Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade ... · Área de concentração: Pediatria Orientador: Dra. Cristina Miuki Abe Jacob São Paulo 2005 . À minha família,

Antonio Carlos Pastorino

Estudo da prevalência de asma e doenças alérgicas,

da sensibilização a aeroalérgenos e da exposição a fatores

de risco em escolares de 13 – 14 anos na região oeste

da cidade de São Paulo

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo para obtenção do título de

Doutor em Ciências

Área de concentração: Pediatria

Orientador: Dra. Cristina Miuki Abe Jacob

São Paulo 2005

À minha família, Maria Emília, Maria Eugênia e Otávio por tudo que representam em minha vida

AGRADECIMENTOS

Aos Professores: Prof. Dr. Yassuhiko Okay, Prof. Dr. Flávio A. Costa Vaz, Profa. Dra. Sandra Josefina Ferraz E. Grise e Profa. Dra. Magda Maria Salles Carneiro-Sampaio pelo apoio nestes anos de Instituto da Criança.

À Dra. Cristina Miuki Abe Jacob, amiga e orientadora de todas as horas

transcorridas conjuntamente. Ao Coordenador Nacional do Projeto ISAAC, Prof. Dr. Dirceu Solé, pela

oportunidade de participar deste projeto, abrindo caminhos e facilitando contatos para transformá-lo em minha Tese.

Às assistentes da Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança:

Dra. Ângela Bueno Ferraz Fomin, Dra Ana Paula Moschione Castro e Dra. Eugénia Maria Grilo Carnide incentivadoras constantes, compreendendo minhas ausências nas tarefas da Unidade.

Às Pós-graduandas e amigas Dra. Rejane Rimazza Dalberto Casagrande e

Dra. Renata Gontijo Lima de Souza pela caminhada árdua em todos os passos da elaboração e coleta de dados na extensa região oeste de São Paulo.

Ao Prof. Dr. Cláudio Leone e Dr. Ulyssis Doria Filho pelo constante auxílio

na organização e análise estatística. À Profa. Dra. Luiza Karla Arruda da Divisão de Imunologia, Departamento

de Clínica Médica, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - Universidade de São Paulo, pela realização da quantificação das dosagens de alérgenos utilizados nesta Tese.

Às complementandas da Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da

Criança: Dra. Fabiana Hashimoto, Dra Andréia R. Penha, Dra. Renata Tambelini e Kelly A. Furuta, que auxiliaram na realização dos testes cutâneos alérgicos.

À Dr. Marta Miranda Leal, fiel amiga nas árduas correções finais. À Bibliotecária do Instituto da Criança Sra. Mariza Umetsu pelo auxílio na

correção das referências. Às Diretoras, Coordenadoras e Professoras das escolas Municipais da NAE-

12 que entenderam o Projeto e se empenharam na estratégia de aplicação dos questionários e na realização dos testes alérgicos.

Aos alunos das escolas Municipais da região oeste de São Paulo pela

participação no estudo ISAAC. À minha secretária Elisabete, incansável na organização dos milhares

questionários e no apoio para o término do projeto.

“Todas as verdades são fáceis de entender

uma vez que sejam descobertas;

A chave é descobri-las”

Galileo Galilei (1564 – 1642)

SUMÁRIO

Listas de Abreviaturas

Lista de Tabelas, Quadro e Figuras

Lista de Anexos

Resumo

Summary

1. INTRODUÇÃO ....................................................................................... 02

1.1 Métodos Epidemiológicos para estudo de doenças alérgicas

e o estudo ISAAC - International Study of Asthma and Allergies

in Childhood ............................................................................. 05

1.2 Hipótese da Higiene e Fatores de Risco para

doenças alérgicas ...................................................................... 11

2. OBJETIVOS ........................................................................................... 22

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS ................................................................... 24

3.1 Aspectos físicos, demográficos e sócio-econômicos

da Região Oeste do Município de São Paulo ........................... 24

3.2 Descrição do Questionário Escrito do estudo ISAAC................ 25

3.3 Descrição do Questionário Complementar do

estudo ISAAC ......................................................................... 30

3.4 Seleção das escolas e metodologia de aplicação do

questionário escrito (QE) e questionário

complementar (QC) do estudo ISAAC ...................................... 31

3.5 Teste cutâneo de hipersensibilidade imediata (TCHI)

para aeroalérgenos ................................................................... 36

3.6 Métodos estatísticos .................................................................. 37

3.7 Aspectos éticos ......................................................................... 39

4. RESULTADOS ....................................................................................... 41

4.1 Prevalências de Asma e sintomas associados

(Módulo 1) ................................................................................. 41

4.2 Prevalência de Rinite e sintomas associados

(Módulo 2) .................................................................................. 42

4.3 Prevalência de Eczema e sintomas associados

(Módulo 3) .................................................................................. 45

4.4 Prevalência da associação entre os sintomas de Asma,

Rinite e Eczema .................................................................. 46

4.5 Testes cutâneos de hipersensibilidade imediata – TCHI ........... 48

4.6 Prevalência de fatores de risco relacionados à

presença de sintomas de asma no último ano e

à positividade ao TCHI ................................................................. 51

4.6.1 Análise de regressão logística dos fatores de

risco relacionados à presença de sintomas

de asma no último ano ................................................. 52

4.6.2 Análise de regressão logística de fatores de

risco relacionados à positividade do TCHI ................... 56

5. DISCUSSÃO......................................................................................... 60

5.1 Prevalências comparativa de Asma e

sintomas associados ........................................................... 63

5.2 Prevalências comparativas de Rinite e

sintomas associados ............................................................. 69

5.3 Prevalências comparativas de Eczema e

sintomas associados .............................................................. 74

5.4 Prevalências da associação entre os sintomas de Asma,

Rinite e Eczema ...............................................................79

5.5 Fatores de risco para doenças alérgicas e atopia ................ 81

6. CONCLUSÕES.................................................................................... 100

7. ANEXOS ............................................................................................. 103

8. REFERÊNCIAS................................................................................... 126

LISTA DE ABREVIATURAS

ATS-DLD American Thoracic Society – Division of Lung Disease

BCG Bacilo de Calmette-Guérin

Bg Blatella germânica

BMRC British Medical Research Council

Dpt Dermatophagoides pteronyssinus

EA Eczema Atópico

EMEFs Escolas Municipais de Ensino Fundamental

EMEIs Escolas Municipais de Ensino Infantil

GINA Global Initiative for Asthma

HH Hipótese da Higiene

IgE Imunoglobulina E

IgG Imunoglobulina G

IgG4 Imunoglobulina G da subclasse 4

IL-10 Interleucina 10

ISAAC International Study of Asthma and Allergies in Childhood

IUATLD International Union Against Tuberculosis and Lung Disease

NAE-12 Núcleo de Ação Educativa 12

NHLI National Heart and Lung Institute

OMS Organização Mundial de Saúde

OR Odds Ratios ou Razão das Chances

Pa Periplaneta americana

PPD Purified Protein Derivative – Teste Tuberculínico

QC Questionário Complementar

QE Questionário Escrito

VQ Vídeo Questionário

TAFQ Tasmânia Asthma Foundation Questionnaire

TCHI Teste Cutâneo de Hipersensibilidae Imediata

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TGF-β Fator de Transformação de Crescimento β

Th-1 Linfócitos T Helper 1

Th-2 Linfócitos T Helper 2

LISTA DE TABELAS, QUADRO E FIGURAS

Tabela 1 Distribuição dos 3181 escolares de 13-14 anos pelas EMEFs

participantes, seu Distrito de localização e percentual de participação

de cada escola...................................................................................... 35

Tabela 2 Prevalência dos sintomas de Asma (%), segundo o sexo, em 3181

escolares de 13-14 anos na região oeste da cidade de São Paulo .... 43

Tabela 3 Prevalência dos sintomas de Rinite (%), segundo o sexo, em 3181

escolares de 13-14 anos, na região oeste da cidade de São Paulo ... 44

Tabela 4 Prevalência dos sintomas de Eczema (%), segundo o sexo, em 3181

escolares de 13-14 anos, na região oeste da cidade de São Paulo ... 46

Tabela 5 Prevalência da associação de sintomas de rinite e eczema com a

presença de sibilos no último ano em 3181 escolares de 13-14 anos

na região oeste da cidade de São Paulo. Valores de Odds Ratio (OR)

e intervalo de confiança de 95% (IC95%) ............................................ 47

Tabela 6 Valores médios, desvio-padrão e IC95% das pápulas dos Testes

cutâneos alérgicos (TCHI) de 528 alunos .......................................... 50

Tabela 7 Distribuição de positividade dos TCHI segundo a presença ou não de

asma, rinite ou associação asma e/ou rinite. Valores de Odds Ratio

(OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%) ................................... 51

Tabela 8 Análise Univariada dos fatores de risco do Questionário

Complementar (QC) para presença ou não de Asma, respectivas

razões de chance (ORbrutos), intervalos de confiança (IC) de 95%,

nível de significância (p), total de asmáticos expostos, seus

percentuais e a amostra para cada fator analisado ........................... 53

Tabela 9 Fatores de risco relacionados à positividade da questão 2 sobre

Asma com seus ORbrutos (análise univariada) e ORajustados (análise

regressão logística) com respectivos intervalos de confiança (IC95%)

e nível de significância (p ) ................................................................... 54

Tabela 10

Análise Univariada dos fatores de risco do Questionário

Complementar em relação à positividade a pelo menos um alérgeno

no TCHI, razões de chance (ORbrutos), intervalos de confiança (IC)

95%, nível de significância (p), total de pacientes com TCHI expostos,

seus percentuais e amostra para cada fator analisado .......................

57

LISTA DE TABELAS, QUADRO E FIGURAS

Tabela 11 Fatores de risco relacionados à positividade do TCHI com seus

ORbrutos (análise univariada) e ORajustados (análise regressão logística)

com respectivos IC 95% .......................................................................

58

Quadro 1

Características demográficas e sócio-econômicas dos Distritos

Butantã, Vila Sônia, Raposo Tavares, Itaim Bibi, Jaguaré, Morumbi,

Pinheiros e Rio Pequeno do Município de São Paulo, incluídos no

estudo ISAAC ......................................................................................

34

Figura 1 Diagrama de distribuição das respostas afirmativas às questões 2

referentes a asma, rinite e eczema e suas associações em 3181

escolares de 13-14 anos, na região oeste da cidade de São Paulo ..... 48

Figura 2 Distribuição da positividade dos alérgenos no teste cutâneo de

hipersensibilidade imediata (TCHI) em 528 alunos ............................... 50

Figura 3 Fatores de risco relacionados à positividade à resposta afirmativa

para sibilos no último ano (ORajustados, IC 95% e p ) .............................. 55

Figura 4 Fatores de risco relacionados à positividade a pelo menos um

alérgeno no TCHI (ORajustados, IC 95% e p ) .......................................... 58

LISTA DE ANEXOS

ANEXO A Carta de oficialização do Registro do centro 072 014 com a

denominação São Paulo West no ISAAC International Data Centre .. 103

ANEXO B Questionário Escrito (QE) do estudo ISAAC aplicado aos 3181 alunos

de 13 -14 anos incluídos no estudo – página 1 e 2 ............................. 104

ANEXO C Questionário Complementar (QC) aplicado em 528 alunos incluídos

no estudo – página 1 e 2 ...................................................................... 106

ANEXO D Mapa da cidade de São Paulo com sua distribuição de acordo com os

núcleos de ação educativa (NAE) – Secretaria de Educação. Na

ampliação a localização da NAE 12 – Bairros da região oeste,

distribuição das escolas municipais de ensino fundamental (EMEFs)

e localização das favelas de cada bairro abrangido ............................ 110

ANEXO E Folha de anotação utilizada em todos os pacientes para o Teste

cutâneo de Hipersensibilidade Imediata – TCHI ................................. 111

ANEXO F Carta aos Pais e/ou responsáveis pelos alunos que realizaram o

TCHI, apresentaram testes positivos e foram orientados a procurar

atendimento especializado .................................................................. 112

ANEXO G Termo de Consentimento Livre e Esclarecido – TCLE ........................ 113

ANEXO H Termo de Consentimento Livre e Esclarecido – TCLE para o teste

cutâneo de hipersensibilidade imediata – TCHI .................................. 116

ANEXO I Carta de aprovação na Comissão de Ética para Análise de Projetos

de Pesquisa – CAPPesq da Diretoria Clínica do Hosp das Clínicas e

da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo ................ 117

ANEXO J Distribuição das respostas às questões de No 2 dos módulos de

Asma, Rinite e Eczema e suas associações em 3181 escolares de

13-14 anos na região oeste da cidade de São Paulo .......................... 118

ANEXO K Distribuição da positividade a mais de um alérgeno no TCHI (n = 114) entre

os 528 alunos na região oeste na cidade de São Paulo ............................... 119

ANEXO L Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na

análise multivariada (p < 0,2) em relação à presença ou não de asma,

com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual (%) refere-se ao

valor total da amostra........................................................................... 120

ANEXO M Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na

análise multivariada (p < 0,2) em relação à positividade ou não a pelo

menos um TCHI, com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual

(%) refere-se ao valor total da amostra............................................... 123

RESUMO

RESUMO

Pastorino, AC. Estudo da prevalência de asma e doenças alérgicas, da sensibilização a aeroalérgenos e da exposição a fatores de risco em escolares de 13 – 14 anos na região oeste da cidade de São Paulo [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo;2005. 155p. INTRODUÇÃO: O aumento da prevalência das doenças alérgicas tem sido

associado a vários fatores de risco e a detecção destes e a avaliação da

prevalência em diferentes regiões é fundamental. O protocolo padronizado

ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), possibilitou

a comparação destes dados epidemiológicos. Os OBJETIVOS deste estudo

foram: avaliar a prevalência da asma, rinite e eczema alérgicos e sintomas

relacionados, entre escolares de 13 a 14 anos, da região oeste da cidade de

São Paulo, utilizando-se o questionário escrito ISAAC e identificar possíveis

fatores de risco associados à presença de asma ou à positividade ao teste

cutâneo de hipersensibilidade imediata (TCHI). MÉTODOS: Entre fevereiro

de 2002 e outubro de 2003 foi aplicado questionário escrito ISAAC em 3181

alunos. Após amostragem sistemática, 528 alunos foram submetidos ao

TCHI para o diagnóstico de atopia e responderam a um questionário

complementar sobre antecedentes familiares e condições ambientais. Foram

constituídos grupos de alunos com ou sem asma, considerando-se a

presença de sintomas de asma nos últimos 12 meses, e com ou sem TCHI

positivo a pelo menos um aeroalérgeno. A análise dos fatores de risco foi

realizada pelo teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher e por

regressão binária logística (Backward Stepwise). RESULTADOS: As

prevalências encontradas foram: asma de 21,9%, diagnóstico médico de

asma 8,9%, rinite de 30,1%, rinoconjuntivite de 19,8% , diagnóstico médico

de rinite 18,9%, eczema atópico de 9,7% e o diagnóstico médico de eczema

8,6%. Houve associação entre asma, rinite e eczema atópico em 2,3% dos

adolescentes. O sexo feminino foi prevalente em todas as questões sobre

asma, rinite e eczema atópico. Houve associação entre TCHI e a presença

de asma (OR = 2,6) e de rinite (OR = 1,9). Em relação à asma, os fatores de

risco foram: sintomas de rinite no último ano (ORajustado = 3,2); positividade ao

TCHI (ORajustado = 2,8); parto prematuro (ORajustado = 3,8); nunca consumir

vegetais cozidos (ORajustado = 2,6); presença de eczema em locais

característicos (ORajustado = 2,9) e mãe alérgica (ORajustado = 2,0). Em relação

à positividade do TCHI, os fatores de risco foram: presença de asma

(ORajustado = 2,3); sintomas de rinite no último ano (ORajustado = 1,9); pai

alérgico (ORajustado = 2,2) e parto cesáreo (ORajustado = 1,7). CONCLUSÕES:

A prevalência de asma neste estudo mostrou valores elevados em

comparação ao diagnóstico médico de asma. A prevalência da

rinoconjuntivite foi comparável ao diagnóstico médico de rinite, que foram

menores que a prevalência de rinite no último ano. A prevalência de eczema

atópico foi maior que aquela avaliada pelo critério combinado. Houve

predomínio do sexo feminino nas respostas positivas para todas as doenças

atópicas. Houve associação entre TCHI e presença de rinite ou asma. Os

fatores de risco associados à asma foram: mãe alérgica, rinite, parto

prematuro, eczema em locais característicos, dieta sem vegetais cozidos e

TCHI positivos e os relacionados à positividade do TCHI: pai alérgico,

cesárea, asma e rinite no último ano.

Descritores: Asma/epidemiologia, Rinite, Dermatite Atópica, Fatores de Risco, Alérgenos, Hipersensibilidade, Adolescente.

SUMMARY

SUMMARY

Pastorino, AC. Study of asthma and allergic diseases prevalence, aeroallergens sensitization and the risk factors exposure in students from 13 - 14 years in the west area of the city of São Paulo [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2005. 155p. INTRODUCTION: The increase of allergic diseases has been associated to

several risk factors, the detection of them and prevalences evaluations from

different areas are essential. The written questionnaire standardized by

"International Study of Asthma and Allergies in Childhood" - ISAAC, made

possible the comparison of epidemiologic data. The aims of the present study

were: to evaluate the prevalence of asthma, rhinitis and allergic eczema and

related symptoms, among students from 13 to 14 years in the west area of

São Paulo city, through the written questionnaire from the ISAAC study and to

identify possible risk factors associated to asthma or positive skin prick test in

this population. METHODS: In the period from February/2002 to October/2003

written questionnaire was applied to 3181 students. After selection by

systematic samples, 528 students were submitted to skin prick test regarding

the atopic diagnose and they answered a complementary questionnaire about

family history and environmental conditions. The students' groups were

constituted with or without asthma according the positive answer to asthma

symptoms in the last 12 months, and with or without positive skin prick test at

least one aeroallergen. The risk factors analysis was accomplished by

univariated (qui-square or Fisher’ exact test) and multivariated analysis by

binary logistic regression (Backward Stepwise). RESULTS: The prevalence

found were: asthma 21,9%, medical diagnosis of asthma 8,9%, rhinitis 30,1%,

rhinoconjunctivitis 19,8%, medical diagnosis of rhinitis 18,9%, atopic eczema

9,7% and the medical diagnosis of eczema 8,6%. There was association

among asthma, rhinitis and atopic eczema in 2,3% of the adolescents. Female

sex was prevalent in all of the subjects on asthma, rhinitis and atopic eczema.

There was association between skin prick test and asthma (OR = 2,6) and

rhinitis (OR = 1,9). In relation to asthma, the risk factors were: rhinitis

symptoms in the last year (ORadjusted = 3,2); positive skin prick test (ORadjusted =

2,8); premature delivery (ORadjusted = 3,8); never to consume cooked

vegetables (ORadjusted = 2,6); eczema presence in characteristic areas

(ORadjusted = 2,9) and allergic mother (ORadjusted = 2,0). In relation to positive

skin prick test, the risk factors were: asthma (ORadjusted = 2,3); rhinitis

symptoms in the last year (ORadjusted = 1,9); allergic father (ORadjusted = 2,2)

and cesarean section (ORadjusted = 1,7). CONCLUSIONS: This study showed

high prevalence of asthma when compared with medical diagnosis of asthma.

The prevalence of rhinoconjunctivitis was similar to medical diagnostic of

rhinitis that was lower than the rhinitis prevalence in the last year. The

prevalence of atopic eczema was higher than combined criteria. The female

gender predominates in all positive responses regarding allergic diseases.

There was association between skin prick test and asthma or rhinitis. The risk

factors associated with asthma were allergic mother, rhinitis, premature

delivery, eczema at characteristic areas, diet without cooked vegetables and

positive skin prick test. The risk factors associated with positive skin prick test

were: allergic father, cesarean section, asthma and rhinitis in the last year.

Keywords: Asthma/epidemiology, Rhinitis, Atopic Eczema, Risk Factors,

Alergen, Hypersensibility, Adolescent

1. INTRODUÇÃO

Introdução 2

1. INTRODUÇÃO

A asma é uma das doenças crônicas mais comuns da infância e,

assim como outras doenças alérgicas, vêm apresentando aumento em sua

prevalência e gravidade, em vários países nas últimas décadas. Este

aumento da prevalência das doenças alérgicas, ainda não totalmente

compreendido, tem estimulado um grande número de estudos

epidemiológicos, que descrevem os padrões de doenças em uma

determinada população, definem as características e comportamento de

pessoas de risco, além de identificarem os fatores de risco, sugerindo,

quando possível, possibilidades para prevenção.

Aberg et al.1 em 1992 avaliaram a prevalência de asma, rinite e

eczema em crianças de sete anos, entre os anos de 1979 e 1991 na Suécia,

utilizando questionários padronizados, mostrando um aumento na

prevalência de asma de 2,48% em 1979 para 5,71% em 1991, com aumento

de até duas vezes em todas as doenças alérgicas.

Na Austrália, estudando escolares de oito a dez anos entre 1982 e

1992, Peat et al.2 também mostraram aumento de duas vezes na

prevalência do diagnóstico médico de asma, sibilos no último ano, uso de

medicações para asma e presença de mais do que quatro crises no ano.

Na Inglaterra, avaliando a prevalência de sintomas respiratórios e do

diagnóstico de asma, em mais de 29.000 escolares entre os anos de 1973 e

1986, Burney et al.3 também mostraram aumento na prevalência da asma.

Introdução 3

Mannino et al.4, nos Estados Unidos, revisando a prevalência de

asma entre os anos de 1960 e 1995, encontraram aumento tanto na

prevalência como nas taxas de óbito decorrentes da doença.

No Canadá, Senthilselvan5 estudou a prevalência de asma

diagnosticada por médico em crianças e adultos, entre os anos de 1981 e

1990, tendo demonstrado aumento em todas as faixas etárias,

especialmente entre crianças e adolescentes.

Mais recentemente, alguns estudos epidemiológicos têm demonstrado

certa estabilização e até mesmo decréscimo na prevalência da asma, rinite e

eczema, conforme serão descritos a seguir.

Estudo epidemiológico, através de questionário padronizado, foi

conduzido em três diferentes anos (1974, 1992 e 1998) em alunos de seis a

14 anos na cidade de Roma por Ronchetti et al.6, tendo demonstrado

aumento na prevalência de asma entre os anos de 1974 e 1992,

permanecendo estável entre 1992 e 1998.

Robertson et al.7 na Austrália estudaram as mudanças na prevalência

de asma, eczema e rinite em escolares de seis e sete anos da cidade de

Melboune, entre os anos de 1993 e 2002. Estes autores observaram uma

redução de 26% na prevalência de asma no último ano (27,2% em 1993

versus 20,0% em 2002), com aumento na prevalência de rinite (9,7% versus

12,7%) e eczema (11,1% versus 17,2%).

As prevalências de asma, rinite e eczema foram avaliadas em

adolescentes de 12 a 14 anos por Anderson et al.8 durante os anos de 1995

e 2002 nas Ilhas Britânicas, constatando uma redução de 19% para asma no

Introdução 4

último ano (33,9% para 27,5%), para rinoconjuntivite no último ano de 17,7%

(18,4% para 15,1%) e em relação a eczema em locais característicos de

29,6% (16,2% para 11,4%).

Na Alemanha, também foi notada uma estabilização na prevalência

de asma e rinite entre os anos de 1992 e 2001 por Zöllner et al.9, com

percentuais de asma diagnosticada por médico variando entre 4,9% (1992) e

5,6% (2001) e para rinite diagnosticada por médico entre 7,5% (1992) e

9,1% (2001).

Estudo de vigilância epidemiológica para asma nos Estados Unidos,

conduzido por Mannino et al.10 e publicado em 2002, também mostram a

reversão da tendência de alta na prevalência desta doença, em todas as

faixas etárias, entre 1980 (3,1%) e 1995 (5,5%), com tendência de

estabilização em 1996 (5,4%). Em relação às taxas anuais de óbitos por

asma, na faixa etária de cinco a 14 anos ocorreu aumento entre 1980 (1,9

óbitos/milhão) e 1996 (4,6 óbitos/milhão) e posterior redução para 3,6

óbitos/milhão em 1999.

Na América do Sul, poucos estudos epidemiológicos sobre asma

foram desenvolvidos antes dos anos 90, em parte pelo maior impacto das

doenças infecciosas agudas nessas populações e as dificuldades inerentes

a estudos epidemiológicos em países dessa região.

Carrasco11 em 1987 publica os dados relativos à prevalência de asma

na América Latina utilizando as estatísticas oficiais do Uruguai, Peru,

México, Brasil, Venezuela, Argentina e Chile. Este autor relata grandes

variações na prevalência de asma, de 0,4% no Peru até 4,3% no Brasil.

Introdução 5

Nestes pacientes asmáticos, 46% referiam história de outras condições

alérgicas como rinite ou eczema.

Em tese apresentada em 1986, Carandina12 descreve a prevalência

de sintomas sugestivos de doenças respiratórias crônicas na população

urbana de Botucatu, São Paulo, utilizando o questionário de sintomas

respiratórios da “American Thoracic Society – Division of Lung Disease

(ATS-DLD)”. Determinou assim, a prevalência de asma que ocorreu em

5,3% dos indivíduos avaliados, especialmente entre os menores de 15 anos.

A autora conclui que a escassez de dados referentes a doenças pulmonares

crônicas no Brasil impõe a necessidade de novos inquéritos epidemiológicos

em outras regiões, com metodologia adequada, que possibilite a

comparação dos resultados e viabilize medidas e programas de intervenção.

1.1 Métodos Epidemiológicos para estudo de doenças alérgicas e

o estudo ISAAC - International Study of Asthma and

Allergies in Childhood

Vários métodos foram utilizados no estudo epidemiológico da asma e

das diversas doenças alérgicas, dificultando a comparação de seus

resultados.

Nas últimas décadas, os instrumentos mais utilizados para auxiliar a

realização de inquéritos em grupos e amostras populacionais foram os

questionários aplicados por um entrevistador treinado ou respondidos pelo

próprio entrevistado em questionários auto-aplicáveis.

Introdução 6

A partir da década de 60 foram criados diferentes questionários:

“Tasmânia Asthma Foundation Questionnaire (TAFQ)”, o do “British Medical

Research Council (BMRC)”, o do “National Heart and Lung Institute (NHLI

Questionnaire)” e o da “American Thoracic Society – Division of Lung

Disease (ATS-DLD)” validados pela prova de função pulmonar13-15. Os

questionários se tornaram os instrumentos mais utilizados em epidemiologia

respiratória, representando uma ferramenta muito conveniente para análise

de grandes amostras populacionais devido ao seu baixo custo, fácil

execução e com boa cooperação por parte dos indivíduos investigados.

Com o objetivo de padronizar um método de investigação

epidemiológica internacional e regional das doenças alérgicas e monitorizar

a prevalência e gravidade da asma, rinite e eczema ao longo do tempo, foi

criado em 1991 o “International Study of Asthma and Allergies in Childhood

(ISAAC)” que utiliza um questionário escrito (QE) e um vídeo-questionário

(VQ) onde são avaliados os sintomas relacionados a estas três doenças.

Pearce et al.16 descrevem a aplicação tanto do VQ como do QE em 1991,

em escolares de 12 a 15 anos, em cinco regiões de quatro países: Adelaide

(n = 1428 alunos) e Sidnei (n = 1519) na Australia; West Sussex (n = 2097)

na Inglaterra; Bochum (n = 1928) na Alemanha e Wellington (n = 1863) na

Nova Zelândia.

O método se mostrou de fácil aplicação, tendo sido validado em

vários países, confirmando sua aplicabilidade e reprodutibilidade, passando

a ser utilizado em todo o mundo.

Introdução 7

O questionário escrito (QE) foi traduzido para diferentes línguas,

inclusive para o português, sendo recomendado uma amostra de 3000

crianças de seis a sete anos e o mesmo número para adolescentes entre 13

e 14 anos. O QE deve ser respondido pelos pais das crianças menores e

pelos próprios adolescentes, após orientação prévia sobre seu conteúdo. O

vídeo-questionário foi aplicado, não compulsoriamente, apenas no grupo de

13 a 14 anos, não tendo sido aplicado no Brasil por não estar validado até o

momento.

O QE para a idade de 13 e 14 anos inclui oito questões sobre asma

(módulo1), seis sobre rinite (módulo 2) e seis sobre eczema (módulo 3).

Para asma, tem sido sugerido que a questão referente à sibilância nos

últimos 12 meses (questão 2) é a mais sensível para o seu diagnóstico.

Para rinite, a associação entre as respostas sobre sintomas nasais e

sintomas oculares nos últimos 12 meses se mostrou de alto valor preditivo

positivo e as questões referentes a sintomas de eczema e localização típica

em dobras nos últimos 12 meses aumentam muito a especificidade para

eczema alérgico 17.

O Estudo ISAAC foi elaborado para ser realizado em três fases,

sendo que o rationale, a metodologia e os questionários utilizados neste

estudo, em sua Fase I, foram descritos no manual desta Fase17 e também

por Asher et al.18 em 1995.

As Fases I e II já foram concluídas em vários centros e seus

resultados, referentes ao grupo de 13 – 14 anos, serão resumidos a seguir.

Introdução 8

Fase I: teve como objetivo a descrição da prevalência de asma, rinite e

eczema alérgico, sendo realizada em mais de 156 centros de 56 países em

duas faixas etárias (6/7 e 13/14 anos de idade) e publicada por Strachan et

al.19 em 1997 e pelo Comitê Central do estudo ISAAC 20 em 1998.

Para a idade de 13 a 14 anos, a faixa de prevalência informada dos

sintomas de sibilos nos últimos 12 meses foi muito ampla, variando de 2,1

até 32,2%. Em São Paulo o questionário ISAAC Fase I foi aplicado em

1995 por Solé et al.21, na região sul da cidade de São Paulo, em escolas de

classe média e de baixa renda. A amostra foi constituída por 3005 escolares

entre 6-7 anos e 3008 entre 13-14 anos. A questão referente ao

conhecimento prévio do diagnóstico de asma reconhecido pelos pais ou pelo

adolescente foi positivamente respondida em 10% entre os de 13-14 anos.

Já a questão referente à presença de sibilos nos últimos 12 meses foi

positiva em 23,3% na mesma faixa etária, o que pode demonstrar o sub-

diagnóstico de asma.

Na América Latina, Mallol et al.22 publicaram os resultados dos nove

paises que participaram da Fase I do estudo ISAAC e que foram incluídos

nos dados do Comitê Central em Auckland, Austrália. Dezessete centros

foram envolvidos, sendo cinco no Brasil, possibilitando a comparação da

prevalência da asma entre os diferentes países. Os resultados de 52.549

questionários na idade de 13 a 14 anos mostraram prevalência de sibilância

nos últimos 12 meses de 6,6 a 27%, sendo a maior prevalência observada

em Salvador, Bahia. Foi encontrada menor prevalência de asma em centros

com altos níveis de poluição atmosférica, em regiões com altos níveis de

Introdução 9

infestação parasitária, infecção bacteriana gastrointestinal e alto índice de

infecção respiratória aguda na infância precoce.

Fase II: iniciou-se em 1998 e esta fase foi projetada para investigar a

importância relativa de hipóteses de interesse que surgiram da Fase I.

Foram incluídos, além dos QE, questionários de fatores de risco

(questionário complementar - QC) e sobre tratamento médico de asma, rinite

e eczema, exame da pele, testes cutâneos de hipersensibilidade imediata

(TCHI), broncoprovocação, dosagem de IgE total e específica e

quantificação dos ácaros e endotoxinas na poeira doméstica, além de validar

o questionário escrito, como descrito no manual da Fase II 23.

