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TOXICOLOGIA
FÍSICA
QUÍMICA
BIOQUÍMICA
BIOLOGIAMOLECULAR
PATOLOGIA
FARMACOLOGIA
SAÚDE
FISIOLOGIA
IMUNOLOGIA
“TOXICOLOGIA É O ESTUDO DOS EFEITOS ADVERSOS DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS SOBRE ORGANISMOS VIVOS”
“MECANÍSTICA” – “DESCRITIVA” –“REGULATÓRIA”
ÁREAS DA TOXICOLOGIA
Outras Outras ááreas:reas:
Toxicologia Forense
Toxicologia Clínica
Toxicologia Ambiental
Toxicologia Ocupacional
Avaliação de Risco: Caracterização científica e sistemática do potencial dos efeitos adversos para a saúde resultantes da exposição do homem a agentes perigosos ou situações.
PERIGOS/RISCOSFísicos
QuímicosBiológicos
ErgonômicosAcidentes
PERIGOS/RISCOSFísicos
QuímicosBiológicos
ErgonômicosAcidentes
Fonte: Manual de Segurança USP, 2004
“Acidentes são causados”
Ato Inseguro – não cumprimento das normas de segurança durante o trabalho. Os acidentes ocorrem por imperícia, negligência e por imprudência dos profissionais. Ex: O não uso de EPI, cabelos soltos, fumo no laboratório etc.
Condição Insegura – deficiência ou irregularidade técnica existente no local de trabalho.Ex: armazenamento incorreto, falta de ordem, etc.
Perigo e RiscoPerigo e Risco
Risco
RiscoPerigo
Risco (risk): Probabilidade da ocorrência de um efeito indesejável à saúde ou ao ambiente e da gravidade deste efeito (magnitude).
Perigo (hazard): Situação de exposição a um agente de risco.
Risco (R) = Perigo x Exposição
Risco Aceitável: Corresponde a aceitabilidade de um risco a partir dos benefícios que possam ser gerados.
A EPA utiliza como risco aceitável a possibilidade de 1 em 100.000 indivíduos adquirir câncer durante a exposição crônica a contaminantes.
•Órgãos-alvo (ex: fígado , rins, SNC, etc.)
•Uso (ex: pesticidas, solventes, aditivo alimentar, etc.)
•Fonte (ex: toxinas animais ou vegetais, antropogênico, etc.)
•Efeitos (ex: câncer, irritante, injúria hepática, etc.)
•Estado físico (ex. gás, líquido, etc.)
•Normas de rotulação (explosivo, inflamável, corrosivo, etc.)
•Potencial Tóxico (extremamente tóxico, muito tóxico, tóxico e levemente tóxico).
•Mecanismo de ação (inibidores enzimáticos, bloqueadores de canais iônicos, produtor de metahemoglobina, etc.)
•Química (amina aromática, hidrocarbonetos aromáticos);
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
Na avaliação de risco no uso de substâncias químicas
� Toxicidade �Quantidade
manipulada
�Propriedades
Físico-Químicas
�Freqüência
de manipulação
Xi
Irritante
X
Nociva
T T+
Tóxico Muito tóxico
Explosivo Inflamável
E I C
Corrosivo
N O
Comburente
F
ExtremamenteInflamável
F+
FacilmenteInflamável
Nociva ao Meio ambiente
Análise de Risco
Avaliação deRisco
Avaliação deRisco
Gerenciamento de RiscoGerenciamento de Risco
Comunicação de RiscoComunicação de Risco
ToleranteVulnerável
Con
cent
rati
on
Normal
Mutante
Con
cent
rati
onTime
Time
GCCCACCTC
GCCCGCCTC
CYP450
CYP450Ativação Metabólica
Pulmões/Vias aéreas
Câncer
Pele
Sistema Nervoso
Sistema Imunológico
Doença Renal
Doença Cardiovascular
Doença Hepática
Órgãos/Sistemas ou Grupo de Doença
Óxido de nitrogênio, CO,
diisocianato de tolueno,
arsênico,Cl, sílica, Amianto,
benzeno, óxido de etileno,
clorometil, PAHs, UV,
NaOH, bifenilas policloradas,
dioxinas, organofosforados e
outros pesticidas,
metilmercúrio, hexano,
tricloroetileno, acrilamida,
diclorometano, acetona,
eteno,, tetraclorometano,
chumbo, dimetilformamida.
Agentes
Algumas Doenças Ocupacionais e Agentes Causadores
Doenças
Dermatite, queimaduras, alergias.
