................................26
5.1.7 – Adjuvante......................................................................................................................26
5.2 – Aparatos necessários para a manipulação de colírios fortificados na farmácia
hospitalar..................................................................................................................................27
5.2.1. Manipulador....................................................................................................................27
5.2.2. Matéria prima..................................................................................................................27
5.2.3. Veículo............................................................................................................................28
5.2.4. Embalagem primária.......................................................................................................28
5.2.5. Rótulos............................................................................................................................20
5.3 - Formulações de Colírios Antibióticos Fortificados........................................................30
5.3.1 – Colírio Fortificado de Anfotericina B...........................................................................31
5.3.2 – Colírio fortificado de Cefalotina...................................................................................31
5
5.3.3 – Colírio fortificado de Gentamicina ou Tobramicina.....................................................32
5.3.4 – Colírio fortificado de Vancomicina..............................................................................33
6 – CONSIDERAÇÕES FINAIS.........................................................................33
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................36
ANEXO I Características Físico-Químicas das Substâncias Utilizadas nos Colírios Fortificados......41
ANEXO II Embalagem Primária Multidose utilizada para armazenamento de Colírios Antibióticos
Fortificados...............................................................................................................................42
ANEXO III Preço Unitário dos Produtos...........................................................................................43
6
1 - Introdução
A maioria das infecções oculares é causada por bactérias e em menor proporção causadas
por fungos ou vírus. Uma das principais patologias oftálmicas observadas nos centros de
tratamento oftalmológico são as ulceras de córnea ou ceratites, cujas principais etiologias são
bacterianas ou fúngicas (OLIVEIRA et al., 2002). Estima-se que, por ano, cerca de 500.000
pessoas desenvolvem ceratite infecciosa em todo o mundo (SUWAN-APICHON et al, 2007)
A
incidência de ceratite infecciosa nos Estados Unidos é de 11/100.000 pessoas por ano, enquanto
em países em desenvolvimento ela afeta 799/100.000 pessoas a cada ano (PANDA et al., 2007).
A ceratite é uma inflamação na córnea desenvolvida por inúmeros fatores que envolvem
os mecanismos de defesa da córnea. Em casos de ceratite infecciosa é comum a presença de
úlceras corneanas podendo ser acompanhadas por dor, fotofobia, baixa de acuidade visual ou
hiperemia conjuntival (ALVES e ANDRADE, 2000; THOMAS e GERALDINE, 2007;
MAIDANA et al, 2005).
Os fatores de risco predisponentes são aqueles que acabam provocando distúrbio da
integridade epitelial da córnea, como o uso de lentes de contato, trauma, alteração do filme
lacrimal, alteração da margem palpebral e uso crônico de medicamentos oculares principalmente
corticosteróides ou antibióticos. Cerca de 90% dos casos de ceratite bacteriana são causados por
organismos classificados em quatro grupos: Microccaceae (Staphylococcus, Micrococcus),
Streptocococcus sp, Pseudomonas sp, Enterobacteriaceae (Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter,
Serratia, Proteus) (SOUSA et al., 2007; NICOLA, 2005; ALVES e ANDRADE, 2000).
A ceratite fúngica, menos comum que a bacteriana, pode ser indistinguível desta. Há
alguns fatores de risco que levam a desconfiar da origem fúngica da ceratite, que são: história de
traumatismo com material vegetal e uso crônico de corticosteróides tópico. São causadas
geralmente por dois grupos de fungos: Fungos filamentosos (Fusarium spp. Aspergillus spp e
7
outros) e Fungos leveduriformes (Candida albicans, Candida spp entre outros). Os mais comuns
são: C albicans, Fusarium ssp e Aspergillus spp. (NICOLA, 2005).
Em algumas infecções fúngicas, sobretudo nas causadas por fungos filamentosos, é
possível verificar hifas fúngicas nas margens do infiltrado, estas hifas estão dispostas com
extensões irregulares ao estroma adjacente. A superfície pode estar em alto relevo, podendo
existir lesões satélites (focos de infiltração afastados da lesão principal) e infiltrados em anel ao
redor do infiltrado principal. A evolução é freqüentemente lenta (MAIDANA et al., 2005).
Uma vez estabelecida a ceratite, os sinais e sintomas não são suficientes para definir e
distinguir o microrganismo causador, apenas pode-se perceber que a ceratite por Gram-negativos
apresenta-se em um curso mais grave (SOUSA et al., 2007).
O tratamento de escolha para as ceratites baseia-se na utilização empírica de colírios com
antibióticos de amplo espectro de ação. Em protocolos revisados por Rodriguez (2004) verificou-
se principalmente a utilização de dois fármacos associados, o primeiro pode ser uma
cefalosporina de primeira ou segunda geração e o segundo um aminoglicosídio. Em úlceras
periféricas pequenas pode-se utilizar monoterapia com fluoroquinolonas devido a seu amplo
espectro de ação contra Gram-positivos e Gram-negativos, entretanto alguns Gram-positivos (ex:
Streptococcus sp.) e anaeróbios têm mostrado resistência às fluoroquinolonas. Dependendo de
fatores relacionados ao quadro clínico (progressão da infecção, condições prévias da córnea, área
e profundidade da ulceração entre outros) pode-se lançar mão da monoterapia ou da terapia
combinada de colírios fortificados ou reforçados, que são assim denominados por se tratar de
colírios que trazem os princípios ativos em altas concentrações. (BAUM e BARZA, 2000).
Em muitos protocolos os autores utilizaram colírios reforçados de cefalotina, tobramicina ou
gentamicina. Estes colírios antibióticos reforçados têm se mostrado efetivos contra vários Gram-
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positivos e Gram-negativos, sendo uma opção comumente empregada em muitos centos
oftalmológicos (RODRIGUEZ, 2004; MILLS, 2003).
O tratamento empírico inicial poderá ser modificado em função da evolução clínica, dos
microrganismos envolvidos, da toxicidade do agente terapêutico utilizado e dos resultados do
cultivo microbiológico (TITIYAL, 2006; MORLET, 20003; ALVES e ANDRADE, 2000).
2 - Objetivos
2.1 - Objetivo Geral
Realizar um estudo de revisão bibliográfica sobre o tema “Tratamento da ceratite
infecciosa com a utilização de Colírios Fortificados e compostos de Fluoroquinolonas”,
destacando o histórico de utilização bem como os aspectos técnicos envolvido na manipulação
destes medicamentos na farmácia hospitalar.
Objetivos Específicos
Revisar a evolução no tratamento de ceratite infecciosa com colírios fortificados com
antibióticos e fluoroquinolonas;
Discutir vantagens e desvantagens da utilização dos colírios antibióticos fortificados em
relação aos compostos de fluoroquinolonas no contexto hospitalar;
Abordar os aspectos técnicos da manipulação de colírios fortificados, com base na RDC N°
67 de 08 de Outubro de 2007;
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Levantar aspectos práticos da manipulação de colírios fortificados na farmácia hospitalar.
3. Desenvolvimento
3.1 – Histórico do uso de colírios antibióticos
O tratamento das infecções bacterianas oftalmológicas, principalmente as ceratites, foi
realizado por meio de penicilina de primeira geração e estreptomicina desde as décadas de 1950-
1960. No final de 1960 a gentamicina, um potente congênere da estreptomicina, foi introduzido e
tornou-se popular para uso sistêmico (BAUM e BARZA, 2000).
Ao longo década 1970 outros aminoglicosídeos, tobramicina e amicacina, foram
introduzidos. Estes aminoglicosídeos e as cefalosporinas de primeira geração começaram a ser
usadas em formulações extemporâneas para tratamento de ulceras bacteriana da córnea. Embora
a tobramicina tenha alcançado rápida aceitação entre os oftalmologistas, a amicacina era a mais
utilizada em casos de bactérias que fossem resistentes à gentamicina. Nesse período já se iniciou
a utilização dos colírios fortificados, inicialmente de cefazolina, sendo observado bons resultados
contra Gram-positivos e contra Staphylococcus, principal causador de ceratite bacteriana na
época. Nos anos de 1970 e 1980 houve extenso desenvolvimento de novas versões de
betalactâmicos para superar os problemas de resistência dos Gram-negativos e a toxicidade de
aminoglicosídeos (BAUM e BARZA, 2000).
