Farmacologia e Terapêutica I2007/2008

Joaquim Gonçalves, Pedro Garcia, Zenaide Mala

Anatomia das Articulações

Membrana Sinovial

Líquido Sinovial na Cavidade Articular

Cartilagem Articular

Desenvolvimento da Inflamação

Patofisiologia da Inflamação1. Vasoconstrição periférica2. 5-10 min vasodilatação3. ↑ permeabilidade vascular4. Adesão celular5. Extravasamento celular e plasma6. Agregação plaquetária e formação

fibrina

PMN’s

Quimiotácticos

Macrófagos

Morte celular

Pús

Controlo Farmacológico da Inflamação

• Prevenir a libertação de quimiotácticos• Inibir a acção de quimiotácticos• Tratar a resposta induzida por quimiotácticos

AINEs

anti-piréticos anti-inflamatórios acção analgésica

AINEs

• O2 + AG polinsaturados membrana eicosanóides

Prostaglandinas Leucotrienos

Ácido Ariquidónico (AA) + O2 COX Endoperóxidos (PGG2)

PGH2 (percursor dos

tromboxanos e outras prostaglandinas)

peroxidase

•Inibem a activação neutrófilos e consequente libertação de enzimas inflamatórias•Inibe adesão neutrófilos•Imunomodulação•Inibe a síntese de proteoglicanos e salicilatos

AINEs

Ciclooxigenases

• COX-1 (enzima constitutiva, é expressa em muitos tecidos, incluíndo plaquetas sanguíneas)

• COX-2 (é induzida pelas células inflamatórias quando são activadas, como a IL-1 e o TNF-α)

• COX-3 (cérebro cães; variante de COX-1)

Inibidores COX – 2 Selectivos, Duplos Inibidores, Inibidores COX sistémicos

AINEs• Farmacocinética

Ácidos fracos (preparações injectáveis +alcalinas)

Per Os/ IVLipossolúveis – pequeno volume de distribuição

Metabolismo hepático

Efeitos adversos e laterais:vómito, diarreia, depressão e manifestações do sistema

circulatório (actividade anti-plaquetária)Efeitos no tracto GI, hepatotoxicidade, meningite asséptica,

diarreia e depressão

AINEs• Ácido acetilsalicílicoLigação irreversível ao local de actividade da COX na sintetase da prostaglandina H

inactiva as enzimas (acetila o resíduo de serina)

Nas plaquetas, tem acção permanente, pois as plaquetas não conseguem produzir mais enzima sintetase do tromboxano.

As células endoteliais são capazes de sintetizar mais sintetase prostaciclina.

Inibe a actividade das COX, a formação e libertação de cininas, estabiliza os lisossomas e remove energia necessária para a inflamação ao desacoplar a fosforilação oxidativa.

Grande margem terapêutica

Várias formas de administração: per os, supositórios, IV

Ligando Irreversível

Ácido Acetilsalicílico

• Éster de ácido salicílico do ácido acético (ácido fraco).

• A taxa de excreção é tanto maior quanto o pH da urina.

• Nos cavalos, possui uma curta semi-vida, cerca de 1 hora, devido, em parte, à urina ser

alcalina.

• Difícil detecção terapêutica pois os salicilatos são produtos naturalmente excretados na

urina do cavalo.

• A dose habitual é de 25 a 35 mg/kg PO, apesar de ter uso limitado no cavalo.

• Tratamento da síndrome do navicular, laminite crónica e cólica tromboembólica.

• O doseamento diário ou a cada dois dias deve reduzir a coagulação e formação de

trombos no cavalo.

Fenilbutazona• É um ácido fraco e lipofílico, precipita a pH neutro• Inibição a cascata do AA após a conversão de intermediários reactivos na síntese

de prostaglandina H e da sintetase prostaciclina. • Inibe a produção de PGE2 , diminui a infiltração leucocitária

• Os efeitos adversos da fenilbutazona são hemorragias, hepatopatia e nefropatia.• O tempo de semi-vida está entre as 4 e as 8 horas, e no exsudado inflamatório de

24 horas.• No cavalo o uso aprovado é sob as formas de pastilha oral, pasta ou gel ou como

preparação IV. • IV, a eliminação ocorre entre 3 a 10 horas. A segurança terapêutica é reduzida, nos

cavalos, sendo a concentração terapêutica recomendada de 5-20 ug/mL, cerca de 4,4 mg/kg/dia.

• Quando a dose é excedida, lesões podem ocorrer (pequenas erosões a ulcerações massivas no ceco e cólon) e podem mesmo levar a morte.

• Este fármaco é recomendado para o tratamento de osteoartrites e osteoporose.

Fluxinina Meglumina• É um derivado de ácido nicotínico, de uso aprovado em cavalos. • É um potente analgésico, tem sido usado para o controlo da dor, em

substituição de opióides. Tem uma grande importância no controlo da dor visceral.