A fase II do estudo ISAAC foi iniciada em 36 centros de 22 países,

sendo 25 centros na Europa: Albânia, Estônia, França (6 centros), Alemanha

(2 centros), Grécia (2 centros), Itália, Islândia, Holanda, Noruega, Portugal,

Espanha (4 centros), Suécia, Turquia e Inglaterra. Os demais 11 centros

estão localizados em 8 países: Brasil, China (3 centros), Equador, Geórgia,

Ghana, Índia (2 centros), Oman e Nova Zelândia.

A participação desses centros vem sendo muito variável e demorada,

já que em muitos deles a percentagem de resposta dos estudantes atingem

valores no máximo de 50% para a realização do TCHI, dosagens de sangue

e broncoprovocação, como foi descrito por Alvarez et al.24.

No Brasil o módulo 1 do QE sobre asma foi validado por Solé et al.25 ,

a validação do módulo 2 sobre rinite ocorreu em 2001 por Vanna et al.26 e o

módulo 3 de eczema foi validado por Yamada et al.27 em 2002. A validação

Introdução 10

construtiva do módulo asma, utilizando o teste de broncoprovocação com

metacolina, foi realizado no Brasil por Camelo-Nunes et al.28 em 2001.

Fase III: foi projetada para repetir o quanto possível a metodologia aplicada

em cada centro da Fase I e examinar tendências temporais na prevalência

de asma, rinite e eczema alérgico e sua gravidade nos centros e países que

participaram da Fase I. A Fase III é uma parte crucial do processo, através

da qual podem ser avaliadas a extensão, natureza e causas dos aumentos

globais na prevalência destas condições alérgicas. Além disso, podem ser

determinadas as tendências nas prevalências de asma, rinite e eczema

alérgicos, observar se as tendências são uniformes no mundo e identificar

fatores que podem ser relacionados a estas tendências, sendo sua

metodologia descrita no Manual da Fase III 29 e por Ellwood et al.30 em

2005.

Na América do Sul, a Fase III se iniciou em 2001 com mais de 40

centros em nove países, sendo que 16 centros estão repetindo a Fase I e

foram considerados Fase III A e os demais centros iniciaram sua inclusão no

estudo ISAAC sem a realização da Fase I, sendo considerados Fase III B.

Introdução 11

1.2 Hipótese da Higiene e Fatores de Risco para doenças

alérgicas

Várias causas têm sido implicadas no aumento das doenças

alérgicas, que chegaram a dobrar a cada década, nos últimos 20 a 30 anos

e com nítidas diferenças na prevalência da asma alérgica entre populações

de estilo ocidental ou oriental, urbanas ou rurais31. Na Europa, a rinite

alérgica era considerada rara até o início do século 20, mas nas últimas

décadas foi considerada uma verdadeira epidemia da revolução pós-

industrial32. Com o crescente número de pacientes com asma, houve

incremento da morbidade, maior absenteísmo escolar e ao trabalho, redução

da produtividade e maior utilização dos seguros-saúde. Vários consensos

mundiais sobre diagnóstico e tratamento da asma foram gerados, como a

Iniciativa Global para o controle da Asma – GINA33, frequentemente

revisada.

A relação entre atopia e a predisposição genética não poderia explicar

tal rapidez de mudanças na prevalência das doenças alérgicas, o que torna

as características ambientais fundamentais neste sentido.

A asma pode ser considerada uma doença genética complexa, com

variados fenótipos que são a expressão da interação de múltiplos genes

envolvidos com o ambiente. Ferreira34 em 2004 revisou os aspectos

genéticos e ambientais relacionados à patogênese da asma, de modo a

formar um modelo multifatorial com muitas lacunas, ainda, a serem

preenchidas.

Introdução 12

As hipóteses mais estudadas para explicar o aumento na prevalência

da asma têm levado em conta as mudanças nas interações entre o homem e

os micróbios, mudanças no estilo de vida ocidental, nos hábitos alimentares

e nas melhores condições de higiene dessas populações, impondo ao

sistema imunológico um perfil caracterizado por uma resposta de predomínio

Th -2 ( T “helper” do tipo 2).

Essa teoria, conhecida como Hipótese da Higiene, foi primeiramente

proposta por Strachan35 em 1989, quando relacionou o aumento das

doenças alérgicas com a melhoria nas condições higiênicas das casas

modernas e o menor tamanho das famílias, com menor oportunidade para

aquisição de infecções.

Inicialmente, essa hipótese foi recebida com ceticismo, pois as

infecções virais eram consideradas agravantes e desencadeantes da

asma36,37; mas, a partir dos anos 90, a Hipótese da Higiene recebeu

inúmeras publicações a favor, que serão destacadas a seguir.

O efeito protetor do maior tamanho das famílias, presença de elevado

número de irmãos (mais velhos ou mais novos) e ordem de nascimento dos

filhos foi extensamente avaliado por Karmaus e Botezan38, Strachan39,

Bernsen et al.40, Von Mutius et al.41, Jarvis et al.42 Matricardi et al.43 e

Bodner et al. 44 entre outros.

Matricardi et al.45 publicaram seus resultados em 1997,

demonstrando a associação inversa entre atopia e presença de anticorpos

contra hepatite A em um grupo de militares italianos. Os mesmos autores, no

ano de 2000, demonstraram que atopia estava inversamente relacionada a

Introdução 13

outras infecções de transmissão oro-fecal (Toxoplasma gondii e Helicobacter

pylori), sugerindo também a importância da flora do trato gastrintestinal na

modulação do sistema imune46.

Viver em fazendas também se mostrou fator de proteção em relação

à asma, rinite e outras atopias como foi encontrado por Braun-Fahrlander et

al. 47, Von Ehrenstein et al.48 e Riedler et al. 49 entre outros.

Estilo de vida antroposófico também foi relacionado a menores

prevalências de doenças alérgicas, que podem estar relacionadas a menor

exposição a antibióticos, vacinas e uma dieta rica em lactobacilos vivos com

ação sobre a microflora intestinal conforme descrito por Alm et al. em 1999

e 2002 50,51.

As diferenças no tipo de flora intestinal entre atópicos e não atópicos

também foram investigadas por Sepp et al.52 e Björkstén et al.53 comparando

crianças na Estônia e Suécia. Nas crianças estonianas e não atópicas houve

predomínio de flora composta por lactobacilos, quando comparadas às

crianças atópicas e suecas, que mostram um predomínio de clostrídios e

coliformes nas fezes.

Uma das hipóteses para relacionar ambientes de fazendas e o efeito

de proteção sobre as doenças atópicas é a presença de maiores

concentrações de produtos bacterianos que podem estimular o sistema

imunológico favorecendo a resposta de linfócitos do tipo T helper 1 menos

relacionados à produção de imunoglobulina E (IgE), como descrito tanto por

von Mutius et al.54 como Gereda et al.55 em 2000.

Introdução 14

Outra característica ambiental que foi modificada nas últimas

décadas foi a maior e mais precoce exposição das crianças a aeroalérgenos

nas casas e ambientes onde freqüentam, especialmente creches e escolas.

Em relação aos aeroalérgenos, a sensibilização aos alérgenos intra-

domiciliares (ácaros, cão, gato e baratas) parece ser mais importante que os

extra-domiciliares, com maior desenvolvimento de asma nos casos onde o

nível de aeroalérgenos é mais elevado e a exposição ocorre

precocemente56,57.

Vários autores mostraram a relação da exposição a aeroalérgenos

tanto com a sensibilização como com as manifestações clínicas de asma e

outras atopias58 - 61.

A exposição a alérgenos pode ocorrer tanto nas casas como em

escolas públicas, como demonstrado por Rullo et al.62, especialmente a

alérgenos de baratas.

Em estudo multicêntrico longitudinal na Alemanha, Illi et al.63

mostraram que crianças com asma aos sete anos foram sensibilizadas

precocemente, de maneira persistente e apresentavam história familiar

positiva para asma ou atopia quando comparadas às crianças que não

desenvolveram asma. No mesmo estudo, não houve maior risco para asma

nas crianças com sensibilização transitória, ou mesmo naquelas com

sensibilização persistente onde os antecedentes familiares para atopia não

estavam presentes.

Wahn et al.64 em 1997 relacionaram a presença de asma até os três

anos com os níveis de ácaros presentes nas casas dos pacientes, com

Introdução 15

relação direta entre os níveis medidos de alérgenos e a presença de asma.

Essa associação relacionando sensibilização e o efeito dose-resposta entre

alérgenos domiciliares e asma no último ano não ocorreu aos sete anos; os

autores concluem que a sensibilização deve estar associada a outros fatores

genéticos e ambientais para que ocorra risco para o desenvolvimento de

asma.

Muitos pacientes atópicos iniciam seus sintomas alérgicos na infância

com eczema e evoluem para asma. No estudo desenvolvido por Martinez et

al.65 em Tucson, 18% das crianças que sibilavam persistentemente aos seis

anos já apresentavam eczema aos dois anos, enquanto apenas 7,7% das

crianças que nunca sibilaram apresentaram esse achado cutâneo. Além

disso, houve diferença significante entre as crianças com sibilância

persistente e aquelas que nunca sibilaram em relação à positividade do teste

cutâneo de hipersensibilidade imediata (TCHI) a pelo menos um alérgeno

aos seis anos, com 51% das crianças sibiladoras persistentes versus 33,8%

das crianças que nunca sibilaram apresentando o TCHI positivo.

Em estudo longitudinal de sete anos de evolução, conduzido por Lau

et al.66 na Alemanha, foram avaliadas 1314 crianças, sendo observado que

50% das crianças com diagnóstico de eczema precoce e história familiar

positiva apresentavam asma aos cinco anos de idade. Nos pacientes sem

eczema e sem história familiar positiva, apenas 12% apresentavam asma

aos cinco anos.

A rinite como fator de risco independente para o desenvolvimento de

asma também se mostrou importante, sendo descrito por Guerra et al.67 em

Introdução 16

adultos (risco de 4,3 vezes maior) e por Peroni et al.68 em pré-escolares,

onde encontraram associação entre rinite, asma e eczema.

Os efeitos do tabagismo dos pais sobre o sistema respiratório da

criança são conhecidos há mais de três décadas e o tabagismo da mãe

durante a gestação ou mesmo após o parto tem se mostrado de risco para

sibilância e asma em vários estudos69-71.

História familiar positiva de atopia tem sido frequentemente

associada a risco aumentado de atopia nas crianças, sendo a mãe mais

frequentemente envolvida. Litonjua et al.72 em 1998 conduziram estudo

transversal examinando 306 crianças em 217 famílias com história de asma

ou alergias em pelo menos um dos progenitores. O diagnóstico médico de

asma na mãe ou pai foi associado a risco de asma na criança, sendo a mãe

mais relacionada (OR = 5,0) do que o pai (OR = 1,4) em crianças menores

do que cinco anos, mas o risco se tornava semelhante após esta idade. Mais

recentemente, Liu et al.73 em 2003 descreveram maior risco para atopia nas

crianças com mães (e não pais) que apresentavam níveis séricos elevados

de IgE.

Em relação ao sexo, são bem conhecidas as variações na

prevalência e gravidade da asma, atribuídas, em parte, às alterações

hormonais associadas às alterações ambientais e pelo próprio calibre

reduzido das vias aéreas encontrado no sexo masculino74,75. Desta forma, o

sexo masculino apresenta maior prevalência e gravidade da asma em toda a

infância e parte da adolescência, quando o sexo feminino se torna mais

prevalente76.

Introdução 17

A associação entre o tipo de parto e sua influência no

desenvolvimento de atopia e doenças alérgicas, especialmente o parto

cesáreo, tem mostrado resultados conflitantes. McKeever et al.77 em 2002,

na Inglaterra e Bager et al.78 em 2003, na Dinamarca, mostraram associação

entre parto cesáreo e risco para asma, enquanto apenas Xu et al.79 em

2001, na Finlândia, demonstraram associação entre este tipo de parto tanto

com asma, rinite ou eczema alérgicos. Nafstad et al.80 em 2003, na

Noruega, relataram risco entre o parto cesáreo complicado e asma.

Em relação ao peso, Chatkin e Menezes 81 em 2005 revisaram a

literatura e encontraram relação de risco entre peso menor do que 2.500

gramas e asma, na maioria das publicações. Mães asmáticas,

prematuridade e baixo peso estão freqüentemente associados à asma na

criança, mas podem ser consideradas variáveis de confusão quando

analisadas conjuntamente, como observado por Debley et al.82.

Os efeitos do aleitamento natural no desenvolvimento de asma

permanecem em discussão, sendo que Gdalevich et al.83 publicaram uma

metanálise sobre o assunto e encontraram um efeito protetor do leite

materno (razão de chance – OR = 0,7), especialmente em famílias com

história positiva para atopia (OR = 0,5). No estudo desenvolvido por Wright

et al.84 em Tucson, Estados Unidos, os autores descrevem proteção, apenas

nos dois primeiros anos de vida, para sibilância nas crianças que receberam

leite materno (OR = 0,45). Após o sexto ano de vida a associação entre

aleitamento materno e mães atópicas acarretavam risco muito aumentado

Introdução 18

para asma (OR = 5,7). Outros autores também têm mostrado risco entre o

aleitamento natural e o desenvolvimento de asma85,86.

Os hábitos alimentares das sociedades ocidentais também foram

modificados nas últimas décadas e podem estar favorecendo a maior

prevalência de atopia e asma, mas as evidências ainda são conflitantes 87,88.

A menor ingestão de antioxidantes, especialmente frutas e vegetais,

o aumento na dieta de ácidos graxos polinsaturados dos óleos vegetais e

margarinas e a redução da ingestão de ácidos graxos de cadeia longa

presente nos peixes têm sido implicadas no risco de atopia e asma89,90.

A relação entre vacinação e diversas doenças infecto-contagiosas

pediátricas com o desenvolvimento de doenças alérgicas permanece em

debate, como observado nos estudos abaixo apresentados.

Shaheen et al.91 em 1996 investigaram a relação da infecção pelo

sarampo e o desenvolvimento posterior de atopia em um grupo de adultos

na Guiné Bissau. O risco para atopia foi duas vezes maior no grupo de

adultos que não havia apresentado sarampo na infância ou que havia

recebido vacina, concluindo que a infecção pelo sarampo poderia prevenir o

desenvolvimento de atopia. Ao contrário, Paunio et al.92, em 2000,

descreveram maior percentual de atopia entre os casos que apresentaram

infecção pelo sarampo.

Estudos populacionais têm mostrado tanto que a vacinação com

sarampo, rubéola, caxumba e, especialmente coqueluche, pode estar

relacionada ao desenvolvimento de alergias 93,94 , como têm confirmado sua

Introdução 19

falta de associação com asma e atopia nos estudos de Henderson et al.95 e

Nilsson et al.96.

Para a vacina BCG e a infecção por micobactérias, os estudos

epidemiológicos discutidos a seguir, mostram, ao contrário das outras

vacinas anteriormente mencionadas, uma relação inversa com asma e

alergias.

Shirakawa et al.97 em 1997, estudando 867 crianças japonesas que

realizaram teste tuberculínico (PPD) antes da aplicação da vacina BCG,

observaram uma relação inversa entre positividade ao PPD e a presença de

IgE específica, evidenciando que uma infecção prévia com tuberculose ou

micobactérias ambientais poderiam proteger o desenvolvimento de alergia.

von Mutius et al.98 analisaram as taxas de notificação de tuberculose

obtidas pela Organização Mundial da Saúde (OMS), comparando-as com as

prevalências de asma, rinoconjuntivite e eczema pelo estudo ISAAC. Foram

estudados 85 centros em 23 países da Europa, Estados Unidos, Canadá,

Austrália e Nova Zelândia e os achados mostraram que a notificação de

tuberculose foi inversamente relacionada com a prevalência de asma e

rinite, mas não de eczema.

No Brasil, estudo caso-controle conduzido por Queiroz et al.99

mostrou que crianças asmáticas apresentavam diâmetros de escara do BCG

menores do que 5 mm quando comparadas com crianças não asmáticas.

Introdução 20

A asma e as outras doenças alérgicas permanecem entre as doenças

crônicas mais freqüentes na infância e a dificuldade em determinar os

fatores de risco envolvidos em sua gênese, propiciam o aparecimento de

diferentes hipóteses para explicar sua crescente prevalência.

As doenças alérgicas, em especial a asma, são resultantes da

interação de múltiplos fatores, ambientais e genéticos, que podem ter efeitos

diversos, dependendo do local e época da análise.

A Hipótese da Higiene, originalmente proposta por Strachan 35

representou uma tentativa de explicação para o aumento da prevalência das

doenças alérgicas em países onde o controle de processos infecciosos vem

sendo possível. Porém, estudos epidemiológicos têm mostrado que, em

países em desenvolvimento, coexistem infecções e doenças alérgicas,

tornando evidente que apenas esta hipótese não é suficiente para explicar

todos os dados de prevalência das doenças alérgicas e que não pode ser

aplicada a todas as populações 22,114.

Assim, estudos regionalizados avaliando as características de

determinadas populações, seus hábitos alimentares e modo de vida, são

fundamentais na identificação de fatores de risco para doenças alérgicas em

diferentes populações.

Com este objetivo, a aplicação do estudo ISAAC na região oeste da

cidade de São Paulo em população de adolescentes de baixa renda, poderá

contribuir para o conhecimento da prevalência das doenças alérgicas e

evidenciar os possíveis fatores de risco característicos desta população.

2. OBJETIVOS

Objetivos 22

2. OBJETIVOS

Os objetivos do presente estudo foram:

Avaliar a prevalência da asma, rinite e eczema alérgico e

sintomas relacionados entre escolares de 13 a 14 anos, na

Região Oeste da cidade de São Paulo, utilizando-se o

questionário escrito do estudo ISAAC.

Identificar possíveis fatores de risco que possam estar

associados à presença de asma ou à positividade ao teste

cutâneo de hipersensibilidade imediata nesta mesma

população.

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS

Casuística e Métodos

24

3. CASUÍSTICA E MÉTODOS

A Fase III do estudo ISAAC foi iniciada no Brasil em 2001, quando a

Unidade de Alergia e Imunologia do Instituto da Criança do Hospital das

Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (ICr – HCFMSUP), convidada a

participar pelo coordenador Nacional, enviou os dados da região oeste da

Cidade de São Paulo para o Comitê internacional em Auckland – Nova

Zelândia. A aceitação de nosso centro ocorreu em fevereiro/2002, quando

recebemos a carta de registro para alunos de 6 – 7 anos e 13 – 14 anos,

com o número 072 014 e a denominação São Paulo West (Anexo A).

3.1 Aspectos físicos, demográficos e sócio-econômicos da região

oeste do Município de São Paulo

O Município de São Paulo representa o terceiro maior conglomerado

urbano do mundo, com 9,8 milhões de habitantes, excluída a região

metropolitana, numa área de 1.051 Km2. Apresenta altitudes de 720 a 850m,

e sua topografia mostra variações desde planícies aluviais (várzeas), até

colinas, morros, serras e maciços. A região oeste da cidade de São Paulo,

onde se concentrou esse estudo, apresenta diferentes variações climáticas e

topográficas, com menor dispersão de poluentes tanto pelas condições

naturais, como pelo principal eixo rodoviário de fluxo pesado do Município de

São Paulo (marginais e Rodovias Raposo Tavares e Régis Bitencourt). As


25

características acima mencionadas tornam a região oeste uma das áreas

mais poluídas da cidade 100,101.

Quanto aos aspectos demográficos e sócio-econômicos, as

características da população avaliada estão apresentadas no Quadro 1.

3. 2 Descrição do Questionário Escrito do estudo ISAAC

O questionário escrito padrão (QE) do estudo ISAAC 17 para idade de

13 a 14 anos está dividido em três partes: Módulo 1, relativo à asma, inclui 8

questões; o Módulo 2, relativo à rinite, inclui 6 questões; e o Módulo 3,

relativo ao eczema, inclui 6 questões (Anexo B).

No Brasil, esse QE foi padronizado e validado em seus vários módulos

por Solé et al.25, Vanna et al.26 e Yamada et al.27.

As questões incluídas no QE e suas justificativas serão descritas a

seguir:

MÓDULO 1 - ASMA:

Questão 1: “Alguma vez na vida seu filho teve sibilos (chiado no

peito)?” Baseada no “International Union Against Tuberculosis and Lung

Disease (IUATLD) Bronquial Symptoms Questionnaire”, essa questão não

usa o termo “ataque” de sibilância para identificar crianças com sintomas

persistentes, sendo considerada de grande sensibilidade.

Questão 2: “Nos últimos 12 (doze) meses, seu filho teve sibilos

(chiado no peito)?” Essa questão é considerada a de maior sensibilidade


26

na avaliação da prevalência de asma, pois com a limitação do tempo para os

últimos 12 meses, diminuem os erros de memória e torna-se independente

do mês de preenchimento do questionário.

Questão 3: “Nos últimos 12 (doze) meses, quantas crises de sibilos

(chiado no peito) seu filho teve?” e Questão 4: “Nos últimos 12 (doze)

meses, com que freqüência seu filho teve seu sono perturbado por

chiado no peito?” Essas questões quantificam os episódios de sibilância. A

questão 4 foi incluída para minimizar problemas na identificação e

quantificação dos pacientes com sibilos persistentes.

Questão 5: “Nos últimos 12 (doze) meses o chiado do seu filho foi tão

forte a ponto de impedir que ele conseguisse dizer mais de duas

palavras entre cada respiração?” O objetivo dessa pergunta é estimar a

prevalência de crises agudas de asma grave, dado pouco encontrado em

estudos epidemiológicos até então.

Questão 6: “Alguma vez na vida seu filho já teve asma?” Avalia se

houve diagnóstico médico de asma.

Questão 7: “Nos últimos 12 (doze) meses, seu filho teve chiado no

peito após exercícios físicos?” Apesar de parecer uma continuação da

questão 2, essa questão é capaz de identificar crianças (ou seus pais) que

negaram sibilos nas questões 1 ou 2.

Questão 8: “Nos últimos 12 (doze) meses, seu filho teve tosse seca à

noite, sem estar gripado ou com infecção respiratória?” Como tosse

noturna pode ser uma apresentação de asma, essa questão foi incluída no

questionário para aumentar sua sensibilidade geral.


27

MÓDULO 2 – RINITE:

Questão 1: “Alguma vez na vida seu filho teve problemas com

espirros ou coriza (corrimento nasal), ou obstrução nasal, quando não

estava resfriado ou gripado?” e Questão 2: “Nos últimos 12 (doze)

meses, seu filho teve algum problema com espirros, coriza (corrimento

nasal) ou obstrução nasal, quando não estava gripado ou com

resfriado?” Essas questões mostraram valor preditivo positivo de 80% para

identificar rinite em estudo realizado em adultos, numa comunidade no

sudoeste de Londres.

Questão 3: “Nos últimos 12 (doze) meses, esse problema nasal foi

acompanhado de lacrimejamento ou coceira nos olhos?” A associação

com sintomas oculares fez com que o valor preditivo positivo desta questão,

para a detecção de atopia entre indivíduos com rinite, fosse o mais alto, de

78%.

Questão 4: “Em qual dos últimos 12 (doze) meses, esse problema

nasal ocorreu? (Por favor, marque em qual / quais meses isto ocorreu

em seu filho)”. Essa questão identifica indivíduos com rinite sazonal ou

perene, e também é útil na avaliação de gravidade, de acordo com o número

de meses em que são referidos os sintomas. As exacerbações sazonais

tiveram valor preditivo de 71% na detecção de atopia entre indivíduos com

rinite.

Questão 5: “Nos últimos 12 (doze) meses, quantas vezes as

atividades diárias de seu filho foram atrapalhadas por esse problema

nasal?” Essa é uma mensuração qualitativa de gravidade pouco precisa,


28

mas se correlaciona bem com outros indicadores de morbidade com

gravidade dos sintomas relatados, interferência com as atividades diárias

específicas e uso de serviços médicos .

Questão 6: “Alguma vez na vida seu filho teve rinite?” Essa questão

correlaciona o diagnóstico de rinite com a prevalência dos sintomas. O termo

“febre do feno” usado no questionário em inglês, tem um valor preditivo

positivo de 71% na detecção de atopia entre indivíduos com rinite. Esse

termo não foi aqui adotado porque São Paulo não apresenta estações

polínicas, assim como polinose não representa doença freqüente nessa

região.

MÓDULO 3 - ECZEMA:

Questão 1: “Alguma vez na vida seu filho teve manchas com coceira

na pele (eczema), que apareciam e desapareciam por pelo menos 6

meses?” Essa questão foi avaliada através de um estudo piloto realizado no

Reino Unido para a diferenciação de eczema atópico leve a moderado

“típico” daqueles eczemas não atópicos e outras dermatoses inflamatórias.

Os 36 pacientes de cinco a 19 anos que apresentavam eczema atópico

responderam “sim” a essa questão, bem como 91% dos 120 casos de todas

as idades. Entretanto, a especificidade dessa questão considerada

isoladamente foi de apenas 44% para indivíduos de cinco a 19 anos e 48%

para todo o grupo estudado.

Questão 2: “Nos últimos 12 (doze) meses, seu filho teve essas

manchas na pele (eczema)?” Essa questão minimiza problemas de


29

informações incompletas ou seletivas por erros de memória, de forma

semelhante aos questionários de asma e rinite.

Questão 3: Alguma vez essas manchas com coceira (eczema)

afetaram algum dos seguintes locais: dobras dos cotovelos, atrás dos

joelhos, na frente dos tornozelos, abaixo das nádegas ou em volta do

pescoço ou dos olhos?”. No estudo piloto do Reino Unido, citado

anteriormente, a especificidade aumentou muito quando se considerou a

localização flexural e a idade de início das lesões.

Questão 4: “Alguma vez essas manchas com coceira (eczema)

desapareceram completamente nos últimos 12 meses?” e Questão 5:

“Nos últimos 12 (doze) meses, quantas vezes, aproximadamente, seu

filho ficou acordado à noite por causa dessa coceira na pele?” Avaliam

gravidade do eczema, a primeira através da cronicidade e a segunda pela

morbidade.

Questão 6: “Alguma vez na vida seu filho teve eczema?” Visa a

detecção de diagnóstico médico, e aceita a modificação do termo “eczema”,

de acordo com termos usados nos diferentes países.

As perguntas relativas à asma, rinite e eczema estão relacionadas

principalmente aos sintomas de cada uma dessas patologias, especialmente

nos últimos 12 meses, o que reduz os erros de memória e os fatores

sazonais, pois não interferem com o mês de aplicação do estudo.

A questão de maior significância na avaliação da prevalência de asma

foi a questão de número 2 do questionário relativo à asma: “Nos últimos 12


30

(doze) meses você (ou seu filho) teve sibilos (chiado no peito)? “ 18,28. O

mesmo pode-se afirmar para rinite, onde a questão número 2 tem se

mostrado útil na avaliação da prevalência de rinite.

3.3 Descrição do Questionário Complementar do estudo ISAAC

Além do QE, foi utilizado um questionário complementar (QC),

preenchido pelos pais ou responsáveis, contendo 33 questões referentes a

outros dados epidemiológicos do paciente, assim como sua exposição

ambiental a agentes infecciosos e alergênicos (Anexo C). O QC foi

traduzido e adaptado às características brasileiras pelo coordenador

Nacional do estudo ISAAC (Prof. Dr. Dirceu Solé) e pelo Dr. Antonio Carlos

Pastorino, a partir do questionário existente no estudo ISAAC Fase II 23,

sendo aplicado integralmente pela primeira vez no Brasil.

O propósito desse QC é padronizar questões sobre potenciais fatores

de risco ou de confusão para asma e outras alergias em crianças, permitindo

a comparação entre os diferentes centros participantes do estudo ISAAC.

O QC foi aplicado a um subgrupo do total de alunos, selecionados por

intervalo amostral, que preencheram o QE e concordaram em realizar o

teste cutâneo de hipersensibilidade imediata (TCHI).


31

3.4 Seleção das escolas e metodologia de aplicação do

questionário escrito (QE) e questionário complementar (QC)

Optou-se por trabalhar com as escolas públicas localizadas na área

geográfica correspondente à regional do Butantã, na zona oeste da cidade

de São Paulo, que vem participando de diversos projetos de pesquisa e

programas de Saúde Escolar desenvolvidos pela Seção de Assistência

Comunitária do ICr - HCFMUSP. Acreditou-se que este fato facilitaria a

adesão à pesquisa por parte dos pais ou responsáveis pelas crianças, bem

como dos responsáveis pelas escolas.

Participaram do estudo escolas públicas municipais pertencentes ao

Núcleo de Ação Educativa – NAE 12 (administração regional do Butantã),

localizadas na região oeste de São Paulo, cuja área de ação abrange os

distritos do Butantã, Vila Sônia, Raposo Tavares, Morumbi, Rio Pequeno,

Jaguaré, Alto de Pinheiros e Itaim Bibi. O estudo ISAAC padroniza um

número mínimo de 10 escolas para que a amostra seja representativa 17. Na

inclusão dos alunos de 13 e 14 anos, apenas as Escolas Municipais de

Ensino Fundamental (EMEFs) participaram, por concentraram esta faixa

etária; o bairro onde estão localizadas, o número total de alunos aos quais o

QE foi distribuído e o número de alunos incluídos no presente estudo

apresentados na Tabela 1.

A escolha pela inclusão apenas de escolas municipais no estudo teve

o objetivo de restringir a pesquisa a uma determinada região, pois a

freqüência a essas escolas é feita de acordo com o endereço de moradia


32

dos escolares. Além disso, essa região se caracteriza por incluir famílias

moradoras em núcleos com condições de vida precárias como aglomerados

urbanos, incluindo favelas, o que facilitaria a proposta de estudar escolares

com baixas condições sócio-econômicas. (Anexo D)

A faixa etária selecionada para o preenchimento do QE incluiu

crianças de 13 anos e 1 dia de vida até aquelas com 14 anos, 11 meses e

29 dias. Nesta faixa etária, para a região geográfica estipulada, havia 28

escolas municipais, sendo incluídas 21, escolhidas por sorteio, de modo a

atingir o número mínimo de 3000 alunos exigidos pela metodologia do

estudo ISAAC. Previamente ao início do estudo, o pesquisador se reuniu

com o coordenador da NAE-12 para explicar a metodologia e descrever os

objetivos, sendo enviada, posteriormente, uma carta explicando o propósito

da pesquisa a todos os diretores das escolas da área estudada.

Uma vez selecionadas as escolas, os diretores, coordenadores

educacionais e professores foram reunidos para uma explicação do

questionário e iniciado a entrega dos mesmos. Nesses encontros cuidou-se

para que, em nenhum momento, fosse mencionado os termos asma, rinite

ou eczema. O pesquisador se referia ao estudo como “um estudo de

doenças respiratórias, doenças no nariz e na pele”, conforme a orientação

fornecida pelo manual do ISAAC 17,23,29.


33

Os QEs foram distribuídos pelo pesquisador nas classes para serem

respondidos pelos alunos na sua presença; dúvidas sobre o questionário,

eram esclarecidas pelo pesquisador no ato de seu preenchimento. Os

alunos também foram, neste momento, esclarecidos sobre a possibilidade

de serem sorteados para a realização do TCHI, sendo os selecionados

comunicados, com antecedência, sobre o dia da realização dos mesmos.

Os TCHI foram realizados no ano seguinte ao da aplicação do QE

(maio a outubro de 2003), sendo que a maioria dos alunos das oitavas séries

já havia saído da escola e apenas os alunos que se mantiveram (n = 890)

puderam participar dessa fase de nosso estudo, após amostragem

sistemática, probabilística e randomizada. Cinco escolas não participaram da

realização do TCHI, pois todos os alunos que assinaram o TCLE pertenciam

à oitava série e saíram da escola. No dia da realização do TCHI foram

entregues os QC para serem levados para casa, preenchidos por seus pais

ou responsáveis e devolvidos à coordenadora da escola, sendo recolhidos

após uma ou duas semanas.