Desde os anos 1980 já era muito utilizada a formulação extemporânea de colírios
fortificados, a fim de conseguir elevadas concentrações da droga na córnea. Estas preparações
10
continham frequentemente concentrações de 5-30mg/ml, níveis que são 50-100 vezes maior que
a máxima concentração atingida no sangue, isto para drogas bem toleradas como a penicilina e
cefalosporina, no caso dos aminoglicosídeos e da vancomicina as concentrações alcançadas no
uso tópica chegava a ser 500 a 1000 vezes maior que a concentração sérica (BAUM e BARZA,
2000).
Com base em vários estudos comparativos entre a eficácia do tratamento sistêmico com
injeção subconjuntival e a aplicação tópica de colírios fortificados concluiu-se que a
administração sistêmica é uma via ineficiente de alcance da droga até a córnea, podendo esta via
ser utilizada apenas com adjuvante em ceratites graves e com perfuração de córnea. Já a injeção
subconjuntival consegue elevadas concentrações da droga na córnea, bem maior do que a
alcançada pela administração sistêmica e pelo menos 10 vezes superior a alcançada pelo uso
tópico. Entretanto há um aparente paradoxo na semelhante eficácia das administrações tópica e
subconjuntival. Apesar de ser muito menor o pico de concentração da droga atingido com
aplicação tópica, esta, de forma contínua, resulta em um nível de droga no tecido moderado,
porém contínuo, ao contrario da administração subconjuntival que produz um pico seguido por
uma depressão na concentração da droga. A administração de antibiótico por colírio é neste
momento o preferido método para tratamento de ceratite bacteriana (BAUM e BARZA, 2000).
Até 1960 a utilização de colírios fortificados era empírica, com base em evidencia
experimental e clinicas, com o uso sugerido pelos especialistas em córnea. Nas décadas de 1970
e 1980, no entanto foi estabelecida uma justificativa para o uso rotineiro de colírios fortificados
no tratamento de ceratite bacterianas. Muitos autores afirmam que o tratamento com colírios
fortificados é bem tolerado durante as 2-3 semanas de tratamento intensivo. Eles recomendam
que o tempo máximo do gotejamento esteja entre 15-30 minutos, na terapêutica inicial o
tratamento deve continuar durante toda noite nos primeiros 1-3 dias (BUTLER et al., 2005;
BAUM e BARZA, 2000).
11
Atualmente, o uso de colírios antibióticos fortificados é uma prática habitual nos grandes
centros oftalmológicos, sendo que se recorre a estes produtos quando se depara com um agente
causal resistente aos colírios comerciais ou com ceratites graves, o que é frequentemente
observado em hospitais (RODRIGUEZ, 2004).
A partir dos anos 1980, as indústrias de manipulação de fármacos começaram a explorar
uma velha conhecida classe de drogas antimicrobianas para produzir agentes com potente
atividade contra Gram-negativos, estas eram as quinolonas, introduzidas inicialmente em 1962.
Um dos inicias congêneres, o ciprofloxacino, apresentou-se com boa potência contra Gram-
negativos, mas moderada atividade contra Staphylococcus aureus e modesta atividade contra
Streptococcus sp. As fluoroquinolonas, ciprofloxacino e ofloxacino, em colírios comerciais
mostraram-se tão efetivos quanto os colírios fortificados de outros agentes e são livres de
problemas de toxicidade na córnea, de vida curta de prateleira e da necessidade por formulações
extemporâneas como colírios fortificados. A facilidade de prescrição e administração, amplo
espectro contra Gram-positivos e Gram-negativos e menor toxicidade serviram como forte
impulso à utilização destes medicamentos (THOMPSON e PINEDA, 2004; BAUM e BARZA,
2000).
3.2 - Evolução do tratamento da ceratite fúngica e bacteriana
No século XIX, com os avanços da microbiologia e da anatomia patológica, houve os
primeiros avanços na tentativa de classificar a ceratite. No meado dos anos 20, após identificação
das bactérias como agentes que afetam a córnea diretamente, identificou-se fungos, vírus e
parasitos (RODRÍGUEZ, 2004). Com o advento destes conhecimentos, pesquisas mais
específicas foram empreendidas com o objetivo de eliminar tais agentes infecciosos do olho
(RAPUANO et al., 2001).
12
A ceratite é uma ameaça para a visão, e, portanto é fundamental o diagnóstico e o
tratamento correto das úlceras e infecções; este deve iniciar-se o mais breve a fim de prevenir
maiores lesões e melhorar o prognóstico do paciente. O primeiro estudo realizado com o objetivo
de identificar o agente etiológico da ceratite foi realizado na Colômbia, em 1972, onde 100 casos
foram analisados e relataram-se bactérias (20%), fungos (17%), vírus (6%), vírus e bactérias
(2%) e 55% das amostras foram negativas (SALVATIERRA 1994 apud RODRÍGUEZ et al.,
2002).
As sulfonamidas foram introduzidas entre 1930 e 1940, atualmente apenas as
sulfacetamida e trimetoprim, seus derivados, continuam sendo utilizados. A partir de 1940, a
penicilina, estreptomicina e tetraciclina, tornaram-se comerciáveis, seguidos dos clorafenicol,
polimixina e da bacitracina. Em 1960, uma nova geração de penicilina e estreptomicina
tornaram-se uma alternativa no tratamento de ceratites bacterianas. Nesta mesma década,
isolados de S. aureus, apresentaram resistência à penicilina, ocorrendo à formulação de
penicilinas sintéticas (oxacilina, nafcilina) e uma primeira geração de cefalosporina, resistentes a
ação da betalactamase tornaram-se popular (BAUM e BARZA, 2000).
No final dos anos 60, com o surgimento de infecções por Pseudomonas aeruginosa,
(resistente à estreptomicina), surge a gentamicina, um aminoglicosideo, como um potente
fármaco no tratamento sistêmico. Posteriormente, outros aminoglicosídeos, como tobramicina,
que foi rapidamente aceita, e amicacina, utilizada apenas em casos de resistência a gentamicina;
foram introduzidos (BAUM e BARZA, 2000).
Dois estudos posteriores realizados em Medelhim, cidade colombiana, nos anos de 1978
e 1981, o antibiótico mais eficaz no tratamento da ceratite bacteriana foi a gentamicina, com
efetividade em 87% dos casos (RODRÍGUEZ, 2004).
Os antibióticos aminoglicosídeos, apesar de terem alta toxicidade, são parte importante
do arsenal terapêutico antibacteriano desde seu descobrimento, na década de 40. Todos os
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aminoglicosídeos agem pelo mesmo mecanismo da ação, exercendo seu efeito bactericida ao se
ligarem ao ribossomo bacteriano, diminuindo a síntese protéica e levando à leitura incorreta do
RNA mensageiro, causando alteração no funcionamento da membrana celular com saída de
constituintes essenciais ao funcionamento da célula, provocando a morte celular (OLIVEIRA et
al., 2006).
Entre os anos 70 e 80, houve um crescente desenvolvimento dos novos betalactâmicos, a
fim de solucionar os problemas de resistência à infecção por bactérias gram-negativas e os
efeitos tóxicos dos aminoglicosídeos (BAUM e BARZA, 2000). Os betalactâmicos agem
inibindo a ultima etapa de síntese da parede celular bacteriana; constituem a família mais
numerosa de antimicrobianos e a mais utilizada na prática clínica. Trata-se de compostos com
ação bactericida lenta, apresentam baixa toxicidade e possuem uma ampla margem terapêutica.
Seu espectro tem-se ampliado com a incorporação de novas moléculas com maior atividade
frente aos Gram-negativos (MARIN e GUDIOL, 2003).
No final da década de 80, a indústria farmacêutica explorou uma antiga classe de drogas
antimicrobianas, as quinolonas (a sua atividade bactericida resulta da inibição da girase do DNA,
enzima essencial à replicação e transcrição do DNA bacteriano), produzindo poderosos fármacos
contra Gram - negativos, porém com fraca atividade contra Gram-positivos. No final dos anos
80, as fluoroquinolonas tornaram-se uma excelente opção para o tratamento de infecções
oftalmológicas causadas por bactérias aeróbias gram-negativas justificando o uso das
fluroquinolonas, associadas aos colírios fortificados no tratamento de ceratites, demonstrando
eficácia e diminuindo os problemas da toxicidade (FYNN-THOMPSON, 2004; BAUM e
BARZA, 2000).
