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Toxina Onabotulínica A (BOTOX®) no Tratamento Profilático da Migrânea Crônica
Motivação da proposta
Incluir o procedimento com toxina onabotulínica A no tratamento profilático da Migrânea Crônica.
Reduzir a intensidade e frequência das crises
Diminuir do impacto da doença sobre a qualidade de vida do paciente.
Descrição do problema de Saúde
Segundo a OMS, a migrânea é considerada a segunda maior causa de incapacidade entre todas as doenças.1
A prevalência da migrânea crônica varia entre 1,4 a 2,2% de pacientes adultos afetados.1;2 A maior prevalência é em mulheres na idade produtiva (3:1).3
A migrânea é a primeira causa de incapacidade em indivíduos abaixo de 50 anos.4
A migrânea crônica impõe um significativo impacto na economia gerando altos custos de maneira direta e indireta aos pacientes e à sociedade.
A migrânea crônica é uma das principais causas de absenteísmo e presenteísmo. 6,7
1- Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, et al. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review. Cephalalgia. 2010;30(5):599–609; 2- GBD 2016
Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195
countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;390(10100):1211-59; 3- Bigal ME, Lipton RB. The epidemiology, burden,
and comorbidities of migraine. Neurol Clin. 2009 May;27(2):321-34.; 4- Steiner TJ et al. J Headache Pain. 2018 Feb 21;19(1):17; 5- Carod
Artal FJ. Tackling chronic migraine: current perspectives. J Pain Res. 2014 Apr 8;7:185-94; 6- Krymchantowski AV, Moreira Filho PF. [Update on migraine prophylactic treatment].5- Arq
Neuropsiquiatr. 1999 Jun;57(2B):513‐9.; 7- Vincent M et al. Prevalência e custos indiretos das cefaleias em uma empresa brasileira. Arq. Neuro‐Psiquiatr. [online]. 1998;56(4):734‐743.
Definição da população
Dado 2018
Pacientes cobertos pelo SSS (>19 anos) 36.340,.89
Pacientes com migrânea crônica1 1.80%
654.125
Pacientes que passam por consulta médica2 41.80%
273.424
Pacientes que recebem diagnóstico de migrânea crônica2
22.40%
61.247
Pacientes que recebem a indicação do tratamento com Botox®3
3.90%
2.389
Pacientes que permanecem no tratamento4 76.60%
1.830
1. Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, Lipton R. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review.
Cephalalgia. 2010 May;30(5):599-609. doi: 10.1111/j.1468-2982.2009.01941.x.
2. Adams AM, Serrano D, Buse DC, Reed ML, Marske V, Fanning KM, Lipton RB. Theimpact of chronic migraine: The Chronic Migraine
Epidemiology and Outcomes. (CaMEO) Study methods and baseline results. Cephalalgia. 2015 Jun;35(7):563-78.
3. Peres MF, Amado DK, Gonçalves AL, Ribeiro R, Pagura JR, Queiroz LP. The need for preventive therapy in primary headaches.
Headache Medicine. 2011;2(2):46-49
4. KRYMCHANTOWSKI, Abouch Valenty; TAVARES, Cláudia; PENTEADO, José de Camargo and ADRIANO, Marcos. Topiramato no
tratamento preventivo da migrânea: experiência em um centro terciário. Arq. Neuro-Psiquiatr. [online]. 2004, vol.62,
Critérios Diagnósticos para Migrânea Crônica
Episódios de cefaleia > por 15 dias por mês, > 3 meses
Pacientes com antecedente de migrânea com aura ou sem aura.
Pelo menos 8 dias/mês ad cefaleia deve apresentar as seguintes características: Unilateral
Pulsátil
Moderada a forte intensidade
Piora com atividade rotineiras
Náusea e/ou vômito
Fonofobia e fotofobia
2
1
Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification ofHeadache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018 Jan;38(1):1‐211.