35

QUADRO 1 - Características demográficas e sócio-econômicas dos distritos Butantã, Vila Sônia, Raposo Tavares, Itaim Bibi, Jaguaré, Morumbi, Pinheiros e Rio Pequeno do Município de São Paulo, incluídos no estudo ISAAC

DISTRITOS* DESCRIÇÃO

BUTANTÃ

VILA SÔNIA RAPOSO TAVARES ITAIM BIBI JAGUARÉ MORUMBI PINHEIROS RIO

PEQUENO

Área (hectares) 1 1.250 990 1.260 990 503 1.140 800 970

População residente 1 52.649 87.379 91.204 81.456 42.479 34.588 62.997 111.756

População com 5-14 anos de idade 1 5.953 13.401 16.297 7.725 6.689 15.462 5.578 18.479

Densidade demográfica (hab/km2) 1 4.212 8.826 7.238 8.228 6.436 3.034 7.875 11.521

População residente em favela 1,2 660 17.466 8.542 86 12.784 3.301 506** 19.479

Área favelada (m2) 1,2 11.956,78 422.459,64 200.239,08 23.897,45 192.602,97 114.340,57 5139,75** 353.008,60

Densidade populacional favelada 1,2 0,014 0,01 0,011 0,001 0,017 0,006 0,098** 0,014

No de favelas 4 04 20 27 03 09 05 01 25

Abastecimento de água (em %) 1, 3 99,93 98,94 99,23 99,99 99,69 99,30 99,98 99,78

% de domicílios com escoadouro da instalação sanitária ligados à rede geral 1, 3 98,7 95,6 97 99,8 77,2 96,1 99,7 89,9

N° de estabelecimentos públicos de ensino fundamental (EMEI/EMEFs) 5

6 10 19 3 2 2 2 14

RENDA MENSAL # 1,3

Até 0,5 Salário Mínimo (%) 2,5 7,5 11,85 2,53 12,74 3,93 1,1 10,76

> 0,5 a 1 Salário Mínimo (%) 5,27 12,36 18,62 1,62 13,92 6,85 1,92 14,3

> 1 a 3 Salários Mínimos (%) 20,64 28,34 44,22 12,53 33,13 12,13 11,16 34,93

> 3 a 5 Salários Mínimos (%) 17,78 13,87 13,06 11 13,73 7,64 12,63 14,35

> 5 a 10 Salários Mínimos (%) 26,98 17,41 9,11 23,84 16,37 15,43 24,08 15,56

> 10 Salários Mínimos (%) 26,83 20,51 3,14 48,48 10,13 54,03 48,35 10,1 * Os distritos incluídos correspondem a 5,4% da população total do Município de São Paulo (Censo Demográfico – IBGE 2000)

FONTES: 1. IBGE (Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística) – Censo 2000 2. Prefeitura Municipal de São Paulo – SEHAB-HABI/CEM 3. Secretaria Municipal de Planejamento Urbano/ Sempla – Depto de Informações/Deinfo 4. Listagem de Favelas do Município de São Paulo - SEHAB/HABI 2000 5. Secretaria de Estado da Educação/SE - Centro de Informações Educacionais/CIE e Secretaria Municipal de Planejamento Urbano / Sempla - Departamento de Informações / Deinfo # Renda média da pessoa responsável pelo domicílio. Valores em reais – Salário mínimo de setembro/2000: R$ 151,00

34


35

Tabela 1 – Distribuição dos 3181 escolares de 13-14 anos pelas EMEFs

participantes, seu Distrito de localização e percentual de

participação de cada escola

EMEFs PARTICIPANTES (Distrito) Total de alunos

No alunos incluídos

% de resposta

por escola % do total incluído

1. Profª Maria Antonieta D’Alkimin Basto (IB) 216 154 71,3 4,8 2. Des. Arthur Whitaker (VS) 250 166 66,4 5,2 3. José de Alcântara Machado Filho (M) 120 89 74,2 2,8 4. Mal. Deodoro da Fonseca (B) 278 251 90,3 7,9 5. Des. Theodomiro Dias (VS) 248 232 93,5 7,3 6. Profº Olavo Pezzotti (P) 244 149 61,1 4,7 7. Profº Roberto Mange (RP) 284 195 68,7 6,1 8. Mal. Espiridião Rosas (J) 225 143 63,5 4,5 9. Des. Amorim Lima (B) 206 125 60,7 3,9

10. Pedro Nava (RP) 252 142 56,3 4,5 11. Tarsila do Amaral (VS) 160 150 93,7 4,7 12. Vianna Moog (VS) 108 63 58,3 2,0 13. Teofilo Benedito Ottoni (RT) 80 78 97,5 2,6 14. Solano Trindade (RT) 120 94 78,3 2,9 15. Profª Maria Alice Borges Ghion (RT) 116 86 74,1 2,7 16. Cde. Luiz Eduardo Matarazzo (RP) 252 185 73,4 5,8 17. Brasil-Japão (RP) 160 87 54,3 2,7 18. Ge. Euclydes de Oliveira Figueiredo (RP) 396 272 68,7 8,5 19. João XXIII (RT) 160 158 98,7 5,0 20. Ibrahim Nobre (RP) 200 105 52,5 3,3 21. Júlio de Mesquita (B) 274 257 93,8 8,1

TOTAL – 21 escolas 4259 3181 74,7 100

B – Butantã IB – Itaim Bibi J – Jaguaré M- Morumbi P – Pinheiros

RT – Raposo Tavares RP – Rio Pequeno VS – Vila Sônia


36

3.5 Teste cutâneo de hipersensibilidade imediata (TCHI) para

aeroalérgenos

Os TCHI são largamente utilizados para demonstrar as reações

alérgicas cutâneas mediadas por IgE, sendo de grande valia na confirmação

da sensibilização ao alérgeno utilizado, desde que realizado por profissional

treinado e utilizando extratos padronizados102-104. Os TCHI foram realizados

pela técnica de puntura e utilizaram extratos alergênicos constituintes de

bateria padrão composta por: controle positivo (histamina 10mg/ml) e negativo

(solução fenolada a 0,5% e solução glicerinada), Dermatophagoides

pteronyssinus (Dpt), Periplaneta americana (Pa), Blatella germânica (Bg),

epitélio de cão e gato, extratos de fungos e de gramíneas. Os extratos foram

fornecidos pela empresa DIATER (distribuídos pela ALC - Alergia Clínica

Laboratorial e Comércio Ltda) e foram analisados quanto à sua composição

(ELISA) no Laboratório da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, São

Paulo. Confirmou-se a presença de Der p 1, Der f 1, Der p 2, Blot 6, Bla g 1,

Bla g 2, Fel d 1 e Can f 1, em níveis satisfatórios: Dpt = 2 mg/ml; epitélio de

cão = 5 mg/ml; epitélio de gato = 5 mg/ml; Bg = 2,5 mg/ml e Pa = 2,5 mg/ml.

Os níveis de alérgenos de fungos Alternaria (5 mg/ml), Aspergillus (5 mg/ml),

pool de fungos do ar (5 mg/ml) e pólens de gramíneas selvagens (com Lolium

perene = 2,8 mg/ml) não foram quantificados.

O TCHI foi realizado por pesquisador habilitado, na própria escola do

estudante selecionado, após explicação prévia do exame. Foi utilizada a

técnica de Pepys modificada, que se mostra de alta reprodutibilidade quando

realizada por profissional treinado. Os extratos antigênicos foram colocados


37

em forma de gotas sobre a superfície volar do antebraço contra-lateral ao

utilizado pelo aluno para escrita, observando-se distância mínima de 3 cm

entre cada extrato. Foram utilizadas lancetas descartáveis e individuais para

cada extrato, fornecidas pela ALKO do Brasil, posicionadas a 90o através de

cada gota, de modo a penetrarem apenas 0,1 a 0,2 mm na pele. Os

resultados foram lidos após 15 minutos da aplicação dos extratos, sendo

considerados positivos os que apresentaram pápulas maiores ou iguais a 3

mm, na presença de controle negativo igual a zero e controle positivo maior

ou igual a 3 mm 102-104. Foram adotadas as precauções universais para

doenças de transmissão sanguínea, sendo todo material descartado em

caixas Descarpak. Cuidou-se, ainda de dispor de medicação e material

necessário para atender eventuais intercorrências alérgicas agudas. Todos os

valores das pápulas de cada alérgeno e dos controles positivo e negativo

foram anotados em folhas individuais para cada aluno. Após a análise dos

TCHI associado às respostas do QE, os resultados foram enviados aos

alunos com uma anotação da necessidade (ou não) da procura de serviço

especializado, com os endereços dos locais mais próximos da região de

moradia dos alunos. (Anexos E e F).

3.6 Métodos Estatísticos

O número de 3000 crianças adotado pelo estudo ISAAC foi calculado

levando-se em conta que o tamanho da amostra deveria detectar diferenças

na gravidade da asma (cuja prevalência é menor) e também detectar a

mesma magnitude de diferenças na prevalência da asma em geral, de maior

prevalência que a asma grave. Com essa amostra pretende-se detectar


38

diferenças de prevalência de até 5% entre os diferentes centros, com nível de

significância (α) de 1%, o que atinge um poder de estudo de 99%. Por outro

lado, na determinação da gravidade, considerando uma diferença de 2%

entre os centros, com uma amostra de 3000 o poder do estudo será de 90%

com α de 1%, como descrito no Manual da Fase I 17.

Para o cálculo da amostra dos subgrupos I - Asma (presença de sibilos

nos últimos 12 meses) e II – Controle – não Asma (ausência de sibilos nos

últimos 12 meses), que foram submetidos ao QC e ao TCHI, utilizamos o

programa Instat 3 /Statmate, considerando um estudo caso-controle com dois

controles para cada caso, com alfa de 5%, com uma prevalência populacional

de asma aproximada de 20% e prevendo um fator de proteção aproximado de

50% (OR = 0,5) e poder de teste de 80%, obtivemos uma amostra de 150

casos (Grupo I – Asma) e 300 casos (Grupo II – controle – não Asma).

Os alunos que concordaram em realizar o TCHI (n= 890) foram

dispostos em uma lista única e a inclusão obedeceu a uma amostragem

sistemática, na qual o primeiro número escolhida foi sorteado entre 1 ou 2 e

os demais definidos de maneira probabilística até se atingir o valor desejado.

Os dados relativos ao QE foram digitados em duplicata, conforme

solicitado pelo Comitê Central do ISAAC, utilizando-se o programa Epi-Info

versão 6.0 enviado aos centros participantes da pesquisa pelo próprio Comitê

Central. O sistema operacional adotado pelo ISAAC foi o MS-DOS. Quando

algum erro era encontrado, o QE era consultado como referência. Os dados

foram enviados ao Centro Internacional de dados (IIDC) do estudo ISAAC em

Auckland na Austrália, através de e-mail e, posteriormente, com posterior


39

correção dos erros encontrados. Diferenças nas proporções foram avaliadas

utilizando o teste do qui-quadrado e, quando necessário, o Teste exato de

Fisher. Em relação aos dados do TCHI e QC, foram comparados os Grupos

Asma e não Asma e também os alunos que apresentaram positividade ou não

a pelo menos um alérgeno no TCHI, em relação aos diversos fatores de risco

ou proteção estudados. Foi utilizado o programa SPSS 10.0 para obtenção da

Razão das Chances (Odds Ratios – OR), IC 95%, assim como a análise

univariada e multivariada. A introdução dos fatores na análise multivariada

utilizou valores de p < 0,2 conforme orientação da metodologia de análise de

regressão binária logística (Backward Stepwise) 105-107. Os valores de p < 0,05

foram considerados suficientes para estabelecer significância estatística.

Para a realização da análise univariada e multivariada foram

consideradas a presença ou ausência de determinado fator de risco ou

confusão que já haviam sido associados, na literatura, ao desenvolvimento de

asma e/ou alergia, sendo apresentadas nas Tabelas 8, 9, 10 e 11.

3.7 ASPECTOS ÉTICOS

Todos os pais ou responsáveis pelos pacientes que participaram do

estudo assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE) que

incluiu a realização do TCHI que seria realizado numa segunda etapa do

projeto (anexos G e H). Os adolescentes também deveriam assinar o TCLE.

O projeto foi aprovado pela Comissão de Ética para Análise de Projetos de

Pesquisa – CAPPesq do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da

Universidade de São Paulo, sob de número 242/02 (Anexo I).

4. RESULTADOS

Resultados 41

4. RESULTADOS

Foram enviados Termos de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)

para 4259 alunos de 13 e 14 anos em 21 escolas, sendo devolvidos 3181

(74,7%), que constituiu nossa amostra inicial para o QE. Houve predomínio

do sexo feminino (52,5% versus 47,5%) e da faixa etária de 13 anos (51,4%

versus 48,6% de 14 anos).

A prevalência dos sintomas de asma, rinite e eczema alérgicos

referentes aos módulos 1, 2 e 3 do QE, respectivamente, em relação ao

sexo, além da OR e IC95% estão apresentados nas Tabelas 2, 3, e 4. O

sexo feminino mostrou maior prevalência, estatisticamente significante (p <

0,05), em relação a todos os sintomas relativos à asma, rinite e eczema.

4.1 Prevalências de Asma e sintomas associados (Módulo 1)

O total de alunos que respondeu afirmativamente para sintomas de

sibilos alguma vez foi de 45,9%, enquanto que 21,9% responderam

afirmativamente à questão 2 sobre sintomas de sibilos no último ano. Em

relação às questões que refletem a gravidade da asma no último ano,

questão 3 (número de crises), questão 4 (sono prejudicado por sibilos) e

questão 5 (limitação da fala por sibilos), a maioria dos alunos não

apresentou crises de sibilância no último ano (75,3%) e não teve seu sono

prejudicado por sibilos no último ano (85,5%). Ao contrário, 21,7%

apresentaram de uma a três crises, 2,3% de quatro a 12 crises e apenas

Resultados 42

0,7% apresentaram mais do que 12 crises no último ano. O diagnóstico de

asma feito por médico foi referido por 8,9% dos adolescentes que

participaram da pesquisa. As demais respostas às questões deste módulo

de asma estão apresentadas na Tabela 2.

4.2 Prevalência de Rinite e sintomas associados (Módulo 2)

As questões relacionadas aos sintomas de rinite mostraram que 39,9%

dos adolescentes já haviam apresentado alguma vez sintomas de espirros,

coriza ou obstrução nasal na ausência de gripe (questão 1) e um percentual

de 30,1% referiam esses mesmos sintomas no último ano (questão 2). A

questão 3, relacionada aos sintomas nasais associados à lacrimejamento e

coceira ocular nos últimos 12 meses, foi respondida afirmativamente por

19,8% dos escolares. Em relação aos meses do ano onde predominaram os

sintomas de rinite pode-se observar percentuais maiores do que 9,0% entre

setembro e dezembro. Os demais percentuais de respostas ás questões 5 e

6 deste módulo também estão apresentadas na Tabela 3.

Resultados 43

TABELA 2 – Prevalência dos sintomas de Asma (%), segundo o sexo, em 3181

escolares de 13-14 anos na região oeste da cidade de São Paulo#

QUESTÃO MASC (n = 1510)

FEM (n = 1671)

TOTAL (n = 3181)

OR (IC95%)

1. Sibilos alguma vez 39,9 (602) 51,5* (860) 45,9 (1462) 1,6 (1,4 – 1,8)

2. Sibilos no último ano 18,3 (277) 25,1* (420) 21,9 (697) 1,5 (1,3 – 1,8)

3. Número de crises no último ano

1 - 3 crises 4 – 12 crises

> 12 crises Nenhuma crise

8,7 (283)

1,9 (29)

0,6 (9)

78,8 (1189)

24,3* (407)

2,8* (47)

0,8* (13)

72,1 (1204)

21,7 (690)

2,3 (76)

0,7 (22)

75,3 (2393)

1,4 (1,2 – 1,6)

1,5 (1,9 – 2,4)

1,3 (0,5 – 3,3)

0,7 (0,6 – 0,8) 4. Sono prejudicado por

sibilos no último ano < 1 noite/semana > 1 noite/semana Nunca

7,9 (120)

3,1 (46)

89,0 (1344)

12,7* (213)

5,1* (85)

82,2 (1373)

10,4 (333)

4,1 (131)

85,5 (2717)

1,7 (1,3 – 2,1)

1,7 (1,2 – 2,5)

0,6 (0,5 – 0,7)

5. Limitação da fala por sibilos no último ano 4,2 (64) 6,9* (115) 5,6 (179) 1,7 (1,2 – 2,3)

6. Diagnóstico de Asma 7,7 (117) 10,0* (167) 8,9 (284) 1,3 (1,0 – 1,7)

7. Sibilos aos exercícios no último ano 16,6 (251) 21,9* (366) 19,4 (617) 1,4 (1,2 – 1,7)

8. Tosse seca noturna no último ano 28,4 (430) 43,3* (723) 36,2 (1153) 1,9 (1,6 – 2,2)

# Os dados representam o percentual do total de cada coluna

* p < 0,05 para o sexo feminino

Resultados 44

TABELA 3 – Prevalência dos sintomas de Rinite (%), segundo o sexo, em 3181

escolares de 13-14 anos, na região oeste da cidade de São Paulo#

QUESTÃO MASC

(n = 1510) FEM

(n = 1671) TOTAL

(n = 3181) OR (IC95%)

1. Espirros, coriza ou obstrução nasal, sem gripe, alguma vez

31,9 (482) 47,1* (788) 39,9 (1270) 1,9 (1,6 - 2,2)

2. Espirros, coriza ou obstrução nasal, sem gripe, nos últimos 12 meses

23,9 (362) 35,6* (595) 30,1 (957) 1,7 (1,5 - 2,1)

3. Sintomas nasais + lacrimejamento ou coceira nos olhos nos últimos 12 meses

15,1 (228) 24,1* (403) 19,8 (631) 1,8 (1,5 - 2,2)

4. Meses com sintomas Janeiro Fevereiro Março Abril Maio Junho Julho Agosto Setembro Outubro Novembro Dezembro

3,3 3,4 3,3 3,2 2,7 2,5 2,8 3,0 3,6 3,7 3,7 3,6

5,3* 5,4* 5,0* 4,7* 4,1* 3,9* 4,4* 4,8* 5,6* 6,1* 5,9* 5,9*

8,6 8,8 8,3 7,9 6,8 6,4 7,2 7,8 9,2 9,8 9,6 9,5

1,6 (1,4 – 1,9) 1,6 (1,4 – 1,9) 1,5 (1,3 – 1,8) 1,5 (1,3 – 1,7) 1,5 (1,3 – 1,8) 1,5 (1,2 – 1,8) 1,5 (1,3 – 1,8) 1,6 (1,3 – 1,9) 1,7 (1,4 – 2,0) 1,7 (1,5 – 2,1) 1,7 (1,4 – 1,9) 1,7 (1,5 – 2,0)

5. Atividades diárias restritas pelos sintomas nasais nos últimos 12meses Pouca Moderada Muita Nunca

12,7 (192) 1,5 (22) 0,6 (9)

85,3 (1287)

19,0* (318) 3,8* (63) 2,4* (40)

74,8 (1250)

16,0 (510) 2,7 (85) 1,5 (49)

79,7 (2537)

1,6 (1,3 – 2,0) 2,6 (1,6 - 4,3) 4,1 (2,0 - 8,5)

0,5 (0,4 - 0,6)

6. Diagnóstico de Rinite 16,2 (245) 21,4* (357) 18,9 (602) 1,4 (1,2 – 1,7) # Os dados representam o percentual do total de cada coluna


Resultados 45

4.3 Prevalência de Eczema e sintomas associados (Módulo 3)

A Tabela 4 mostra as respostas do QE relacionadas aos sintomas de

eczema, pode-se notar valores menores do que os relativos à asma e rinite.

A presença de manchas na pele alguma vez foi respondida afirmativamente

em 15,2% (questão 1), enquanto 9,7% responderam ter apresentado

manchas na pele no último ano e 7,0% referiram essas manchas em locais

características de dobras. O desaparecimento completo das lesões ocorreu

em 9,3% dos adolescentes no último ano e 5,3% dos pacientes referiram

acordar à noite pela coceira. Da mesma forma que para os sintomas de

asma e rinite, o diagnóstico de eczema definido por médico (8,6% dos

adolescentes) ocorreu em menor percentual do que os sintomas. O critério

combinado que associa as respostas afirmativas a ambas as questões 2 e 3

do módulo eczema, mostraram que 4,8% dos alunos referiam essa

concordância e também aqui o sexo feminino apresentou prevalência

significativamente maior do que o sexo masculino (p < 0,05).

Resultados 46

TABELA 4 – Prevalência dos sintomas de Eczema (%), segundo o sexo, em 3181

escolares de 13-14anos, na região oeste da cidade de São Paulo#

QUESTÃO MASC (n = 1510)

FEM (n = 1671)

TOTAL (n = 3181) OR (IC95%)

1. Manchas na pele alguma vez 10,8 (163) 19,2* (320) 15,2 (483) 2,0 (1,6 - 2,4)

2. Manchas na pele no último ano 6,6 (99) 12,6* (210) 9,7 (309) 2,1 (1,6 - 2,6)

3. Localização em dobras 4,8 (73) 8,9* (149) 7,0 (222) 1,9 (1,4 - 2,6)

4. Desaparecimento completo das lesões no último ano

7,9 (119) 10,6* (177) 9,3 (296) 1,4 (1,1 -1,8)

5. Acordou à noite pela coceira

< 1x/semana > 1x/semana

Nunca

2,8 (42) 0,8 (12)

96,4 (1456)

4,9* (82) 2,0* (34)

93,1 (1555)

3,9 (124) 1,4 (46)

94,7 (3011)

1,8 (1,2 - 2,6) 2,6 (1,3 - 5,0)

0,5 (0,4 - 1,7)

6. Diagnóstico de Eczema 6,2 (94) 10,8* (181) 8,6 (275) 1,8 (1,4- 2,4)

# Os dados representam o percentual do total de cada coluna


4.4 Prevalência da associação entre os sintomas de Asma, Rinite e

Eczema

A prevalência da associação entre os sintomas de asma, rinite e

eczema, avaliados pela resposta afirmativa às questões de número 2 nos

módulos do QE, mostraram associação significante entre os mesmos. A

razão das chances (OR) foi igual a 3,7 com o intervalo de confiança (IC)

95% de 3,1 – 4,5 e p < 0,001 para associação asma e rinite e OR de 2,5

com IC 95% = 2,0 – 3,3 e p < 0,001 para associação asma e eczema

Resultados 47

visualizados na Tabela 5. A associação entre rinite e eczema também se

mostrou significante (OR = 2,2 com IC 95% = 1,7 – 2,8 e p < 0,001).

Houve associação entre as três respostas afirmativas referentes à

asma, rinite e eczema em 2,3% dos casos, a rinite isolada (sem asma ou

eczema), aparece em 16,1%, seguido pela asma isolada em 8,7% e mais

raramente o eczema isolado em 3,6%. A maior associação de respostas

ocorreu entre asma e rinite (11,7%); rinite e eczema em 4,6% e entre asma e

eczema em 3,8% dos alunos, como pode ser observado na Figura 1. Nos

adolescentes estudados, 56,0% (1783 alunos) responderam negativamente

a todas as questões e não apresentavam doenças alérgicas. (Anexo J)

Tabela 5 - Prevalência da associação de sintomas de rinite e eczema com a

presença de sibilos no último ano em 3181 escolares de 13-14 anos na região oeste da cidade de São Paulo. Valores de Odds Ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%)

OR = 2,5 IC 95% = 2,0 a 3,3 p < 0,001

310 (39,2) 2871 (60,8) 3181 (100,0)

189 (16,1) 2295 (34,5) 2484 (50,6)

121 (23,1) 576 (26,3) 697 (49,4)

Eczema Sim Eczema Não

Total

OR = 3,7 IC 95% = 3,1 a 4,5 p < 0,001

957 (26,7) 2224 (73,3) 3181 (100,0)

584 (8,9) 1900 (41,7) 2484 (50,6)

373 (17,8) 324 (31,6) 697 (49,4)

Rinite Sim Rinite Não

Total

Total

ASMA SIM NÃO

Respostas à questão 2

QE - ISAAC

Resultados 48

Figura 1 – Diagrama de distribuição das respostas afirmativas às questões 2

referentes a asma, rinite e eczema e suas associações em 3181 escolares de 13-14 anos, na região oeste da cidade de São Paulo.

1166,,11%%

11,,55%%

33,,66%%

22,,33%%

99,,44%%

22,,33%%

88,,77%%

Rinite 957 alunos (30,1%)

Asma 696 alunos (21,9%)

Eczema 309 alunos (9,7%)

4.5 Testes cutâneos de hipersensibilidade imediata – TCHI

A amostra inicial de alunos que foi submetida ao TCHI foi de 532

alunos. Foram excluídos quatro pacientes por apresentarem testes alérgicos

negativos, inclusive ao controle positivo da reação. A amostra final foi

constituída por 528 alunos (333 do sexo feminino e 195 do sexo masculino),

com idade variando entre 13 e 16 anos (média e mediana = 14 anos) sendo

que 82,3% dos alunos incluídos apresentavam idade entre 14 e 15 anos.

A positividade a pelo menos um alérgeno no TCHI foi de 49,4% (261

alunos), sendo apresentada a distribuição da positividade entre os alérgenos

avaliados na Figura 2. A distribuição dos valores médios das pápulas e seu

Resultados 49

desvio padrão em relação aos diferentes alérgenos testados e do controle

positivo (histamina) está apresentada na Tabela 6.

Entre os 261 pacientes que apresentaram TCHI positivo, 114 (43,6%)

apresentaram positividade a mais do que um alérgeno, sendo 61 alunos com

dois alérgenos positivos, 39 com três, 11 com quatro e três com positividade

a cinco alérgenos. A associação mais freqüente foi a positividade

concomitante ao Dpt + Pa (26 casos), seguida por Dpt + Pa + Bg (18 casos)

e Dpt + epitélio de cão (13 casos). As demais associações estão

apresentadas no Anexo K. Apresentaram TCHI positivo a apenas um

alérgeno 147 adolescentes.

A análise dos resultados da positividade da resposta 2 do módulo de

asma (presença de sibilos nos últimos 12 meses), em relação à positividade

a pelo menos um alérgeno no TCHI, mostrou significância (p < 0,001) com

OR= 2,6 e IC95% = 1,8 – 3,9. Quando se relacionou a positividade da

resposta 2 do módulo referente à rinite (presença de sintomas de rinite sem

gripe nos últimos 12 meses) e a presença de positividade a pelo menos um

alérgeno no TCHI, também houve significância estatística (p < 0,005) com

OR = 1,9 e IC95% = 1,3 – 2,7. O mesmo ocorreu quando se analisou a

positividade ao TCHI e a presença de asma e/ou rinite com OR = 2,5 e

IC95% = 1,8 a 3,6 (p < 0,001), como mostra a Tabela 7. A relação entre a

positividade ao TCHI e a presença de eczema não se mostrou significante

(p = 0,3).

Resultados 50

Figura 2 – Distribuição da positividade dos alérgenos no teste cutâneo de

hipersensibilidade imediata (TCHI) em 528 alunos

216

85

53 4919 18

50

50

100

150

200

250

No c

asos

pos

itivo

s

Dpt

Peri

plane

ta

Blatell

aCão

Gato

Fung

os

Gramíne

as

Alérgeno

Tabela 6 – Valores médios, desvio-padrão e IC95% das pápulas dos testes cutâneos alérgicos (TCHI) de 528 alunos

Alérgeno Testes

Positivos (% do total)

Média pápula (mm)

Desvio Padrão (mm)

Histamina 528 (100,0) 5,6 1,8

Dermatophagoides

pteronyssinus (Dpt) 216 (40,9) 6,9 3,0

Periplaneta americana (Pa) 85 (16,1) 4,6 1,9

Blatella germânica (Bg) 53 (10,0) 3,5 1,0

Cão 49 (9,3) 3,3 0,7

Gato 19 (3,6) 3,5 0,7

Fungos 18 (3,4) 3,5 0,8

Gramíneas 5 (0,9) 3,4 0,9

Resultados 51

Tabela 7 - Distribuição de positividade dos TCHI segundo a presença ou não de asma, rinite ou associação asma e/ou rinite. Valores de Odds Ratio (OR) e intervalo de confiança de 95% (IC95%)

OR = 2,5 IC 95% = 1,8 a 3,6 p < 0,001

257 (48,7) 271 (51,3) 528 (100,0)

100 (18,9) 167 (31,6) 267 (50,6)

157 (29,7) 104 (19,7) 261 (49,4)

Asma e/ou Rinite Sem Asma ou Rinite

Total

OR = 1,9 IC 95% = 1,3 a 2,7 p < 0,001

207 (39,2) 321 (60,8) 528 (100,0)

85 (16,1) 182 (34,5) 267 (50,6)

122 (23,1) 139 (26,3) 261 (49,4)

Rinite Sim Rinite Não

Total

OR = 2,6 IC 95% = 1,8 a 3,9 p < 0,001

141 (26,7) 387 (73,3) 528 (100,0)

47 (8,9) 220 (41,7) 267 (50,6)

94 (17,8) 167 (31,6) 261 (49,4)

Asma Sim Asma Não

Total

Total

Teste cutâneo de hipersensibilidade imediata Positivo Negativo

Respostas à questão 2

QE - ISAAC

4.6 Prevalência de fatores de risco relacionados à presença de sintomas de asma no último ano e à positividade ao TCHI

Foram distribuídos 528 QC em 16 escolas pesquisadas na fase inicial

do projeto ISAAC. Foram devolvidos 448 (84,8%), que constituíram a

amostra para avaliação dos fatores de risco familiares e ambientais, como

apresentados nas Tabelas 8, 9, 10 e 11.

As Tabelas 8 e 10 mostram a análise univariada para cada fator de

risco analisado, em relação à presença ou não de asma e a presença ou não

de TCHI positivo a pelo menos um alérgeno, respectivamente. As variáveis

que mostraram p < 0,2 estão destacadas nas mesmas tabelas (Tabelas 8 e

10) e apresentadas nos Anexos L e M, tendo sido incluídas na análise de

regressão binária logística (Backward Stepwise).

Resultados 52

4.6.1 Análise de regressão logística de fatores de risco

relacionados à presença de sintomas de asma no último ano

A análise dos resultados de regressão logística mostrou que a inclusão

das 14 variáveis com p < 0,2 mantinha uma amostra final considerada

adequada para a análise estatística, com 288 alunos (54,5% da amostra

total).

Após a análise de regressão binária logística (Backward Stepwise),

utilizando-se como variável dependente a positividade da questão 2 de

Asma, sete fatores permaneceram no modelo final, sendo seis de maneira

estatisticamente significante e apresentando-se como fatores associados:

Sintomas de rinite nos últimos 12 meses – questão 2 (ORajustado = 3,2;

IC 95% = 1,7 – 5,9 e p < 0,001); Positividade ao TCHI (pápula > 3 mm para

1 alérgeno ou mais) com ORajustado = 2,8; IC 95% = 1,5 – 5,3 e p = 0,002;

Parto prematuro com ORajustado = 3,8; IC 95% = 1,5 – 9,6 e p = 0,004;

Nunca consome vegetais cozidos com ORajustado = 2,6; IC 95% = 1,3 – 5,7

e p = 0,01; Resposta positiva para eczema em locais característicos -

questão 3 com ORajustado = 2,9; IC 95% = 1,1 – 7,3 e p = 0,027 e mãe

alérgica com ORajustado = 2,0; IC 95% = 1,0 – 3,9 e p = 0,043 , sendo

apresentados na Tabela 9 e Figura 3. A ausência do consumo de frutas

frescas não se mostrou significante (ORajustado = 3,2; IC 95% = 0,8 – 12,6 e

p = 0,091).