O primeiro caso de ceratite fúngica foi descrito por Leber em 1879 (LEBER, 1879 apud
SALERA et al., 2002). Levantamentos recentes mostram um aumento significativo dos casos de
ceratomicose nas últimas quatro décadas. Este fato pode ser atribuído ao desenvolvimento e ao
14
uso indiscriminado de antibióticos de amplo espectro e de corticóides, uso de lentes de contato,
aumento do número de cirurgias corneanas e aos avanços nas técnicas de diagnóstico (VIEIRA,
1997 apud SALERA et al., 2002).
As ceratites fúngicas são mais freqüentes em climas quentes e ambientes agrícolas,
decorrente de lesões causadas por plantas. Quaisquer fungos podem causar infecção nas córneas,
não se observa, portanto, certa regularidade (RODRÍGUEZ, 2004).
A ceratite fúngica pode acometer as camadas corneanas profundas, seu tratamento é,
geralmente, prolongado e as medicações utilizadas são tóxicas, fazendo com que o diagnóstico
precoce seja importante (FLORAKIS et al., 1997). Estima-se que um terço das úlceras corneanas
supostamente infecciosas têm cultura negativa (MCDONNELL et al., 1992). Cerca de um quarto
das culturas para fungos apresentam-se positivas apenas depois de semanas (O’DAY et al.,
1979). Essa demora no diagnóstico e tratamento pode contribuir para piora do prognóstico,
inclusive favorecendo a possibilidade de perda da visão (POLACK et al., 1971).
O tratamento rapidamente inicia-se com uma suposição do agente micótico, pois ainda
são poucos os agente antifúngicos e há risco que o tratamento fracasse caso seja iniciado
tardiamente, com a infecção mais avançada. Os medicamentos disponíveis apresentam uma
limitada penetração na córnea, são irritantes e tóxicos para a superfície ocular, sendo, portanto,
pouco eficazes. Os antifúngicos disponíveis são natamicina, anfotericina B, compostos de
imidazol (miconazol, cetoconazol, fluconazol, cotrimazol), flucitocina e sulfadiazina de prata
(RODRÍGUEZ, 2004).
A maioria dos agentes antifúngicos disponíveis são fungistáticos requerendo um
tratamento prolongado, além de um hospedeiro imunocompetente, para erradicar a infecção
(OLIVEIRA et al., 2001). Fatores como as condições do hospedeiro, a capacidade de penetração
das drogas no tecido corneano, a toxidade às estruturas oculares e a sensibilidade do fungo ao
medicamento têm grande importância no resultado do tratamento. Muitos dos antifúngicos
15
usados pelos oftalmologistas têm sido adaptados do uso sistêmico para o tópico ocular. Na
verdade não existe ainda uma droga ideal para o tratamento da ceratite micótica (MASCARO
2000 apud OLIVEIRA et al., 2001).
Existem três grupos de drogas antifúngicas utilizadas na clínica oftalmológica: os
polienos, os azóis e os derivados pirimidínicos. No grupo dos polienos estão a anfotericina B, a
natamicina, também conhecida com pimaricina e a nistatina (OLIVEIRA et al., 2001). Esses
medicamentos agem ligando-se ao ergosterol da membrana celular fúngica, criando poros que
alteram os mecanismos homeostáticos e causam a morte do fungo (MARBON 1998 apud
OLIVEIRA et al., 2001).
A Anfotericina B é tóxica para o olho quando aplicada topicamente em altas
concentrações (FOSTER et al., 1981 apud OLIVEIRA et al., 2006). A concentração mais usada
é 0,15% em água destilada, instilada a cada 15 ou 30 minutos durante as primeiras 24 a 48 horas.
A anfotericina B pode também ser usada por via subconjuntival, mas é muito dolorosa, pouco
tolerada e pode causar sérias complicações como necrose de conjuntiva, nódulos conjuntivais
transitórios, quemose e erosões epiteliais. O seu uso sistêmico é muito limitado em casos de
ceratite fúngica porque sua penetração na córnea é mínima, estando mais indicada no tratamento
de endoftalmites. Age principalmente contra leveduras, Candida spp e o Cryptococus ssp,
podendo agir também contra o Aspergillus spp e com menor eficácia contra o Fusarium spp
(OLIVEIRA et al., 2001).
A Natamicina possui baixa penetração na córnea e a desepitelização pode aumentar a sua
eficácia. A natamicina atua principalmente contra fungos filamentosos, especialmente o
Fusarium spp e Aspergillus spp (BRASIL, 2003; VIEIRA, 1997). A Nistatina é eficaz contra
leveduras podendo ser usada sob a forma de pomada a 3,5%, porém sua toxicidade e pouca
penetração na córnea limita o seu uso (OLIVEIRA et al., 2001).
16
As infecções fúngicas são umas importantes causas de ceratite infecciosa em todo o
mundo, especialmente nas áreas tropicais. O conhecimento dos fatores de risco, a
conscientização dos oftalmologistas quanto à necessidade de diagnosticar a infecção o mais cedo
possível, meios diagnósticos mais eficientes e novos antifúngicos tópicos e sistêmicos têm
melhorado consideravelmente o prognóstico destes casos. Entretanto, muitos ainda evoluem
desfavoravelmente e a ceratite fúngica continua sendo um desafio e mais pesquisas são
necessárias para um diagnóstico rápido e seguro, além de um tratamento mais eficaz (SALERA
et al., 2002).
3.3 - Toxicidade dos agentes terapêuticos utilizados na ceratite
Os efeitos adversos ao uso de antibióticos variam desde reações alérgicas a anemias
aplásticas, um distúrbio da hematopoese, caracterizada por marcada redução ou ausência de
células eritróides, granulocíticas e megacariocíticas na medula óssea, com resultante
pancitopenia (TELES et al., 2002). Em relação aos antibióticos administrados na superfície
ocular, essas reações exacerbadas não são observadas, porém ocorre uma intensa irritação local.
Muitos destes antibióticos tópicos induzem hiperemia, inflamação e manchas pontuais na córnea.
A gentamicina e neomicina são os antibióticos que mais induzem estas reações (BAUM e
BARZA, 2000).
Estudos realizados in vivo e in vitro atestaram que os aminoglicosídeos e a vancomicina,
possuem toxicidade relacionada aos níveis de concentração da droga. A tobramicina apresenta
toxicidade inferior à gentamicina. A vancomicina exibiu efeitos tóxicos em altas concentrações
(50 mg/ml), mas não em baixas (25 mg/ml). O uso tópico de ciprofloxacina e ofloxacina não
mostrou toxicidade maior do que a combinação de cefalosporina e aminoglicosídeos em
experimentos in vitro (OLIVEIRA et al., 2006; WILSON, 1983; BAUM e BARZA, 2000).
17
O diagnóstico de toxicidade pode ser estabelecido quando o paciente apresenta uma
melhora clínica inicial com o uso das medicações e depois volta a ter piora de seus sinais e
sintomas, com defeito epitelial persistente, ceratite ponteada difusa e presença de úlceras
conjuntivais (SOUSA et al., 2007).
Mallari (2001) observou o aumento da incidência de perfuração na córnea de pacientes
tratados com fluoroquinolona, especificamente a ofloxacina, comparado com os pacientes
tratados com antibióticos fortificados, provavelmente relacionados com organismos ofloxacina
resistentes. Morlet e colaboradores (1999) foram os primeiros a relatar o aumento desta
incidência, em seu estudo, das quatro perfurações, três estavam relacionadas com o tratamento
com fluoroquinolonas.
Numerosos estudos associam as complicações com a administração oral de
fluoroquinolonas com tendinite ou ruptura espontânea do tendão. O mecanismo biológico que
esclareça essa associação é desconhecido, mas pode estar relacionado com a diminuição do fluxo
sanguíneo (HARREL, 1999). Estudos apontam ainda que o uso tópico de antibióticos
fluoroquinolonas certamente induz a apoptose dos queratócitos na re-epitelização da córnea,
dificultando a cicatrização epitelial (BEKOE et al., 1999; DANIELL, 2003).
3.4 - Resistência Bacteriana
Infecções bacterianas oculares, como ceratites, conjuntivites e endoftalmites, podem
evoluir com graves conseqüências para o olho e conseqüentemente para a manutenção da visão,
principalmente se o tratamento apropriado com antimicrobianos for tardio (HÖFLING-LIMA et
al., 2004).
Na conduta de atenção oftalmológica a estas infecções, os tratamentos são
freqüentemente iniciados antes da identificação do patógeno causador e dos resultados dos testes
18
de suscetibilidade aos antimicrobianos estarem disponíveis (GAYOSO et al., 2007). A escolha
dos antimicrobianos recai então sobre drogas que historicamente demonstram efetividade in vivo
e in vitro, contra um amplo espectro de possíveis microrganismos. Cada vez mais se isolam
microrganismos resistentes aos fármacos mais comumente utilizados (JENSEN e FELIX, 1998).