Mecanismo de ação sensorial / motor
O efeito antinociceptivo de BOTOX® é distinto da sua atividade neuromuscular1
O efeito bioquímico de BOTOX®, a clivagem de SNAP-25 para impedir a fusão de vesículas sinápticas e a liberação de neurotransmissores, é o mesmo nos terminais sensoriais e motores1
Motor Sensorial
Mecanismo de ação
• Bloqueia a liberação periférica de acetilcolina em terminais nervosos colinérgicos pré-sinápticos 2
• Bloqueia a liberação de neurotransmissores associados à gênese da dor 2
• Reduz a expressão da superfície celular de canais iônicos e receptores sensoriais 3
Benefício do tratamento
• Relaxamento muscular • Redução da dor
• Pode também suprimir a sensibilização periférica, e assim inibir a sensibilização central 2
1. Aoki. Headache 2003;43(Suppl. 1):S9−15.2. BOTOX® Ireland Summary of Product Characteristics. Allergan Ltd. 2017.3. Whitcup et al. Ann NY Acad Sci 2014;1329:67–80.
Descrição do Procedimento: Protocolo PREEMPT
A dose recomendada: 155‐195U (31‐39 pontos de aplicação), 5U/ponto (0,1 mL) ¹
Administração em 7 grupamentos musculares, realizada a cada 12 semanas ¹:
Os pontos de aplicação acompanham a inervação trigeminal e primeiras raizes cervicais o que diferencia dos pontos de aplicação para finalidade estética. ¹
¹ Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda. Botox (toxina botulínica A) [Bula]. 2018.
Descrição do Procedimento: Protocolo PREEMPT
Allergan Produtos
Farmacêuticos Ltda.
Botox (toxina
botulínica A) [Bula].
2018.
A eficácia e segurança do BOTOX® em fase III do programa clínico PREEMPT
O PREEMPT é composto por dois estudos de fase III, envolvendo pacientes com migrânea crônica 1
Estudo global em 122 locais da América do Norte (106) e Europa (16) com 1384 pacientes
24 semanas, fase randomizada, duplo-cego e controlado com placebo
32 semanas, fase aberta
Foram administradas 155U de BOTOX® em 31 pontos fixos e injeções com doses fixas
Dose adicional de 40 U, utilizando-se a estratégia “follow-the-pain”
Os sintomas da cefaleia e utilização de medicamentos foram registrados em forma de diário por telefone
4 8 12 16 20 28 32 36 40 44 48 52 5624
Randomização
Desfecho principal
Basal
Se
ma
na
s
1
Tratamento
2
Tratamento
3
Tratamento
4
Tratamento
5
Tratamento
Fase de duplo-cego Fase de rótulo aberto
0–4
Adapted from Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73.
Resultados dos desfechos primário do PREEMPT (Semanas 24 e 56)
BOTOX® resultou em melhora significativa na frequência de dores de cabeça em comparação com placebo (p <0,001 a 24 semanas)
Esta melhora foi mantida até o final do período de estudo aberto (p=0,019)
Me
an
ch
an
ge
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he
ad
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ays
fr
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ba
seli
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(d
ays
/28
-da
y p
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od
)
Fase duplo-cego com BOTOX® (n = 688)
Fase estudo aberto
todos pacientes de BOTOX®*
BOTOX® (n = 688)
Placebo (n = 696)
p < 0.001
at Semana 24
p = 0.019
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56
Semana do estudo
* Dos 688 pacientes randomizados para BOTOX® e 696 pacientes randomizados para placebo na fase duplo cego, 607 (BOTOX®) e 629 (placebo) continuaram na fase de estudo aberto.Adapted from Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73.
Foram observadas benefícios significativos nas taxas de resposta ≥ 50% e ≥ 75% na Semana 24
Adapted from 1. Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73. 2. Dodick et al. Presented at the 15th Congress of IHS, 2011; Abstract PSI-I58.
0
20
40
60
80
100
Dias de Cefaleia Dias de Migrânea0
20
40
60
80
100
Dias de Cefaleia Dias de Migrânea
Pa
cie
nte
s (%
)
Pa
cie
nte
s (%
)
1º Estudo: ≥ 50% de resposta na Semana 241
47.1
35.1
48.2
22.8 24.7
15.7
36.4
2º estudo: ≥ 75% de resposta na Semana 242
15.5
p < 0.001 p < 0.001
p = 0.002p < 0.001
11 2 2
BOTOX®Placebo
Não foram identificados efeitos adversos graves relacionados com o tratamento
Eventos adversos relacionados ao tratamento em ≥ 2% dos pacientes na Semana 24
Adapted from Aurora et al. Headache 2011;51:1358–73.