Resultados 53

Tabela 8 – Análise Univariada dos fatores de risco do Questionário Complementar (QC) para presença ou não de Asma, respectivas razões de chance (ORbrutos), intervalos de confiança (IC) de 95%, nível de significância (p), total de asmáticos expostos, seus percentuais e a amostra para cada fator analisado

FATOR DE RISCO OR brutos IC95% p Asmáticos Expostos

(%)

Amostra

Vacina Sarampo NR NR 1 105 (24,9) 421 Não dividiu o quarto no 1º ano 1,0 0,6 – 1,8 1 19 (5,7) 331 Mãe fumou durante a gestação 1,0 0,7 – 1,6 1 25 (6,7) 371 Sexo Feminino 1,0 0,7 – 1,4 0,919 88 (16,7) 528 Não apresentou verminose 0,9 0,5 – 1,7 0,872 80 (20,5) 390 Fumantes em casa atualmente 0,9 0,6 – 1,5 0,826 47 (10,5) 446 Aleitamento por < 6m 0,9 0,6 – 1,5 0,816 42 (10,7) 393 Mãe fuma atualmente 0,9 0,6 – 1,5 0,804 29 (6,9) 418 Mãe fumou no 1º ano 0,9 0,6 – 1,6 0,794 27 (7,7) 351 Aleitamento exclusivo < 6m 1,1 0,6 – 2,0 0,774 77 (20,1) 383 Exposição à creche/berçário 1,1 0,6 – 2,0 0,774 95 (21,3) 447 Vacina Coqueluche 1,5 0,4 – 5,5 0,773 91 (23,6) 385 Presença de animais em casa atual 1,1 0,7 – 1,7 0,735 75 (16,7) 448 Nunca consome sucos de fruta 0,7 0,2 – 2,3 0,770 3 (0,7) 419 Gemelaridade 1,5 0,4 – 6,1 0,698 3 (0,7) 448 Não recebeu vacina BCG 0,7 0,2 – 2,7 0,697 3 (0,8) 395 Não ter irmãos mais novos 0,9 0,6 – 1,4 0,662 65 (14,5) 448 Peso ao nascer < 2500g 1,2 0,7 – 2,2 0,538 18 (4,2) 432 Não apresentou sarampo Doença 1,2 0,7 - 2,1 0,502 83 (20,0) 416 Animais em casa no 1º ano 0,8 0,5 – 1,3 0,479 31 (6,9) 448 Idade de início creche/berçário < 1ano 0,7 0,4 – 1,5 0,467 71 (20,7) 343 Presença de Umidade na casa 1,2 0,8 – 1,9 0,431 45 (10,1) 447 Consumo de refrigerantes

> 3x/semana 1,8 0,5 – 6,5 0,420 45 (22,0) 205

Consome peixe < 1x/semana 1,4 0,8 – 2,7 0,302 85 (21,4) 397 Divide o quarto atualmente 1,4 0,8 – 2,4 0,295 22 (5,1) 430 Pai alérgico 1,4 0,8 – 2,5 0,268 19 (4,2) 448 Nunca consome vegetais crus 1,4 0,8 – 2,3 0,260 25 (6,1) 412 Tuberculose Doença 0,3 0,1 – 2,4 0,260 2 (0,5) 373 Não ter > 2 irmãos mais novos 0,7 0,4 – 1,2 0,174 28 (6,3) 448 Não ter Coqueluche Doença 0,3 0,1 – 1,6 0,166 90 (24,1) 374 Não ter > 2 irmãos mais velhos 1,5 0,9 – 2,5 0,160 21 (4,7) 448 Não ter Irmãos mais velhos 0,7 0,5– 1,1 0,150 52 (11,6) 448 Parto cesáreo 1,5 0,9 – 2,3 0,101 48 (12,0) 401 Nunca consome frutas frescas 2,6 1,0 – 6,3 0,060 9 (2,2) 416 Nunca consome vegetais cozidos 1,8 1,0 – 3,2 0,042 23 (5,6) 413 Parto Prematuro 2,3 1,2 – 4,2 0,014 20 (4,8) 413 Mãe alérgica 1,9 1,2– 3,0 0,012 39 (8,7) 448 Rinite – questão 2 positiva 4,3 2,8 – 6,4 < 0,001 91 (17,2) 528 Rinoconjuntivite – questão 3

positiva 2,6 1,7 – 4,0 < 0,001 55 (10,4) 528

Eczema – questão 2 positiva 3,1 1,8 – 5,4 < 0,001 31 (5,9) 528 Eczema em locais característicos –

questão 3 positiva 3,4 1,9– 6,2 < 0,001 25 (4,7) 528

Positividade de > 1 alérgeno no teste alérgico 2,6 1,8– 4,0 < 0,001 94 (17,8) 528

NR – análise estatística não foi realizada, pois uma das caselas apresentava valor igual a zero

Resultados 54

Tabela 9 - Fatores de risco relacionados à positividade da questão 2 sobre Asma

com seus ORbrutos (análise univariada) e ORajustados (análise regressão

logística) com respectivos IC 95% e nível de significância (p ).

Fator de Risco ORbruto IC 95% ORajustado IC 95% p

Não ter 2 ou mais irmãos mais novos 0,7 0,4 – 1,2 Ns ns ns

Não ter coqueluche doença 0,3 0,1 – 1,6 Ns ns ns

Não ter 2 ou mais irmãos mais velhos 1,5 0,9 – 2,5 Ns ns ns

Não ter irmãos mais velhos 0,7 0,5 – 1,1 Ns ns ns

Parto cesáreo 1,5 0,9 – 2,3 Ns ns ns

Nunca consome frutas frescas 2,6 1,0– 6,3 Ns ns ns

Rinoconjuntivite – questão 3 positiva 2,6 1,7 – 4,0 Ns ns ns

Eczema – questão 2 positiva 3,1 1,8 – 5,4 Ns ns ns

Mãe alérgica 1,9 1,2– 3,0 2,0 1,0 – 3,9 0,043

Eczema em locais característicos – questão 3 positiva

3,4 1,9 – 6,2 2,9 1,1 – 7,3 0,027

Nunca consome vegetais cozidos 1,8 1,0 – 3,2 2,6 1,3 – 5,7 0,010

Parto Prematuro 2,3 1,2 – 4,2 3,8 1,5 – 9,6 0,004

Positividade de > 1 alérgeno no teste alérgico 2,6 1,8 - 4,0 2,8 1,5 – 5,3 0,002

Rinite – questão 2 positiva 4,3 2,8 – 6,4 3,2 1,7 – 5,9 < 0,001

ns – não significante

Resultados 55

Figura 3 – Fatores de risco relacionados à positividade da questão 2 - resposta

afirmativa para sibilos no último ano (ORajustados, IC 95% e p )

• Mãe alérgica (OR = 2,0; IC 95% = 1,0 – 3,9; p = 0,043)

• Eczema - questão 3 positiva (OR = 2,9; IC 95% = 1,1 – 7,3; p = 0,027)

• Nunca consome vegetais cozidos (OR = 2,6; IC 95% = 1,3 – 5,7; p = 0,010)

• Parto Prematuro (OR = 3,8; IC 95% = 1,5 – 9,6; p = 0,004)

• Positividade ao TCHI (OR = 2,8; IC 95% = 1,5 – 5,3; p = 0,002)

• Sintomas de Rinite nos últimos 12 meses (OR = 3,2; IC 95% = 1,7 - 5,9; p < 0,001)

0,1

101Odds ratio ajustados

Resultados 56

4.6.2 Análise de regressão logística de fatores de risco

relacionados à positividade do TCHI

A análise dos resultados de regressão logística mostrou que a

inclusão das 10 variáveis com p < 0,2 mantinha uma amostra final

considerada adequada para a análise estatística com 332 alunos (62,9% da

amostra total).

Após a análise de regressão binária logística (Backward Stepwise),

utilizando-se como variável dependente a positividade do TCHI e incluindo-

se as 10 variáveis destacadas na Tabela 11, apenas quatro fatores

permaneceram no modelo final de maneira estatisticamente significante e

apresentando-se como fatores associados: Sibilos nos últimos 12 meses –

questão 2 (ORajustado = 2,3; IC 95% = 1,3 – 4,1; p= 0,004); Sintomas de

rinite nos últimos 12 meses - questão 2 (ORajustado = 1,9; IC 95% = 1,2 –

3,1; p = 0,009); Pai alérgico (ORajustado = 2,2; IC 95% = 1,1 - 4,4; p = 0,032)

e Parto cesárea (ORajustado = 1,7; IC 95% = 1,1 - 2,7; p = 0,028), sendo

apresentados na Tabela 11 e Figura 4.

Resultados 57

Tabela 10 – Análise Univariada dos fatores de risco do Questionário Complementar em relação à positividade a pelo menos um alérgeno no TCHI, razões de chance (ORbrutos), intervalos de confiança (IC) 95%, nível de significância (p), total de pacientes com TCHI expostos, seus percentuais e amostra para cada fator analisado

FATOR DE RISCO ORbrutos IC 95% p TCHI

exposto (%)

Amostra

Não apresentar verminose 1,1 0,7– 2,0 0,679 169 (43,3) 390 Vacina Sarampo 1,0 0,1 – 16,8 1,000 214 (50,8) 421 Mãe fumou durante a gestação 1,0 0,6 – 1,6 1,000 47 (12,7) 371 Gemelaridade 1,2 0,3 – 4,7 1,000 5 (1,1) 448 Umidade na casa 1,0 0,7 – 1,5 0,922 83 (18,6) 447 Presença de animais em casa

no 1º ano 1,0 0,7 – 1,4 0,918 70 (15,6) 448 Peso ao nascer < 2500g 1,0 0,6 – 1,6 0,893 32 (7,4) 432 Nunca consome frutas frescas 1,2 0,5 - 3,0 0,820 11 (2,6) 416 Vacina Coqueluche 1,2 0,4 – 3,1 0,807 188 (48,8) 385 Consome peixe < 1x/sem 1,1 0,7 – 1,8 0,798 161 (40,6) 397 Fumantes em casa atual 1,1 0,7 – 1,6 0,774 98 (22,0) 446 Não ter irmãos mais velhos 0,9 0,7– 1,4 0,773 133 (29,7) 448 Mãe fumou no 1º ano 1,1 0,7 – 1,8 0,723 53 (15,1) 351 Aleitamento exclusivo < 6m 0,9 0,6 – 1,5 0,709 44 (11,5) 383 Não dividiu o quarto no 1º ano 1,2 0,7– 1,9 0,688 33 (11,8) 331 Não ter Coqueluche Doença 0,5 0,1 – 2,8 0,685 184 (49,2) 373 Parto Prematuro 1,2 0,7 – 2,2 0,646 26 (6,3) 413 Tuberculose Doença 0,3 0,1 – 3,3 0,623 185 (49,6) 373 Nunca consome sucos fruta 0,8 0,3 – 2,1 0,622 7 (1,7) 419 Mãe fuma atualmente 1,1 0,7 – 1,7 0,588 62 (14,8) 418 Exposição à creche/berçário 1,2 0,7 – 1,9 0,532 189 (42,3) 447 Não ter 2 ou mais irmãos mais

novos 1,2 0,8 – 1,9 0,480 183 (40,8) 448 Consumo de refrigerantes

> 3x/semana 1,6 0,6 – 4,1 0,479 85 (41,5) 205 Aleitamento por < 6m 0,9 0,6 – 1,3 0,478 83 (21,1) 393 Não apresentou Sarampo Doença 1,2 0,8 – 1,9 0,415 165 (39,7) 416 Eczema em locais característicos

– questão 3 positiva 1,4 0,7 – 2,5 0,365 27 (5,2) 528 Idade de início creche/ berçário

< 1ano 0,7 0,4– 1,4 0,349 27 (7,9) 343 Eczema – questão 2 positiva 1,3 0,8 – 2,2 0,348 35 (6,6) 528 Divide o quarto atualmente 1,4 0,8 - 2,3 0,301 41 (9,5) 430 Não ter irmãos mais novos 1,2 0,9 - 1,8 0,256 106 (23,7) 448 Presença de animais em casa

atualmente 1,3 0,9 - 1,9 0,236 153 (34,1) 448 Não recebeu vacina BCG 3,7 0,8 - 18,2 0,100 2 (0,5) 395 Nunca consome vegetais crus 0,6 0,4 – 1,0 0,050 33 (8,0) 412 Não ter 2 ou mais irmãos

Mais velhos 1,6 1,0 – 2,5 0,045 44 (9,8) 448 Rinoconjuntivite –

questão 3 positiva 1,8 1,1 – 2,5 0,016 77 (14,6) 528 Pai alérgico 2,1 1,2– 3,7 0,013 40 (8,9) 448 Sexo Feminino 0,6 0,4 – 0,9 0,009 150 (28,4) 528 Parto cesáreo 1,8 1,2 – 2,7 0,005 94 (23,4) 401 Mãe alérgica 1,9 1,2 – 2,9 0,005 70 (15,6) 448 Rinite – questão 2 positiva 1,9 1,3 – 2,7 0,001 122 (23,1) 528 Sibilos nos últimos 12 meses –

questão 2 2,6 1,8– 4,0 < 0,001 94 (17,8) 528 TCHI – teste cutâneo de hipersensibilidade imediata

Resultados 58

Tabela 11 - Fatores de risco relacionados à positividade do TCHI com seus ORbrutos (análise univariada) e ORajustados (análise regressão logística) com respectivos IC 95%

Fator de Risco ORbruto IC 95% ORajustado IC 95% p

Não recebeu Vacina BCG 3,7 0,8 - 18,2 ns ns ns

Nunca consome vegetais crus 0,6 0,4 - 1,0 ns ns ns

Não ter 2 ou mais irmãos mais velhos 1,6 1,0 – 2,5 ns ns ns

Rinoconjuntivite – questão 3 positiva 1,8 1,1 – 2,5 ns ns ns

Sexo Feminino 0,6 0,4 – 0,9 ns ns ns

Mãe alérgica 1,9 1,2 – 2,9 ns ns ns

Parto cesáreo 1,8 1,2 – 2,7 1,7 1,1 – 2,7 0,028 Pai alérgico 2,1 1,2– 3,7 2,2 1,1 – 4,4 0,032

Rinite – questão 2 positiva 1,9 1,3 – 2,7 1,9 1,2 – 3,1 0,009

Sibilos nos últimos 12 meses – questão 2

positiva 2,6 1,8– 4,0 2,3 1,3 – 4,1 0,004

ns – não significante Figura 4 - Fatores de risco relacionados à positividade a pelo menos um alérgeno

no TCHI (ORajustados, IC 95% e p )

• Parto cesárea (OR = 1,7 IC 95% = 1,1 – 2,7 p = 0,028)

• Pai alérgico (OR = 2,2 IC 95% = 1,1 – 4,4; p = 0,032)

• Rinite – questão 2 positiva (OR = 1,9 IC 95% = 1,2 – 3,1; p = 0,009)

• Sibilos nos últimos 12 meses (OR = 2,3 IC 95% = 1,3 - 4,1 p = 0,004)

0,1 1 10

Odds ratio ajustados

5. DISCUSSÃO

Discussão 60

5. DISCUSSÃO

A prevalência das doenças atópicas tem aumentado em várias

regiões do mundo nos últimos 20 a 30 anos, com magnitudes variáveis em

cada país ou mesmo em cada região do mesmo país, e em diferentes

grupos populacionais, atingindo aumentos de até 5 a 6% ao ano 1-3, 31,108. O

conhecimento da evolução temporal na prevalência das doenças alérgicas

só é possível pela realização de estudos epidemiológicos que permitam o

reconhecimento dos fatores etiológicos que determinam sua freqüência e

distribuição em diferentes populações, muitas vezes possibilitando propostas

efetivas de prevenção.

A falta de uma definição precisa de asma torna a comparação de

prevalência desta doença em diferentes países pouco confiável. Embora

subjetivos, os questionários escritos (QE) de sintomas são os instrumentos

mais utilizados em estudos epidemiológicos para problemas respiratórios e

vêm sendo utilizados desde os anos 60, quando foi proposto o primeiro

questionário padronizado para investigação de bronquite crônica e obstrução

das vias aéreas109,110. Até a década de 70, as questões se baseavam nos

sintomas como tosse e dispnéia e investigavam fatores de risco como o

fumo e exposições ocupacionais durante toda a vida dos indivíduos

pesquisados. Somente após os anos 80 as pesquisas epidemiológicas se

concentraram na asma como a mais importante causa de doença obstrutiva

crônica13-15,109-112.

Discussão 61

A qualidade e consistência de um questionário epidemiológico são

possíveis quando suão mesmo é validado, comprovando-se sua

reprodutibilidade no local onde está sendo aplicado. Assim, a padronização

de um questionário de sintomas limita os vícios, maximizando sua validação

e reprodutibilidade, mesmo conhecendo-se suas limitações pela falta de

medidas objetivas do evento que está sendo estudado113.

O protocolo ISAAC foi o primeiro estudo elaborado com o intuito de

avaliar a prevalência da asma, rinite e eczema em duas faixas pediátricas de

grande importância para estas doenças. Utiliza um QE de sintomas, simples

e auto-aplicável, com questões fundamentais relativas aos últimos 12 meses

do ano, e recomenda a validação local para sua utilização e um modo de

aplicação do questionário de maneira a não permitir influências do

examinador no momento de seu preenchimento17. Essa capacidade de

identificar os possíveis asmáticos, sem a necessidade de utilização de

provas de função pulmonar e de reatividade brônquica, tornou sua aplicação

universal. Questionários sobre asma que valorizam apenas o diagnóstico

realizado pelo médico também podem incorrer em erros, pois em algumas

crianças a asma pode nunca ser diagnosticada, até mesmo pela falta de

acesso a serviços de saúde113.

Para a população pediátrica brasileira, o questionário ISAAC já foi

validado em sua sensibilidade e especificidade, atingindo plenamente seus

objetivos de avaliar a prevalência das doenças alérgicas 25,26.

O questionário ISAAC foi aplicado no Brasil em sua Fase I entre os

anos de 1995 e 1997 em sete cidades, incluindo Porto Alegre, Curitiba, São

Discussão 62

Paulo na região centro-sul, Uberlândia, Itabira, Salvador e Recife. Para a

faixa etária de 13 a 14 anos foram incluídos 20.554 adolescentes114. Em São

Paulo, foi aplicado na região centro-sul da cidade em 1995, 1999 e em 2002,

mas a maior cidade brasileira possui grande variabilidade de aspectos

físicos e demográficos que impõem a necessidade de aplicação desse

questionário em diferentes partes da cidade.

A metrópole paulistana está localizada a uma latitude aproximada de

23o21’ e longitude de 46o44’, junto ao trópico de Capricórnio, o que implica

em uma realidade climática que varia entre os climas tropicais úmidos de

altitude, com período seco definido, e aqueles subtropicais,

permanentemente úmidos do Brasil meridional.

A região metropolitana da cidade de São Paulo, com 8.051km2,

abrange uma população de aproximadamente 16 milhões de habitantes em

uma área urbanizada de 1.747 km2. No entanto, a distribuição da população

nesse território é bastante desigual, sendo que a maior concentração está no

município de São Paulo, que abriga 9,8 milhões (61% do total) numa área de

1.051 km2. Nesta área se distribuem cerca de 4,4 milhões de domicílios,

sendo 1.080 favelas e ao mesmo tempo, circulam por suas ruas e avenidas

5,7 milhões de veículos particulares (21% da frota nacional). O Município de

São Paulo está inserido num contexto de terras altas (entre 720 a 850

metros, predominantemente), chamado Planalto Atlântico, com topografia

variando entre planícies aluviais (várzeas), colinas, morros, serras e maciços

com as mais variadas orientações; a poucos quilômetros de distância (45 km

em média) encontra-se o Oceano Atlântico101.

Discussão 63

Esse conjunto de diferentes padrões climáticos e físicos fazem com

que a cidade de São Paulo possua variações entre suas diferentes regiões.

Devido a essas diferenças, a proposta desse estudo foi avaliar a

prevalência de doenças alérgicas, assim como possíveis fatores de risco a

elas relacionados, numa população de alunos de 13 e 14 anos moradores da

região oeste da cidade de São Paulo. A escolha pela região oeste poderia

identificar diferenças em relação aos estudos que utilizaram o QE ISAAC na

região centro-sul. Além disso, o Departamento de Pediatria está ligado

historicamente ao Distrito de Saúde do Butantã através da Assistência

Comunitária do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade

de Medicina de São Paulo e vem mantendo diversas atividades nesta região,

o que permitiria, frente ao conhecimento da prevalência das doenças

alérgicas nesse Distrito a realização de propostas de intervenção para

melhoria da saúde dos escolares nela residentes.

5.1 Prevalência comparativa de Asma e sintomas associados

Em relação aos dados de prevalência de asma do QE (módulo 1)

obtidos no presente estudo, observamos que a presença de sibilos nos

últimos 12 meses (questão 2) foi de 21,9%. Este resultado se mostrou

inferior ao obtido em 1995 na região centro-sul de São Paulo de 23,3%, mas

praticamente igual ao obtido na mesma região em 1999 de 21,2% e maior

que o obtido mais recentemente, em 2002, de 18,6%114-116. Em relação a

outras cidades brasileiras, essa mesma questão foi respondida

Discussão 64

afirmativamente, em média, por 21,1% de todos os escolares na mesma

faixa etária que participaram na Fase I do projeto ISAAC, resultado bastante

semelhante do encontrado neste estudo. As variações encontradas nas

outras cidades brasileiras estavam entre 27,1% em Salvador até 9,6% em

Itabira, mostrando grandes diferenças regionais em nosso País114.

Mais recentemente, outras publicações que aplicaram o QE ISAAC

têm mostrado que os resultados na região oeste de São Paulo se encontram

em posição intermediária entre outras cidades brasileiras como, por

exemplo: 14,7% em Maceió117, 15,8% em Montes Claros118, 19,1% em

Recife119, 23,0% em Santo André120, 21,2% em Cuibá121 e 26,4% em

Belém122.

Em relação à América Latina22, que na Fase I englobou 52.549

adolescentes de 13 a 14 anos, a prevalência de sibilos nos últimos 12 meses

variou de 6,6% a 27% (média de 19,7%), um pouco abaixo da prevalência

encontrada neste estudo, sugerindo que São Paulo apresenta prevalências

médias bem próximas ou um pouco maiores do que as encontradas na

América Latina.

No mundo, o estudo ISAAC em sua Fase I mostrou uma média de

13,8% (variação de 1,6% na Índia até 36,7% na Escócia) de positividade da

resposta sibilos no último ano123.

Novamente, os dados deste estudo mostram valores de sibilos no

último ano bem maiores que a média mundial, aproximando estes resultados

dos maiores percentuais encontrados no mundo123.

Discussão 65

Em relação ao diagnóstico médico de asma, correspondente à

questão 6 do QE ISAAC, os resultados da região oeste de São Paulo

mostram que apenas 8,9% dos adolescentes já havia recebido este

diagnóstico, contrastando com a presença de sintomas no último ano de

21,9%, o que pode ser decorrente de subdiagnóstico de asma. Várias

possibilidades poderiam ser aventadas para explicar esta diferença, como:

acesso ao sistema de saúde, dificuldade da população de adolescentes ser

inserida no sistema de saúde, dificuldades no reconhecimento da asma por

parte dos pacientes e/ou familiares e mesmo dos médicos que atendem esta

parcela da população, e diferenças regionais na nomenclatura da asma.

Esta diferença entre o diagnóstico médico e o de sintomas também

ocorreu quando da aplicação do QE nos anos de 1995, 1996 e 2002 em

adolescentes na região centro-sul da cidade de São Paulo, onde apenas

10%, 8,4% e 10,3% respectivamente, responderam já ter recebido o

diagnóstico de “asma alguma vez”. Em outras cidades brasileiras a diferença

entre a presença de asma nos últimos 12 meses e o diagnóstico de asma

alguma vez também esteve presente, sendo em média de 21,1% versus

13,9%, respectivamente114. Merece destaque que nos locais onde se utilizou

outro sinônimo como bronquite, as respostas foram superiores para asma ou

bronquite alguma vez em relação à presença de sibilos no último ano. Em

Montes Claros, 15,8% e 23,8% dos adolescentes responderam apresentar

sibilos nos últimos 12 meses e bronquite alguma vez na vida, o mesmo

ocorrendo em Cuiabá, onde as respostas foram de 21,2% e 26,4% para as

mesmas questões acima citadas118,121. No Município de Santo André, em

Discussão 66

São Paulo a resposta à pergunta “asma alguma vez” esteve presente em

9,0% dos adolescentes e quando perguntados sobre “bronquite alguma vez”,

os percentuais atingiram 28%, mostrando as dificuldades dos pacientes em

entender as diferenças entre asma e bronquite e podendo superdiagnosticar

asma120.

Essa mesma tendência de menor percentual de resposta para “asma

alguma vez” em relação a sibilos no último ano também foi observada em

outras regiões do mundo. Mallol et al.22 na América Latina mostrou que as

prevalências de “asma alguma vez” apresentaram média de 12,6% com

variação de 5,5% a 28,0% e sibilos no último ano uma média de 19,7% com

variação de 6,6% a 27,0%. No mundo, os dados publicados na Fase I –

ISAAC123 mostraram em média 13,8% de respostas positivas a sibilos no

último ano e 11,3% de asma alguma vez (variação de 1,4% até 30,4%), com

grandes diferenças regionais e mesmo dentro de cada país.

O diagnóstico de asma pela pergunta direta; “já apresentou asma

alguma vez na vida” é mais simples e específica, mas pode ser pouco

sensível, como já apontado em 1992 por Burr112. Além disso, o limite

temporal de 12 meses facilita a lembrança dos sintomas.

A asma continua sendo uma doença que estigmatiza a população e,

muitos médicos, por desconhecimento da asma como doença crônica e que

merece maiores cuidados, persistem em nomeá-la com outros “sinônimos”

que a população aceita com mais tranqüilidade. A população de

adolescentes também já passou para uma fase em que as consultas

regulares se tornam menos freqüentes, o que poderia explicar o

Discussão 67

desconhecimento pelo adolescente de uma possível asma e com isso a

baixa resposta da presença de asma alguma vez nesta faixa etária.

A gravidade da asma pode ser avaliada pelas questões presentes no

QE ISAAC referentes ao número de crises no último ano (questão 3), ao

sono prejudicado pelos sibilos no último ano (questão 4) e pela limitação da

fala por sibilos no último ano (questão 5). Comparando-se os resultados

obtidos no presente estudo com os outros centros brasileiros, observou-se

que 24,7% dos adolescentes responderam ter apresentado pelo menos uma

crise de sibilância, 14,5% ter seu sono prejudicado por sibilos e 5,6% ter

limitação da fala por sibilos no último ano nesta casuística. Na região centro-

sul de São Paulo no ano de 1996 esses resultados corresponderam a

24,6%, 12,0% e 2,4%, respectivamente, no ano de 1999 os resultados

mostraram percentuais de 20,9% , 9,4% e 2,7% e no ano de 2002 de 21,1%,

10,2% e 2,9%. Pode-se notar que os resultados desta casuística apresentam

maior percentual de gravidade de asma, de maneira geral, e em especial se

for levado em conta a dificuldade da fala por crise de sibilos no último ano,

que se apresentou quase duas vezes maior na região oeste de São Paulo,

quando comparados com os resultados em qualquer ano pesquisado na

região centro-sul de São Paulo 115,116. Não foi objeto desta pesquisa a

comparação dos níveis de poluentes existentes na região oeste com as

demais regiões de São Paulo. A presença de grandes rodovias cruzando a

maioria dos bairros onde se localizavam as escolas deste estudo poderia

explicar a maior gravidade da asma aqui encontrada.

Discussão 68

Nos dados obtidos na Fase I – ISAAC no Brasil os percentuais médios

referentes às mesmas questões mencionadas acima mostraram 21,5% para

pelo menos, uma crise de sibilos, 11,5% para sono prejudicado por sibilos e

4,9% para fala limitada pelos sibilos no último ano114. Ressalta-se a

semelhança dos resultados para a limitação da fala no último ano por sibilos

do presente estudo, com os dados obtidos em Porto Alegre (5,6% em SP

oeste e 5,7% em Porto Alegre) e com Itabira que apresentou valores

maiores (6,5%).

Dados nacionais mais recentes também mostraram variações em

relação à limitação da fala no último ano, com valores de 3,0% em Santo

André120, 3,2% em Montes Claros118, 4,0% no Recife119, 4,0% em Cuiabá 121,

5,4% em Maceió 117 e 6,6% em Belém 122.

Em relação à América Latina, Mallol et al.22 apontam para valores

médios de 9,0% para sono prejudicado pelos sibilos no último ano (variação

de 3,9% a 15,2%) e de 4,7% para fala prejudicada por sibilos no último ano

(variação de 1,3% a 10,1%). No mundo, o percentual médio para fala

limitada pelos sibilos foi de 3,8% (variação de 0,4% a 13,3%)123, mostrando

que os dados obtidos nesta amostra se encontram entre os mais altos

relatados pela metodologia ISAAC no Brasil e também em outros países.

A publicação de todos os resultados do estudo ISAAC no Brasil, em

sua Fase III, poderá auxiliar no entendimento da evolução da prevalência de

asma e conhecer se existe uma estabilização ou decréscimo em suas

prevalências e gravidade como vem ocorrendo em vários países do mundo8-10.

Discussão 69

5.2 Prevalência comparativa de Rinite e sintomas associados

A rinite alérgica representa um problema de saúde que afeta de 10 a

25% da população mundial com aumento nas últimas décadas. Embora

muitos médicos e pacientes não considerem a rinite como uma doença,

vários estudos tem demonstrado sua importância como causa de morbidade,

afetando o rendimento escolar e a produtividade no trabalho, com impactos

econômicos substanciais124-126.

O diagnóstico de rinite é essencialmente clínico, pois torna-se difícil

dispor de exames objetivos para comprovar sua presença em grandes

populações. Os primeiros estudos epidemiológicos, utilizaram questionários

para analisar a prevalência de rinite, com os termos “catarro nasal” ou

“coriza nasal durante a primavera”. Mais recentemente, o estudo ISAAC foi

elaborado para maximizar as pesquisas em prevalência das doenças

alérgicas, estabelecendo metodologia padronizada através de QE 22, 127,128.

O QE ISAAC para rinite (módulo 2) tem como objetivos: identificar indivíduos

com ou sem rinite na população onde é aplicado (questões 1 e 2), prever,

entre os indivíduos que apresentam rinite, quais os possíveis atópicos

(questão 3 – rinoconjuntivite), a sua gravidade (questão 5) e o diagnóstico

médico de rinite (questão 6). A validação do QE para rinite no Brasil foi

realizado por Esteves et al.128 em Curitiba, sendo utilizada a questão 6 com

modificação (“você já teve alguma vez alergia ao pólen na primavera?”) pela

freqüência da polinose naquela cidade e por Vanna et al.26 , em São Paulo,

utilizando a questão 6 à semelhança do presente estudo.