No inicio dos anos 40, quando a penicilina foi lançada com sucesso para tratamento das
infecções, Staphylococcus spp eram quase 90% suscetíveis a esta droga. Logo, desenvolveu-se a
resistência bacteriana à penicilina natural e foi acompanhada pela resistência às penicilinas semi-
sintéticas (GIL, 2000). Desde então, o aparecimento de amostras de Staphylococus coagulase
negativa (SCoN) meticilina resistente têm aumentado significativamente no mundo inteiro
(ALEXANDRAKIS et al., 2000). Normalmente, a resistência a esta droga está associada com
resistência cruzada in vitro a outros antimicrobianos, incluindo fluoroquinolonas e
aminoglicosídeos (MARIN, 2002).
A resistência à meticilina representa um sério problema, tanto do ponto de vista de sua
detecção, como por sua importância clínica (GAYOSO et al., 2007). Resistência dos
Staphylococcus ssp à meticilina implica em resistência a todos os antimicrobianos
betalactâmicos e apresentam um padrão de resistência múltipla associada a outros
antimicrobianos de uso freqüente na Oftalmologia, tais como as quinolonas e os
aminoglicosídeos (MARIN, 2002).
Mather e colaboradores (2002) e Höfling-Lima e colaboradores (2004) demonstraram
uma tendência de resistência às fluoroquinolonas de segunda geração e maior eficácia das
fluoroquinolonas de quarta geração contra os patógenos causadores da ceratite.
Alguns trabalhos têm demonstrado a resistência bacteriana ocular às fluoroquinolonas de
segunda geração e questionam sua eficácia no tratamento e profilaxia de infecções oculares,
mostrando inclusive que a resistência ao ciprofloxacino pode ser de até 49,6% em casos de
bactérias Gram-positivas. Como resultado dessa constante observação de resistência microbiana
19
à utilização das fluoroquinolonas de segunda geração, foram introduzidos nas rotinas dos centros
de oftalmologia as fluoroquinolonas de quarta geração (gatifloxacino e moxifloxacino). Estas
mostraram-se muito eficientes na terapia contra Gram-positivos, podendo ser considerados
antibióticos chave no tratamento e profilaxia de infecções bacterianas nos segmentos interior e
posterior do globo ocular (FYNN-THOMPSON e PINEDA, 2004).
Embora os valores de MIC (Minimal Inhibitory Concentration) sejam importantes
indicadores in vitro da atividade ou potência dos antimicrobianos, estes não necessariamente
predizem a eficácia in vivo (GAYOSO et al., 2007). A eficácia clínica depende da concentração
inibitória mínima atingida no tecido desejado (LIU et al., 2002).
Torna-se, portanto, necessário comparar resultados in vitro com vários parâmetros
farmacológicos para compreensão plena e escolha dos agentes antimicrobianos e de seu
potencial terapêutico verdadeiro. Principalmente, por se tratar do olho o órgão alvo, é importante
considerar a penetração ocular na córnea, na conjuntiva e no humor aquoso, já que o MIC refere-
se à concentração sanguínea da droga (GAYOSO et al., 2007).
A resistência à gentamicina foi observada em isolados oculares de S. aureus e
Staphylococcus coagulase negativo (MADER et al., 1991). Durante os anos de 1990, muitos
estudos indicaram o aumento de resistência em isolados para fluoroquinolonas, especificamente
S. aureus e P. aeruginosa, e desta ultima a ciprofloxacin; em diversas localidades dos Estados
Unidos (GOLDSTEIN et al., 1999) e Índia (GARG et al. 1999).
Casos individuais de falhas no tratamento devido à resistência dos microrganismos são de
difícil interpretação, pois aparentemente o sucesso do tratamento envolve não apenas a mudança
na droga, mas também a concentração e a freqüência de aplicação. Portanto, diversas causas
plausíveis justificariam a falha no tratamento com fluroquinolonas (JHANJI et al., 2007;
TITIYAL et al., 2006; SNYDER e KATZ, 1992).
20
3.5 - Tratamento antimicrobiano empírico da ceratite
É considerado um tratamento empírico da ceratite bacteriana a utilização de medicamento
antes que se tenha o resultado dos exames laboratoriais e/ou cultura do raspado corneano. Este
tratamento pode ser realizado por meio de monoterapia de antibióticos ou por meio da
combinação de colírios antibióticos fortificados de amplo espectro. A escolha de qual tratamento
utilizar depende da gravidade do quadro clínico, considerando o tamanho da lesão, a
profundidade e a distância do eixo visual, e fatores agravantes relacionados com a história e
exame clínico do paciente (DANIELL, 2003 e SOUSA et al., 2007).
Nas formas agressivas de ceratite bacteriana, é fundamental que a antibioticoterapia seja
administrada imediatamente e de forma intensiva, objetivando evitar cegueira por perfuração da
córnea e cicatrização secundária da córnea. A preparação de colírios antibióticos reforçados
requer um profissional farmacêutico experiente em preparações oftálmicas estéreis (MOROI e
LICHTER, 2006).
4. Discussão
4.1 Opções de tratamento da ceratite microbiana no contexto hospitalar.
A antibioticoterapia utilizada na ceratite infecciosa bacteriana, nos centros de oftalmologia,
atualmente é baseada em duas vertentes. A monoterapia com fluoroquinolonas, segunda ou
quarta geração, ou utilização combinada de antimicrobianos fortificados a base de cefalosporina
e aminoglicosídeos. Na ceratite fúngica os principais antibióticos utilizados são a anfotericina B
fortificada ou apresentações comerciais de natamicina (SOUSA et al., 2007; LOPES, 2004;
MILLS, 2003, DANIELL, 2003; RODRIGUEZ, 2004).
21
O tratamento das ceratites com monoterapia pode ser feito com a utilização de uma
fluoroquinolona de espectro expandido, de segunda (ciprofloxacino ou ofloxacino) e quarta
(moxifloxacino ou gatifloxacino) gerações (DANIELL, 2003 e SOUSA et al., 2007).
As fluoroquinolonas têm se mostrado antibióticos atrativos para o uso oftalmológico
devido ao seu amplo espectro de cobertura bacteriana, fácil disponibilidade, sua facilidade em
penetrar na córnea por administração tópica e seus baixos níveis de efeitos tóxicos observados
(THOMPSON e PINEDA, 2004).
As fluoroquinolonas de segunda geração (ciprofloxacino ou ofloxacino) são ainda muito
utilizadas para o tratamento das ceratites bacterianas e apresenta amplo espectro de ação contra
Gram-positivos e Gram-negativos, embora muitos casos de microrganismos resistentes a essa
droga sejam observados. A concentração do ciprofloxacino ou ofloxacino que apresenta boa
atividade é de 0,3% (GANGOPADHYAY et al., 2000).
As fluoroquinolonas de quarta geração oferecem cobertura ampla contra Gram-positivos,
baixa toxicidade, boa penetração ocular, maior concentração no filme lacrimal. Acredita-se que a
probabilidade de aparecer um microrganismo resistente a elas, é da ordem de uma bactéria entre
10 trilhões. Quando consideradas as fluoroquinolonas de segunda geração, a possibilidade de
resistência é de uma bactéria para cada um milhão (ABELSON e PLUMER, 2004).
Os colírios antibióticos fortificados são usados principalmente em ceratites mais severas
(largo diâmetro, infiltração no estroma, inflamação nas câmeras anteriores e pacientes idosos)
(MAIDANA et al, 2005; THOMPSON e PINEDA, 2004; BENNETT et al., 1998). São
considerados como de uso padrão na terapia empírica inicial por ter boa penetração na córnea,
menores relatos de resistência microbiana, menores índices de perfuração e possibilidades de
sinergia e combinação de efeitos com associação de antibióticos (CHIQUET e ROMANET,
2007; MALLARI et al., 2000; TITIYAL et al., 2006).
22
Em ambiente hospitalar, eles tem sido considerado uma alternativa altamente viável e
vantajosa (tabela1), pois podem ser manipulados na própria farmácia do hospital, com utilização
de ativos já disponíveis para uso sistêmico, pelo profissional farmacêutico familiarizado com
preparos de soluções estéries e em áreas específicas para estas manipulações (CHÉDRU-
LEGROS et al, 2007; CHIQUET e ROMANET, 2007). Autores recomendam que os colírios
fortificados devem ser mantidos em geladeira e substituídos freqüentemente porque apresentam
tempo de validade reduzido (BRASIL, 2007; SOUZA, 2007; FERNANDEZ 20005; ALVES e
ANDRADE, 2000).
