TOXICOCINÉTICA

Prof. Dr. Vitório dos Santos Junior

FONTE:UNICAMPUNICAMP

CENTRO SUPERIOR DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA CENTRO SUPERIOR DE EDUCAÇÃO TECNOLÓGICA

Toxicocinética Toxicodinâmica

Dose do agente químico

administradaResposta Tóxica

Agente Químico no

Local de ação

Relaciona a dose-externa com a quantidade enviada ao órgão-alvo

Biodisponibilidade - Depuração

Meia-vida - Acúmulo

Relaciona a dose-interna com a resposta do órgão-alvo

Ativação - Destoxificação

Citoproteção - Homeostase

FASES DA INTOXICAÇÃO

Local de exposição: pele, trato GI, trato respiratório, placenta

Toxicante

Molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucléico e macromoléculas) ou sítio-

alvo de ação

Toxicante Final

AbsorçãoDistribuição para o alvo

Ativação

Eliminação pré-sistêmicaExcreção

Destoxicação

A

L

C

A

N

C

E

FASES DA INTOXICAÇÃO

Toxicodinâmica

Ação do agente tóxico sobre o organismo;

O agente tóxico interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico.

Principais mecanismos em Toxicologia

Inibição irreversível de enzimas

Inseticidas organo-fosforados inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE).

Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse.

Acúmulo de Ach os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.

Inibição reversível de enzimas

Anti-metabólitos quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.

AT é captado pela enzima não consegue ser transformado por ela interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo.

O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.

Seqüestro de metais essenciais

Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co

Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou seqüestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos.

Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolúveis impedem a ação enzimática.

Interferência com o transporte de oxigênio

Hemoglobina (Hb) constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina)

Ferro 6 valências restam ainda 2 uma é ligada à globina formando a hemoglobina outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)

Interferência com o sistema genético

Ação citostática

Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular interfere no crescimento do tecido.

Distintos mecanismos inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) ou intercalaram-se entre as base de cada hélice e inibem o crescimento celular usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)

Ação mutagênica e carcinogênica

Ats alterarem o código genético se ocorrer em células germinativas efeito mutagênico.

Dificuldade de identificar esses ATs

Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas reprodução acelerada células alteradas

Mecanismo não totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciação, promoção.

- Iniciação AT promove alteração no DNA origina a célula neoplástica (período de latência)

Teratogênese ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto

Interferência com as funções gerais das células

- Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes

Células mais sensíveis SNC

Interferência com a neurotransmissão

Inibição enzimática

ATs atuam nos neurotransmissores pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sinápticoEx.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio)Inibição da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum)Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)

Irritação direta dos tecidos

ATs reagem quimicamente no local de contato irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes

Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar

Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)

Alergia química (sulfonamidas)

Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno

Histamina e bradicinina responsáveis pela sintomatologia alérgica

Importância Fornece a base para interpretação dos dados

toxicológicos; Auxilia na determinação do risco; Estabelece procedimentos para previnir; Auxilia no desenvolvimento de tratamentos; Auxilia no desenvolvimento de drogas e

pragicidas.

Toxicante

Alcance do órgão-alvo

Disfunção Celular, injuria

DanoToxicidade

Alteração do ambiente biológico

Interação com a molécula-alvo

Barreiras Absorção X Eliminação Pré-sistêmica

Absorção: transferência de um agente químico do local de exposição para a circulação sistêmica

Eliminação: • Mucosa gastrointestinal• Figado• Pulmões• Efeito adverso nos órgãos envolvidos na

eliminação

Barreiras Distribuição para o alvo X longe do

alvo Facilitadores:

• Porosidade do endotélio• Transporte através da membrana• Acúmulo em organelas• Ligação intracelular irreversível

Transporte Passivo

Difusão Facilitado

Ativo

Barreiras Distribuição para o alvo X longe do

alvo Dificultadores:

• Ligação com proteínas plasmáticas• Barreiras especializadas (porosidade

cerebro)• Sítios de armazenamento• Associação com proteínas intracelulares• Exportação pelas células

Barreiras Excreção X reabsorção

Vias de excreção e reabsorção• Fígado e Rim

Barreiras Toxicação X Destoxificação

Biotrasformação e formação de substâncias secundárias

Toxicante final pode ser mais ou menos tóxico

Contaminantes Toda a substância química é

potencialmente tóxica Se este potencial vai ou não se

transformar em risco depende da: Dose recebida Sensibilidade do receptor a

concentração recebida Via de contato

Conceitos Intoxicação: conjunto de sinais e

sintomas que demonstra o desequilíbrio orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica.

Estado patológico

Classificação Duração da exposição:

Curto Prazo (intoxicação aguda)• Menor tempo de exposição (<24h)• Absorção rápida• Efeito rápido (morte ou cura)

Classificação Duração da exposição:

Médio prazo (intoxicação subaguda)• Freqüentes ou repetidas por vários dias• Efeito médio: sintomas demoram semanas

para aparecer

Classificação Duração da exposição:

Longo prazo (intoxicação crônica)• Exposições repetidas durante longo período

(anos)• Os sintomas aparecem em dois

mecanismos distintos:

Classificação Acumulação

AcumulaçãoAbsorção Excreção

Acumulação = Absorção - Excreção

Acumulação

T1 T2 T3 T4 T5

Concentração Efeito

A BC

D

Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas

Limiar do efeito tóxico

Aparecimento dos sintomas

Morte

Exemplo DDT

Exposiçào prolongada Acumulo no tecido adiposo sem

aparente efeito metabólico Jejum – Mobilização do tecido adiposo Efeito tóxico no sistema nervoso central

Classificação Adição

Efeito tóxico causado por exposições repetidas

Sem acumulação

Adição

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11

Concentração Efeito

A

B

CAlterações bioquimicas e

fisiológicas se acentua a cada exposição

Surgimento dos sintomas

Morte

Exemplo Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado

em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose Provoca impotência e pode aumentar a

taxa de colesterol no sangue

Classificação Quanto a Intensidade:

Letal Grave Moderada Leve

Classificação Quanto a fase

Subclínica – antes dos sintomas Clínica – após sintomas

Caracterização Local ou sistêmico

Local: Região do primeiro contato – substâncias corrosivas e agentes irritantes

Sistêmico: absorção e distribuição

Caracterização Imediato ou Retardado

Imediato: Logo após a exposição Retardado: Depois de um lapso de

tempo• Exemplo: efeito carcinogênico (10 a 20

anos)

Caracterização Reversível ou Irreversível

Reversível: Cessa após a exposição Irreversível: Se mantém mesmo após a

exposição• Exemplo: Danos neurais, Mutações, Cirrose

Hepática

Caracterização Morfológicos, Funcionais e

Bioquímicos Morfológicos: Mudanças no tecido- Ex:

Necrose e Neoplasia (irreversível) Funcionais e Bioquimicos: Anteriores as

mudanças morfológicas (reversíveis) – Ex: inibição colinesterase - organofosforados

Caracterização Somáticos e Germinais

Somáticos: Vida vegetativa Germinais: Reprodução, integridade de

descendentes

Caracterização Reações Alérgicas e Idiossincráticas

Reações alérgicas (hipersensibilidade): • contato com o toxicante leva a

sensibilização prévia a ele ou outro toxicante semelhante.

• Reação de antígeno-anticorpo• Curva Dose/resposta atípica

Caracterização Reações Alérgicas e Idiossincráticas

Reações Idiossincráticas: • Determinada geneticamente• Reatividade anormal ao agente químico• Sensibilidade