Discussão 70

A questão 1, sobre a presença de sintomas de rinite alguma vez na

vida, na ausência de resfriados ou gripe, foi positiva em 39,9% e a questão

2, que restringia estes sintomas aos últimos 12 meses, em 30,1% dos

adolescentes que participaram deste estudo. O valor preditivo positivo para

detectar rinite utilizando estas duas questões atingiu 80% em estudo

realizado em adultos em Londres17. Quando são comparados os resultados

da região oeste com os obtidos na região centro-sul da cidade de São Paulo

em diferentes anos116, nota-se que os resultados da questão 1 se mostraram

mais elevados na região centro-sul em 1996 (45,3%), 1999 (44,5%) e 2002

(41,3%). O mesmo ocorreu para a questão 2 nos anos de 1996 (34,0%) e

1999 (34,2%), mas com maior prevalência quando comparados com os

dados de 2002 (30,1% na região oeste de São Paulo versus 27,3% na

região centro-sul).

Em Santo André120, a questão 1 foi respondida afirmativamente por

40,0% dos adolescentes, resultado muito semelhante ao encontrado neste

estudo, e a questão 2 por 28,3%, resultado um pouco inferior.

Ao comparar-se com os resultados obtidos na Fase I – ISAAC no

Brasil130, a média das respostas positivas para questão 1 foi de 49% e para

questão 2 de 34,2% resultados superiores ao encontrado neste estudo.

Em outras cidades brasileiras onde foi aplicado o QE ISAAC em suas

Fases I e III para doenças alérgicas, foram publicados poucos resultados

referentes aos módulos de rinite e eczema alérgico, priorizando-se as

publicações do módulo asma. Mesmo em outros países, os resultados do

Discussão 71

módulo rinite têm originado menor número de publicações, mas as mais

relevantes terão, a seguir, seus resultados comparados ao desta casuística.

Montefort et al.131 publicaram em 1998 os dados referentes à rinite na

Ilha de Malta, tendo encontrado percentuais muito elevados para as

respostas 1 e 2 do QE ISAAC, 52,7% e 47,4%, respectivamente. Na

Espanha, Carvalho el al132 em 2000, apresentaram os resultados do módulo

2 de rinite do estudo ISAAC Fase I e mostraram que a questão 1, sobre rinite

alguma vez na vida, e a questão 2, rinite no último ano, foram respondidas

afirmativamente por 49,7% e 35,5% dos adolescentes, respectivamente,

resultados superiores aos encontrados nesta população de adolescentes.

Mercer et al.133, mais recentemente na África do Sul, publicaram os

dados referentes às questões sobre rinite do QE ISAAC e mostraram que

40,8% dos adolescentes de 13 e 14 anos responderam já ter apresentado

sintomas de rinite alguma vez (questão 1) e 33,2% no último ano (questão

2). Os autores também aplicaram um questionário sócio-econômico que foi

relacionado aos percentuais de questões respondidas afirmativamente e

encontraram que as prevalências de respostas positivas tanto para questão

1 (alguma vez rinite) e questão 2 (rinite no último ano) aumentavam

paralelamente ao aumento do nível sócio-econômico.

Esamai et al.134 publicaram os resultados do estudo ISAAC Fase I e

Fase III, mostrando que houve aumento na prevalência de rinite alguma vez

(questão 1) e rinite no último ano (questão 2), com valores de 32,4% em

1995 e 43% em 2002 para questão 1, e 25,3% em 1995 e 31,4% em 2001

para a questão 2.

Discussão 72

Nas Américas, foram publicados os resultados do estudo ISAAC-

Fase I da cidade de Cuernavaca, México em 1997 por Tatto-Cano et al.135.

Os autores mostraram sintomas nasais no último ano (questão 2) em 23,5%

dos alunos entre 11 e 14 anos. Na Argentina, Teijeiro136 apresentou seus

resultados sobre rinite do estudo ISAAC na Fase III e mostrou que 49,5%

dos adolescentes apresentaram alguma vez sintomas de rinite e 40,0%

apresentaram estes sintomas no último ano.

As grandes variações entre diferentes regiões em relação à resposta

positiva às questões 1 e 2 podem refletir a dificuldade dos adolescentes em

diferenciar sintomas da rinite com sintomas do resfriado comum. Além disso,

sobre rinite, faltam publicações para comparar as tendências temporais nos

diferentes centros que participaram tanto da Fase I como III do estudo

ISAAC e para se conhecer se está ocorrendo um aumento em suas

prevalências.

Um dos poucos relatos que compararam a evolução dos sintomas de

rinoconjuntivite entre Fase I (1995) e Fase III (2002) foi descrito por

Anderson et al.137 no Reino Unido. Os autores mostraram uma redução de

17,7% da prevalência de rinoconjuntivite (18,4% em 1995 para 15,1% em

2002) e um aumento da prevalência de resposta de sintomas de rinite

alguma vez (questão 1) de 7,6% (34,8% em 1995 para 37,4% em 2002). Os

resultados demonstram uma prevalência de sintomas de rinite alguma vez

muito próximos aos encontrados neste estudo.

Em relação às questões sobre presença de sintomas nasais

associados a oculares (questão 3 sobre rinoconjuntivite) e o diagnóstico de

Discussão 73

rinite (questão 6) pode-se observar valores de prevalência menores do que

os já referidos nesta casuística e nos estudos apresentados anteriormente.

Os sintomas de rinoconjuntivite estiveram presentes em 19,8% e o

diagnóstico de rinite em 18,9% dos adolescentes que participaram do estudo

ISAAC na região oeste de São Paulo. Na região centro-sul as mesmas

questões foram respondidas afirmativamente por 14,4% (questão 3) e 31,7%

(questão 6) em 1995; 13,9% e 28,9% em 1999 e 12,2% e 32,1% em 2002116.

Em Santo André120 os resultados foram de 14% para a questão 3 e

29% para questão 6 e na publicação da Fase I dos centros brasileiros130 os

resultados médios foram: para a questão 3 de 18% e para questão 6 de

19,9%. Vale ressaltar que os resultados desta casuística estão muito

próximos aos valores médios de prevalência nacional e que, ao contrário da

diferença observada entre as questões referentes a sintomas de asma e o

diagnóstico médico, observamos maior coincidência entre as prevalências

de sintomas de rinite associado aos oculares com o diagnóstico médico de

rinite. Este fato poderia refletir que o diagnóstico de rinite é mais fácil de ser

realizado e informado pelo médico do que o de asma; a questão sobre

rinoconjuntivite apresentou 78% de valor preditivo positivo em relação ao

caráter alérgico da rinite em estudo prévio17. Além disso, o caráter benigno

da rinite em relação à asma, facilitaria a disseminação de seu conhecimento

na população o que poderia se refletir na maior percentagem de resposta à

questão 6. Outra explicação possível seria o superdiagnóstico realizado

pelo próprio médico, que diagnosticaria como rinite outras rinopatias que

apresentam sintomatologia semelhante.

Discussão 74

A primeira publicação sobre a prevalência de sintomas de

rinoconjuntivite da Fase I do estudo ISAAC foi publicada por Strachan et

al.138 em 1997. O QE foi aplicado em 463.801 alunos de 13 a 14 anos em

155 centros de 56 países e mostrou grande variação na prevalência de

todos os sintomas de rinite, sendo que a prevalência média para resposta

positiva referente à rinoconjuntivite (questão 3) foi de 13,4% (variação de

1,4% até 39,7%).

Ao levar-se em conta apenas as questões 1 e 2 do módulo rinite e o

seu diagnóstico através da questão 6, novamente observa-se o provável

subdiagnóstico desta patologia em nosso país e em outros centros,

mostrando a necessidade de se conhecer sua real prevalência.

5.3 Prevalência comparativa de Eczema e sintomas associados

Eczema atópico (EA) é uma doença comum, como a maioria das

doenças alérgicas, especialmente na faixa etária pediátrica, atingindo de 5%

a 20% das crianças nos países ocidentais. Acomete muitas vezes paciente

com antecedentes familiares de atopia e representa, na maioria dos casos, o

início da marcha atópica, onde fatores ambientais, além da genética, podem

ser determinantes no seu curso natural. Estudos epidemiológicos têm

demonstrado o aumento em sua prevalência no mundo. Na Dinamarca,

Schultz Larsen, em 1993, descreveu o aumento de duas vezes na incidência

de EA entre os anos de 1965 a 1969 e após dez anos, entre 1975 a 1979 139.

Discussão 75

Na Inglaterra, a prevalência de EA aumentou de 3,1% no ano de 1974 para

6,4% no ano 1986, segundo Butland et al.140.

Com a introdução do QE ISAAC para EA, a prevalência desta doença

pode ser melhor conhecida e comparada em todo o mundo, pois emprega

um questionário de sintomas simples e padronizado, mas que necessita

validação nos locais onde é aplicado, como o que ocorreu em 2002 no

Brasil27. Formas leves de EA poderiam ser esquecidas ao longo do tempo ou

mesmo não ser mencionadas durante as consultas pediátricas de rotina;

além disso, outras dermatoses e a escabiose, muito comuns no Brasil e

outros países tropicais, poderiam provocar erros na prevalência desses

sintomas.

O protocolo ISAAC utilizou a resposta concomitante das questões 2

(“manchas na pele, que aparecem e desaparecem por pelo menos seis

meses no último ano”) e questão 3 (“manchas em locais característicos”) o

que denominou de “critério combinado” para o diagnóstico de eczema

atópico. Este critério apresenta sensibilidade de 84% e especificidade de

93%, quando comparado ao diagnóstico clínico realizado por dermatologista

no Reino Unido141. No Brasil, quando foi realizada a validação do

componente eczema do QE ISAAC27, a positividade apenas da questão 2,

conferia uma sensibilidade de 87% e especificidade de 98%, podendo ser

considerada isoladamente para o diagnóstico de eczema atópico.

A prevalência de manchas na pele alguma vez (questão 1) em nosso

estudo mostrou 15,2% de respostas positivas, enquanto que a resposta

positiva para machas na pele no último ano (questão 2) em 9,7% e, quando

Discussão 76

perguntado da localização das lesões em dobras (questão 3), os resultados

foram de 7%. De acordo com as próprias normas do estudo ISAAC, a

utilização do critério combinado, que associa as respostas afirmativas para

as questões 2 e 3 do módulo de EA, mostrou que apenas 4,8% dos alunos

apresentaram esta concomitância neste estudo.

Ao comparamos estes resultados com os obtidos na região centro-sul

da cidade de São Paulo, na mesma faixa etária em diferentes anos, notamos

que os resultados da questão 1 foram mais baixos na região centro-sul em

1996 (12,6%), 1999 (14,0%) e 2002 (12,6%). O mesmo ocorrendo para a

questão 2 que mostrou prevalências na região centro-sul nos anos de 1996

de 8,1%, 1999 (8,8%) e de 7,3% em 2002, valores inferiores aos observados

nesta casuística. A resposta à questão 3 sobre a localização das lesões

mostrou percentuais mais baixos que os encontrados nesta casuística, com

valores em 1996 de 4,8%, em 1999 de 4,6% e em 2002 de 3,7%. A

associação entre as questões 2 e 3 – critério combinado, mostrou valores de

3,7% em 1996, 4,4% em 1999 o que demonstra valores muito próximos aos

encontrados neste estudo27,116,142.

Em Santo André120 os resultados das mesmas três primeiras questões

do módulo 3 de eczema mostraram resultados inferiores aos obtidos neste

estudo, com 13,9% para questão 1, 7,0% para a questão 2 e 3,0% para

questão 3.

No Brasil, o estudo ISAAC Fase I mostrou média na resposta à

questão 2 associada à questão 3 – critério combinado de 8,1% (variação de

3,7% a 9,2%), mostrando uma posição intermediária entre os valores de

Discussão 77

prevalência mundiais que estão entre 1,0% e 17,0% descritos por Wiliams et

al.143. A prevalência para o critério combinado (4,8%) desta casuística se

encontra entre as prevalências já descritas e pode ser mais próximas da real

prevalência para o EA nos alunos de 13 a 14 anos na região oeste de São

Paulo. Também se encontram muito próximas das prevalências médias

descritas na região centro-sul de São Paulo em 1996 com 3,7% e 1999 com

4,4% das respostas positivas142.

Williams et al.143 descreveram as variações na prevalência de eczema

atópico nos países que participaram da Fase I do estudo ISAAC em

458.623 adolescentes de 13 e 14 anos e mostraram variações entre 1% na

Albânia e 17% na Nigéria, quando consideraram o critério combinado. Os

resultados desta casuística se mostram entre os extremos anteriormente

descritos e parecem ser mais próximos da real prevalência de EA do que as

respostas de sintomas ao longo da vida ou no último ano, que

superestimariam a prevalência do EA.

Nnoruka em 2004 estudou, mais recentemente, a prevalência do EA

na Nigéria144, utilizando os critérios de Hanifin e Rajka e encontrou valores

de 8,7% na população, o que mostra altas prevalências do EA mesmo em

países onde as condições sociais e ambientais poderiam se assemelhar com

as encontradas no Brasil.

Outros estudos utilizando a metodologia ISAAC mostraram resultados

variáveis para a questão 1 (eczema alguma vez), com valores médios de

10,3% descritos pelo Grupo Espanhol145, 14,4% descrito por Montefort et

al.131 em Malta, 16,0% descrito por Habbick et al.146 no Canadá, 17,0%

Discussão 78

descrito por Tatto-Cano et al.135 no México,17,3% descrito por Mercer et

al.133 na África do Sul, 21,1% e 24,3% descrito por Anderson et al.137

comparando a Fase I e III no Reino Unido e 26% descrito por Remes et al.147

na Finlândia. A questão 2 (eczema no último ano) mostrou valores médios

de 6,2% na Espanha145, 10,6% no México135, 11,5% em Malta131, 11,9% na

áfrica do Sul133, 14,1% no Canadá146 e 20% na Finlândia147. Para a questão

3 (eczema em locais característicos no último ano) as prevalências também

são muito variáveis em todo o mundo com prevalência média de 7,8% em

Israel148, 8,8% em Malta131, 8,9% na África do Sul133 e 17,0% na Finlândia147.

Em relação ao critério combinado, que parece reconhecer o EA com

maiores percentuais de especificidade e sensibilidade, apenas o resultado

descrito por Anderson et al.137 em 2004, comparou as prevalências médias

entre as Fases I e III no Reino Unido e mostrou uma redução de 29,6%,

com valores médios encontrados em 1995 (16,2%) e 2002 (11,4%), valores

ainda muito elevados comparados com os resultados obtidos nesta

casuística de 4,8%.

A questão de número 6 do módulo 3 sobre eczema atópico refere-se

ao diagnóstico médico desta doença atópica e apresentou 8,6% de

positividade neste estudo. Também podem ser observados valores médios

bastante variáveis em todos os dados nacionais e internacionais. Valores

médios mais elevados para esta questão foram encontrados na região

centro-sul de São Paulo142, 116 tanto em 1996 (14,0%), 1999 (14,8%) e 2002

(12,8%); em Santo André120, 10,5%; na África do Sul133, 12,0%; em Malta131

14,2%; no Canadá146 , 15,9% e na Finlândia147 24%.

Discussão 79

O eczema atópico, como a asma e rinite, também apresenta

prevalência elevada nos adolescentes em todo o mundo e os resultados aqui

descritos se encontram entre estas prevalências, mas outros diagnósticos

diferenciais podem estar influenciando estes resultados no Brasil, onde

diagnósticos de dermatoses, infecciosas ou não, podem ser confundidos

entre os adolescentes. Sendo facilmente reconhecida pelo exame clínico da

pele, o EA ainda permanece como uma doença que necessitaria do exame

clínico para seu melhor diagnóstico, mas os questionários de sintomas

utilizando o critério combinado têm facilitado seu diagnóstico, possibilitando

comparações regionais e mundiais.

5.4 Prevalências combinadas entre Asma, Rinite e Eczema atópico

O conceito de que as doenças alérgicas são sistêmicas e expressas

diferentemente em cada órgão, dependendo da interação dos aspectos

genéticos e o ambiente tem sido cada vez mais aceito149.

Evidências epidemiológicas e mesmo experimentais têm demonstrado

a estreita relação entre rinite e asma, de forma que os mesmos alérgenos

podem atuar para o desencadeamento das duas doenças numa via

bidirecional, isto é tanto a estimulação do nariz desencadeia sintomas no

pulmão quanto o estímulo do pulmão provoca respostas no nariz150-152.

O conceito da marcha atópica apresenta o curso natural das doenças

atópicas, caracterizado por uma seqüência típica de progressão de sinais

clínicos de eczema atópico, asma e rinite alérgica, com predominância de

Discussão 80

alguns sintomas mais do que outros. Esse conceito está bem sedimentado e

demonstra a evolução das crianças com eczema atópico ou mesmo rinite

para asma, especialmente naquelas que apresentam sintomatologia mais

grave 153,154.

A associação entre asma, rinite e eczema alérgico foi estudada pelo

estudo ISAAC desde sua Fase I 20, tendo sido descritas variações mundiais

da prevalência da associação entre pelo menos duas dessas doenças de

0,3% a 18,5%. No mesmo estudo, 3,4% dos adolescentes apresentavam

associação entre asma e rinoconjuntivite no último ano, 1,3% associação

entre rinoconjutivite e eczema atópico, 1,2% asma e eczema atópico e 1,3%

dos adolescentes apresentavam as três doenças concomitantemente. Cerca

de 73% dos adolescentes com algum sintoma no último ano apresentavam

apenas uma das doenças.

Nesta casuística, utilizando-se as questões 2 de cada módulo, houve

maior associação entre rinite no último ano e asma no último ano, com 9,4%

dos adolescentes respondendo positivamente a estas questões. As outras

associações, menos freqüentes, foram entre rinite e eczema atópico (2,3%),

asma e eczema atópico (1,5%) e asma, rinite e eczema atópico em 2,3%

dos sintomáticos.

Austin et al.155, em1999, no Reino Unido, descreveram a associação

entre sintomas de asma no último ano, rinoconjuntivite e EA (critério

combinado) entre os 13.094 adolescentes que responderam afirmativamente

a pelo menos uma das questões do estudo ISAAC. Encontraram associação

entre asma e rinoconjuntivite em 6,2%, asma e critério combinado para EA

Discussão 81

em 4,2% e rinoconjuntivite e critério combinado em 2,0%, com 4,0% dos

alunos apresentando os três sintomas concomitantemente.

Na Espanha, Martin Fernadez-Mayoralas et al.156 descreveram a

associação entre asma (questão 2 – módulo asma), rinoconjuntivite (questão

3 – módulo rinite) e eczema atópico em locais característicos (questão 3 –

módulo eczema) em 3018 alunos de 13 e 14 anos na cidade Cartagena.

Encontraram uma associação positiva entre rinoconjuntivite e eczema

(OR = 3,3) e asma e eczema (OR = 3,8), com maior risco para a associação

entre eczema e asma grave (OR = 6,4).

Os resultados encontrados nos adolescentes na região oeste de São

Paulo mostraram associação entre asma e rinite (OR = 3,7) e entre asma e

eczema (OR = 2,5) como apresentado na Tabela 5, estando de acordo com

a hipótese de que as doenças alérgicas podem ser uma única doença,

apresentando fenótipos variados na dependência da idade, e compatível

com a evolução da marcha atópica.

5.5 Fatores de risco para doenças alérgicas e atopia

As pesquisas relacionadas ao reconhecimento das causas do

aumento das doenças alérgicas têm sido focadas na identificação dos genes

da atopia, nos fatores de risco potenciais encontrados no ambiente e nos

possíveis fatores de proteção que poderiam contrabalancear o

desenvolvimento dessas doenças. Com as modificações ambientais

Discussão 82

ocorridas nas últimas décadas, especialmente em relação às infecções

infantis, dieta e ambiente onde as crianças e adolescentes freqüentam,

muitos fatores, que existiam anteriormente, deixaram de ser importantes e

outros se tornaram mais evidentes. Dessa forma, as doenças alérgicas

podem ser consideradas resultado da interação entre a exposição, a falta de

proteção e as características genéticas de um indivíduo susceptível.

Pode-se classificar os fatores de risco associados às doenças

alérgicas em fatores ligados ao indivíduo e fatores ambientais. Entre os

primeiros destaca-se predisposição genética, presença de atopia, raça e

sexo. Entre os fatores ambientais pode-se destacar aqueles ligados à

exposição domiciliar aos alérgenos (animais, ácaros, baratas, entre outros),

infecções parasitárias e respiratórias, vacinação, tipo de parto, agentes

poluentes (fumo, poluição aérea), tamanho das famílias e a dieta que está

exposta a criança.

A falta de marcadores genéticos bem definidos para cada doença

alérgica e a influência simultânea de vários fatores de risco para seu

desenvolvimento, faz com que os estudos que analisam alguns fatores em

separado, sofram críticas pertinentes a esta visão mais simplificada do

processo de origem das doenças alérgicas.

Explicar porque determinados fatores predispõem alguns indivíduos a

desenvolver alergia e outros não, nas mesmas condições, têm gerado

teorias que visam entender como as mudanças na sociedade moderna

poderiam estimular mais ou menos o sistema imaturo das crianças,

originando respostas protetoras com controle adequado das doenças.

Discussão 83

Famílias alérgicas, sabidamente, apresentam maior chance de gerar

filhos alérgicos, com percentuais para crianças asmáticas que atingem até

80 a 90% quando ambos os pais são asmáticos e 30 a 40% quando apenas

um deles o é 157. Vários estudos em gêmeos mostram maior chance de

percentuais elevados de asma e outras doenças atópicas entre

monozigóticos do que entre os dizigóticos, evidenciando um componente

genético158-159.

Os resultados obtidos neste estudo, quando da análise univariada

(Tabelas 8 e 10), demonstrou que adolescentes com asma ou com

positividade ao TCHI apresentavam como fator de risco familiares alérgicos,

mais especialmente mãe alérgica. Após a análise multivariada, a mãe

alérgica permaneceu como fator de risco associado à asma (ORajustado = 2,0)

e o pai alérgico associado à positividade do TCHI (ORajustado = 1,7) nos

adolescentes avaliados (Tabelas 9 e 11), mostrando a importância dos

antecedentes alérgicos, tanto para o desenvolvimento da atopia como da

expressão da asma.

Litonjua et al.72 estudaram 306 crianças de 217 famílias que

apresentavam diagnóstico médico de doenças alérgicas em pelo menos um

dos pais e mostraram que a mãe asmática estava relacionada à asma de

seus filhos, em qualquer idade. A presença de asma no pai também estava

associada à asma nos filhos (OR = 1,6), mas com risco três vezes menor do

que a presença de asma materna para crianças menores do que cinco anos

(OR = 5,0). Ao contrário, Dold et al.160 , em estudo transversal desenvolvido

na Alemanha em crianças de nove a 11 anos de idade, encontraram risco

Discussão 84

maior para pai com asma do que para mãe com asma no desenvolvimento

de asma nas crianças analisadas. Matsuoka et al.161 no Japão, estudando a

prevalência de atopia em familiares de 15.234 escolares de seis a nove anos

de idade, encontraram duas ou três vezes maior risco de doença alérgica em

crianças com familiares alérgicos sendo encontrados cerca de 70% dos

familiares alérgicos em crianças com eczema atópico, asma ou rinite.

As explicações para essa maior associação entre mãe alérgica e

desenvolvimento de alergia em seu filho podem estar relacionadas à

passagem transplacentária de antígenos, anticorpos ou mesmo citocinas e

outros fatores placentários, além dos fatores imunológicos envolvidos na

manutenção da gravidez 162,163.

Outro fator muito relacionado ao desenvolvimento das doenças

alérgicas é o estado atópico do indivíduo. Atopia pode ser definida como a

maior produção de IgE em resposta ao contato prévio com determinados

alérgenos ambientais e pode ser demonstrada pela detecção deste aumento

através da dosagem sérica de IgE total ou específica, ou pela positividade

ao TCHI a uma bateria padrão de alérgenos presentes na região onde o

estudo está sendo realizado. Pearce et al.164 em 1999, revisaram os estudos

que relacionavam a asma à presença de atopia através da positividade ao

TCHI, com uma média de 58% das crianças e 54% dos adultos asmáticos

apresentando evidências de atopia, com variação entre 25 a 63% entre os

estudos analisados. Ao mesmo tempo, 29% das crianças e 24% dos adultos

não asmáticos também apresentavam TCHI positivo a pelo menos um

alérgeno.

Discussão 85

Os resultados da presença de atopia nos alunos de 13 e 14 anos

deste estudo, em relação à positividade a pelo menos um TCHI aos

alérgenos mais freqüentes em São Paulo, mostraram percentual alto de

positividade ao TCHI (49,4% dos adolescentes que realizaram os testes

cutâneos). Entre aqueles que apresentavam sintomas compatíveis com

asma (n = 141 alunos), essa percentagem atingiu 64%, com risco de 2,6

vezes maior para asma nos alunos com TCHI positivo, como demonstrado

na Tabela 7. Mesmo após análise multivariada (Tabela 9), o risco dos

alunos que apresentavam asma aumentava para 2,8 vezes quando o TCHI

era positivo, demonstrando a importância da atopia neste grupo de

estudantes. A positividade a pelo menos um TCHI ocorreu em 38,4% dos

alunos que não apresentavam asma e/ou rinite, o que mostra alta

sensibilização aos alérgenos do ambiente, nem sempre acompanhada de

doença alérgica.

Os achados deste estudo são muito semelhantes ao descrito por

Leung et al.166 onde foram encontradas positividades de 58 a 64% aos TCHI

em estudantes chineses de 14 a 16 anos,.com percentual de diagnóstico de

asma realizado por médico de 2 a 7% na mesma população. Peat et al.167 na

Austrália, estudando 6.394 alunos de oito a 11 anos, encontraram TCHI

positivo em 35 a 42% destes em várias cidades, com percentuais de asma

entre 24 a 38%.

Esses dados, que demonstram sensibilização, sem necessariamente

presença de doença alérgica, reforçam a idéia de que as doenças alérgicas

são resultantes de uma interação entre múltiplos fatores genéticos e

Discussão 86

ambientais, tornando a atopia apenas um destes fatores, talvez o mais

importante para determinadas populações ou indivíduos, mas nunca o único

fator para explicar todos os casos de alergias.

A maior prevalência da asma está relacionada ao sexo masculino em

várias faixas etárias, em boa parte pelo menor diâmetro e maior tônus das

vias aéreas e maiores níveis de IgE em relação ao sexo feminino. Esta

diferença é reduzida ao longo da segunda década de vida e nos adultos a

asma ocorre predominantemente no sexo feminino 75,76.

A diferença na positividade ao TCHI em relação ao sexo também foi

encontrada por Sears et al.168 quando, em 1993, apresentaram seus

resultados sobre o desenvolvimento de asma e rinite em relação ao sexo em

662 adolescentes de 13 anos de idade. A prevalência de TCHI positivos foi

maior no sexo masculino (50,1% versus 37,1%), o mesmo ocorrendo na

presente casuística (57% para o sexo masculino e 45% para o feminino),

mas o risco para asma foi associado à positividade do TCHI e não ao sexo,

tanto no estudo de Sears como neste estudo.

O sexo feminino apresentou prevalências significativamente maiores

para todos os parâmetros de asma, rinite e eczema alérgico nesta

casuística. Quando se comparou a presença de asma ou TCHI positivo em

relação ao sexo, o sexo feminino se mostrou fator protetor (ORbruto = 0,6)

apenas na análise univariada em relação à positividade ao TCHI, mas após

a análise multivariada perdeu sua importância.

Em estudo longitudinal de 26 anos, Sears et al.169 , em 2003,

encontraram 14,5% de indivíduos que persistiram com asma desde a

Discussão 87

infância até os 26 anos, e reconheceram como os principais fatores de risco

para asma: sexo feminino (OR = 1,7), hábito de fumar aos 21 anos (OR =

1,8) e TCHI positivo para ácaros aos 13 anos (OR = 2,4).

O efeito do sexo em relação à atopia deve ser avaliado com cuidado,

pois podem ocorrer variações também relacionadas à idade e ao tempo de

observação, o que poderia falsear os resultados, como já descrito por

Becklake e Kauffmann em 170 1999.

A influência da exposição a alérgenos ambientais, tanto na

sensibilização como na indução de sintomas, tem sido extensamente

estudada. O processo de sensibilização pode ou não estar associado ao

aparecimento de sintomas clínicos, mas vários estudos mostraram os riscos

da exposição a aeroalérgenos como envolvida na sensibilização e

desenvolvimento de manifestações clínicas de asma e outras doenças

atópicas 60,61,171-173. Estudos longitudinais têm demonstrado que esse risco

está diretamente relacionado à precocidade e intensidade de exposição aos

alérgenos domiciliares, em especial aos ácaros da poeira doméstica 57,174.

Peat e Li, em 1999, avaliaram, por metanálise, os efeitos de vários

fatores ambientais na incidência e gravidade da asma e concluíram que a

exposição aos alérgenos domiciliares se constitui no maior indutor de

manifestações de asma175.

Mais recentemente, estudos de coorte têm sido conflitantes em

relação à exposição precoce a alérgenos domiciliares, sensibilização e

aparecimento de hiperresponsividade brônquica e asma176. Especialmente

em relação à exposição a alérgenos de gato, vários estudos demonstraram

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Becklake+MR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kauffmann+F%22%5BAuthor%5D



Discussão 88

que a exposição intradomiciliar a níveis elevados de Fel d 1 poderia induzir a

produção de IgG e IgG4 específicas, sem sensibilização ou risco de asma

177,178.

A distribuição da positividade aos TCHI na região oeste de São Paulo

ocorreu em pelo menos 10% dos adolescentes, especialmente para o

Dermatophagoides pteronyssinus (Dpt), Periplaneta americana (Pa) e

Blatella germânica (Bg), confirmando a importância destes alérgenos na

cidade de São Paulo.

Estudo recente documentou a exposição de lactentes, pré-escolares e

escolares a níveis elevados de alérgenos de baratas em creches e escolas

na cidade de São Paulo62.

Os escolares avaliados nesse estudo eram provenientes de classes

sócio-econômicas desfavorecidas, moradores em comunidades faveladas ou

com moradias precárias, e cujas escolas, muitas vezes, eram circundadas

por elas. Este fato pode justificar o grau elevado de sensibilização a estes

alérgenos, o que já foi documentado anteriormente em crianças de mesmo

nível sócio-econômico179, contrariando a Hipótese da Higiene.

Em relação ao tipo de parto e sua influência no desenvolvimento de

atopia e doenças alérgicas, o parto cesáreo tem sido mais estudado em

relação ao risco aumentado para asma 65,66. As possíveis causas apontadas

para explicar esta relação foram: prejuízo da função das vias aéreas após

anestesia, ausência do trabalho de parto prejudicando o desenvolvimento da

função pulmonar e falta da passagem pelo canal de parto com redução da

flora intestinal primária no recém-nascido, entre outras 180,181.

Discussão 89

O parto cesáreo se mostrou fator de risco nos adolescentes com

asma avaliados neste estudo, somente na análise univariada (Tabela 9),

enquanto que em relação à positividade a pelo menos uma alérgeno no

TCHI, o parto cesáreo mostrou risco de 1,7 vezes após análise multivariada.

O intestino humano e a microflora normal, que se desenvolve logo

após o nascimento, parecem ter papel fundamental na indução de tolerância

oral, capaz de reduzir o perfil Th-2 pela maior produção de IL-10 e TGF-β

(promotores da resposta Th-1) e resultando na menor produção de IgE181.

O resultado encontrado entre os adolescentes deste estudo, que

nasceram de parto cesáreo e que apresentaram risco aumentado de atopia

e não de asma, está de acordo com o estudo desenvolvido por Kero et al.182

na Finlândia.

Os autores finlandeses avaliaram atopia pelo TCHI em 106 crianças

nascidas de parto vaginal contra 113 de parto cesáreo e, aos sete anos,

encontraram prevalência de 22% de TCHI positivos nas crianças nascidas

de parto cesáreo e apenas 11% nas nascidas de parto vaginal (OR = 2,2),

risco um pouco maior do que o encontrado no presente estudo. Os autores

concluem que, apesar das evidências a favor do risco das cesáreas para o

desenvolvimento da asma, tanto o aumento do número de cesareanas como

o aumento da prevalência da asma, podem representar apenas um mero

acaso e novos estudos devem ser realizados para definir melhor o papel do

tipo de parto na regulação do sistema imune do recém-nascido.