Edema Pulmonar, asma, bronquite, enfisema, fibrose pulmonar, pneumonia.Pele, fígado, gastrointestinal, leucemia, pulmões, renal.
Neuropatias, parkinson, inibição das ChE.
Autoimunidade, hipersensibilidade, imunosupressão.
Nefropatia, falência renal.
Arritimia, aterosclerose, doença coronária, arritmia.
Cirrose, esteatose, morte dos hepatócitos.
* Reações alérgicas (ex.: dermatites e conjuntivite)
* Reações idiossincráticas
* Toxicidade imediata X toxicidade tardia
* Efeitos reversíveis X irreversíveis
* Toxicidade sistêmica X toxicidade local
* Reações alérgicas (ex.: dermatites e conjuntivite)
* Reações idiossincráticas
* Toxicidade imediata X toxicidade tardia
* Efeitos reversíveis X irreversíveis
* Toxicidade sistêmica X toxicidade local
ESPECTRO DE EFEITOS INDESEJADOSESPECTRO DE EFEITOS INDESEJADOS
Eritemas, Pápulas, Vesículas e Edemas
Conjuntivite QueimaduraLeucemia: petéquias e equimose (Fonte: INCA)
TOXICOLOGIA DESCRITIVAPrimeiro princípio:“Os efeitos de um determinado composto em animais de laboratório, quando devidamente qualificado, são aplicáveis aos humanos”
Segundo princípio: “A exposição de animais experimentais è um método necessário e válido para se descobrir possíveis efeitos tóxicos em humanos”.
TestesTestes
Extrapolação
Extrapolação
Ex. CYP1A1, CYP1A2 e CYP2E1 são homólogas em seres humanos e ratos e validam
resultados de testes de mutagenicidade.
Exposição em Experimentos Animais
Aguda <24h geralmente 1 dose
Sub-aguda 1 mês doses repetidas
Sub-crônica 1-3 meses doses repetidas
Crônica >3 meses doses repetidas
Exposição Ambiental e Ocupacional: Acidentes (aguda), algumas semanas ou meses (sub-crônica) e muitos meses ou anos (crônica)
0,00001Toxina botulínica
0,001Dioxina (TCDD)
0,10Tetrodotoxina
0,2Hemicolina-3
0,5d-tubocuranina
1Nicotina
2Sulfato de estriquinina
5Picrotoxina
150Fenobarbital sódico
900Morfina
1.500Sulfato ferroso
4.000Cloreto de sódio
10.000Álcool etílico
LD50 (mg/kg)Agente LD ou DL50 de Algumas Substâncias
Estudos em Animais
Carcinogênese
Mutagênese
Toxicidade Reprodutiva
Teratogênese
Neurotoxicidade
Imunotoxicidade
Desregulação endócrina
Ecotoxicológicos
TOXICOLOGIA DESCRITIVA
NOAEL = Dose onde não se observa efeito adverso
LOAEL = Dose mais baixa onde se observa efeito adverso
TOXICOLOGIA DESCRITIVA – Doses de ReferênciaTOXICOLOGIA DESCRITIVA – Doses de Referência
Cu
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Cu
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160000Segmento III (rato)
72500Segmento II (coelho)
63500Segmento II (rato)
90000Segmento I (rato)
Reprodutivo
8600002 anos de exposição (oral, rato)
6850002 anos de exposição (ração, rato)
3000001 ano de exposição (oral, rato)
2500001 ano de exposição (ração, rato)
11000090 dias de exposição (rato)
4500014 dias de exposição (rato)
Toxicidade de dose repetida
5000Teste de sensibilização dérmica (guinea pig)
1500Irritação ocular (coelho)
2000Irritação dérmica (coelho)
10000Toxicidade aguda por via inalatória (rato)
3500Toxicidade aguda dérmica (coelho)
6500Toxicidade aguda (rato; duas vias)
Toxicidade Aguda
Custo (US$)Teste
Fonte: Casarett andDoull´s: Toxicology of Poisons (2008)
Fonte: Casarett andDoull´s: Toxicology of Poisons (2008)
Exposição a Agentes Químicos e Respostas dos Sistemas Biológicos
Organelas
Célula
Tecidos
Órgãos / Sistemas
Organismo
População
Comunidade
Ecossistema
Molecular
Exposição
Efeitos precoces
Efeitos tardios
BIOMARCADORES
BIOENSAIOS
BIOINDICADORES
INDICADORES ECOLÓGICOS
Pa
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Costela extra na lombar Atlas com forma irregular Costela fundida
Exoencefalia Lábio leporinoCiclopia
TALIDOMIDA
Teratogênese
Camundongos -
Ratos -
Coelhos +/-
+Rhesus
Isotretinoína: Introduzido em 1982
Toxicologia Regulatória
FDA : Food and Drug Administration (EUA)EPA: Environmental Protection Agency’s; (EUA)FIFRA: Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (EUA)OSHA: Occupational and Safety and Health Administration (EUA);ASTDR: Agency for Toxic Substances and Disease Registry; (EUA)CONAMA; ANVISA, INCQS.NRs
Elaboração de legislação pertinente para o minimizar os efeitos tóxicos de
substâncias químicas sobre a saúde humana e meio ambiente.