A associação de fortificados pode ser feita com uma cefalosporina (cefazolina 5%,
cefalotina 5%) e um aminoglicosideo (tobramicina 1,3%, gentamicina 1%), ou, pode-se utilizar
também a associação de uma cefalosporina a uma quinolona de segunda geração (ofloxacino ou
ciprofloxacino) (SOUSA et al., 2007).
As cefalosporinas de primeira geração (cefazolina 5%, cefalotina 5%) são antibióticos de
amplo espectro e atuam muito bem contra bactérias Gram-positivas, enquanto os
aminoglicosídeos (tobramicina 1,3%, gentamicina 1%) agem melhor contra organismos Gram-
negativos (DANIELL, 2003; ALVES e ANDRADE, 2000).
Outra associação frequentemente utilizada na terapia com colírios fortificados é a
combinação (tobramicina 1,5% e cefazolina 5%), em vários estudos esta combinação se mostra
eficiente na atuação contra os principais patógenos oftalmológicos, com índices de cura ao redor
de 87% (KHOKHAR et al, 2000; HYNDIUK et al., 1996).
A vancomicina também poderá ser utilizada em formulações de colírio fortificado. Esta
preparação tem que ser utilizada com muito cuidado e em casos extremos de ceratite infecciosa,
devido à toxicidade do agente e devido ao fato da vancomicina ser o antibiótico mais potente, o
uso indiscriminado deste antibiótico pode selecionar bactérias vancomicina-resistentes, que são
microrganismos altamente difíceis de ser eliminados. (BAUM e BARZA, 2000). Há relatos de
23
casos de ceratites causada por Staphylococcus epidermidis coagulase negativos nos quais até as
fluoroquinolonas de quarta geração não foram eficazes contra o microrganismo, nesses casos, a
vancomicina foi utilizada com sucesso (JHANJI et al., 2007).
Para a ceratite fúngica há menos opções de tratamento, devido à toxicidade dos
antifúngicos disponíveis, o tratamento por meio destes começa geralmente após os resultados dos
exames laboratoriais, ou exame microscópico direto ou a cultura. Estudos têm mostrado que a
natamicina é a droga de escolha para os fungos filamentosos, já em infecções causadas por
leveduras é preferível tratar com anfotericina B 0,15%. Soluções de fluconazol 0,2% ou
itraconazol também têm se mostrado eficaz contra infecções oftalmológicas por leveduras
(MILLS, 2003).
Os colírios fortificados ou as fluoroquinolonas devem ser usados inicialmente de hora em
hora durante as primeiras 72 horas e depois de 2/2 horas por mais 3 dias, mantendo-se de 3/3
horas até que se complete 14 ou 21 dias, dependendo do microrganismo. No primeiro dia pode-
se fazer uma dose de ataque usando de 30 em 30 minutos nas primeiras horas (SOUSA et al.,
2007).
Em trabalho realizado por KhoKhar e colaboradores (2000) foram comparados as
respostas terapêuticas de dois grupos de pacientes com úlceras de córnea com a administração de
ofloxacina (0,3%) -Grupo I e a combinação de antibióticos fortificados Tobramicina (1,5%)-
Cefazolina (5%) – Grupo II. O principal microrganismo isolado foi S. aureus. A resolução das
úlceras foi alcançada em 93% e 87% entre os grupos I e II, respectivamente. Eles concluíram que
os dois tratamentos foram comparados em casos de úlceras corneanas de moderada severidade,
mas que considerando a efetividade, acessibilidade e custo, nos casos de moderada severidade é
mais indicado à utilização da monoterapia com ofloxacino. Um resultado parecido foi
encontrado nos trabalhos de O´Brien et al. (1995) e Hyndiuk et al. (1996), onde se verificou
24
ainda que o tratamento com a fluoroquinolona causava menos efeitos colaterais e toxicidade do
que os colírios fortificados.
Em outro trabalho realizado por Gangopadhyay et al. (2000), também comparando a
fluoroquinolona ofloxacino (0,3%) com a combinação Tobramicina (1,3%)-Cefazolina (5%) em
pacientes com úlceras de córnea, eles verificaram que o tratamento com a fluoroquinolona levou
a uma menor estadia do paciente no hospital e menor efeitos tóxicos quando comparados com os
colírios fortificados. Contudo, complicações sérias no tratamento, como perfuração córnea,
evisceração e enucleação do olho afetado foram mais encontradas no grupo tratado com
fluoroquinolona, dessa forma deve-se tomar muito cuidado no uso em larga escala da
fluoroquinolona, principalmente em pacientes com mais idade. Resultado parecido foi
encontrado por Mallari et al (2000) que também observou um maior risco de perfuração córnea
após o tratamento com fluoroquinolona, quando comparado com antibióticos fortificados. Eles
indicam a necessidade de mais estudos para entender este mecanismo e estabelecer como as
fluoroquinolonas podem alterar o colágeno da córnea ou a função dos queratócitos.
Apesar do uso de colírios fortificados serem uma prática antiga e difundida (DANIELL,
2003; BAUM e BARZA, 2000) ela ainda precisa de estudos galênicos das formulações pois a
maioria das bibliografias não faz menção a estudos de estabilidade química destes antibióticos
nas formulações de colírios (RODRIGUEZ 2004).
Tabela1.: Custo relativo dos colírios fortificados e a base de fluoroquinolonas.
Colírio 10ml Valor (R$)
única formul.
Valor ( R$ )
várias formul.
Form.
p/
ampola
Alternativas
a base de
quinolonas
Preço
Fábrica
(R$)
p/10ml.
Anfotericina B col. 0,15% 16,74
8,14 03
-
-
25
Cefalotina col. 5,0% 5,14
4,42 02 Ciprofloxacino
Ofloxacino
Gatifloxacino
Moxifloxacino
13,16
27,06
32,64
32,64
Gentamicina col. 0,151% 12,62
- 0,5 Gatifloxacino
Moxifloxacino
36,64
32,64
Vancomicina col. 2,5%
15,36
9,61 02 - -
Obs. O custo dos fortificados foi calculado com base no preço de fábrica de três componentes
principais: matéria prima e veículo e no preço do recipiente estéril. Os preços de fábrica foram
consultados em 15/04/2008 no site da ANVISA.
5. Aspectos Farmacotécnicos para manipulação de colírios
5.1 – Critérios para manipulação de colírios
Colírios são preparações líquidas destinadas a ser aplicadas sobre a mucosa ocular, por
gotejamento, podendo ser soluções ou suspensões.. Os colírios atuam em várias afecções do
globo ocular, incluindo as das pálpebras, da conjuntiva e da córnea (PRISTA et al., 1996,
MOROI e LICHET, 2003).
O volume ideal de solução farmacêutica a ser aplicada, com base na capacidade do olho,
seria de 5 a 10 µL. Devido à dinâmica do sistema lacrimal, o tempo de retenção de uma solução
oftálmica na superfície do olho é curto e a quantidade de fármaco absorvida é bem inferior à
aplicada. Dessa forma uma opção muito utilizada é utilizar uma solução oftálmica com
concentração do fármaco mais elevada, para evitar inclusive a terapia com múltiplas aplicações
(ANSEL et al., 1999).
A formulação de colírios estáveis terapeuticamente ativos requer alto grau de pureza dos
ingredientes, bem como ausência de contaminantes químicos, físicos (partículas) ou
26
microbianos, uma vez que inobservância desses padrões poderá acarretar graves acidentes,
incluindo a cegueira. A preparação de colírios antibióticos reforçados (fortificados) requer um
farmacêutico familiarizado com a preparação estéril de fármacos oftalmológicos (LACHMAN et
al., 2001; MOROI e LICHTER, 2006).
Os fatores mais importantes de serem considerados na preparação das soluções
oftalmológicas são: precisão de composição; tonicidade, pH, estabilidade e conservação,
viscosidade, acondicionamento e esterilidade, sendo que a esterilidade é o mais importante de
todos (RIEGELMAN e VAUGHAN, 1958; PRISTA et al., 1996; ANSEL et al., 1999).
5.1.1 – Precisão de Composição
É imprescindível pesar ou medir os componentes com o maior rigor possível, já que por
estar manuseando, muitas vezes, substâncias muito ativas em quantidades muito pequenas, o
mínimo erra pode resultar em alteração significativa da prescrição (PRISTA et al., 1996).