Discussão 90

No presente estudo, o baixo peso ao nascer não se mostrou fator de

risco para asma ou para positividade do TCHI, mas a prematuridade mostrou

ORajustada = 3,8 em relação a asma, o que está de acordo com outros

estudos onde os recém-nascidos de baixo peso e, especialmente, de muito

baixo peso (menor do que 1500g) apresentaram risco aumentado para asma

e não para rinoconjuntivite ou positividade ao TCHI 183,184.

Está bastante clara a relação entre o aparecimento precoce de

eczema atópico e, mais recentemente, também de rinite, com o posterior

desenvolvimento de asma e, algumas vezes, de sensibilização alérgica 65-68.

Os resultados aqui obtidos, após a análise multivariada e apresentados na

Tabela 9, relacionam claramente a presença de eczema em áreas

características da pele e rinite com asma (ORajustado = 2,9 e 3,2

respectivamente, assim como relacionam a presença de rinite com

positividade ao TCHI (ORajustado = 1,9), demonstrando que a pesquisa de

outras doenças alérgicas deve fazer parte da anamnese do paciente com

possível asma, facilitando assim seu diagnóstico e tratamento precoce.

A Hipótese da Higiene aponta o efeito protetor de famílias

numerosas, com muitos filhos convivendo no mesmo ambiente, muitas

vezes compartilhando as mesmas camas, o que poderia favorecer as

infecções virais e mesmo aumentar a exposição a endotoxinas, protegendo

assim as crianças da sensibilização a aeroalérgenos, asma e rinite185-187. A

freqüência a creches e berçários poderia ter uma relação semelhante ao

exposto anteriormente, mas os resultados são controversos, algumas vezes

indicando proteção, outras vezes risco186,188-190.

Discussão 91

Os resultados obtidos no estudo realizado na zona oeste de São

Paulo não mostraram relação da presença de dois ou mais irmãos mais

velhos ou mais novos com a asma, apenas de maneira independente com

relação à positividade do TCHI, onde o OR foi igual a 1,6. Quando se

procedeu a uma análise onde outros fatores foram incluídos, o tamanho das

famílias não se mostrou significante em relação à asma ou positividade no

TCHI, mostrando que diferentes fatores genéticos ou ambientais podem ser

mais importantes e determinantes no aparecimento da asma ou atopia.

Cardoso et al.191 em 2004 publicaram estudo caso-controle na cidade

de São Paulo, analisando os fatores de risco ou proteção para doenças

respiratórias relacionados ao número de pessoas que dormiam nos quartos

das crianças. O estudo mostrou relação inversa entre maior número de

pessoas no quarto (maior ou igual a 4 pessoas) com menor percentual de

asma (proteção até de 60%) e risco até 2,5 vezes maior para infecções do

trato respiratório inferior. O estudo não analisou outros fatores ambientais e

familiares para que se tivesse idéia do real papel do maior número de

pessoas em relação à genética e presença ou não de atopia nesta

população.

A freqüente divisão do quarto com outras pessoas no primeiro ano e

a divisão do quarto no momento da pesquisa não mostraram risco ou

proteção significantes, mesma na análise individualizada nos adolescentes

da zona oeste de São Paulo, contrariando os achados anteriormente

descritos.

Discussão 92

David Strachan187 propôs a Hipótese da Higiene (HH) em 1989 e

revisando a literatura sobre o assunto em 2000 conclui que: “embora as

infecções precoces na vida das crianças permaneçam como candidatos

promissores para efeito protetor” , “a relação inversa entre infecção e atopia

não foi confirmada diretamente por estudos epidemiológicos e os dados

sobre o assunto são inconsistentes ou inconclusivos”.

As mudanças dietéticas ocorridas nos países ocidentais nas últimas

décadas também foram implicadas como fatores de risco para asma e

atopia, mas muitos estudos não são comparáveis, pois os critérios de

definição de asma e mesmo os inquéritos de freqüência de consumo de um

determinado alimento não são totalmente padronizados. Vários fatores de

confusão podem estar presentes, pois determinados alimentos podem conter

várias substâncias e minerais que isoladamente possuem papel importante

para a proteção ou risco relacionado às doenças alérgicas estudadas 87,192.

A qualidade da ingestão de alimentos ricos em gorduras parece

influenciar o desenvolvimento das doenças atópicas na criança. O uso de

ácidos graxos ômega-3, derivado de peixes e alimentos vegetais, podem

originar a formação de mediadores com baixo potencial inflamatório e com

efeito protetor para o desenvolvimento de asma, como evidenciado em

alguns estudos 193,194.

No presente estudo, a análise da ingestão de peixe como provável

fator de risco, considerando baixa ingestão o consumo menor do que uma

vez por semana, não permitiu relacionar este dado com a presença de

asma ou positividade ao TCHI.

Discussão 93

Revisão recente realizada por Woods et al.195, em 2003, sobre os

efeitos da suplementação de óleo de peixe (ômega 3) ou dieta rica em peixe

no controle da asma, não mostrou benefícios. Novos estudos que

possibilitem a avaliação da suplementação ou mudanças na composição dos

ácidos graxos da dieta em crianças devem ser realizados para se conhecer

os efeitos preventivos desta intervenção nas doenças atópicas.

O consumo de alimentos antioxidantes como frutas frescas, vegetais

e vitaminas C e E foram associados com a melhora da função pulmonar e

redução da asma em vários estudos caso-controle e transversais196-199.

Em comunidades rurais da China, Chen et al.199 avaliaram os efeitos

do consumo de vegetais menor do que uma vez por semana e encontraram

risco de 3,5 vezes maior para asma do que no grupo de indivíduos que

consumiam maiores quantidades de vegetais.

Nos alunos avaliados no presente estudo, o questionário

complementar apenas utilizava valores aproximados de consumo semanal

ou diário de cada alimento. Assim, foram testadas a ausência do consumo

de frutas e de vegetais como fatores de risco para asma ou positividade dos

TCHI e os resultados mostraram que a falta de consumo de vegetais cozidos

apresentava-se como fator de risco isolado para asma, tanto na análise

univariada (ORbruto = 1,8), quanto na multivariada (ORajustado = 2,6). Em

relação à positividade ao TCHI não houve relação com nenhum fator

dietético após análise multivariada. A população de adolescentes analisada

neste estudo, de maneira surpreendente, mostrou hábitos alimentares com

uso de vegetais crus ou cozidos em mais de 90% dos alunos. A crítica que

Discussão 94

pode ser feita a estes resultados inclui a dificuldade em se quantificar os

alimentos ingeridos e o número pequeno de alunos que responderam nunca

ingerir tais alimentos; deve-se lembrar que muitos alimentos possuem

efeitos similares, provocando interferências mútuas quando da análise

multivariada. Cabe ressaltar que a região oeste da cidade de São Paulo

encontra-se próximo de outras cidades que representam o “cinturão verde”

da cidade.

O aleitamento materno foi sempre considerado como fator protetor no

desenvolvimento da asma e alergias, em vários estudos transversais e

longitudinais bem conduzidos 83, 200-202. Entretanto, no ano 2000, são

publicados os resultados do estudo longitudinal de Tucson que mostram

proteção do leite materno contra atopia, apenas nas mães que não

possuíam elevados níveis de IgE 84-86.

A análise univariada dos resultados do presente estudo mostra que

não houve relação entre tempo de amamentação e aleitamento exclusivo

com a presença de asma ou positividade ao TCHI, mas não foram

analisados os dados comparando as mães alérgicas e não alérgicas.

Friedman e Zeiger 203, em 2005, revisaram o papel do aleitamento

materno no desenvolvimento da asma e alergias, mostrando a complexa

interação entre o leite humano e o sistema imune intestinal e geral. Após

metanálise dos artigos a favor e contra o uso do leite materno na prevenção

das alergias, concluem que deve ser encorajado o aleitamento exclusivo por

4 a 6 meses em crianças de alto ou baixo risco para atopia, com ou sem

história materna positiva para asma.

Discussão 95

A presença de CD14 solúvel no leite materno foi apontada como

importante fator no desenvolvimento e maturação do sistema imunológico.

Este receptor reconhece porções de bactérias e diversos microorganismos,

iniciando sinais de transdução via receptor 4 do “Toll-like”, o que resulta em

secreção aumentada de IL-12 que é forte indutor da resposta Th-1.

Outro fator ambiental muito importante é o tabagismo, sendo que

cerca de 38% das crianças americanas entre dois meses e cinco anos são

expostas ao fumo passivo em suas casas205. A fumaça de cigarro contém

mais do que 4.500 componentes e contaminantes e seus efeitos deletérios

sobre as vias aéreas se iniciam durante a gestação, aumentando a

incidência de complicações obstétricas, redução do peso ao nascimento,

além do aumento no número de infecções das vias aéreas e redução da

função pulmonar 69, 70, 205.

Os efeitos do fumo passivo, no presente estudo, não mostraram risco

para o desenvolvimento da asma ou positividade ao TCHI, mas a menor

condição econômica para aquisição do cigarro, a necessidade de trabalho

das mães, o que reduz o contato com o fumo, e a idade dos adolescentes,

que permanecem maior tempo fora do contato materno, podem explicar

níveis de exposição diferentes para cada individuo. O questionário

complementar utilizado nesta casuística, não incluiu perguntas sobre o fumo

do próprio adolescente, o que poderia tornar mais evidente o papel do

tabagismo especialmente em relação aos sintomas de asma no último ano

ou na gravidade da mesma.

Discussão 96

Vários estudos mostram a menor prevalência de atopia e, em relação

à asma, redução na sua gravidade, em regiões endêmicas para parasitas

extracelulares, especialmente esquistossomose 206,207. A região oeste da

cidade de São Paulo mostra nível de abastecimento de água potável e de

escoamento sanitário ligados à rede geral em percentuais acima de 90%,

com exceção de apenas um dos bairros envolvidos (Quadro 1), o que pode

explicar a reduzida prevalência de parasitoses referida na população

estudada, além do percentual baixo de pacientes com esquistossomose na

cidade de São Paulo208. Recentemente, Barnes et al.209 descreveram a

possibilidade dos mesmos determinantes genéticos, que conferem proteção

para alguns parasitas intestinais, estarem envolvidos na atopia e na asma.

A Hipótese da Higiene também relaciona o aumento da prevalência

das doenças alérgicas à redução de doenças comuns na infância, como o

sarampo e coqueluche, ou ao maior uso de vacinas que poderiam proteger

das doenças a elas relacionadas 93-95. No Estado de São Paulo, até o final

da década de 80, o sarampo apresentava-se como um dos principais

problemas de saúde pública, causando epidemias em intervalos de 2 a 4

anos. Entre os anos de 1987 e 1989, o sarampo atingiu seus maiores

coeficientes de incidência (25 casos/100.000 habitantes) 210, exatamente na

faixa etária do primeiro e segundo ano dos adolescentes que foram incluídos

nesta casuística. Mesmo com o maior número de adolescentes referindo ter

apresentado sarampo, não houve relação significativa entre esta doença ou

a vacinação contra a mesma com a presença de asma ou positividade ao

Discussão 97

TCHI. Não houve também, relação entre a vacinação ou a presença de

coqueluche com asma ou positividade ao TCHI nesta casuística.

Estes resultados estão de acordo com estudos conduzidos com

grande número de crianças vacinadas ou observadas de maneira

longitudinal e que não mostram relação das vacinas atualmente aplicadas na

rotina de saúde com o risco para doenças alérgicas 92, 211, 212.

Em relação à tuberculose, a vacina e cicatriz da BCG são apontadas

em diferentes estudos como fatores de proteção para asma e outras

alergias97-99. Nesta casuística, não foi observada associação com asma ou

positividade ao TCHI, o que está de acordo com estudos mais recentes que

não mostraram associação entre vacinação BCG e cicatriz tuberculínica com

sintomas de asma 213,214.

Os estudos transversais estão longe de se constituir na melhor

ferramenta para conclusões a respeito de fenômenos populacionais, mas

são fundamentais na elaboração de hipóteses que poderão ser estudadas

através de estudos longitudinais. Após o término deste estudo e ao longo do

processo de elaboração dos objetivos, estratégias de coleta e organização

dos dados, pode-se perceber a importância da visão multifatorial que as

doenças alérgicas apresentam, cujos fatores de risco ou proteção podem

estar vinculados apenas às populações que estão sendo avaliadas, não

podendo ser extrapolados para outras populações.

Discussão 98

O estudo ISAAC se mostrou útil por conseguir uma padronização na

coleta de dados em todo o mundo, constituindo uma massa crítica de

informações sobre prevalência e possíveis fatores de risco, capaz de originar

mudanças nas orientações às doenças alérgicas.

Os grandes avanços na terapêutica das doenças alérgicas ocorridos

nas últimas décadas, trouxeram mudanças na qualidade de vida dos

doentes com algum tipo de alergia mas, somente o conhecimento da gênese

e da interação dos múltiplos fatores genéticos e ambientais dessas doenças

poderá orientar estratégias de prevenção e até mesmo terapêutica, capazes

de modificar a sua prevalência.

6. CONCLUSÕES

Conclusões 100

6. CONCLUSÕES

• A prevalência de asma, neste estudo, avaliada pela resposta

positiva à questão 2 do projeto ISAAC, se encontra em valores

considerados elevados, enquanto que o diagnóstico médico de

asma mostrou-se em menor percentual, o que pode sugerir um

subdiagnóstico da doença nos escolares.

• A prevalência da rinite, neste estudo, considerando-se a

presença de sintomas nasais no último ano, mostrou valores

elevados, enquanto que rinoconjuntivite e o diagnóstico médico

de rinite apresentaram valores semelhantes, o que pode

sugerir maior especificidade da rinoconjuntivite em relação à

rinite.

• Comparando-se a prevalência de eczema atópico pela questão

2 proposta pelo ISAAC e a avaliação pelo critério combinado,

notou-se maior prevalência estimada pelo primeiro, o que pode

sugerir maior especificidade do critério combinado.

• A associação entre asma, rinite e eczema atópico foi detectada

em pequeno número de escolares.

• Houve predomínio do sexo feminino em todas as respostas

positivas às questões relacionadas à asma, rinite e eczema

atópico.

• Neste estudo, observou-se associação entre teste cutâneo de

hipersensibilidade imediata e a presença de asma ou rinite.

Conclusões 101

• Os fatores de risco relacionados à asma detectados neste

estudo foram: mãe alérgica, sintomas de rinite no último ano,

presença de eczema em locais característicos, parto

prematuro, ausência de consumo de vegetais cozidos e

positividade a pelo menos um teste cutâneo de

hipersensibilidade imediata.

• Os fatores de risco relacionados à positividade a pelo menos

um teste cutâneo de hipersensibilidade imediata foram:

parto cesáreo, pai alérgico e sintomas de asma ou rinite no

último ano.

7. ANEXOS

Anexos 103

Anexo A – Carta de oficialização do Registro do centro 072014 com a denominação São Paulo West no ISAAC International Data Centre

Department of Paediatrics

Faculty of Medicine and Health ScienceUniversity of Auckland Private Bag 92 019 Auckland, New Zealand Level 1, Starship Hospital Park Road, Grafton Fax: 64-9-373 7602 Tel.: 64-9-373 7599 Ext. 6451 Email: [email protected]

Monday, 04 february 2002 Dr Antonio Carlos Pastorino Medical Assistant of Allergy and Immunology Unit Department of Pediatric _ Child Institute University of Sâo Paulo Rua Dona Luiza Tolle 519 apto CEP 02406-000 Sâo Paulo BRAZIL Dear Dr Pastorino, Re:ISAAC Phase Three Sâo Paulo West (072014) Registration for 6/7 & 13/14 year age groups Thank you for sending the Registration Document for your Phase Three ISAAC centre to the ISAAC International Data Centre (IIDC). The information has been entered into the data base of Registered Centres and we enclose for you a Phase Three Centre Report for you to complete as your study progresses. The centre report has now been revised to try and make this an easier document to complete, especially for those centres that undertook Phase One. It is comprehensive and will assist us to accurately document each centres methodology. The Centre Report has been designed so that a standardised account of the ISAAC Phase Three study for for each centre is maintained for future international comparisons of the data. This Report when completed, should be submitted to the IIDC at the same time as you submit your data. The IIDC will then undertake some data and methodology checks and will communicate with you throughout this process. To assist you in completing this Centre Report, we have written some instructions on completing this document. I have enclosed a copy of the page for your convenience as the instructions that can be found on page 64 of the ISAAC Phase Three Manual have now been revised. We look forward to receiving your data and your Centre Report on completion of your study. Please do not hesitate to contact me if there is anything that I can assist you with. Best wishes

Philippa Ellwood ISAAC Research Manager

Anexos 104

Anexo B – Questionário Escrito (QE) do estudo ISAAC aplicado aos 3181 alunos de 13 -14 anos incluídos no estudo – página 1

MÓDULO 1

Anexos 105

Anexo B - Questionário Escrito (QE) do estudo ISAAC aplicado aos 3181 alunos de 13 -14 anos incluídos no estudo – página 2

MÓDULO 2 MÓDULO 3

Anexos 106

Anexo C – Questionário Complementar (QC) aplicado em 528 alunos incluídos no estudo – página 1

Anexos 107


Anexos 108


Anexos


109

Anexos 110

Rio Pequeno

Raposo Tavares

OSASCO

COTIA TABOÃO DA SERRA

Pinheiros

Butantã

Morumbi

Itaim

Vila Sônia

Bibi

Jaguaré

18

13

8

12

3

1

9

11

6

4

21

19

15 2 5

NAE 12 - BUTANTÃ

Anexos 110

Anexo D: Mapa da cidade de São Paulo com sua distribuição de acordo com os núcleos de ação educativa (NAE) – Secretaria de Educação. Na ampliação a localização da NAE 12 – Bairros da região oeste, distribuição das escolas municipais de ensino fundamental (EMEFs) e localização das favelas de cada bairro abrangido

FAVELAS EMEFs

Anexos 111

Anexo E – Folha de anotação utilizada em todos os pacientes para o Teste cutâneo de Hipersensibilidade Imediata – TCHI

Instituto da CriançaProf. Pedro de Alcantara

TESTES CUTÂNEOS DE HIPERSENSIBILIDADE IMEDIATA - PRICK-TEST

PROJETO ISAAC FASE III – 2003

PACIENTE:.......................................................................................IDADE:....... ESCOLA:......................................SÉRIE...............QUESTÃO 2 Asma: S N MEDICAÇOES EM USO:.....................................................No Projeto: ........... DIAGNÓSTICO:.................................................................................................

REAGENTE RESULTADO REAGENTE RESULTADO

• Histamina • Sol. Salina

• Fungos Mix • D.pteronyssimus

• Blatella germânica • Periplaneta americana

• Cannis • Fellis

• Gramíneas •

• •

Reagente: DATA:........../........./.........

Observação:............................................................................................................................................................................................................................... ASSINATURA:......................................................................

Anexos 112

Anexo F – Carta aos pais e/ou responsáveis pelos alunos que realizaram o

TCHI, apresentaram testes positivos e foram orientados a procurar atendimento especializado

Srs. Pais ou Responsáveis pelo aluno: ____________________________________________________________ Estamos agradecendo sua participação na Pesquisa sobre Doenças

Respiratórias Alérgicas do Instituto da Criança – ICr do Hospital das Clínicas de São Paulo e estamos encaminhando esta carta junto com o

exame que realizamos. Gostaríamos de alertar que os resultados das

respostas de seu filho e o teste alérgico mostraram que ele tem grandes

chances de ser alérgico.

Desta forma, achamos conveniente que você procure atendimento por

médico especialista em Alergia ou Pneumologia. Alguns locais onde existe

atendimento destas especialidades seguem abaixo:

1. Posto de Pinheiros (vinculado ao ICr) – fone 3031.8407/ 3812.2269/3813.7462 2. PAM Centro; PAM Consolação: PAM Maria Zélia; PAM Várzea do Carmo marcação de consultas pelo telefone 0800- 556331 3. Hospital Infantil Menino Jesus (Bela Vista) – fone 3253.2311 / 3253.5200 4. Hospital Infantil Darcy Vargas (Morumbi) – fone 3723.3700 / 3723.3760

Projeto ISAAC – regional oeste de São Paulo

Anexos 113

Anexo G – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - TCLE

HOSPITAL DAS CLÍNICAS DA

FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (Instruções para preenchimento no verso)

______________________________________________________________

I - DADOS DE IDENTIFICAÇÃO DO SUJEITO DA PESQUISA OU RESPONSÁVEL LEGAL

1. NOME DO PACIENTE .:............................................................................. ............................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE Nº : ........................................ SEXO : M F DATA NASCIMENTO: ......../......../...... ENDEREÇO .......................................................................... Nº ........................... APTO: .. .. BAIRRO: ........................................................................ CIDADE ........................................... CEP:......................................... TELEFONE: DDD (............) ..................................................

2.RESPONSÁVEL LEGAL ............................................................................................................ NATUREZA (grau de parentesco, tutor, curador etc.) .................................................................

DOCUMENTO DE IDENTIDADE :....................................SEXO: M F DATA NASCIMENTO.: ....../......./...... ENDEREÇO: ............................................................................................ Nº ................ APTO: .................. BAIRRO: ................................................................................CIDADE: ...................................................... CEP: .............................................. TELEFONE: DDD (............).................................................................

____________________________________________________________________________________

II - DADOS SOBRE A PESQUISA CIENTÍFICA

1. TÍTULO DO PROTOCOLO DE PESQUISA: “ESTUDO DA PREVALÊNCIA DAS DOENÇAS ALÉRGICAS, DA SENSIBILIZAÇÃO A AEROALÉRGENOS E DA EXPOSIÇÃO A FATORES AMBIENTAIS EM ESCOLARES COM OU SEM ASMA”.

PESQUISADOR: ANTONIO CARLOS PASTORINO

CARGO/FUNÇÃO: MÉDICO CONSELHO REGIONAL Nº 41.829

UNIDADE DO HCFMUSP: UNIDADE DE ALERGIA E IMUNOLOGIA - DEPTO. PEDIATRIA

3. AVALIAÇÃO DO RISCO DA PESQUISA:

SEM RISCO RISCO MÍNIMO x RISCO MÉDIO

RISCO BAIXO RISCO MAIOR

(probabilidade de que o indivíduo sofra algum dano como consequência imediata ou tardia do estudo)

4.DURAÇÃO DA PESQUISA : 2 (DOIS) ANOS.

____________________________________________________________________________________

Anexos 114


III - REGISTRO DAS EXPLICAÇÕES DO PESQUISADOR AO PACIENTE OU SEU REPRESENTANTE LEGAL SOBRE A PESQUISA, CONSIGNANDO:

1. justificativa e os objetivos da pesquisa: as doenças alérgicas são muito frequentes entre as crianças e vem aumentando em todo o mundo. No Brasil cerca de 10 a 20% da população tem algum tipo de alergia. Vamos realizar um estudo em nosso meio usando questionários que já vem sendo usado em vários países, para conhecermos o número de escolares de 6 a 7 anos e de 13 a 14anos que podem ter alguma doença alérgica. Além disso, um grupo de crianças de 13 a 14anos poderá ser escolhido para realizar testes de alergia na pele para se conhecer o tipo de alérgeno responsável pelos seus sintomas.

2. procedimentos que serão utilizados e propósitos, incluindo a identificação dos procedimentos que são experimentais: Estaremos realizando este estudo nas escolas da rede pública de São Paulo, na área da regional do Butantã. Os escolares de 13 a 14 anos serão incluídos neste estudo em número de 3000 onde serão aplicados dois questionários: O primeiro será entregue em sala de aula e recolhido após preenchimento por parte dos alunos, que corresponde a um questionários contendo 8 questões referentes a asma, 6 referentes a rinite e 6 referentes a alergias na pele. Numa segunda etapa do estudo seu filho(a) poderá ser escolhido(a) para preencher um segundo questionário contendo 33 questões sobre as condições de vida, de saúde e do ambiente no primeiro ano de vida e atuais. Este questionário será preenchido pelos familiares junto com o pesquisador nos 500 alunos escolhidos e, nesta mesma ocasião, esse grupo de alunos realizará teste alérgico de pele. Para o grupo de 6 a 7 anos (3000 alunos) apenas o primeiro questionário será entregue em sala de aula e deverá ser preenchido pelos familiares e recolhido em outra oportunidade pelos pesquisadores.

3. desconfortos e riscos esperados: Somente os alunos de 13 a 14anos e seus familiares ou responsáveis que concordarem em realizar a segunda parte do estudo irão realizar teste alérgico de pele e preencher o segundo questionário. O teste alérgico de pele é um exame simples e realizado na superfície da pele, onde são colocadas algumas gotas que têm as substâncias que o indivíduo pode ser alérgico. O teste será realizado por médicos com experiência em realizar esse tipo de exame e com suas possíveis complicações, que em geral podem ser discreta dor e coceira local. Alguns indivíduos muito alérgicos podem ter vermelhidão no lugar ou em outras partes do corpo, com falta de ar e mal-estar. O teste vai ser feito sempre na pele do braço contrário ao usado para escrita do aluno e seu tempo de duração é de 20 minutos. Serão usadas lancetas descartáveis, esterilizadas e separadas para cada aluno e que tem a função de introduzir na pele as substâncias presentes nas gotas, não devendo provocar sangramento no lugar por terem um tamanho de 1 milímetro. Durante todo o teste alérgico de pele o médico responsável estará esclarecendo as dúvidas sobre o exame e está pronto para tratar as possíveis complicações.

4. benefícios que poderão ser obtidos: Os alunos que participarem do estudo deverão ser informados sobre a possibilidade de serem alérgicos e o grupo que realizar testes alérgicos de pele deverá receber este resultado e quando preciso, será orientado a procurar serviços médicos para sua avaliação mais completa. Os casos considerados de maior risco para alergia deverão ser encaminhados ao Instituto da Criança para sua avaliação e seguimento.

5. procedimentos alternativos que possam ser vantajosos para o indivíduo.

____________________________________________________________________________________

Anexos 115


IV - ESCLARECIMENTOS DADOS PELO PESQUISADOR SOBRE GARANTIAS DO SUJEITO DA PESQUISA:

1. acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, riscos e benefícios relacionados à pesquisa, inclusive para dirimir eventuais dúvidas.

Os pesquisadores envolvidos estarão a qualquer tempo à disposição dos pacientes e responsáveis para esclarecimentos de dúvidas sobre os procedimentos e objetivos da pesquisa.

2. liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e de deixar de participar do estudo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da assistência. Os familiares de alunos que não consentirem em participar do estudo não preencherão os questionários enviados e no caso de aceitarem participar do estudo, poderão a qualquer tempo desistir de continuar no estudo, sem prejuízo à sua assistência.

3. salvaguarda da confidencialidade, sigilo e privacidade.

Os dados obtidos pelos questionários serão utilizados apenas pelos participantes do estudo, não sendo permitido o acesso a outros indivíduos.

4. disponibilidade de assistência no HCFMUSP, por eventuais danos à saúde, decorrentes da pesquisa.

Os pacientes com problemas alérgicos considerados graves e sem possibilidade de acesso a serviços de saúde serão encaminhados ao ambulatório de Alergia e Imunologia de nossa Unidade, no Instituto da Criança, onde deverão ser avaliados clinicamente.

5. viabilidade de indenização por eventuais danos à saúde decorrentes da pesquisa.

___________________________________________________________________________

V. INFORMAÇÕES DE NOMES, ENDEREÇOS E TELEFONES DOS RESPONSÁVEIS PELO ACOMPANHAMENTO DA PESQUISA, PARA CONTATO EM CASO DE

INTERCORRÊNCIAS CLÍNICAS E REAÇÕES ADVERSAS.

Dr. Antonio Carlos Pastorino - fone 3069.8585 BIP 3444.4545 código: 108.0967

Dra. Rejane Rimazza Dalberto - fone 3069.8585 ____________________________________________________________________________________

VI. OBSERVAÇÕES COMPLEMENTARES:

___________________________________________________________________________________

VII - CONSENTIMENTO PÓS-ESCLARECIDO

Declaro que, após convenientemente esclarecido pelo pesquisador e ter entendido o que me foi explicado, consinto em participar do presente Protocolo de Pesquisa

São Paulo, .............. de ........................................... de 2.........

__________________________________________ _____________________________ assinatura do sujeito da pesquisa ou responsável legal assinatura do pesquisador (carimbo ou nome Legível)

Anexos 116

Anexo H - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para o Teste Cutâneo de Hipersensibilidade Imediata - TCHI

Prezados alunos, pais ou responsáveis

As doenças alérgicas são muito comuns entre as crianças e vem aumentando em todo o mundo. No Brasil cerca de 10 a 20% da população tem algum tipo de alergia. Vamos realizar um estudo em nosso meio usando questionários que já vem sendo usado em vários países, para conhecermos o número de escolares de 6 a 7 anos e de 13 a 14anos que podem ter alguma doença alérgica. Além disso, um grupo de crianças de 13 a 14anos poderá ser escolhido para realizar testes de alergia na pele para se conhecer o tipo de alérgeno responsável pelos seus sintomas. Estamos realizando um estudo nas escolas da rede pública da regional do Butantã, cidade de São Paulo. Somente os alunos de 13 a 14anos e seus familiares ou responsáveis que concordarem em realizar a segunda parte do estudo irão realizar teste alérgico de pele e preencher o segundo questionário. O teste alérgico de pele é um exame simples e rápido, realizado na superfície da pele, onde são colocadas algumas gotas que têm as substâncias que o indivíduo pode ser alérgico. O teste será realizado por médicos com experiência em realizar esse tipo de exame e com suas possíveis reações, que podem incluir discreta dor e coceira local, e mais raramente reações em todo o corpo. Durante todo o teste alérgico de pele o médico responsável estará presente, esclarecendo as dúvidas sobre o exame e pronto a atender qualquer problema devido ao teste. O teste vai ser feito sempre na pele do braço contrário ao usado para escrita do aluno e seu tempo de duração é de 20 minutos. Serão usadas lancetas plásticas descartáveis e separadas para cada aluno, que são introduzidas superficialmente na pele, não devendo provocar sangramento. A participação do aluno é voluntária, mas precisamos de seu consentimento prévio por escrito. Informo também que será mantido sigilo sobre os dados de identificação fornecidos pelo aluno, sendo divulgados apenas os dados relacionados à pesquisa. Você e seu filho(a) deverão assinar esse Termo, entregar uma folha para a Professora e ficar com a outra cópia deste documento assinado e datado.