ElaboraElaboraçção de legislaão de legislaçção pertinente para o minimizar os efeitos tão pertinente para o minimizar os efeitos tóóxicos de xicos de
substâncias qusubstâncias quíímicas sobre a samicas sobre a saúúde humana e meio ambiente. de humana e meio ambiente.
NR’sNormas regulamentadora relativas à
segurança e medicina do trabalho
NR 5 - Comissão Interna de Prevenção de Acidentes - CIPA
NR 6 - Equipamento de Proteção Individual - EPI
NR 7 – Programa de Controle Médico e Saúde Ocupacional (PCMSO)
NR -15 - Atividades e Operações Insalubres
Objetivo Prevenção de acidentes e doenças
decorrentes do trabalho
TRABALHO
Saúde do
trabalhador
Preservação da
vida
LEGISLALEGISLAÇÇÃOÃO
NR-7: Programa de Controle Médico da Saúde Ocupacional ( PCMSO)
� Estabelece os parâmetros biológicos para o controle da exposição a agentes
químicos.
� Determina a exposição global diretamente no indivíduo
� Detecta efeitos precoces e reversíveis, diminuindo a estimativa de risco.
Índice Biológico Máximo Permitido (IBMP): valor máximo do indicador biológico para o qual se supõe que a maioria das pessoas expostas não corre risco de dano à saúde.
Valor de Referência da Normalidade (VR)
NF: Não Fumantes
Cromatografia Gasosa ou HPLC
2,5g/g creatinina
Até 1,5g/g creatinina
Ácido HipúricoUrinaTolueno
CG ou HPLC 1,5 g/g creatinina
-Ácido MetilhipúricoUrinaXileno
Espectrofotometria300mg/g creatinina
-TriclorocompostosTotais
UrinaTricloroetano
Cromatografia Gasosa ou HPLC
2 mg/g creatinina
-PentaclorofenolUrinaPentaclorofenol
Espectrofotometria5%Até 2%MetahemoglobinaSangueNitrobenzeno
Cromatografia Gasosa15 mg/LAté 5 mg/LMetanol UrinaMetanol
Cromatografia Gasosa ou HPLC
250mg/ g creatinina
20 mg/g creatinina
FenolUrinaFenol
Espectrofotometria25 a 50% depressão da atividade inicial
Atividade pré-ocupacional
AChE ou BChESangueOrganofosforados
Espectrofotometria3,5% (NF)Até 1% (NF)CarboxihemoglobinaSangueDiclorometano
Espectrofotometria de absorção atômica
100ug/g
creatinina
Até 50ug/g
creatinina
ChumboUrinaChumbo
MétodoIBMPVRAnáliseMaterial Agente Químico
Parâmetros de Controle da Exposição Ocupacional – NR 7
• "Limite de Tolerância“ - a concentração ou intensidade máxima ou mínima, relacionada com a natureza e o tempo de exposição ao agente, que não causará dano à saúde do trabalhador, durante a sua vida laboral.
NR -15 : Atividades e Operações Insalubres
Threshold Limit Values (TLVs)
A) Curta duração (“Short Time Exposure Lever” – TLV/STEL): Concentração que os trabalhadores podem estar expostos continuamente por um período curto de tempo sem sofrer: irritação,lesão tissular ou narcose, por exemplo.
A) Média Ponderada ( “Time Weighed Average - TLV/TWA):Concentração média por uma jornada normal de 8 horas diárias e 40 semanais. Aplicada a substâncias que promovem efeitos nocivos a médio e longo prazo.
C) Valor Teto (TLV-C/ ceiling):Concentração que não pode ser excedida em nenhum momento da exposição do trabalhador.