Eventos adversosBOTOX®
(n = 687) (%)Placebo
(n = 692) (%)
Total de EAs relacionados com o tratamento 29.4 12.7
Dor no pescoço 6.7 2.2
Fraqueza muscular 5.5 0.3
Ptose palpebral 3.3 0.3
Dor musculoesquelética 2.2 0.7
Dor no local da injeção 3.2 2.0
Dor de cabeça 2.9 1.6
Mialgia 2.6 0.3
Rigidez musculoesquelética 2.3 0.7
COMPEL – avaliação da eficácia em 108 semanas
Foram observadas reduções estatisticamente relevantes no número de dias de dor de cabeça a partir do basal em todos os pontos de tempo.
-7,9-10,1 -10,7 -11,6
-20
-15
-10
-5
0
Week 24(Post-Tx 2)
Week 60(Post-Tx 5)
Week 84(Post-Tx 7)
Week 108(Post-Tx 9/Exit)
Alt
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l
** * *
*p<.0001a
Período do Estudo
Blumenfeld AM, et al. BMC Neurol. 2015;15:100.
Evidências clínicas
Consenso Brasileiro de Tratamento da Migrânea Crônica ‐ 20191
Apenas topiramato e toxina onabotulínica A apresentam recomendação classe A para tratamento da migrânea crônica.
Consenso Latino Americano de 20122
Consenso destaca o uso da toxina onabotulínica A (nível de evidência A), topiramato (nível de evidência A) e valproato de sódio (nível de evidência B).
Consenso: Federação Europeia de Cefaleia ‐ 2018 Recomenda o tratamento profilático com a toxina onabotulínica A para
pacientes com migrânea crônica, sendo uma opção de tratamento eficaz e bem tolerada.
1-Kowacs et al. Consensus of the Brazilian Headache Society on the Treatment of Chronic Migraine Arq Neuropsiquiatr 2019;77(7):509‐520
2-Giacomozzi AR et al. Consenso Latino-Americano para as Diretrizes de Tratamento de Migrânea Crônica. Headache Medicine 2012;3(4):150-160.
Aderência a Tratamentos Profiláticos de Migrânea é Baixa
* Inclui o total de antidepressivos, antiepilépticos e betabloqueadores. Pacientes foram acompanhados por pelo menos 180 dias
após a prescrição inicial do tratamento preventivo. A mediana do número de dias de tratamento foi razoavelmente consistente entre
as classes: 60 para antidepressivos, 79 para antiepilépticos e 60 para betabloqueadores.
0
40
60
>30 Dias 60 Dias 90 Dias 120 Dias
Perc
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Núm
ero
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rata
mento
100
~50%1 em 10
permaneceu no
tratamento por
+ de 180 dias
20 11%
Pacientes aderentes ao tratamento preventivo de migrânea*1
Adaptado de 1. Berger A, et al. Pain Pract. 2012;12:541-549.
150 Dias 180 Dias
A maioria
realizou menos
de 60 dias de
tratamento80
Aderência aos Medicamentos Profiláticos é um Importante Desafio ao Tratamento da Migrânea
2627
24
26
16
1817 17
0
5
10
15
20
25
30
Antidepressivos n=3951 Antihipertensivos n=1263 Antiepilépticos n=3474 Total n=8688
Taxa de adesão aos profiláticos para migrânea (%)
6 meses 12 meses
Hepp Z et al. Cephalalgia 2015;35:478
Principais Motivos de descontinuação do tratamento
14
4547
79
11
41
46
10 1112
43
36
5
18
9
42
36
2
24
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Resolução satisfatóra Falta de eficácia Efeitos colaterais Custo Outos
Motivos de descontinuação %
Antidepressivos Antiepilépticos Betabloqueadores Bloq. Canais de Ca++
Proposta de Diretriz de Utilização (DUT)
A proposta é baseada na publicação de 04 Julho de 2017 da CNHM e Sociedades Brasileiras de Especialidades que
incluiram na tabela CBHPM o procedimento Tratamento Preventivo de Migrânea Crônica.
https://amb.org.br/wp-content/uploads/2017/10/RN-CNHM-028_2017.pdf
Proposta de DUTCritérios de inclusão
1. Recomenda-se que o tratamento seja realizado por médico especialista em Neurologia, comtreinamento em aplicação de toxina onabotulínica-A.
2. A aplicação de toxina onabotulínica-A, deve ser executada de acordo com protocolopadronizado (PREEMPT), como opção terapêutica para os pacientes com preenchem oscritérios diagnósticos para Migrânea Crônica da Classificação Internacional de Cefaleias (ICHD3-beta).
