Tetraciclinas e Aminoglicosídeos

Aline La RuinaAna Clara GuerreiroBeatriz VasconcellosCarla EliasCarla PardiniCarlos NunesCarolina LinharesDaniela VivacquaGabriel CondeixaLuiz MonteiroMônica PieriRenan Thomaka

Tetraciclinas

Tetraciclinas

• São derivados de hidrocarbonetos aromáticos polinucleares.

• Estão disponíveis na forma de cloridratos.

• Existem tetraciclinas naturais e semi-sintéticas.

Tetraciclinas naturais

• São obtidas por fermentação de fungos.

• Clortetraciclina

• Oxitetraciclina

• Tetraciclina

Tetraciclinas semi-sintéticas• fosfato complexo de tetraciclina• demetilclortetraciclina ou demeclocilina• pirrolidinometiltetraciclina ou rotiletetraciclina• Pinemepiciclina• Metaciclina• tetralisal ou limeciclina• Doxiciclina• Minociclina• Lauraciclina• Tigeciclina

Atividade Antimicrobiana

Atividade Antimicrobiana

• São antibióticos BACTERIOSTÁTICOS.

• Inibem a síntese protéica.

• Podem ter efeito bactericida.

Atividade Antimicrobiana

• Tetraciclinas de 1a geração

• Tetraciclinas de 2ª geração : doxiciclina minociclina

Resistência

Resistência

• Alterações Cromossômicas.

• Transferência de plasmídio.

Resistência• Diminuição do influxo ou aumento do

efluxo por meio de uma bomba de transporte ativo de proteínas;

• Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação da tetraciclina com os ribossomos;

• Inativação enzimática.

Resistência

• Gram-negativas

• Estafilococos

• Proteus sp. e Pseudomonas aeruginosa

• Neisseria gonorrhoeae.

Farmacocinética

Farmacocinética

As tetraciclinas diferem-se em sua absorção após a administração oral e em sua eliminação

Administração:

•Via oral: maioria, exceto oxitetraciclina (IM)

Doxiciclina e Minociclina são também encontradas por via parenteral

Farmacocinética

Absorção

estômago e intestino delgado

Diminuem a absorção:

alimentos

cátions divalentes de cálcio, magnésio, ferro e trivalentes de alumínio

laticínios

antiácidos e pH alcalino

Absorção

estômago e intestino delgado

Diminuem a absorção:

alimentos

cátions divalentes de cálcio,

magnésio, ferro e trivalentes de alumínio

laticínios

antiácidos e pH alcalino

Farmacocinética

Absorção

30%: Clortetraciclina60-70%: Tetraciclina

OxitetraciclinaMetaciclina

95-100%: MinociclinaLimeciclinaDoxiciclina

Farmacocinética

• Circulam na corrente sanguínea ligadas a proteínas plasmáticas na fração de 40-80%.

• Sofrem ampla distribuição pelos tecidos e líquidos corpóreos.

minociclina alta concentração na lágrima e na saliva

• Não atravessam bem a BHE, mesmo em inflamações, exceto doxicilina (13%) e minociclina (30%)

• Atravessam placenta e possuem afinidade pelo Cálcio (danifica ossos, dentes e unhas em formação)

Farmacocinética Distribuição

As tetraciclinas são parcialmente metabolizadas no fígado, sofrendo conjugação com o ácido acético e o ácido glicurônico.

Clortetraciclina inativada nos líquidos orgânicos

FarmacocinéticaMetabolismo

• principalmente pela bileMinociclina: 90%circulação êntero-hepática manutenção dos

níveis séricos

• De 10 a 50% pela urina (filtração glomerular)

• Pelas fezes tetraciclina: permanece na luz intestinal e modifica a microbiota, sendo depois excretada (interferem na absorção de anticoncepcionais)

doxiciclina quelato inativo

Farmacocinética Excreção

As tetraciclinas são classificadas pelo tempo de ação:

• Ação curta (6-8h): clortetraciclina tetraciclina oxitetraciclina

• Ação intermediária (8-12h):metaciclina

• Ação longa (16-24h): doxiciclinaminociclina

Farmacocinética

Interações medicamentosas

Interações medicamentosasSubstâncias que diminuem a absorção das

tetraciclinas: • medicamentos e alimentos contendo cátions di e

trivalentes (as tetraciclinas são eliminadas como quelatos inativos nas fezes);

• bicarbonato de sódio (por aumentar o pH gástrico);• medicamentos para dispepsia como: sais de

bismuto, caolim, pectina, cimetidina, sucralfato.