5.1.2 – Tonicidade
É necessário que as soluções de uso oftalmológico estejam em isotonia com o líquido
lacrimal para que sejam menos irritantes ao olho. Concentrações hipertônicas das soluções
oftalmológicas podem causar danos superficiais na córnea, como resultado da desnaturação de
proteínas das células. Esta situação pode ser cumulativa, cada instilação do colírio pode
aumentar o dano e a dor concomitantemente (RIEGELMAN e VAUGHAN, 1958; PRISTA et
al., 1996; ANSEL et al., 1999).
5.1.3 – Potencial hidrogeniônico (pH)
27
Os colírios são mais bem tolerados quando seus pH´s estão mais próximo do valor do pH
do líquido lacrimal, que é de 7,4. Porém, muitas soluções tampões isotônicas não são irritantes
para o globo ocular mesmo apresentando um pH variando entre 7,4 e 9,6. Muitas vezes o valor
de pH 7,4 não é compatível com a estabilidade, dissolução ou dissociação dos fármacos usados
em oftalmologia (PRISTA et al., 1996).
Acredita-se que o globo ocular é tolerante a essa variação de pH do colírio devido a: (1) a
ação neutralizante do líquido lacrimal, que constitui um sistema tampão de pH aproximadamente
7,4; (2) a capacidade tamponante negligenciável da maioria das soluções oftalmológicas, que
têm como componente a água destilada ou soluções salinas isotônicas; (3) o aumento imediato
da produção do líquido lacrimal seguida da instilação de uma substância irritante e (4) a
quantidade relativamente pequena da medicação instilada (uma ou duas gotas, variando entre
0,05-0,1mL) (RIEGELMAN e VAUGHAN, 1958).
5.1.4 – Estabilidade e conservação
A estabilidade de drogas oftálmicas pode ser considerada em relação ao pH e à
temperatura sobre o componente ativo. Em condições de temperatura fixa, a decomposição fica
depender do pH. É de se esperar que uma droga seja 1000 vezes mais estável em pH 5,0 do quem
em pH 7,0. A precisão desta estimativa depende das características de dissociação dos
componentes e da estabilidade relativa dos seus ânions ou cátions livres (RIEGELMAN e
VAUGHAN, 1958; PRISTA et al., 1996).
Mesmo sendo estéreis, estas soluções devem conter um agente antibacteriano de ação
rápida que não seja tóxico para o olho, para que a solução oftálmica se mantenha conservada
quando no momento das várias utilizações pelo consumidor final. Os conservantes mais
adequados e suas concentrações máximas são: Cloreto benzalcônio a 0,13%; Cloreto de
28
benzetônio a 0,01%; Clorobutanol a 0,5%; Acetato de fenilmercúrio a 0,004% e Timerosal a
0,01% (ANSEL et al., 1999).
Os colírios antibióticos fortificados devem ser conservados em geladeira e substituídos
frequentemente, pois apresentam um tempo de validade curto (ALVES e ANDRADE, 2000). A
conservação em geladeira é um fator indispensável e determinante na estabilidade de
formulações extemporâneas de colírios. Diversas formulações exigem conservação em baixas
temperaturas e protegidos da luz e algumas, mesmo para uso extemporâneo, exigem a presença
de antioxidantes (RIEGELMAN e VAUGHAN, 1958; ANSEL et al., 1999).
5.1.5 – Esterilidade
A invasão da córnea por microrganismos é bloqueada efetivamente pelo epitélio corneal
intacto. Uma vez que essa barreira não esteja intacta, não há defesa e organismos podem entrar
livremente na córnea e causar infecção. Um dos principais microrganismos que são comumente
contaminantes dos colírios são as Pseudomonas aeruginosa. (RIEGELMAN e VAUGHAN,
1958; PRISTA et al., 1996).
Por esse grande risco de infecção por microrganismos, as farmacopéias impõem que as
soluções de uso oftalmológico sejam estéreis. Inclusive a Food and Drug Administration (FDA)
considera as preparações oftalmológicas não estéreis sujeitas a penalidades na legislação
americana. Estas soluções não estéreis podem causar lesões de extrema severidade, sendo por
vezes, consideradas responsáveis pelos tipos mais sérios de úlceras córneas (PRISTA et al.,
1996).
As manipulações de colírios devem ser realizadas em áreas específica, providas de fluxo
laminar, com técnica asséptica, que garanta a esterilidade da formulação. Segundo a RDC N° 67
de 08 de Outubro de 2007, a Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
preconiza que: “a sala destinada à manipulação e envase de preparações estéreis deve ser
29
independente e exclusiva, dotada de filtros de ar para retenção de partículas e microorganismos,
garantindo os níveis recomendados - Classe ISO 5 (100 partículas/ pé cúbico de ar) ou sob fluxo
laminar, Classe ISO 5 (100 partículas/ pé cúbico de ar), em área Classe ISO 7(10.000 partículas/
pé cúbico de ar) e possuir pressão positiva em relação às salas adjacentes” (BRASIL, 2007).
Os frascos utilizados, como embalagens primárias, também devem ser esterilizados de
maneira controlada e eficiente. Após a manipulação os produtos devem ser submetidos ao
controle de esterilidade. A esterilidade dos produtos deve ser garantida até o momento da
abertura dos frascos (BRASIL, 2007).
5.1.6 – Solventes
O solvente mais utilizado é a água destilada pura, porém outros solvente, que têm por
base a água também podem ser utilizados na preparação extemporânea ou industrial de colírios, a
exemplo da solução isotônica de cloreto de sódio, solução a 2% de ácido bórico e várias outras
soluções tampões (PRISTA et al., 1996).
5.1.7 – Adjuvantes
Quando se pretende agregar características que venham aumentar a eficácia terapêutica à
formulação podem ser adicionados adjuvantes que trazem a modificação desejada. Em colírios é
comum o emprego de adjuvantes que prolonguem a ação medicamentosa através do aumento da
viscosidade da formulação. Veículos mais viscosos prolongam o contato ocular aumentando a
fração da droga absorvida pelo olho. Os adjuvantes mais utilizados para essa finalidade são a
metilcelulose, hidroxipropilcelulose e o álcool polivinílico (LACHMAN, 2001).
Em algumas formulações há necessidade de usos de tensoativos, que tem a finalidade de
diminuir a tensão superficial da solução facilitando a mistura colírio-filme lacrimal. Com a
30
diminuição da tensão superficial ocorre melhor difusão dos princípios ativos na superfície dos
tecidos oculares e ocorre também a diminuição de barreira lipídica o que aumenta
significativamente a absorção do fármaco. As diferenças de absorção de muitas drogas também
poderão ser compensadas pela variação das suas concentrações. Existem vários critérios técnicos
a serem observados na seleção de um veículo e/ou adjuvante: a penetração tecidual, viscosidade,
a compatibilidade físico-química dos componentes, estado inflamatório preexistente no olho,
toxicidade, entre outros (PRISTA et al., 1996).
5.2 – Aparatos necessários para a manipulação de colírios fortificados
na farmácia hospitalar
Além de ter sala com controle de partículas e estar munida de fluxo laminar horizontal, o
serviço de farmácia hospitalar deverá levar em consideração e reunir alguns recursos (humanos e
materiais) para iniciar a manipulação dos colírios fortificados. São eles:
5.2.1. Manipulador
O manipulador precisa ser treinado para utilização de técnicas assépticas semelhantes às
utilizadas para a manipulação de nutrição parenteral entre outras formulações do gênero
(MOROI e LICHTER, 2006).
5.2.2. Matéria prima
A maioria dos colírios fortificados antimicrobianos tem como princípios ativos fármacos
que só estão disponíveis no mercado para uso sistêmico (LACHMAN, 2001). Desta forma a
matéria prima poderá ser adquirida no próprio estoque da farmácia hospitalar. São geralmente
31
disponíveis em pó liofilizado e possui alto grau de pureza e qualidade (CHIQUET e
ROMANET, 2007).
5.2.3. Veículos
O veículo mais recomendado é a água para injetáveis, que é muito utilizada no ambiente
hospitalar e também é encontrada na farmácia do hospital (RIEGELMAN e VAUGHAN, 1958).