• Existem estudos que indicam que melhora a claudicação nos cavalos em 55% e no inchaço em 34%, comparado com os 52% e 23% da fenilbutazona.

• A dose recomendada é de 0,25-1,1 mg/kg/dia IV ou PO. O seu ínicio de acção ocorre após 2 horas e permanece pelas 30 horas seguintes.

• Possui uma grande ligação com as proteínas plasmáticas, cerca de 90%. • Grande margem de segurança quando comparada com a fenilbutazona• Não existem efeitos adversos conhecidos, excepto em póneis e poldros• Caro

Carprofeno• Possui uma semi-vida maior que os restantes AINEs.• Dose recomendada para cavalos de 0,7 mg/kg/dia IV. • Capacidades anti-inflamatórias e analgésicas, possui um desempenho modesto na redução da produção de eicosanóides mas bom desempenho na redução da concentração de PGE2 e de exsudado

inflamatório.

Naproxeno Está aprovado pela FDA para uso em cavalos, em preparação oral granular. Dose recomendada de 10 mg/kg/dia. É facilmente detectada na urina, tendo uma semi-vida na urina de 6 horas. Aparenta ter uma grande margem de segurança terapêutica. Tratamento da miosite e da inflamação dos tecidos moles. Em casos clínicos de azotúria, o naproxeno produziu uma resposta favorável em 90% dos cavalos num tratamento de 5 dias.

Ácido Meclofenâmico

Existe pouca informação relativamente a margem de segurança e eficácia

clínica no cavalo.

Tem um ínicio de acção lento, necessitando 36 a 48 horas para atingir o pleno.

Sem efeitos adversos

Dose de 2,2 mg/kg/dia, durante 2-4 dias

O tratamento da laminite aguda e crónica e de condições do esqueleto é

muito efectivo com este fármaco.

Um ensaio clínico verificou que existe 78% de eficácia no tratamento da

doença do navicular, de 76% nas laminites e de 61% em osteoartrites.

Ketoprofeno ou Ketofeno

• Ácido propiónico aprovado para uso no Homem e no cavalo. • É um potente inibidor da COX. • Inibe algumas lipoxigenases e a formação de leucotrienos. É ainda

um potente inibidor da bradicinina. • É rapidamente absorvido no tracto GI, tendo uma ligação

plasmática de 99% (à albumina principalmente). • Os efeitos adversos são a erosão e ulceração da língua, do tecido

glandular e não glandular do estômago. • A administração IV é recomendada nos cavalos, na dose de 2,2

mg/kg/dia.

COX-2 Selectivos

• Agentes anti-artríticos, analgésicos e anti-trombóticos.

• São metabolizados no fígado, tendo uma biodisponibilidade entre os 92% e 36% e a

eliminação de 12 horas, aproximadamente.

• ↑a pressão sanguínea, se dadas com fármacos anti-hipertensivos. ↓as taxas de

filtração glomerular em pacientes geriátricos.

• São conhecidos os celecoxib, etoricoxib, lumaricoxib, parecoxib, rofecoxib e

valdecoxib.

• O celecoxib e o etoricoxib estão aprovados para utilização na terapêutica

sintomática da artrose e para terapêutica da dor e inflamação na artrite reumatóide

(na medicina humana).

Duplos Inibidores

• A alternativa da via metabólica do AA é a via dos leucotrienos.

• A enzima 5-lipoxigenase (5-LOX) transforma o AA em leucotrienos, que

são quimiotáticos potentes envolvidos na inflamação.

• Os inibidores duplos, isto é, inibidores da COX e 5-LOX são uma alternativa

valiosa aos AINEs normais e aos COX-2 selectivos.

• Ainda não existe informação sobre se a inibição equilibrada da COX e 5-

LOX providencia melhores efeitos e menores efeitos secundários, que os

AINEs COX-2 selectivos.

Tepoxolina• Forma oral de dissolução rápida e fornecida com a comida. • A dupla acção da tepoxolina foi verificada em ensaios in vitro. A selectividade contra as

isoformas de COX e 5-LOX foi ainda verificada in vivo.

• A tepoxolina ↓ [leucotrieno B4] no sangue e mucosa gástrica, e de PGE2 no fluído sinovial. A tepoxolina inibiu ainda a TBX B2 no sangue, que é consistente com inibição de COX-1.

• A eficácia no controlo da dor e inflamação associadas à osteoartrite foi demonstrada nos cães. Desconhece-se o seu uso nos cavalos.

• Quanto aos efeitos secundários, num estudo de campo verificou-se diarreia, vómito e inapetência.

• Apesar de não estar aprovada para uso na dor pós-operatória, a tepoxolina já foi testada em modelos experimentais, dos quais concluíram que é de uso seguro nas cirurgias de tecidos moles.