3. Esse diagnóstico é feito em bases clínicas, sendo necessários exames complementaresapenas quando existe suspeita de outro transtorno neurológico ou sistêmico como causa dacefaleia.
4. De acordo com o sistema de classificação da IHS, a cefaléia deve ocorrer em quinze (15) oumais dias por mês, durante mais de três meses (3), com características de migrânea em aomenos oito dias (8) por mês.
5. O tratamento não deve ser indicado para outros tipos de cefaléias, exclusivamente parapacientes portadores de migrânea crônica seguindo os critérios citados acima.
Proposta de DUTCritérios de exclusão
1. A aplicação com toxina onabotulínica-A, deve ser repetida, com um intervalo mínimo de 12 semanas, por no mínimo 3 ciclos, quando o tratamento poderá ser interrompido, caso não ocorra redução nos dias de dor do paciente, comprovados por diário de dor.
2. Pacientes grávidas ou que estão amamentando.
3. Hipersensibilidade à toxina botulínica ou a um dos seus componentes.
4. Doença neuromuscular associada (por exemplo: doenças do neurônio motor, miastenia gravis).
5. Uso concomitante de potencializadores do bloqueio neuromuscular (por exemplo: aminoglicosídeos).
6. Presença provável de anticorpos contra a toxina botulínica, definida por perda de resposta terapêutica, após um determinado número de aplicações, em paciente com melhora inicial.
Análise Econômica - Dados de Eficácia do Modelo
Desfecho Botox® PlaceboDiferença de média
(IC 95%)P-valor
Dias c/cefaleia -8,4 -6,6 -1,8 (-2,52;-1,13) <,001
Dias c/cefaleia mod/forte -7,7 -5,8 -1,9 (-2,62;-1,26) <,001
Episódios de cefaleia -5,2 -4,9 -0,3 (-1,17;-0,17) 0,009
Dias c/migrânea -8,2 -6,2 -2,0 (-2,67;-1,27) <0,001
Episódios de migrânea -4,9 -4,5 -0,4 (-1,20;-0,23) 0,004
Mudança do baseline após 24 semanas: Estudo PREEMPT
As reduções são avaliadas a cada 4 semanas, desta forma os valores apresentados são referentes as reduções ocorridas entre a semana 20 e 24.Assumiu-se que a redução de evento deste período (20ª a 24ª semana), aplica-se durante todo o período avaliado.
1. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache. 2010 Jun;50(6):921–36.
Análise Econômica – Utilização de recursos
Utilização de recursos em 6 meses (24 semanas): Rothrock et al., 2013
RecursoPré-tratamento
(Placebo)Pós-tratamento
(Botox®)Diferença de
médiaP-valor
Consulta médica 1,67 0,76 -0,92 ± 2,04 <,001
Visita à
emergência0,65 0,27 -0,39 ± 1,46 <,001
Hospitalização 0,20 0,08 -0,11 ± 0,55 0,002
Para a comparação com “não tratar”, assumiu-se a utilização de recursos do pré-tratamento.
Análise Econômica – Resultado 24 semanas – 6 meses
Desfechos Botox® Sem tratamento Incremental RCEI
Custo Total R$ 9.384,43 R$ 2.627,80 R$ 6.756,62
Tratamento R$ 8.278,22 R$ 0,00 R$ 8.278,22
Consulta médica R$ 336,85 R$ 740,18 -R$ 403,33
Visita à emergência R$ 386,37 R$ 930,15 -R$ 543,78
Hospitalização R$ 382,99 R$ 957,47 -R$ 574,48
Eficácia
Dias c/cefaleia 66,38 118,80 -52,42 R$ 128,89
Dias c/cefaleia mod/forte 60,03 108,00 -47,97 R$ 140,85
Episódios de cefaleia 40,40 78,00 -37,60 R$ 179,72
Dias com migrânea 62,91 113,40 -50,49 R$ 133,83
Episódios de migrânea 62,91 113,40 -50,49 R$ 189,36
Custos: Recursos médicos utilizados diretamente para o tratamento e acompanhamento do paciente, como os custos de exames, diárias,
materiais e procedimentos. Custos consultados na CMED, CBHPM e SIMPRO.
1. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results
from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache. 2010 Jun;50(6):921–36.