Após ter lido este consentimento livre e esclarecido, eu __________________________________________________________

Nome do pai/mãe/responsável (em letra de forma) declaro que entendi todas informações fornecidas sobre a participação de meu

filho/filha ___________________________________________na pesquisa. Nome do aluno/aluna (em letra de forma)

Autorizo a divulgação dos dados das informações obtidos pela pesquisa de meu

filho/filha para fins científicos

São Paulo, de de 2002

Dr. Antonio Carlos Pastorino Médico Assistente da Unidade de Alergia e Imunologia Pediátrica do ICr Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP

Aluno/Aluna

Responsável

Anexos 117

ANEXO I – Carta de aprovação na Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa – CAPPesq da Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas e da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Anexos 118

Anexo J – Distribuição das respostas às questões 2 dos módulos de Asma, Rinite e Eczema e suas associações em 3181 escolares de 13-14 anos na região oeste da cidade de São Paulo

ASMA RINITE ECZEMA TOTAL %

NÃO NÃO NÃO 1783 56,0

NÃO SIM NÃO 512 16,1

SIM SIM NÃO 301 9,5

SIM NÃO NÃO 275 8,6

NÃO NÃO SIM 117 3,7

NÃO SIM SIM 72 2,3

SIM SIM SIM 72 2,3

SIM NÃO SIM 49 1,5

TOTAL 3181 100,0

Anexos 119

Anexo K - Distribuição da positividade a mais de um alérgeno no TCHI

(n = 114) entre os 528 alunos na região oeste na cidade de São Paulo

Alérgenos Positivos no TCHI No alunos DPT + Pa 26 DPT + CÃO 13 Pa + Bg 8 DPT + FUNGOS 5 DPT + Bg 4 DPT + GATO 2 DPT + GRAMÍNEAS 1 FUNGOS + GRAMÍNEAS 1 CÃO + GATO 1 DPT + Pa + Bg 18 DPT + CÃO + GATO 7 DPT + Pa + CÃO 6 DPT + Pa + FUNGOS 3 DPT + Bg + CÃO 1 CÃO + GATO + FUNGOS 1 DPT + Bg + GRAMÍNIAS 1 Pa + Bg + FUNGOS 1 Bg + CÃO + GRAMÍNEAS 1 DPT + Pa + Bg + CÃO 6 DPT + Pa + CÃO + GATO 2 DPT + Pa + Bg + FUNGOS 1 DPT + Pa + GATO + FUNGOS 1 DPT + Pa + Bg + GATO 1 DPT + Pa + Bg + CÃO + FUNGOS 1 DPT + Pa + Bg + CÃO + GATO 1 DPT + Pa + CÃO + GATO + GRAMÍNEA

1

TOTAL DE CASOS POSITIVOS A PELO MENOS 1 ALÉRGENO 114

DPT – Dermatophagoides pteronyssinus ; Pa – Periplaneta americana Bg – Blatella germanica

Anexos 120

Anexo L – Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na análise multivariada (p < 0,2) em relação à presença ou não de asma, com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual (%) refere-se ao valor total da amostra.

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Rinite Q2 SIM 91 (17,2%) 116 (22,0%) 207 (39,2%)

Rinite Q2 NÃO 50 (9,5%) 271 (51,3%) 321 (60,8%) Total 141 (26,7%) 387 (73,3%) 528 (100,0%)

ORbruto = 4,3 IC95% = 2,8 - 6,4 p < 0,001

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Rinoconjuntivite

Q3 SIM 55 (10,4%) 76 (14,4%) 131 (24,8%)

Rinoconjuntivite Q3 NÃO 86 (16,3%) 311 (58,9%) 397 (75,2%)

Total 141 (26,7%) 387 (73,3%) 528 (100,0%) ORbruto = 2,6 IC95% = 1,7 - 4,0 p < 0,001

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Eczema Q2 SIM 31 (5,9%) 32 (6,1%) 63 (12,0%)

Eczema Q2 NÃO 110 (20,8%) 355 (67,2%) 465 (88,0%) Total 141 (26,7%) 387 (73,3%) 528 (100,0%)

ORbruto = 3,1 IC95% = 1,8 - 5,4 p < 0,001

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Eczema locais

característicos Q3 SIM

25 (4,7%) 23 (4,4%) 48 (9,1%)

Eczema locais característicos Q3

NÃO 116 (22,0%) 364 (68,9%) 480 (90,9%)

Total 141 (26,7%) 387 (73,3%) 528 (100,0%) ORbruto = 3,4 IC95% = 1,9 - 6,2 p < 0,001

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Positividade

TCHI SIM 94 (17,8%) 167 (31,6%) 261 (49,4%)

Positividade TCHI NÃO 47 (8,9%) 220 (41,7%) 267 (50,6%)

Total 141 (26,7%) 387 (73,3%) 528 (100,0%) ORbruto = 2,6 IC95% = 1,8 - 4,0 p < 0,001 TCHI

– teste cutâneo de hipersensibilidade tardia

Anexos 121

Anexo L - Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na análise multivariada (p < 0,2) em relação à presença ou não de asma, com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual (%) refere-se ao valor total da amostra.(continuação)

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Mãe alérgica SIM 39 (8,7%) 74 (16,5%) 113 (25,2%)

Mãe alérgica NÃO 74 (16,5%) 261 (58,3%) 335 (74,8%) Total 113 (24,2%) 387 (73,3%) 448 (100,0%)

ORbruto = 1,9 IC95% = 1,2 - 3,0 p = 0,012

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Parto Prematuro SIM 20 (4,8%) 28 (6,8%) 48 (11,6%) Parto Prematuro NÃO 88 (21,3%) 277 (67,1%) 365 (88,4%)

Total 108 (26,2%) 305 (73,8%) 413 (100,0%) ORbruto = 2,3 IC95% = 1,2 - 4,2 p = 0,014

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Parto Cesáreo SIM 48 (12,0%) 114 (28,4%) 162 (40,4%) Parto Cesáreo NÃO 53 (13,2%) 186 (46,4%) 239 (59,6%)


Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Não ter irmãos

mais velhos 52 (11,6%) 128 (28,6%) 180 (40,2%)

Ter irmãos mais velhos 61 (13,6%) 207 (46,2%) 268 (59,8%)


Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Não ter 2 ou mais

irmãos mais velhos 21 (4,7%) 85 (19,0%) 106 (23,7%)

Ter 2 ou mais irmãos mais velhos 92 (20,5%) 250 (55,8%) 342 (76,3%)


Anexos 122

Anexo L - Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na análise multivariada (p < 0,2) em relação à presença ou não de asma, com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual (%) refere-se ao valor total da amostra.(continuação)

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Não ter 2 ou mais

irmãos mais novos 28 (6,3%) 62 (13,8%) 90 (20,1%)

Ter 2 ou mais irmãos mais novos 85 (19,0%) 273 (60,9%) 358 (79,9%)


Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Coqueluche NÃO 90 (24,1%) 278 (74,3%) 368 (98,4%) Coqueluche SIM 3 (0,8%) 3 (0,8%) 6 (1,6%)

Total 93 (24,9%) 281 (75,1%) 374 (100,0%) ORbruto = 0,3 IC95% = 0,1-1,6 p = 0,166

Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Nunca consome

frutas 9 (2,2%) 11 (2,6%) 20 (4,8%) Algum consumo de

frutas 96 (23,1%) 300 (72,1%) 396 (95,2%)


Fator de Risco ASMA SIM ASMA NÃO Total Nunca consome vegetais cozidos 23 (5,6%) 42 (10,2%) 65 (15,8%)

Algum consumo de vegetais cozidos 80 (19,3%) 268 (64,9%) 348 (84,2%)


Anexos 123

Anexo M – Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na análise multivariada (p < 0,2) em relação à positividade ou não a pelo menos um TCHI, com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual (%) refere-se ao valor total da amostra.

Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Asma Q2 SIM 94 (17,8%) 47 (8,9%) 141 (26,7%)

Asma Q2 NÃO 167 (31,6%) 220 (41,7%) 387 (73,3%) Total 261 (49,4%) 267 (50,6%) 528 (100,0%)

ORbruto = 2,6 IC95% = 1,8 - 4,00 p < 0,0001

Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Rinite Q2 SIM 122 (23,1%) 85 (16,1%) 207 (39,2%)

Rinite Q2 NÃO 139 (26,3%) 182 (34,5%) 321 (60,8%) Total 261 (49,4%) 267 (50,6%) 528 (100,0%)

ORbruto = 1,9 IC95% = 1,3 - 2,7 p = 0,001

Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Mãe alérgica SIM 70 (15,6%) 43 (9,6%) 113 (25,2%) Mãe alérgica NÃO 155 (34,6%) 180 (40,2%) 335 (74,8%)


Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Parto Cesáreo SIM 94 (23,4%) 68 (17,0%) 162 (40,4%) Parto Cesáreo NÃO 104 (25,9%) 135 (33,7%) 239 (59,6%)


Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Sexo Feminino 150 (28,4%) 183 (34,7%) 333 (63,1%)

Sexo Masculino 111 (21,0%) 84 (15,9%) 195 (36,9%) Total 261 (49,4%) 267 (50,6%) 528 (100,0%)

ORbruto = 0,6 IC95% = 0,4 - 0,9 p = 0,009

Anexos 124

Anexo M – Análise Univariada (Tabelas 2x2) dos fatores de risco incluídos na análise multivariada (p < 0,2) em relação à positividade ou não a pelo menos um TCHI, com respectivos ORbruto, IC95% e p. O percentual (%) refere-se ao valor total da amostra. (continuação)

Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Pai alérgico SIM 40 (8,9%) 21 (4,7%) 61 (13,6%) Pai alérgico NÃO 185 (41,3%) 202 (45,1%) 387 (86,4%)


Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Rinoconjuntivite

Q3 SIM 77 (14,6%) 54 (10,2%) 131 (24,8%)

Rinoconjuntivite Q3 NÃO 184 (34,8%) 213 (40,3%) 397 (75,2%)


Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total Não ter 2 ou mais

irmãos mais velhos 44 (9,8%) 62 (13,8%) 106 (23,7%)

Ter 2 ou mais irmãos mais velhos 181 (40,4%) 161 (35,9%) 342 (76,3%)


Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total

Nunca consome vegetais crus 33 (8,0%) 50 (12,1%) 83 (20,1%)

Algum consumo vegetais crus 171 (41,5%) 158 (38,4%) 329 (79,9%)


Fator de Risco TCHI SIM TCHI NÃO Total

Sem vacina BCG 2 (0,5%) 7 (1,8%) 9 (2,3%) vacina BCG 199 (50,4%) 187 (47,3%) 386 (97,7%)

Total 201 (50,9%) 194 (49,1%) 395 (100,0%) ORbruto = 3,7 IC95% = 0,8-18,2 p = 0,100

8. REFERÊNCIAS

Referências 126

8. REFERÊNCIAS

1. Aberg N, Hesselman B, Aberg B, Eriksson B. Increase of asthma,

allergic rhinitis and eczema in Swedish schoolchildren between 1979

and 1991. Clin Exp Allergy. 1995;25:815-9.

2. Peat JK, Van den Berg RH, Green WF, Mellis CM, Leeder SR,

Woolcock AJ. Changing prevalence of asthma in Australian children.

BMJ. 1994;308:1591-6.

3. Burney PG, Chinn S, Rona RJ. Has the prevalence of asthma increased

in children? Evidence from the national study of health and growth

1973-86. BMJ. 1990;300:1306-10.

4. Mannino DM, Homa DM, Pertowski CA, Ashizawa A, Nixon LL, Johnson

CA, Ball LB, Jack E, Kang DS. Surveillance for asthma-United States,

1960-1995. MMWR CDC Surveill Summ. 1998;47:1-27.

5. Senthilselvan A. Prevalence of Physician-Diagnosed Asthma in

Saskatchewan, 1981 to 1990. Chest. 1998;114:388-92.

6. Ronchetti R, Villa MP, Barreto M, Rota R, Pagani J, Martella S, Falasca

C, Paggi B, Guglielmi F, Ciofetta G. Is the increase in childhood asthma

coming to an end? Findings from three surveys of schoolchildren in

Rome, Italy. Eur Respir J. 2001:17:881-6.

7. Robertson CF, Heycock E, Bishop J, Nolan T, Olinsky A, Phelan PD.

Prevalence of asthma in Melbourne schoolchildren: changes over 26

years. BMJ. 1991;302:1116-8.

Referências 127

8. Anderson HR, Ruggles R, Strachan DP, Austin JB, Burr M, Jeffs D,

Standring P, Steriu A, Goulding R. Trends in prevalence of symptoms of

asthma, hay fever, and eczema in 12–14 year olds in the British Isles,

1995–2002: questionnaire survey. BMJ. 2004;328:1052-3.

9. Zöllner IK, Weiland SK, Piechotowski I, Gabrio T, von Mutius E, Link B,

Pfaff G, Kouros B, Wuthe J. No increase in the prevalence of asthma,

allergies, and atopic sensitisation among children in Germany: 1992–

2001. Thorax. 2005;60:545-8.

10. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Moorman JE, Gwynn C, Redd

SC. Surveillance for asthma--United States, 1980-1999. MMWR Surveill

Summ. 2002;51:1-13.

11. Carrasco E. Epidemiologic aspects of asthma in Latin America. Chest.

1987;91(6 Suppl):93-7.

12. Carandina L. Prevalência de sintomas sugestivos de doenças

respiratórias crônicas inespecíficas na população urbana de Botucatu,

São Paulo [Tese]. São Paulo: Faculdade de Saúde Pública,

Universidade de São Paulo; 1986.

13. Lebowitz MD, Burrows B. Comparison of questionnaires: the BMRC and

NHLI respiratory questionnaires and the new self-completion

questionnaire. Am Rev Resp Dis. 1976;113:627-35.

14. Samet JM. A historical and epidemiologic perspective on respiratory

symptoms questionnaires. Am J Epidemiol. 1978;108:435-46.

Referências 128

15. Ferris BG. Recommended respiratory disease questionnaires for use

with adults and children in epidemiological research. Am Rev Respir

Dis. 1978;118:1-35.

16. Pearce N, Weiland S, Keil U, Langridge P, Anderson HR, Strachan D,

Bauman A, Young L, Gluyas P, Ruffin D, et al. Self-reported prevalence

of asthma symptoms in children in Australia, England, Germany and

New Zealand: an international comparison using the ISAAC protocol.

Eur Respir J. 1993;6:1455-61.

17. International Study of Asthma and Allergies in Childhood – ISAAC

Phase One Manual. Auckland (NZ)/ Münster (FRG), 1992. 47p.

Disponível em: http://isaac.auckland.ac.nz/PhaseOne/Phs1Frame.html.

18. Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F et al.

The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC):

Rationale and methods. Eur Respir J. 1995;8:483-91.

19. Strachan D, Sibbald B, Weiland S, Ait-Khaled N, Anabwani G, Anderson

HR, Asher MI, Beasley R, Bjorksten B, Burr M, Clayton T, Crane J,

Ellwood P, Keil U, Lai C, Mallol J, Martinez F, Mitchell E, Montefort S,

Pearce N, Robertson C, Shah J, Stewart A, von Mutius E, Williams H.

Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic

rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and

Allergies in Childhood (ISAAC). Pediatr Allergy Immunol. 1997;8:161-76.

http://isaac.auckland.ac.nz/PhaseOne/Phs1Frame.html

Referências 129

20. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of

asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet.

1998;351:1225-32.

21. Solé D, Yamada E, Vana AT, Costa-Carvalho BT, Naspitz CK.

Prevalence of Asthma and Related Symptoms in School-Age Children

in São Paulo, Brazil – International Study of Asthma and Allergies in

Childhood (ISAAC). J Asthma. 1999;36:205-12.

22. Mallol J, Solé D, Asher I, Clayton T, Stein R, Soto-Quiroz M on behalf of

the Latin American ISAAC Collaborators Group. Prevalence of Asthma

Symptoms in Latin America: The International Study of Asthma and

Allergies in Childhood (ISAAC). Pediatr Pulmonol. 2000;30:439-44.

23. International Study of Asthma and Allergies in Childhood – ISAAC

Phase Two Manual. Auckland (NZ)/ Münster (FRG), 1992. 47p.

Disponível em: http://isaac.auckland.ac.nz/Phasetwo/Phs2Frame.html.

24. Alvarez GML, Torres AM, Garrido JB, Suarez-Varela MM, Hernandez

GG, Montaner AE; Grupo ISAAC Espanol fase II. International Study of

Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase II: Methodology and

results of the participation rate in Spain. An Esp Pediatr. 2001;55:400-5.

25. Solé D, Vanna AT, Yamanda E, Rizzo MCV, Naspitz CK. International

Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) written

questionnaire: validation of the asthma component among Brazilian

children. J Invest Allergol Clin Immunol. 1998;8:376-82.

http://isaac.auckland.ac.nz/Phasetwo/Phs2Frame.html

Referências 130

26. Vanna AT, Yamada E, Arruda LK, Naspitz CK, Solé D. International

Study of Asthma and Allergies in Childhood: Validation of the rhinitis

symptom questionnaire and prevalence of rhinitis in schoolchildren in

São Paulo, Brazil. Pediatr Allergy Immunol. 2001;12:95-101.

27. Yamada E, Vanna AT, Naspitz CK, Solé D. International Study of

Asthma and Allergies in Childhood: Validation of the Written

Questionnaire (Eczema Component) and prevalence of Atopic Eczema

among Brazilian Children. J Invest Allergol Clin Immunol. 2002;12:34-

41.

28. Camelo-Nunes IC, Wandalsen GF, Melo KC, Naspitz CK, Sole D.

Prevalência de asma e de sintomas relacionados entre escolares de

São Paulo, Brasil: 1996 a 1999 – Estudo da reatividade brônquica entre

adolescentes asmáticos e não asmáticos – “International Study of

Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)”. Rev Bras Alerg

Imunopatol. 2001;24:77-89.

29. Writing Group: P Ellwood, MI Asher, R Beasley, TO Clayton, AW

Stewart on behalf of the ISAAC Steering Committee and the ISAAC

Phase Three Study Group. ISAAC International Data Centre. Auckland,

New Zealand; 2000. Disponível em:

http://isaac.auckland.ac.nz/Phasethr/Phs3Frame.html

30. Ellwood P, Asher MI, Beasley R, Clayton TO, Stewart AW; ISAAC

Steering Committee. The international study of asthma and allergies in

childhood (ISAAC): phase three rationale and methods. Int J Tuberc

Lung Dis. 2005;9:10-6.

http://isaac.auckland.ac.nz/Phasethr/Phs3Frame.html

Referências 131

31. Keller MB e Lowenstein SR. Epidemiology of Asthma. Semin Respir Crit

Care Med. 2002;23:317-30.

32. Emanuel MB. Hay fever, a post industrial revolution epidemic: a history

of its growth during the 19th century. Clin Allergy. 1988;18:295-304.

33. National Heart, Lung, and Blood Institute. Global Initiative for asthma:

global strategy for asthma management and prevention. Bethesda,MD:

National Institute of Health. Disponível em: http://www.ginasthma.org.

34. Ferreira MAR. Inflammation in allergic asthma: Initiating events,

immunological response and risk factors. Respirology. 2004;9:16-24.

35. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ.

1989;299:1259-60.

36. Busse WW. The relationship between viral infections and onset of

allergic diseases and asthma. Clin Exp Allergy. 1989;19:1-9.

37. Lemanske RF Jr, Dick EC, Swenson CA, Vrtis RF, Busse WW.

Rhinovirus upper respiratory infection increases airway hyperreactivity

and late asthmatic reactions. J Clin Invest. 1989;83:1-10.

38. Karmaus W, Botezan C. Does a higher number of siblings protect

against the development of allergy and asthma? A review. J Epidemiol

Community Health. 2002;56:209-17.

39. Strachan DP. Allergy and family size: a riddle worth solving. Clin Exp

Allergy. 1997;27:235-6.

40. Bernsen RM, de Jongste JC, van der Wouden JC. Birth order and

sibship size as independent risk factors for asthma, allergy, and

eczema. Pediatr Allergy Immunol. 2003;14:464-9.

http://www.ginasthma.org/

Referências 132

41. von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Reitmeir P, Thiemann

HH. Skin test reactivity and number of siblings. BMJ. 1994;308:692-5.

42. Jarvis D, Chinn S, Luczynska C, Burney P. The association of family

size with atopy and atopic disease. Clin Exp Allergy. 1997;27:240-5.

43. Matricardi PM, Franzinelli F, Franco A, Caprio G, Murru F, Cioffi D,

Ferrigno L, Palermo A, Ciccarelli N, Rosmini F. Sibship size, birth order,

and atopy in 11,371 Italian young men. J Allergy Clin Immunol.

1998;101:439-44.

44. Bodner C, Godden D, Seaton A. Family size, childhood infections and

atopic diseases. The Aberdeen WHEASE Group. Thorax. 1998;53:28-

32.

45. Matricardi PM, Rosmini F, Ferigno L, Nisini R, Raoucetta M, Chionne P,

Stroffolini T, Pasquini P, D’Amelio R. Cross sectional retrospective

study of prevalence of atopy among Italian military student with

antibodies against hepatitis A virus. BMJ. 1997;314:999-1003.

46. Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, Fortini M, Ferrigno L, Rapicetta

M, Bonini S. Exposure to foodborne and orofecal microbes versus

airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological

study. BMJ. 2000;320:412-7.

47. Braun-Fahrlander C, Gassner M, Grize L, Neu U, Sennhauser FH,

Varonier HS, Vuille JC, Wuthrich B. Prevalence of hay fever and allergic

sensitization in farmer's children and their peers living in the same rural

community. SCARPOL team. Swiss Study on Childhood Allergy and

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Braun%2DFahrlander+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gassner+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Grize+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Neu+U%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sennhauser+FH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Varonier+HS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Vuille+JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wuthrich+B%22%5BAuthor%5D

Referências 133

Respiratory Symptoms with Respect to Air Pollution. Clin Exp Allergy.

1999;29:28-34.

48. Von Ehrenstein OS, Von Mutius E, Illi S, Baumann L, Bohm O, von

Kries R. Reduced risk of hay fever and asthma among children of

farmers. Clin Exp Allergy. 2000;30:187-93.

49. Riedler J, Eder W, Oberfeld G, Schreuer M. Austrian children living on a

farm have less hay fever, asthma and allergic sensitization. Clin Exp

Allergy. 2000;30:194-200.

50. Alm JS, Swartz J, Lilja G, Scheynius A, Pershagen G. Atopy in children

of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet. 1999;353:1485-8.

51. Alm JS, Swartz J, Bjorksten B, Engstrand L, Engstrom J, Kuhn I, Lilja G,

Mollby R, Norin E, Pershagen G, Reinders C, Wreiber K, Scheynius A.

An anthroposophic lifestyle and intestinal microflora in infancy. Pediatr

Allergy Immunol. 2002;13:402-11.

52. Sepp E, Julge K, Vasar M, Naaber P, Bjorksten B, Mikelsaar M.

Intestinal microflora of Estonian and Swedish infants. Acta Pediatr.

1997;86:956-61.

53. Björkstén B, Naaber P, Sepp E, Mikelsaar M. The intestinal microflora in

allergic Estonian and Swedish 2-years-old children. Clin Exp Allergy.

1999;29:342-6.

54. von Mutius E, Braun-Fahrlander C, Schierl R, Riedler J, Ehlermann S,

Maisch S, Waser M, Nowak D. Exposure to endotoxin or other bacterial

components might protect against the development of atopy. Clin Exp

Allergy. 2000;30:1230-4.

Referências 134

55. Gereda JE, Leung DY, Thatayatikom A, Streib JE, Price MR, Klinnert

MD, Liu AH. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1

T-cell development, and allergen sensitization in infants at high risk

asthma. Lancet. 2000;355:1680-3.

56. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B, Bergmann R, von Mutius E,

Wahn U. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and

development of childhood asthma: a cohort study. Lancet.

2000;356:1392-7.

57. Del Giudice MM, Pedulla M, Piacentini GL, Capristo C, Brunese FP,

Decimo F, Maiello N, Capristo AF. Atopy and house dust mite

sensitization as risk factors for asthma in children. Allergy. 2002;57:169-

72.

58. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to

house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in

childhood. A prospective study. N Engl J Med. 1990;323:502-7.

59. Platts-Mills TA, Vervloet D, Thomas WR, Aalberse RC, Chapman MD.

Indoor allergens and asthma: report of the Third International

Workshop. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:2-24.

60. Wahn U, von Mutius E. Childhood risk factors for atopy and the

importance of early intervention. J Allergy Clin Immunol. 2001;107:567-

74.

61. Xuan W, Marks GB, Toelle BG, Belousova E, Peat JK, Berry G,

Woolcock AJ. Risk factors for onset and remission of atopy, wheeze,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Xuan+W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Marks+GB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Toelle+BG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Belousova+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Peat+JK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Berry+G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Woolcock+AJ%22%5BAuthor%5D

Referências 135

and airway hyperresponsiveness. Thorax. 2002;57:104-9.

62. Rullo VE, Rizzo MC, Arruda LK, Sole D, Naspitz CK. Day care centers

and schools as sources of exposure to mites, cockroach, and endotoxin

in the city of São Paulo, Brazil. J Allergy Clin Immunol. 2002;110:582-8.

63. Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R, Niggemann B, Sommerfeld C,

Wahn U, MAS Group. Early childhood infectious diseases and the

development of asthma up to school age: a birth cohort study. BMJ.

2001;322:390-5.

64. Wahn U, Lau S, Bergmann R, Kulig M, Forster J, Bergmann K, Bauer

CP, Guggenmoos-Holzmann I. Indoor allergen exposure is a risk factor

for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin

Immunol. 1997;99:763-9.

65. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan

WJ. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health

Medical Associates. N Engl J Med. 1995;332:133-8.

66. Lau S, Nickel R, Niggemann B, Gruber C, Sommerfeld C, Illi S, Kulig M,

Forster J, Wahn U, Groeger M, Zepp F, Kamin W, Bieber I, Tacke U,

Wahn V, Bauer CP, Bergmann R, von Mutius E and MAS Group. The

development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre

Allergy Study (MAS). Paediatr Respir Rev. 2002;3:265-72.

67. Guerra S, Sherrill DL, Martinez FD, Barbee RA. Rhinitis as an

independent risk factor for adult-onset asthma. J Allergy Clin Immunol.

2002;109:419-25.

Referências 136

68. Peroni DG, Piacentini GL, Alfonsi L, Zerman L, Di Blasi P, Visona' G,

Nottegar F, Boner AL. Rhinitis in pre-school children: prevalence,

association with allergic diseases and risk factors. Clin Exp Allergy.

2003;33:1349-54.

69. Martinez FD, Cline M, Burrows B. Increased incidence of asthma in

children of smoking mothers. Pediatrics. 1992;89:21-6.

70. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 6. Parental

smoking and childhood asthma: longitudinal and case-control studies.

Thorax. 1998;53:204-12.

71. Carlsen KH, Lodrup Carlsen KC. Parental Smoking and Childhood

Asthma: Clinical Implications. Treat Respir Med. 2005;4:337-46.

72. Litonjua AA, Carey VJ, Burge HA, Weiss ST, Gold DR. Parental history

and the risk for childhood asthma. Does mother confer more risk than

father? Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:176-81.

73. Liu CA, Wang CL, Chuang H, Ou CY, Hsu TY, Yang KD. Prenatal

prediction of infant atopy by maternal but not paternal total IgE levels. J

Allergy Clin Immunol. 2003;112:899-904.

74. Redline S, Gold D. Challenges in interpreting gender differences in

asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1219-21

75. Caracta CF. Gender differences in pulmonary disease. Mt Sinai J Med.

2003;70:215-24.

76. Bjornson CL, Mitchell I. Gender differences in asthma in childhood and

adolescence. J Gend Specif Med. 2000;3:57-61.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Peroni+DG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Piacentini+GL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Alfonsi+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Zerman+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Di+Blasi+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Visona%27+G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nottegar+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Boner+AL%22%5BAuthor%5D

Referências 137

77. McKeever TM, Lewis SA, Smith C, Hubbard R. Mode of delivery and

risk of developing allergic disease. J Allergy Clin Immunol.

2002;109:800-2.

78. Bager P, Melbye M, Rostgaard K, Benn CS, Wesrwegaard T. Mode of

delivery and risk of allergic rhinitis and asthma. J Allergy Clin Immunol.

2003;111:51-6.

79. Xu B, Pekkanen J, Hartikainen AL, Järvelin MR. Caesarean section and

risk of asthma and allergy in adulthood. J Allergy Clin Immunol.

2001;107:732-3.

80. Nafstad P, Samuelsen SO, Irgens LM, Bjerkedal T. Pregnancy

complications and the risk of asthma among Norwegians born between

1967 and 1993. Eur J Epidemiol. 2003;18:755-61.

81. Chatkin MN, Menezes AM. The association between low birthweight

and asthma: a systematic literature review. Rev Panam Salud Publica.

2005;17:102-9.

82. Debley JS, Smith JM, Redding GJ, Critchlow CW. Childhood asthma

hospitalization risk after cesarean delivery in former term and premature

infants. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005;94:228-33.

83. Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M. Breast-feeding and the risk of

bronchial asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis

of prospective studies. J Pediatr. 2001;139:261-6.

84. Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Factors influencing

the relation of infant feeding to asthma and recurrent wheeze in

childhood. Thorax. 2001;56:192-7.

Referências 138

85. Takemura Y, Sakurai Y, Honjo S, Kusakari A, Hara T, Gibo M,

Tokimatsu A, Kugai N. Relation between breastfeeding and the

prevalence of asthma : the Tokorozawa Childhood Asthma and

Pollinosis Study. Am J Epidemiol. 2001;154:115-9.

86. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO,

Herbison GP, Poulton R. Long-term relation between breastfeeding and

development of atopy and asthma in children and young adults: a

longitudinal study. Lancet. 2002;360:901-7.

87. McKeever TM, Britton J. Diet and asthma. Am J Respir Crit Care Med.

2004;170:725-9.

88. Devereux G, Seaton A. Diet as a risk factor for atopy and asthma. J

Allergy Clin Immunol. 2005;115:1109-17.

89. Dunder T, Kuikka L, Turtinen J, Rasanen L, Uhari M. Diet, serum fatty

acids, and atopic diseases in childhood. Allergy. 2001;56:425-8.

90. Woods RK, Walters EH, Raven JM, Wolfe R, Ireland PD, Thien FC,

Abramson MJ. Food and nutrient intakes and asthma risk in young

adults. Am J Clin Nutr. 2003;78:414-21.

91. Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJ, Heyes CB, Shiell AW,

Goudiaby A. Measles and atopy in Guinea-Bissau. Lancet.

1996;347:1792-6.

92. Paunio M, Heinonen OP, Virtanen M, Leinikki P, Patja A, Peltola H.

Measles history and atopic diseases: a population-based cross-

sectional study. JAMA. 2000;283:343-6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Woods+RK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Walters+EH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Raven+JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wolfe+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ireland+PD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Thien+FC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Abramson+MJ%22%5BAuthor%5D

Referências 139

93. Kemp T, Pearce N, Fitzharris P, Crane J, Fergusson D, St George I,

Wickens K, Beasley R. Is infant immunization a risk factor for childhood

asthma or allergy? Epidemiology. 1997;8:678-80.

94. Odent MR, Culpin EE, Kimmel T. Pertussis vaccination and asthma: is

there a link? JAMA. 1994;272:592-3.

95. Henderson J, North K, Griffiths M, Harvey I, Golding J. Pertussis

vaccination and wheezing illnesses in young children: prospective

cohort study. The Longitudinal Study of Pregnancy and Childhood

Team. BMJ. 1999;318:1173-6.

96. Nilsson L, Kjellman NI, Bjorksten B. A randomized controlled trial of the

effect of pertussis vaccines on atopic disease. Arch Pediatr Adolesc

Med. 1998;152:734-8.

97. Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, Hopkin JM. The inverse

association between tuberculin responses and atopic disorder. Science.

1997;275:77-9.

98. von Mutius E, Pearce N, Beasley R, Cheng S, von Ehrenstein O,

Bjorksten B, Weiland S. International patterns of tuberculosis and the

prevalence of symptoms of asthma, rhinitis, and eczema. Thorax.

2000;55:449-53.

99. Queiroz RM, Sarinho SW, Sarinho ESC, Ximenes RAA. Relationship

between BCG scar size and asthma in children? Indian Pediatr.

2004;41:916-21.

100. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística. Anuário estatísitico do

Brasil. Rio de Janeiro: IBGE; 2000.

Referências 140

101. Tarifa JD; Armani G. Atlas ambiental do Município de São Paulo –

Secretaria do Verde e do Meio Ambiente SVMA/PMSP, Secretaria de

Planej. SEMPLA/PMSP. Unidades Climáticas Urbanas da Cidade de

São Paulo. 2000. p.86.