Um veículo de fosfato isotônico, preparado no pH desejado e ajustado quanto à
tonicidade, pode ser empregado na preparação extemporânea de soluções. A solução é preparada
contendo duas outras soluções, uma contendo 8,00g de fosfato de sódio monobásico (NaH2PO4)
por litro e outra contendo 9,47g de fosfato de sódio dibásico (NaHPO4) por litro, sendo os pesos
sobre a base anidra (ANSEL et al., 1999).
5.2.4. Embalagem primária
As soluções ou suspensões oftalmológicas devem ser acondicionadas de modo que sejam
de fácil administração, mantendo sempre a esterilidade, em geral são acondicionadas em
recipientes de plásticos que vem com conta-gotas acoplado, esse recipiente reduz a possibilidade
de contaminação, quando comparado com o recipiente com rosca (ANSEL et al., 1999).
A embalagem primária multidose é um item complexo do processo de manipulação de
colírios. A condição de esterilidade das formulações, muitas vezes dificulta a aquisição dos
recipientes e eleva o custo final da formulação.
Além de ser estéril, os recipientes recomendados para acondicionamento de colírios,
precisam ser compatíveis com a formulação, de fácil manuseio e evitar a contaminação por parte
dos usuários (BRASIL, 2007).
32
Os recipientes podem ser 10 ou 20ml, de vidro ou plásticos, sendo que para os de vidro é
necessário que tenham elevada resistência hidrolítica, evitando desta forma que haja liberação de
álcalis para o conteúdo e deverão ser submetidos aos mesmos ensaios submetidos os recipientes
para injetáveis.
As embalagens de plásticos, mais comumente empregadas, são feitas de polietileno e de
cloreto de polivinil. Estes recipientes são preferidos por serem mais leves, inquebráveis e
permitem aplicação com mais facilidade uma vez que o líquido sai dele por simples pressão das
respectivas paredes. Entretanto há algumas objeções ao uso generalizado dos recipientes de
plásticos. Deve-se verificar se têm alta ou baixa resistência ao calor (são poucos os fornecedores
que dispões de frascos de polietileno de alta densidade, os quais podem ser esterilizados pelo
calor se deixados ligeiramente abertos, e mesmo assim sua flexibilidade diminui de modo
acentuado). O polipropileno é o material mais resistente ao calor por isso mais utilizado
atualmente (PRISTA et al., 1996).
Outro fator a ser observado na hora da escolha do recipiente é se o plástico tem
permeabilidade acentuada ao vapor de água e ao oxigênio, para evitar que haja concentração do
fármaco por evaporação do solvente ou alteração dos componentes por oxidação. Outra questão
a ser evitada é adsorção dos componentes pelas paredes do recipiente (LACHMAN et al., 2001).
Após a escolha do material o próximo passo é esterilização, que no caso de um hospital
poderá ser feito uma parceria com o setor de esterilização, para que o processo seja feito após
aquisição das embalagens. A esterilização por oxido de etileno é um método eficaz para os
recipientes de plásticos ou de vidro.
Há relatos de manipulação de colírios fortificados usando como veículo a lágrima
artificial, que neste caso a própria embalagem do veículo poderá ser utilizada como embalagem
primária da formulação, desde que seja mantida a sua esterilidade. A anfotericina B não poderá
ser veiculada na lágrima artificial (KILIÇ e GURNER, 2006).
33
52.5. Rótulos
Faz-se necessário a confecção de rótulos específicos para cada tipo de formulação, no
qual deve constar composição qualitativa e quantitativa dos produtos e ou nomes das
especialidades farmacêuticas que compõem a manipulação, volume total, data e hora da
manipulação, número seqüencial de controle e condições de temperatura para conservação e
transporte, nome e CRF do farmacêutico responsável e identificação de quem preparou a
manipulação (BRASIL, 2007).
A confecção dos rótulos pode ser feito no computador e impresso em etiquetas
autocolantes que muitas vezes já são utilizadas para identificação de outros produtos da
farmácia.
5.3 - Formulações de Colírios Antibióticos Fortificados
As formulações abaixo citadas são as principais utilizadas na prática oftálmica,
entretanto, diversos outros trabalhos apontam a utilização de colírios utilizando mais de um
princípio ativo ou então com antibióticos de ação semelhante aos citados abaixo (ALVES e
ANDRADE, 2000; SOUSA et al. 2007; KHOKHAR et al., 2000; BRASIL, 2003; HYNDIUK et
al., 1996, O'BRIEN et al., 1995; Al-SHAKARCHI, 2007; DANIELL, 2003; CHIQUET e
ROMANET, 2007).
5.3.1 – Colírio Fortificado de Anfotericina B
O procedimento constitui-se em reconstituir o pó liofilizado com 10ml do diluente que
acompanha a ampola, retirar 3ml e acrescentar 7ml de água destilada. A Concentração final do
34
fármaco alcançada é de 1,5mg/ml. (0,15%). A concentração usual: 1mg/ml, 5mg/ml, 10mg/ml ,
que correspondem a 0,1%; 0,5% e 1,0%, respectivamente. A estabilidade é de 8-10 dias mantido
a 2-8°C (ALVES e ANDRADE, 2000; BRASIL, 2003).
É indicado no tratamento de Ceratite micótica, causadas por Aspergillus fumigatus,
Candida sp. entre outros fungos susceptíveis, principalmente os leveduriformes (OLIVEIRA et
al., 2001).
A Anfotericina B é tóxica por qualquer via de administração, sendo bem tolerada na
concentração de 1,5mg/ml para uso oftálmico tópico. Não se deve utilizar lágrima artificial ou
soro fisiológico como diluente.
5.3.2 – Colírio fortificado de Cefalotina
Reconstitui o pó liofilizado com 20 ml do solvente para administração IV ou com água
destilada p/ injetáveis. A concentração final alcançada é de 50mg/ml, que corresponde a 5,0%. A
concentração usual é de 33,3mg/ml ou 50mg/ml, correspondente a 3,33% e 5,0%,
respectivamente. É estável a 2-8 ºC por 4 – 10 dias (SOUSA et al. 2007).
Outra forma de preparação usual é a de diluir o conteúdo de um frasco de cefalotina 1g
em 4ml de solução fisiológica estéril, sem preservativo. Da solução, retirar 1ml e adicionar a 4ml
de solução fisiológica. A solução final contém 50mg/ml (5%). É estável por 96 horas se
conservada em geladeira. Pode ser conservada a 20 graus negativos, permanecendo estável por
12 semanas (BRASIL, 2003).
O colírio fortificado de Cefalotina tem boa atividade contra bactérias Gram-positivas e
atividade relativamente moderada contra alguns Gram-negativos. Tem boa ação contra
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, porém outras enterobacteriáceas,
Pseudomonas aeruginosa e Haemophilus influenzae são resistentes (NICOLA, 2005).
35
No caso de falta de cefalotina 1g poderá ser utilizada a cefazolina 5%. O procedimento
utilizado na preparação é igual ao da Cefalotina. O solvente que acompanha o frasco-ampola
para a via IM deverá ser descartado porque contém anestésico (ALVES e ANDRADE, 2000).
Alternativas: Ciprofloxacino, Ofloxacino, Moxifloxacino (CONSTANTINOU et al, 2007) e
Gatifloxacino(DANIELL, 2003) para microorganismos cessíveis.
5.3.3 – Colírio fortificado de Gentamicina ou Tobramicina
Retirar 1mL de tobramicina ou gentamicina injetável (80mg em 2ml) e adicionar 3,3mL
de águia destilada.Concentração final 15,1mg/mL(1,51%). Manter refrigerado e agitar bem
antes de instilar. A validade é de até 30 dias em 4°C, porém acredita-se que não há necessidade
de se manter refrigerado (SOUSA et al. 2007).
A concentração usual freqüentemente utilizada varia de 9,5mg/ml; 13,6 mg/ml e
20mg/ml, correspondendo a 0,95%; 1,36% e 2,0%, respectivamente (SOUSA et al. 2007;
BRASIL, 2003; ALVES e ANDRADE, 2000).
O colírio fortificado de gentamicina ou Tobramicina é utilizado em combinação com
outros antimicrobianos, no tratamento de infecções graves, causadas por grande número de
bactérias Gram-negativas aeróbias, incluindo Brucella sp, Calymmatobacterium sp,
Campylobacter sp, Citrobacter sp, Escherichia sp, Enterobacter sp, Klebsiella sp, Proteus sp,
Providencia sp, Pseudomonas sp, Serratia sp, Vibrio sp, e Yersinia sp. Entre os
microorganismos Gram-positivos sensíveis, estão muitas linhagens de Staphylococcus aureus,
Listeria monocytogenes e algumas linhagens de Staphylococcus epidermidis. No entanto,
enterococos e estreptococos não são sensíveis à gentamicina (BAUM e BARZA, 2000).