Obs.: a doxiciclina e a minociclina não sofrem essas interferências, porém sais de ferro podem prejudicar sua absorção.

Interações medicamentosasFármacos que diminuem a meia vida das

tetraciclinas indutores metabólicos:• antiepilépticos: defenil-hidantoína, barbitúricos

e carbamazepina.

Medicamentos que aumentam a hepatoxicidade das tetraciclinas:

• clorpramida; fenitoína; fenilbutazona e derivados.

Interações medicamentosasAs tetraciclinas potencializam o efeito de:• anticoagulantes orais• antidiabéticos orais (hipoglicemia)• derivados de biguanidas -classe de antidiabéticos

(risco de acidose láctica)

As tetraciclinas aumentam a nefrotoxicidade de: • diuréticos: acentua o nitrogênio uréico do sangue. Os

diuréticos também aumentam o efeito antianabólico das tetraciclinas;

• metoxiflutano (Pentrane-anestésico inalatório leve): potencializa e tem potencializado seu efeito nefrotóxico

Espectro de ação / Indicações clínicas

São medicamentos de 1ª escolha• Febre maculosa• Tifo epidêmico• Febre Q• Riquetsioses• Pneumonias atípicas causadas por

Mycoplasma pneumoniae• Psitacose• Linfogranuloma venéreo por Chlamydia• Infecções na doença de Lyme• Febre recorrente por Borrelia recorrens• Granuloma inguinal por

Calymmatobacterium granulomatis

Também são indicadas nas seguintes terapêuticas

• Cólera• Cancróide• Infecções por Campylobacter• Sepse por Bacterioides• Actinomicose• Tétano

Podem ser usadas no tratamento das infecções por• Estreptococos β-hemolíticos• Pneumococos• Estafilococos

Adjuvantes nos seguintes tratamentos• Úlcera gástrica por H. pylori• Malária por P.falciparum• Brucelose e Tularemia • Doença inflamatória pélvica aguda• Infecções por Pseudomonas mallei

Mais considerações...• Também são usadas no tratamento de:

– Exacerbações de bronquites– Leptospirose– Micobacterioses não-tuberculosas

• Substituem as penicilinas no tratamento da Sífilis

Minociclina• Profilaxia para meningite meningocócica

• Tratamento da hanseníase multibacilar– Em associação com a Claritromicina e

Rifampicina

• Erradicação dos meningococos– Preferência pela Rifampicina

Minociclina e Doxiciclina• Tratamento da acne

– Corynebacterium acnes– Inibição da lipase– Concentração na derme

Tigeciclina• 1ª gliciclina liberada• Nova classe de antimicrobiano• Modificação da minociclina

Tigeciclina

Farmacocinética• Administração IV• Liga-se 70% às proteínas plasmáticas• Meia-vida longa• Pouco metabolizada• Excreção da droga ativa• Hepatopatas

Espectro

• Aeróbios gram positivos– Incluindo cepas sensíveis à vancomicina– S. aureus Ca-MRSA– S. epidermidis sensíveis ou não à meticilina

• Aeróbios gram negativos– Acinetobacter sp.– E.coli (mesmo ESBL)– Klebisiella sp. (mesmo ESBL)– Stenotrophomonas maltophilia

• Anaeróbios– Bacterioides fragilis– Clostridium difficile– Clostridium perfringens

• Atípicos– Mycobacterium sp.