102. Position Paper: Allergen standardization and skin tests. The European

Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy. 1993;48:48-

82.

103. Allergen skin Testing. Board of Directors. American Academy of Allergy

and Immunology. J Allergy Clin Immunol. 1993;92:636-7.

104. Pepys J. Skin testing. Br J Hosp Med. 1975;14:412.

105. Hosmer DW, Lemeshow S. Applied logistic regression. 2a ed. New York:

John Wiley and Sons; 2000.

106. Chan YH. Biostatistics 202: logistic regression analysis. Singapore

Med J. 2004;45:149-53.

107. Jekel JF, Elmore JG, Katz DL. Epidemiologia, bioestatística e medicina

preventiva. Porto alegre: Artmed; 2002.

108. Hartert TV, Peebles RS Jr. Epidemiology of asthma: the year in review.

Curr Opin Pulm Med. 2000;6:4-9.

109. Medical Research Council, Committee on the Aetiology of Chronic

Bronchitis. Standardized questionnaire on respiratory symptoms. BMJ.

1960;2:1665.

110. Samet JM. A historical and epidemiologic perspective on respiratory

symptoms questionnaires. Am J Epidemiol. 1978;108:435-46.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hartert+TV%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Peebles+RS+Jr%22%5BAuthor%5D

Referências 141

111. Jarvis D, Burney P. ABC of allergies. The epidemiology of allergic

disease. BMJ. 2000;316:607-10.

112. Burr ML. Diagnosis asthma by questionnaire in epidemiological

surveys. Clin Exp Allergy. 1992;22:509-10.

113. Toelle BG, Peat JK, Salome CM, Mellis CM, Woolcock AJ. Toward a

definition of asthma for epidemiology. Am Rev Respir Dis.

1992;146:633-7.

114. Solé D, Yamada E, Vana AT, Werneck G, Freitas LS, Sologuren MJ,

Brito M, Rosário Filho NA, Stein RT, Mallol J. International Study of

Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): Prevalence of Asthma and

Asthma-Related Symptoms Among Brazilian Schoolchildren. J Invest

Allergol Clin Immunol. 2001;11:123-8.

115. Camelo-Nunes IC, Wandlasen GF, Melo KC, Naspitz CK, Solé D.

Prevalência de asma e de sintomas relacionados entre escolares de

São Paulo, Brasil: 1996 a 1999. Estudo da reatividade brônquica entre

adolescentes asmáticos e não asmáticos – “International Study of

Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Rev bras alerg immunol.

2001;24:77-89.

116. Castro KCMF. Prevalência de asma e doenças alérgicas e associação

com alguns fatores de risco em adolescentes da região centro-sul do

município de São Paulo. [dissertação]. São Paulo: Universidade

Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina; 2004.



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Salome+CM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mellis+CM%22%5BAuthor%5D


Referências 142

117. Soares FJP, Santos MLM, Costa ADPV, Andrade SMS, Medeiros AMS.

Prevalência de asma brônquica em escolares e adolescentes do

município de Maceió. Pediatria (São Paulo). 2005;27:95-102.

118. Maia JGS, Marcopito LF, Amaral NA, Tavares BF, Santos FANL.

Prevalência de asma e sintomas asmáticos em escolares de 13 e 14

anos de idade. Rev Saúde Pública. 2004;38:292-9.

119. Britto MC, Bezerra PG, Brito RC, Rego JC, Burity EF, Alves JG. Asthma

in schoolchildren from Recife, Brazil. Prevalence comparison: 1994-95

and 2002. J Pediatr (Rio J). 2004;80:391-400.

120. Gonzalez CCMV. Prevalência de asma, rinite e eczema atópico em

escolares da cidade de Santo André. [dissertação]. São Paulo:

Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina; 2004.

121. Amorim AJ. Daneluzzi JC. Prevalence of asthma in school-age children.

J Pediatr (Rio J). 2001;77:197-202.

122. Prestes EX, Rozov T, Silva AMK, Kopelman BI. Prevalência de Asma

em Escolares de 13 a 14anos na Cidade de Belém – Pará, Brasil. Rev

Paul Pediatr. 2004:22:131-6.

123. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

Steering Committee. Worldwide variations in the prevalence of asthma

symptoms: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood

(ISAAC). Eur Respir J. 1998;12: 315-35.

124. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N; Aria Workshop Group;

World Health Organization. Allergic rhinitis and its impact on asthma

(ARIA). J Allergy Clin Immunol. 2001;108:147-334.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Britto+MC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bezerra+PG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Brito+RC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Rego+JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Burity+EF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Alves+JG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bousquet+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Van+Cauwenberge+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Khaltaev+N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Aria+Workshop+Group%22%5BCorporate+Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22World+Health+Organization%22%5BCorporate+Author%5D

Referências 143

125. Malone DC, Lawson KA, Smith DH, Arrighi HM, Battista C. A cost of

illness study of allergic rhinitis in the United States. J Allergy Clin

Immunol. 1997;99:22-7.

126. Fineman SM. The burden of allergic rhinitis: beyond dollars and cents.

Ann Allergy Asthma Immunol. 2002;88:2-7.

127. Medical Research Council’s Committee on the Aetiology of Chronic

Bronchitis. Standardized questionnaire on respiratory symptoms. BMJ.

1960;2:1665.

128. Burney PG, Luczynska C, Chinn S, Jarvis D. The European Community

Respiratory Health Survey. Eur Respir J. 1994;7:954-60.

129. Esteves PC, Trippia SG, Rosário Filho NA, Caleffe LG. Validação do

questionário do ISAAC para rinite alérgica perene e sazonal (polinose).

Rev Bras Alerg Imunopatol. 1999;22:106-13.

130. Solé D, Camelo-Nunes IC, Vana AT, Yamada E, Werneck F, de Freitas

LS, Sologuren MJ, Brito M, Rosario Filho NA, Stein RT, Naspitz CK.

Prevalence of rhinitis and related-symptoms in schoolchildren from

different cities in Brazil. Allergol Immunopathol (Madr). 2004;32:7-12.

131. Montefort S, Lenicker HM, Caruna S, Agius Muscat H. Asthma, rhinitis

and eczema in Maltese 13-15 year-old schoolchildren - prevalence,

severity and associated factors [ISAAC]. International Study of Asthma

and Allergies in Childhood. Clin Exp Allergy. 1998;28:1089-99.

132. Carvalho N, Fernandez-Benitez M, Cascante L, Aguinaga I, Guillen F.

International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Results on

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Malone+DC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lawson+KA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Smith+DH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Arrighi+HM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Battista+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sole+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Camelo%2DNunes+IC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Vana+AT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Yamada+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Werneck+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22de+Freitas+LS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22de+Freitas+LS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sologuren+MJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Brito+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Rosario+Filho+NA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Stein+RT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Naspitz+CK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Montefort+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lenicker+HM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Caruna+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Agius+Muscat+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Carvalho+N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Fernandez%2DBenitez+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Cascante+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Aguinaga+I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Guillen+F%22%5BAuthor%5D

Referências 144

rhinitis of first phase in Pamplona, Spain. Allergol Immunopathol (Madr).

2000;28:207-12.

133. Mercer MJ, Joubert G, Ehrlich RI, Nelson H, Poyser MA, Puterman A,

Weinberg EG. Socioeconomic status and prevalence of allergic rhinitis

and atopic eczema symptoms in young adolescents. Pediatr Allergy

Immunol. 2004;15:234-41.

134. Esamai F, Ayaya S, Nyandiko W. Prevalence of asthma, allergic rhinitis

and dermatitis in primary school children in Uasin Gishu district, Kenya.

East Afr Med J. 2002;79:514-8.

135. Tatto-Cano MI, Sanin-Aguirre LH, Gonzalez V, Ruiz-Velasco S,

Romieu I. Prevalence of asthma, rhinitis and eczema in school children

in the city of Cuernavaca, Mexico. Salud Publica Mex. 1997;39:497-506.

136. Teijeiro A. Prevalence of rhinitis among teenagers. J Allergy Clin

Immunol. 2005;115(suppl 1):199.

137. Anderson HR, Ruggles R, Strachan DP, Austin JB, Burr M, Jeffs D,

Standring P, Steriu A, Goulding R. Trends in prevalence of symptoms of

asthma, hay fever, and eczema in 12-14 year olds in the British Isles,

1995-2002: questionnaire survey. BMJ. 2004;328:1052-3.

138. Strachan D, Sibbald B, Weiland S, Ait-Khaled N, Anabwani G, Anderson

HR, Asher MI, Beasley R, Bjorksten B, Burr M, Clayton T, Crane J,

Ellwood P, Keil U, Lai C, Mallol J, Martinez F, Mitchell E, Montefort S,

Pearce N, Robertson C, Shah J, Stewart A, von Mutius E, Williams H.

Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic

rhinoconjunctivitis in children: the International Study of Asthma and

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mercer+MJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Joubert+G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ehrlich+RI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nelson+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Poyser+MA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Puterman+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weinberg+EG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Tatto%2DCano+MI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sanin%2DAguirre+LH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gonzalez+V%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ruiz%2DVelasco+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Romieu+I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Anderson+HR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ruggles+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Strachan+DP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Austin+JB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Burr+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jeffs+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Standring+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Steriu+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Goulding+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Strachan+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sibbald+B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weiland+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ait%2DKhaled+N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Anabwani+G%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Asher+MI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Beasley+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bjorksten+B%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Clayton+T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Crane+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ellwood+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Keil+U%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lai+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mallol+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Martinez+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mitchell+E%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pearce+N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Robertson+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Shah+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Stewart+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22von+Mutius+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Williams+H%22%5BAuthor%5D

Referências 145

Allergies in Childhood (ISAAC). Pediatr Allergy Immunol. 1997;8:161-

76.

139. Schultz Larsen F. Atopic dermatitis: a genetic-epidemiologic study in a

population-based twin sample. J Am Acad Dermatol. 1993;28:719-23.

140. Butland BK, Strachan DP, Lewis S, Bynner J, Butler N, Britton J.

Investigation into the increase in hay fever and eczema at age 16

observed between the 1958 and 1970 British birth cohorts. BMJ.

1997;315:717-21.

141. Williams HC, Burney PGJ, Pembroke AC, Hay RJ. Validation of the UK

diagnostic criteria for atopic dermatitis in a population setting. Br J

Dermatol. 1996;135:12-7.

142. Camelo-Nunes IC, Wandalsen GF, Melo KC, Naspitz CK, Sole D.

Prevalence of atopic eczema and associated symptoms in school

children. J Pediatr (Rio J). 2004;80:60-4.

143. Williams H, Robertson C, Stewart A, Ait-Khaled N, Anabwani G,

Anderson R, Asher I, Beasley R, Bjorksten B, Burr M, Clayton T, Crane

J, Ellwood P, Keil U, Lai C, Mallol J, Martinez F, Mitchell E, Montefort S,

Pearce N, Shah J, Sibbald B, Strachan D, von Mutius E, Weiland SK.

Worldwide variations in the prevalence of symptoms of atopic eczema in

the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. J Allergy

Clin Immunol. 1999;103:125-38.

144. Nnoruka EN. Current epidemiology of atopic dermatitis in south-eastern

Nigeria. Int J Dermatol. 2004;43:739-44.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Schultz+Larsen+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Butland+BK%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lewis+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bynner+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Butler+N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Britton+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Camelo%2DNunes+IC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wandalsen+GF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Melo+KC%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Williams+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Robertson+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Stewart+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ait%2DKhaled+N%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Anabwani+G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Anderson+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Asher+I%22%5BAuthor%5D




http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Clayton+T%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ellwood+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Keil+U%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lai+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mallol+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Martinez+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mitchell+E%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Shah+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sibbald+B%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weiland+SK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nnoruka+EN%22%5BAuthor%5D

Referências 146

145. Spanish ISAAC Study Group. Prevalence of symptoms suggestive of

allergic rhinitis and atopic dermatitis in adolescents. An Esp Pediatr.

1999;51:369-76.

146. Habbick BF, Pizzichini MM, Taylor B, Rennie D, Senthilselvan A, Sears

MR. Prevalence of asthma, rhinitis and eczema among children in 2

Canadian cities: the International Study of Asthma and Allergies in

Childhood. CMAJ. 1999;160:1824-8.

147. Remes ST, Korppi M, Kajosaari M, Koivikko A, Soininen L, Pekkanen J.

Prevalence of allergic rhinitis and atopic dermatitis among children in

four regions of Finland. Allergy. 1998;53:682-9.

148. Graif Y, Garty BZ, Livne I, Green MS, Shohat T. Prevalence and risk

factors for allergic rhinitis and atopic eczema among schoolchildren in

Israel: results from a national study. Ann Allergy Asthma Immunol.

2004;92:245-9.

149. Bousquet J, Vignola AM, Demoly P. Links between rhinitis and asthma.

Allergy. 2003;58:691-706.

150. Boulay ME, Boulet LP. The relationships between atopy, rhinitis and

asthma: pathophysiological considerations. Curr Opin Allergy Clin

Immunol. 2003;3:51-5.

151. Vignola AM, Chanez P, Bousquet J. The relationship between asthma

and rhinitis: exploring the basis for a common pathophysiology. Clin Exp

Allergy Rev. 2003;3:63-8.

152. Jani AL, Hamilos DL. Current thinking on the relationship between

rhinosinusitis and asthma. J Asthma. 2005;42:1-7.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Habbick+BF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pizzichini+MM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Taylor+B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Rennie+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Senthilselvan+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sears+MR%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Remes+ST%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Korppi+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kajosaari+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Koivikko+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Soininen+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pekkanen+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Graif+Y%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Garty+BZ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Livne+I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Green+MS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Shohat+T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Boulay+ME%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Boulet+LP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jani+AL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hamilos+DL%22%5BAuthor%5D

Referências 147

153. Spergel JM, Paller AS. Atopic dermatitis and the atopic march. J

Allergy Clin Immunol. 2003;112(Suppl 6):118-27.

154. Gustafsson D, Sjoberg O, Foucard T. Development of allergies and

asthma in infants and young children with atopic dermatitis--a

prospective follow-up to 7 years of age. Allergy. 2000;55:240-5.

155. Austin JB, Kaur B, Anderson HR, Burr M, Harkins LS, Strachan DP,

Warner JO. Hay fever, eczema, and wheeze: a nationwide UK study

(ISAAC, international study of asthma and allergies in childhood). Arch

Dis Child. 1999;81:225-30.

156. Martin Fernandez-Mayoralas D, Martin Caballero JM, Garcia-Marcos.

Association between atopic dermatitis, allergic rhinitis and asthma in

schoolchildren aged 13-14 years old. An Pediatr (Barc). 2004;60:236-42.

157. Duffy DL. Genetic epidemiology of asthma. Epidemiol Rev.

1997;19:129-43.

158. Nieminen MM, Kaprio J, Koskenvuo M. A population-based study of

bronchial asthma in adult twin pairs. Chest. 1991;100:70-5.

159. Holloway JW, Beghe B, Holgate ST. The genetic basis of atopic

asthma. Clin Exp Allergy. 1999;.29:1023-32.

160. Dold S, Wjst M, von Mutius E, Reitmeir P, Stiepel E. Genetic risk for

asthma, allergic rhinitis and atopic dermatitis. Arch Dis Child. 1992;

67:1018-22.

161. Matsuoka S, Nakagawa R, Nakayama H, Yamashita K, Kuroda Y.

Prevalence of specific allergic diseases in school children as related to

parental atopy. Pediatr Int. 1999;41:46-51.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Spergel+JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Paller+AS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gustafsson+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sjoberg+O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Foucard+T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Austin+JB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kaur+B%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Harkins+LS%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Warner+JO%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Martin+Fernandez%2DMayoralas+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Martin+Caballero+JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Garcia%2DMarcos+Alvarez+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Holloway+JW%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Beghe+B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Holgate+ST%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Dold+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wjst+M%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Reitmeir+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Stiepel+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Matsuoka+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nakagawa+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nakayama+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Yamashita+K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kuroda+Y%22%5BAuthor%5D

Referências 148

162. Arruda LK, Sole D, Baena-Cagnani CE, Naspitz CK. Risk factors for

asthma and atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:153-9.

163. Arshad SH. Development of allergic disease in children. Clin Exp

Allergy. 1997;27:1231-3.

164. Pearce N, Pekkanen J, Beasley R. How much asthma is really

attributable to atopy? Thorax. 1999;54:268-72.

165. von Mutius E. The environmental predictors of allergic disease. J Allergy

Clin Immunol. 2000;105:9-19.

166. Leung R, Jenkins M. Asthma, allergy and atopy in southern Chinese

school students. Clin Exp Allergy. 1994;24:353-8.

167. Peat JK, Toelle BG, Gray EJ, Haby MM, Belousova E, Mellis CM,

Woolcock AJ. Prevalence and severity of childhood asthma and allergic

sensitisation in seven climatic regions of New South Wales. Med J Aust.

1995;163:22-6.

168. Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP, Holdaway MD.

Atopy in childhood. I. Gender and allergen related risks for development

of hay fever and asthma. Clin Exp Allergy. 1993;23:941-8.

169. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery

EM, Cowan JO, Herbison GP, Silva PA, Poulton R. A longitudinal,

population-based, cohort study of childhood asthma followed to

adulthood. N Engl J Med. 2003;349:1414-22.

170. Becklake MR, Kauffmann F. Gender differences in airway behaviour

over the human life span. Thorax. 1999;54:1119-38.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Arruda+LK%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Baena%2DCagnani+CE%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pekkanen+J%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Leung+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jenkins+M%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gray+EJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Haby+MM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Belousova+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mellis+CM%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Burrows+B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Flannery+EM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Herbison+GP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Holdaway+MD%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Greene+JM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Willan+AR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wiecek+EM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Taylor+DR%22%5BAuthor%5D



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Cowan+JO%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Herbison+GP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Silva+PA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Poulton+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Becklake+MR%22%5BAuthor%5D


Referências 149

171. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TAE, Cogswell JJ. Exposure to

house-dust mite allergen (Der p I) and the development of asthma in

childhood. A prospective study. N Engl J Med. 1990;323:502-7.

172. Platts-Mills TA, Vervloet D, Thomas WR, Aalberse RC, Chapman MD.

Indoor allergens and asthma: report of the Third International

Workshop. J Allergy Clin Immunol. 1997;100:S2-S24.

173. Nelson HS. The importance of allergens in the development of asthma

and the persistence of symptoms. J Allergy Clin Immunol. 2000;105:628-

32.

174. Lau S, Illi S, Sommerfeld C, Niggemann B, Bergmann R, von Mutius E,

Wahn U. Early exposure to house-dust mite and cat allergens and

development of childhood asthma: a cohort study. Lancet.

2000;56:1392-7.

175. Peat JK, Li J. Reversing the trend: reducing the prevalence of asthma.

J Allergy Clin Immunol. 1999;103:1-10.

176. Lau S, Nickel R, Niggemann B, Grüber C, Sommerfeld C, Illi S, Kulig

M, Forster J, Wahn U and the MAS Group. The development of

childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study

(MAS). Paediatr Respir Rev. 2002;3:265-72.

177. Platts-Mills TAE, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J, Sporik R.

Sensitization, asthma and a modified TH-2 response in children

exposed to cat allergen: a population-based cross-sectional study.

Lancet. 2001;357:752-6.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nelson+HS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lau+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Illi+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sommerfeld+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Niggemann+B%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bergmann+R%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wahn+U%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Li+J%22%5BAuthor%5D

Referências 150

178. Custovic A, Hallam CL, Simpsom BM,Cravedn M, Simpson A,

Woodcock A. Decreased prevalence of sensitization to cats with high

exposure to cat allergen. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:537-9.

179. Arruda LK, Rizzo MC, Chapman MD, Fernandez-Caldas E, Baggio D,

Platts-Mills TA, Naspitz CK. Exposure and sensitization to dust mite

allergens among asthmatic children in Sao Paulo, Brazil. Clin Exp

Allergy.1991;21:433-9.

180. Annesi-Maesano I, Moreau D, Strachan D. In utero and perinatal

complications preceding asthma. Allergy. 2001;56:491-7.

181. Thilaganathan B, Meher-Homji N, Nicolaides KH. Labor: an

immunologically beneficial process for the neonate. Am J Obstet

Gynecol. 1994;171:1271-72

182. Kero J, Gissler M, Gronlund MM, Kero P, Koskinen P, Hemminki E,

Isolauri E. Mode of delivery and asthma - is there a connection? Pediatr

Res. 2002;52:6-11.

183. Brooks AM, Byrd RS, Weitzman M, Auinger P, McBride JT. Impact of

low birth weight on early childhood asthma in the United States. Arch

Pediatr Adolesc Med. 2001;155:401-6.

184. Mai XM, Gaddlin PO, Nilsson L, Finnstrom O, Bjorksten B, Jenmalm

MC, Leijon I. Asthma, lung function and allergy in 12-year-old children

with very low birth weight: a prospective study. Pediatr Allergy Immunol.

2003;14:184-92.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Annesi%2DMaesano+I%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Moreau+D%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kero+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gissler+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gronlund+MM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kero+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Koskinen+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hemminki+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Isolauri+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Brooks+AM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Byrd+RS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weitzman+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Auinger+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22McBride+JT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mai+XM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gaddlin+PO%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nilsson+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Finnstrom+O%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jenmalm+MC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jenmalm+MC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Leijon+I%22%5BAuthor%5D

Referências 151

185. Strachan DP, Harkins LS, Golding J. Sibship size and self-reported

inhalant allergy among adult women. ALSPAC Study Team. Clin Exp

Allergy. 1997;27:151-5.

186. Wickens KL, Crane J, Kemp TJ, Lewis SJ, D'Souza WJ, Sawyer GM,

Stone ML, Tohill SJ, Kennedy JC, Slater TM, Pearce NE. Family size,

infections, and asthma prevalence in New Zealand children.

Epidemiology. 1999;10:699-705.

187. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the

"hygiene hypothesis". Thorax. 2000;55(Suppl 1):S2-10.

188. Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, Holberg CJ, Martinez FD,

Wright AL. Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and

wheezing during childhood. N Engl J Med. 2000;343:538-43.

189. Becker A, Watson W, Ferguson A, Dimich-Ward H, Chan-Yeung M.

The Canadian asthma primary prevention study: outcomes at 2 years of

age. J Allergy Clin Immunol. 2004;113:650-6.

190. Celedon JC, Wright RJ, Litonjua AA, Sredl D, Ryan L, Weiss ST, Gold

DR. Day care attendance in early life, maternal history of asthma, and

asthma at the age of 6 years. Am J Respir Crit Care Med.

2003;167:1239-43.

191. Cardoso MR, Cousens SN, de Goes Siqueira LF, Alves FM, D'Angelo

LA. Crowding: risk factor or protective factor for lower respiratory

disease in young children? BMC Public Health. 2004;4:19-26.

192. Fogarty A, Britton J. Nutritional issues and asthma. Curr Opin Pulm

Med. 2000;6:86-9.


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Harkins+LS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Golding+J%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wickens+KL%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kemp+TJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lewis+SJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22D%27Souza+WJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sawyer+GM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Stone+ML%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Tohill+SJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kennedy+JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Slater+TM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pearce+NE%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ball+TM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Castro%2DRodriguez+JA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Griffith+KA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Holberg+CJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Martinez+FD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wright+AL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Becker+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Watson+W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ferguson+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Dimich%2DWard+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Chan%2DYeung+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Celedon+JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wright+RJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Litonjua+AA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sredl+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ryan+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weiss+ST%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gold+DR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gold+DR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Cardoso+MR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Cousens+SN%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22de+Goes+Siqueira+LF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Alves+FM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22D%27Angelo+LA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22D%27Angelo+LA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Fogarty+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Britton+J%22%5BAuthor%5D

Referências 152

193. Nagakura T, Matsuda S, Shichijyo K, Sugimoto H, Hata K. Dietary

supplementation with fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids

in children with bronchial asthma. Eur Respir J. 2000;16:861-5.

194. Weiland SK, von Mutius E, Husing A, Asher MI. Intake of trans fatty

acids and prevalence of childhood asthma and allergies in Europe.

ISAAC Steering Committee. Lancet. 1999;353:2040-1.

195. Woods RK, Thien FC, Abramson MJ. Dietary marine fatty acids (fish

oil) for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev.

2002;(3):CD001283.

196. Britton JR, Pavord ID, Richards KA, Knox AJ, Wisniewski AF, Lewis SA,

Tattersfield AE, Weiss ST. Dietary antioxidant vitamin intake and lung

function in the general population. Am J Respir Crit Care Med.

1995;151:1383-7.

197. Cook DG, Carey IM, Whincup PH, Papacosta O, Chirico S, Bruckdorfer

KR, Walker M. Effect of fresh fruit consumption on lung function and

wheeze in children. Thorax. 1997;52:628-33.

198. Forastiere F, Pistelli R, Sestini P, Fortes C, Renzoni E, Rusconi F,

Dell'Orco V, Ciccone G, Bisanti L. Consumption of fresh fruit rich in

vitamin C and wheezing symptoms in children. SIDRIA Collaborative

Group, Italy (Italian Studies on Respiratory Disorders in Children and

the Environment). Thorax. 2000;55:283-8.

199. Chen R, Hu Z, Seaton A. Eating more vegetables might explain reduced

asthma symptoms. BMJ. 2004;328:1380.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Nagakura+T%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Matsuda+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Shichijyo+K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sugimoto+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hata+K%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weiland+SK%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Husing+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Asher+MI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Woods+RK%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Thien+FC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Abramson+MJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Britton+JR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pavord+ID%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Richards+KA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Knox+AJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wisniewski+AF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lewis+SA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Tattersfield+AE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weiss+ST%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Cook+DG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Carey+IM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Whincup+PH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Papacosta+O%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Chirico+S%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bruckdorfer+KR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bruckdorfer+KR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Walker+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Forastiere+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Pistelli+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sestini+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Fortes+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Renzoni+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Rusconi+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Dell%27Orco+V%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ciccone+G%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Bisanti+L%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Chen+R%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hu+Z%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Seaton+A%22%5BAuthor%5D

Referências 153

200. Wright AL, Holberg CJ, Taussig LM, Martinez FD. Relationship of infant

feeding to recurrent wheezing at age 6 years. Arch Pediatr Adolesc

Med. 1995;149:758-63.

201. Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis against atopic

disease: prospective follow-up study until 17 years old. Lancet.

1995;346:1065-9.

202. Oddy WH, Holt PG, Sly PD, Read AW, Landau LI, Stanley FJ, Kendall

GE, Burton PR. Association between breast feeding and asthma in 6

year old children: findings of a prospective birth cohort study. BMJ.

1999;319:815-9.

203. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast-feeding in the development

of allergies and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:1238-48.

204. Rothenbacher D, Weyermann M, Beermann C, Brenner H.

Breastfeeding, soluble CD14 concentration in breast milk and risk of

atopic dermatitis and asthma in early childhood: birth cohort study. Clin

Exp Allergy. 2005;35:1014-21.

205. Hofhuis W, de Jongste JC, Merkus PJ. Adverse health effects of

prenatal and postnatal tobacco smoke exposure on children. Arch Dis

Child. 2003;88:1086-90.

206. Lynch NR, Hagel IA, Palenque ME, Di Prisco MC, Escudero JE, Corao

LA, Sandia JA, Ferreira LJ, Botto C, Perez M, Le Souef PN.

Relationship between helminthic infection and IgE response in atopic

and nonatopic children in a tropical environment. J Allergy Clin

Immunol. 1998;101:217-21.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Wright+AL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Holberg+CJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Taussig+LM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Martinez+FD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Saarinen+UM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kajosaari+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Oddy+WH%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Holt+PG%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sly+PD%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Read+AW%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Landau+LI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Stanley+FJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kendall+GE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kendall+GE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Burton+PR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Friedman+NJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Zeiger+RS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Rothenbacher+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Weyermann+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Beermann+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Brenner+H%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hofhuis+W%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22de+Jongste+JC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Merkus+PJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lynch+NR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hagel+IA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Palenque+ME%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Di+Prisco+MC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Escudero+JE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Corao+LA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Corao+LA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sandia+JA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ferreira+LJ%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Botto+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Perez+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Le+Souef+PN%22%5BAuthor%5D

Referências 154

207. Araujo MI, Lopes AA, Medeiros M, Cruz AA, Sousa-Atta L, Sole D,

Carvalho EM. Inverse association between skin response to

aeroallergens and Schistosoma mansoni infection. Int Arch Allergy

Immunol. 2000;123:145-8.

208. Camargo-Neves VLF. Esquistossomose mansônica – Aspectos

epidemiológicos. Divisão de orientação técnica. Superintendência de

Controle de Endemias – SUCEN. Disponível em:

http://www.sucen.sp.gov.br/doencas/esquisto/texto_esquistossomose_pro.htm

209. Barnes KC, Grant AV, Gao P. A review of the genetic epidemiology of

resistance to parasitic disease and atopic asthma: common variants for

common phenotypes? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:379-85.

210. Secretaria de Estado da Saúde. Centro de Vigilância Epidemiológica.

Divisão de doenças de transmissão respiratória. Plano Nacional de

Erradicação do Sarampo. São Paulo: Secretaria de Estado da Saúde

de São Paulo; 1999. Disponível em:

http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/resp/Planosar.htm

211. DeStefano F, Gu D, Kramarz P, Truman BI, Iademarco MF, Mullooly JP,

Jackson LA, Davis RL, Black SB, Shinefield HR, Marcy SM, Ward JI,

Chen RT; Vaccine Safety Datalink Research Group. Childhood

vaccinations and risk of asthma. Pediatr Infect Dis J. 2002;21:498-504.

212. McKeever TM, Lewis SA, Smith C, Hubbard R. Vaccination and allergic

disease: a birth cohort study. Am J Public Health. 2004;94:985-9.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Araujo+MI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lopes+AA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Medeiros+M%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Cruz+AA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Sousa%2DAtta+L%22%5BAuthor%5D


http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Carvalho+EM%22%5BAuthor%5D

http://www.sucen.sp.gov.br/doencas/esquisto/texto_esquistossomose_pro.htm

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Barnes+KC%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Grant+AV%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gao+P%22%5BAuthor%5D

http://www.cve.saude.sp.gov.br/htm/resp/Planosar.htm

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22DeStefano+F%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gu+D%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Kramarz+P%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Truman+BI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Iademarco+MF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Mullooly+JP%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jackson+LA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Davis+RL%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Black+SB%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Shinefield+HR%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Marcy+SM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Ward+JI%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Chen+RT%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Vaccine+Safety+Datalink+Research+Group%22%5BCorporate+Author%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22McKeever+TM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Lewis+SA%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Smith+C%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Hubbard+R%22%5BAuthor%5D

Referências 155

213. Omenaas E, Jentoft HF, Vollmer WM, Buist AS, Gulsvik A. Absence of

relationship between tuberculin reactivity and atopy in BCG vaccinated

young adults. Thorax. 2000;55:454-8.

214. Jentoft HF, Omenaas E, Eide GE, Gulsvik A. Absence of relationship

between tuberculin reactivity and asthmatic symptoms, level of FEV1

and bronchial hyperresponsiveness in BCG vaccinated young adults.

Allergy. 2002;57:336-40.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Omenaas+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jentoft+HF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Vollmer+WM%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Buist+AS%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gulsvik+A%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Jentoft+HF%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Omenaas+E%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Eide+GE%22%5BAuthor%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Search&term=%22Gulsvik+A%22%5BAuthor%5D

Documents

Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade ... · Área de concentração: Pediatria Orientador: Dra. Cristina Miuki Abe Jacob São Paulo 2005 . À minha família,