Alternativa: Gatifloxacino, Moxifloxacino(DANIELL, 2003).
5.3.4 – Colírio fortificado de Vancomicina
No procedimento adiciona-se 10ml de água destilada para 500mg de vancomicina
(concentração final de 50mg/ml). Retira-se dessa solução 5 ml (250 mg) e adiciona-se mais 5ml
de água destilada, concentração final de 25 mg/ml ou 2,5%. Outras concentrações usuais são:
36
25mg/ml, 31mg/ml e 50mg/ml, correspondentes a 2,5%, 3,1% e 5,0%, respectivamente (SOUSA
et al. 2007; ALVES e ANDRADE, 2000). Demonstra estabilidade por até 10 – 14 dias, sendo
conservado a 2-8ºC (FUHRMAN e STROMAN, 1998).
É usado unicamente nas infecções por bactérias aeróbicas Gram-positivas.
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, estreptococos do grupo A, Streptococcus pneumoniae, S.
viridans, Corynobacterium diphtheriae e Clostridium sp. A vancomicina é considerada o
principal agente nos S. aureus e S. epidermidis meticilina-resistente. Poderá ser utilizado ainda
NaCl 0,9% ou lagrima artificial como diluente (JHANJI et al., 2007; BAUM e BARZA, 2000).
Alternativa: Gatifloxacino, Moxifloxacino (DANIELL, 2003).
6 – Considerações Finais
Através deste trabalho de revisão podemos observar que a ceratite infecciosa é uma
inflamação na córnea causada principalmente pela infecção por bactérias ou fungos, seus
principais fatores de risco são aqueles que acabam provocando lesão da integridade epitelial da
córnea como o uso de lentes de contato, trauma, alteração do filme lacrimal, alteração da
margem palpebral e uso crônico de medicamentos oculares principalmente corticosteróides ou
antibióticos (NICOLA, 2005; ALVES e ANDRADE, 2000).
A ceratite fúngica é menos comum que a bacteriana e tem como principais agentes
etiológicos o Acremonium ssp, Fusarium ssp, Aspergillus sp e C. albicans, enquanto a ceratite
bacteriana cerca de 90% estão relacionados com a infecção pelos grupos: Micrococcaceae
(Staphylococcus, Micrococcus); Streptocococcus sp; Pseudomonas sp e Enterobacteriaceae
(Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus) (ALVES e ANDRADE, 2000;
SOUSA et al., 2007).
37
Para o tratamento da ceratite bacteriana vários autores sugerem duas opções de esquemas,
ou a utilização de colírios antibióticos fortificados ou a monoterapia com fluoroquinolonas
(RODRIGUEZ, 2004; BAUM e BARZA, 2000; ALVES e ANDRADE, 2000;
GANGOPADHYAY et al., 2008; SNYDER e GLASSER, 1994).
A escolha adequada da estratégia de tratamento deve ser realizada considerando a
gravidade do quadro clínico, por meio de observação do tamanho da lesão, a profundidade e a
distância do eixo visual, e fatores agravantes relacionados com a história e exame clínico do
paciente O esquema terapêutico pode variar a depender da resposta clínica do tratamento inicial
e da identificação do agente etiológico, que se dá por meio de cultura microbiológica de raspado
córneo (DANIELL, 2003 e SOUSA et al., 2007).
Os colírios de fluoroquinolonas são antibióticos de amplo espectro, disponíveis em
preparações comerciais com atuação principalmente em Gram-negativos, de boa penetração
ocular, de baixa toxicidade, muito indicados no tratamento de ceratites moderadas enquanto os
colírios antibióticos fortificados podem ser associados, o que aumenta o espectro de ação devido
à atuação sinérgica dos dois ativos, atuam bem contra Gram-positivos, Gram-negativos e
anaeróbios, apresentam menores índices de perfuração de córnea, indicados em ceratites severas,
menores possibilidades de resistência bacteriana, boa penetração ocular e podem ser preparados
na própria farmácia hospitalar, com a utilização de antibióticos disponíveis, mesmo que não em
preparações oftalmológicas (MAIDANA et al, 2005; THOMPSON e PINEDA, 2004; BENETT
et al., 1998; CHIQUET e ROMANET, 2007; LLOYD et al., 2000; TITIYAL et al., 2006;
ABELSON e PLUMER, 2004).
Para a manipulação de colírios antibióticos fortificados é imprescindível a participação de
um profissional farmacêutico experiente, que possa preparar os colírios em condições de
esterilidade e em conformação com as legislações que regem sobre as Boas Práticas de
Manipulação em Farmácias (MOROI e LICHTER, 2006; BRASIL, 2007).
38
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43
ANEXO I
Características Físico-Químicas das Substâncias Utilizadas nos Colírios
Fortificados
Componentes Características Gerais Formula e PM Observação
Anfotericina B
Desoxicolato
(Convencional)
É um antifúngico
poliênico, obtido de
culturas do
Streptomyces nodosus
Pó amarelo alaranjado inodoro, insolúvel
em água; - É inativada em pH ácidos.
(manter pH acima de 4,2)
C47H73NO17
PM=924,1
Incompatível com
NaCl 0,9%,
conservantes e com
outros fármacos.
Cafazolina
Sódica
É uma cefalosporina
de primeira geração,
semi-sintética e
bactericida
Pó branco, cristalino, inodoro, solúvel em
água e álcool.
Contem 2,1mmol de sódio
pH 4,5 – 6, 0, após reconstituição.
C14H13NaO4S3
PM= 476,5
Em pH > 8,5 ocorre
hidrólise e em pH<
4,5 precipitação.
Sulfato de
Gentamicina
É um aminoglicosídeo
bactericida, derivado
do actinomiceto
Micromonospora
purpurea.
Pó branco a marrom claro, solúvel em
água, praticamente insolúvel em álcool,
acetona, clorofórmio e éter.
- pH 3.5 e 5.5, em solução a 4%. Deve ser
protegido da luz.
O Sulfato de
gentamicina é uma
mistura complexa
que contém
gentamicina C(1),
gentamicina C(1A)
e gentamicina C(2).
Algumas
apresentações
comerciais contêm,
ainda, pequenas
quantidades de
gentamicina C(2A)
e gentamicina
C(2B).
Ocorre incompa-
tibilidade com
antibióticos
betalactâmicos in
vitro, sendo a
inativação
dependente de
temperatura,
concentração e
duração do contato.
Vancomicina
Clorhidrato
É um antibiótico
glicopéptidico usado
no tratamento das
infecções bacterianas.
É um pépitideo
tricíclico glicosilado
não produzido em
ribossoma, mas sim
por enzimas
específicas.
Pó marrom claro, inodoro, muito
higroscópico, solúvel em água.
Solução a 5,0% possui pH entre 2,5 a 4,5.
Mistura Complexa -
44
ANEXO II
Embalagem Primária Multidose utilizada na Manipulação de Colírios Antibióticos
Fortificados
Frasco Conta-Gotas, plásticos opaco.
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ANEXO III
Preço Unitário dos Produtos
Preços de fábrica dos produtos utilizados na formulação dos colírios fortificados e dos colírios a
base de fluoroquinolonas.
Produtos
Preço de fábrica (R$)
Água destilada p/ Injetáveis 10ml 0,14
Água destilada p/ Injetáveis 20ml 0,16
Anfotericina B 50mg inj. Liofilizado. 12,90
Cefalotina Sódica 1g inj liofilizado 1,28
Ciprofloxacino sol. Oftal. 3mg/ml 5ml 6,58
Gatifloxacino sol. Oftal. 0,3% 5ml 16,32
Gentamicina, Sulfato (40mg/ml) 2ml inj. 1,30
Moxifloxacino sol. Oftal 5mg/ml 5ml 16,32
Ofloxacino Sol. Oftal.3mg/ml 5ml 13,53
Vancomicina 500mg inj liofilizado 11,44
Obs. Os preços de fábrica foram consultados em 15/04/2008 no site da ANVISA11
.
Preço da embalagem primária, e do processo de esterilização disponíveis no mercado de Salvador-
Ba.
Embalagens Preço (R$)
Frasco conta-gotas plástico, opaco 10ml. 0,40
Frasco conta-gotas plástico, opaco 20ml. 0,53
Custo de esterilização por oxido de etileno em empresas especializadas. 3,50