Indicações clínicas da tigeciclina:• Infecções da pele e tecido celular

subcutâneo• Tratamento de infecções intra-abdominais

comunitárias ou hospitalares

Efeitos adversos / Contra-indicações• Náuseas, vômitos e diarréia• Menores de 18 anos, grávidas e lactantes• Infecções por Pseudomonas aeruginosa

Efeitos Adversos

EFEITOS ADVERSOS

Toxicidade direta de medicamento

Alteração da microbiota intestinal

Trato Gastrintestinal

• Náusea

• Vômitos

• Diarréia

• Prurido anal

• Candidíase oral ou vaginal

• Enterocolite com choque e morte

Estruturas ósseas

No feto:• Fluorescência, descoloração e displasiado esmalte

• Deformidades e incapacidade de crescimento

Nas crianças pequenas:• Coloração acinzentada ou marrom nos dentes ou malformação

Fígado

• Diminuição da função hepática

• Necrose hepática

Rim

• Acidose tubular renal

• Lesões renais

• Glicosúria

• Proteinúria

• Fosfatúria

Rim

• Hipofosfatemia

• Fraqueza muscular

• Aumento da uréia sanguínea

• Aumento da excreção urinária de nitrogênio

Outros• Trombose venosa

• Irritação dolorosa local

• Fotossensibilidade

• Tontura,vertigem,náuseas e vômitos

• Síndrome de diabetes insípidus

• Erupção bolhosa nas mãos

• Neutropenia e anemia – mais raro

Aminoglicosídeos

Exemplos:

• Neomicina;• Tobramicina;• Amicacina;• Estreptomicina;• Espectinomicina;• Gentamicina;• Soframicina;• Paramomicina;• Arbecacina.

Mecanismo de ação

Bactericida

Aminoglicosídeos

Ligação na porção 30S dos ribossomos

Transporte associado a ddp dependende de oxgênio

Formação de proteínas erradas

Penetração facilitada pelos inibidores da síntese da parede celular

Este sinergismo é usado no combate a Enterococo, Estafilococo e Pseudomonas aeruginosa

Apresentam um efeito pós-antibiótico prolongado contra bacilos gram negativos

Bacteriostático

Interferem na ligação do RNAm com o ribossomo

Impede a união dos aa

Inibem a síntese de PTN

Áreas de ação na síntese proteíca

Mecanismos de resistência

Mecanismos de Resistência

1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB

2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga

3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S

1) Produção de enzimas que causam a inativação do ATB

2) Alteração na permeabilidade da membrana microbiana à droga

3) Alteração da proteína receptora ribossomal na subunidade 30S

Mecanismos de Resistência

Mecanismos de Resistência

1) Produção de enzimas inativadoras:- principal mecanismo de resistência

encontrado clinicamente;

- fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos hidroxila ou amino específicos;

- grande preocupação com cepas de Enterococos resistentes

1) Produção de enzimas inativadoras:- principal mecanismo de resistência

encontrado clinicamente;

- fosforilação, adenilação ou acetilação de grupos hidroxila ou amino específicos;

- grande preocupação com cepas de Enterococos resistentes.

Mecanismos de Resistência

Mecanismos de Resistência 2) Alteração na permeabilidade da membrana

citoplasmática:- mutação ou deleção da proteína porina

ou qualquer outra proteína envolvida no sistema de transporte de membrana;

- condições de crescimento bacteriano (ausência de Oxigênio);

- resistência de anaeróbios restritos e de anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio

2) Alteração na permeabilidade da membrana citoplasmática:

- mutação ou deleção da proteína porina ou qualquer outra proteína envolvida no sistema de transporte de membrana;

- condições de crescimento bacteriano (ausência de Oxigênio);

- resistência de anaeróbios restritos e de anaeróbios facultativos em ausência de Oxigênio

Mecanismos de Resistência

Mecanismos de Resistência

3) Alteração da proteína ribossomal:- alteração ou deleção da proteína

receptora na subunidade 30S ;

- relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina;

- cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência através desse mecanismo

3) Alteração da proteína ribossomal:- alteração ou deleção da proteína receptora

na subunidade 30S ;

- relativamente rara, relaciona-se principalmente a resistência contra Estreptomicina;

- cepas de E.coli e P.aeruginosa com resistência através desse mecanismo.

Mecanismos de Resistência

Farmacocinética

FarmacocinéticaPropriedades

• Hidrossolúveis

• Estáveis em pH 6 a 8 • Cátions polares

• Atividade microbiana → Meio aeróbio e pH alcalino

FarmacocinéticaAbsorção

Vias de Administração:

• Oral

• Intramuscular

• Intravenosa

• Tópica

FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

Concentrações terapêuticas:• Fígado• Pulmão• Baço• Rins • Linfa• Bile• Líquidos sinovial • Líquidos cavitários

FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

Baixas Concentrações:

• Líquor• Próstata• Humor vítreo• Secreção brônquica

* Estreptomicina → lesões caseosas sólidas e cavernas tuberculosas.

FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

Altas concentrações:

• Rim

• Endolinfa e perilinfa da orelha interna

• Atividade antimicrobiana ↕

Concentração da droga

• Efeito pós-antibiótico

• Dose única diária

FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Meia-vida: 2 a 3 horas

• Não sofrem metabolização

• Distribuem-se pelo tecido adiposo

FarmacocinéticaDifusão e Metabolismo

• Renal - filtração glomerular

• Excreção total em 20 a 30 dias

• Ajuste da dose

FarmacocinéticaEliminação

Indicações clínicas

• Bactérias Gram-negativas aeróbias, especialmente

da família das enterobactérias;

(E. coli, Klebsiella, Enterobacter,

Proteus,Morganella, Citrobacter e Providencia)

• Brucella, Yersinia pestis, Y. enterocolitica e

Y.pseudotuberculosis;

• Pseudomonas aeruginosa (exceto a estreptomicina

e espectinomicina)

Espectro de ação

:

•Estreptococos do grupo viridans e enterococos (em

associação às Penicilinas);

• S. aureus e S. epidermidis (em associação com

beta-lactâmicos ou glicopeptídeos);

• Mycobacterium tuberculosis (Estreptomicina) e

micobactérias atípicas (Amicacina).

Espectro de ação

EstreptomicinaPrincipais Indicações

•Tuberculose resistente à Isoniazida e Rifampicina

•Endocardite e sepse por Streptococcus do grupo

viridans (em associação à Penicilina G)

•Tularemia (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO)

•Peste (Doses excessivas, que podem causar choque

tóxico pela morte maciça de bactérias)

•Brucelose - em associação à Estreptomicina com

Tetraciclina (após resposta negativa à associação da

tetraciclina com Rifampicina)

GentamicinaPrincipais Indicações

•Endocardite por enterococo – em associação à

penicilina G e Ampicilina (MEDICAMENTO DE

ELEIÇÃO)

•Endocardite e sepse estafilocócica – em associação à

Oxacilina ou Vancomicina

• Queimaduras, quando é comum a infecção pra

Pseudomonas aeruginosa

• Ação inibitória sobre algumas micobactérias atípicas

(tempo prolongado de tratamento X elevada toxicidade)

GentamicinaPrincipais Indicações

•Outras infecções por G- e estafilococo (sepse,

infecções urinárias , respiratórias, biliares e

peritonites)

• Infecções externas do olho e tecidos anexos (colírios

e pomadas oftálmicas)

OBS.:

Devido a resistência bacteriana, vem sendo

substituído pela Amicacina nas

infeccções hospitalares mais graves por

enterobactérias e P. aeruginosa.

Tobramacina e NetilmicinaPrincipais Indicações

Apresenta as mesmas indicações já

descritas da Gentamicina

AmicacinaPrincipais Indicações

Apresenta as mesmas indicações já descritas da

Gentamicina além de:

•Anti-pseudomonas em associação a beta-lactâmicos (MEDICAMENTO DE ELEIÇÃO SE HÁ RESISTÊNCA À GENTAMICINA)

EspectinomicinaPrincipais Indicações

•Blenorragia;

•Uretrite gonocócica e Gonococcemia

NeomicinaPrincipais Indicações

•Infecções intestinal e Profilaxia na cirurgia do colo

(Não absorvida pela mucosa duodenal, é usado por

VO por agir localmente sobre bactérias intestinais).

•Feridas superficiais infectadas , conjuntivites e otites

externas por estafilococos ( uso tópico em

associação a outros antimicrobianos ou corticóides).

Framicetina (Soframicina)Principais Indicações

•Descontaminação seletiva do aparelho

digestório de pacientes neutropênicos;

Paramomicina ou AminosidinaPrincipais Indicações

•Leishmaniose aos que não podem receber droga

antimonial ou o agente é resistente;

•Criptosporidiose intestinal no paciente com AIDS

OBS.: Produção industrial suspensa no Brasil,

apenas encontrado em farmácias de manipulação;

ArbecacinaPrincipais Indicações

•MRSA e é ativo para resistentes à Vancomicina e

Teicoplanina (índice de cura:70%)

•Enterococos resistentes à Vancomicina e

Ampicilina isolada (em associação à Ampicilina)

OBS.:

Comercializada apenas no Japão e Coréia.

Interações medicamentosas

Interações MedicamentosasSinergismo: Aminoglicosídeos + Beta-

lactâmicos.

• Penicilina G + Estreptomicina, contra Enterococos.

• Penicilina Antipseudomona + Gentamicina ou Amicacina, contra Pseudomonas.

• Cefalosporina ou Vancomicina + Aminoglicosídeos.

Interações Medicamentosas• Nefrotoxicidade: Uso com Vancomicina,

Polimixina, Anfotericina B, Clindamicina, Furosemida.

• Ototoxicidade: Uso com Ácido etacrínico.

• Paralisia neuromuscular: Dose altas ou por via IV; Doses normais em pacientes que usaram curarizantes e magnésio, ou portadores de miastenia graves.

Interações Medicamentosas

• Neomicina por via oral diminui a absorção da Penicilina V, da Digoxina, outros Glicosídicos digitálicos e da Vitamina B12.

Efeitos adversos

Efeitos Adversos

• Ototoxicidade: destruição progressiva de células sensoriais vestibulares e cocleares.

• Sintomas de toxicidade coclear: zumbido agudo

• Sintomas de toxicidade vestibular: cefaléia → náuseas, vômitos e dificuldade no equilíbrio → labirintite crônica → estágio compensatório

• Lesão inicial pode ser revertida pelo Cálcio

Efeitos Adversos

• Nefrotoxicidade: correlaciona-se com a concentração que o fármaco consegue obter no córtex renal

• Quando aplicada sistemicamente, a Neomicina é mais tóxica, a Estreptomicina é a menos tóxica e os outros Aminoglicosídeos possuem toxicidade parecida.

• Suplemento dietético de Cálcio atenua e pode reverter a nefrotoxicidade experimental

Efeitos Adversos

• Bloqueio Neuromuscular: inibem a liberação pré-sináptica de Acetilcolina e reduzem sua sensibilidade pós-sináptica;

• A ordem decrescente de bloqueio é: Neomicina> Canamicina> Amicacina> Gentamicina> Tobramicina

• Infusão de sal de Cálcio é o tratamento preferido para essa toxicidade

Efeitos Adversos

• Outros Efeitos:• Estreptomicina: lesão do nervo óptico

com aparecimento de escotomas, neurite periférica;

• Neomicina: aplicada topicamente pode desencadear reações de hipersensibilidade e por VO pode provocar síndrome de má absorção e superinfecção. Provoca também síndrome semelhante ao Espru;

• Gentamicina: por via intratecal ou intraventricular pode causar radiculite.

Referências Bibliográficas• Walter Belda Junior; Luiz Jorge Fagundes; Luis Fernando de

Góes Siqueira; “Neisseria gonorrhoeae: resistência cromossômica à tetraciclina em São Paulo, Brasil”, encontrado em “Anais brasileiros de dermatologia vol.80 no.1 Rio de Janeiro Jan./Fev. 2005; http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-05962005000100005&lng=en&nrm=iso; acesso em 03 de novembro de 2009.

• KATZUNG, Bertram G.; “Farmacologia Básica e Clínica”, 10a

edição.• TAVARES, Walter; “Manual de Antibióticos e Quimioterápicos

Antiinfecciosos”, 2a edição• GOODMAN E GILMAN, “As bases farmacológicas da

terapêutica.”, 10a edição.