Um cérebro deprimido? Alterações neuroimagiológicas na depressão

major

Daniel Martins (MD)1,2 & Diana Prata (PhD) 1,2

1 Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Av. Prof.

Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal

2 Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King’s College London, De Crespigny

Park, London SE5 8AF, UK

Introdução

A depressão major apresenta manifestações clínicas que refletem alterações nas

esferas da cognição, emoção e comportamento[1], acometendo limitações incapacitantes de

funcionamento a nível, pessoal, social e profissional[2]. Com uma prevalência ao longo da vida

de cerca de 8 -16% e tendencialmente crescente[1], a depressão é uma causa significativa de

morbimortalidade mundial[2]. Acresce o facto de apenas cerca de 50% dos pacientes com

depressão major responder ao tratamento standard com antidepressivos, com

aproximadamente 70% a não atingir sequer remissão sintomática completa[3]. Compreender

os mecanismos neurobiológicos envolvidos na génese da depressão é fundamental para

acelerar o desenvolvimento de novas estratégias de diagnóstico e tratamento mais eficazes[4].

Ao longo das últimas três décadas (ver Figura 1 para os últimos 35 anos), técnicas de

neuroimagiologia funcional, estrutural e molecular têm ajudado à compreensão da

patofisiologia da depressão[5]. Nomeadamente a utilização de técnicas de imagiologia de

ressonância magnética (MRI) tem permitido a identificação, durante a doença, de múltiplas

alterações na estrutura e da função do cérebro (tanto ao nível de áreas isoladas como no

funcionamento em rede) em regiões e redes relacionados com o controlo afetivo e cognitivo[5-

7]. Por seu turno, a utilização de técnicas de neuroimagiologia molecular, como por exemplo a

tomografia de emissão de positrões (PET) ou a tomografia computorizada de emissão de fotão

único (SPECT) tem permitido a visualização em tempo real e de forma não invasiva de

processos biológicos ao nível celular e molecular in vivo (detectando alterações regionais na

síntese, metabolismo e sinalização de neurotransmissores e reforçando a hipótese da

deficiência de sinalização monoaminérgica durante a depressão, nomeadamente da

serotonina) [5, 8]. Globalmente, a evidência acumulada até ao momento aponta para que vários

achados neuroimagiológicos nestes pacientes constituam biomarcadores da doença

potencialmente relevantes e com relevância clínica em vários domínios[5, 9]. Foram já

demonstradas correlações significativas entre vários destes achados (por exemplo, alterações

na espessura cortical do córtex frontal mediano ou do cingulado anterior caudal[10] ou

alterações da integridade da matéria branca do sistema cingulado anterior–límbico[11]) e a

gravidade de sintomas ou o grau/tipo de resposta a diversas estratégias terapêuticas, como os

inibidores selectivos da recaptação de serotonina[10] ou a terapia eletroconvulsiva[12]. Assim

sendo, para além da sua utilidade na compreensão dos mecanismos da doença, perspetiva-se

que, no campo clínico, a identificação de biomarcadores imagiológicos putativos possa

constituir, num futuro próximo, uma importante ferramenta de apoio à decisão clínica no

diagnóstico, prognóstico e previsão de resposta terapêutica nestes doentes[13, 14]. Neste

capitulo, os autores apresentam uma revisão seletiva de algumas das mais importantes

observações derivadas da aplicação de técnicas de neuroimagiologia ao estudo da estrutura,

função e neuroquímica do cérebro na depressão, destacando o importante papel deste ramo

para o melhoramento dos modelos etiológicos, diagnósticos e terapêuticos da doença.

Figura 1 – Evolução do número de publicações indexadas (Pubmed) relativas à

aplicação de técnicas de neuroimagiologia ao estudo da depressão major

Apresentaremos, de forma seccionada, uma revisão seletiva de algumas das mais

importantes observações derivadas da aplicação de técnicas de: 1) neuroimagiologia ao estudo

da estrutura (sMRI); 2) função (fMRI – nomeadamente, em descanso, i.e. “resting-state fMRI”) e

3) neuroquímica (PET, SPECT) do cérebro em pacientes com depressão, destacando o

importante papel deste ramo para o melhoramento dos modelos etiológicos, diagnósticos e

terapêuticos da doença.

1. Neuroimagiologia estrutural (sMRI)

O estudo de alterações morfológicas do cérebro de pacientes com depressão tem-se

debruçado sobre alterações da espessura cortical, volume de matéria cinzenta ou da

integridade da matéria branca. A análise de morfometria voxel-a-voxel (VBM) constitui uma

poderosa ferramenta de análise de aspetos volumétricos à escala global do cérebro[15]. Uma

das mais recentes meta-análises demonstrou evidência robusta da existência de uma

significativa redução do volume de matéria cinzenta no córtex cingulado anterior[16]. Esta

região tem sido associada a múltiplos processos afetivos e cognitivos, tais como processos de

tomada de decisão[17], empatia[18], monitorização de conflito[19], memória de trabalho[19] ou

atenção[20]. Considerando a sua implicação nestes domínios funcionais, alterações estruturais

do córtex cingulado anterior têm sido implicadas nos circuitos cerebrais da depressão[21],

permanecendo por esclarecer os mecanismos moleculares por detrás destas alterações, e o

seu envolvimento no modelo etiológico da doença.

Reforçando a última observação, um outro estudo longitudinal procurando identificar

biomarcadores morfométricos de resposta a terapêutica nos pacientes em primeiro episódio

depressivo, demonstrou que a presença de uma maior espessura cortical da mesma região (no

hemisfério direito) antes do tratamento está associada a uma mais rápida melhoria sintomática

durante o tratamento[22]. Por seu turno, outro estudo morfométrico reportou que uma maior

espessura do córtex frontal medial rostral está associada a uma menor severidade de sintomas

depressivos (avaliados através da aplicação da escala “Hamilton Depression Rating”)[23].

Consistentemente, esta é uma área cerebral implicada também em vários processos cognitivos

e de regulação afetiva, presumivelmente disfuncionais durante a depressão[24]. Vários estudos

longitudinais têm vindo a reportar a uma evolução morfológica de alterações estruturais

descritas durante o tratamento da doença, que parece correlacionar-se com a remissão de

sintomas[22]. A titulo de exemplo, um estudo prévio demonstrou que dentro de uma coorte de

pacientes submetidos a farmacoterapia, apenas os respondedores apresentaram evoluções

morfométricas positivas do volume hipocampal e da espessura cortical de áreas como o giro

temporal inferior, o córtex orbitofrontal ou do giro frontal rostral[22]. Atente-se, no entanto, que

um outro estudo demonstrou recuperação morfométrica do córtex orbitofrontal tanto em

respondedores como em não-respondedores[10]. Permanece, contudo, por esclarecer se este

é um efeito causal da terapêutica instituída ou um simples correlato da evolução sintomática,

dado que pacientes tratados não respondedores não parecem apresentar esta recuperação

estrutural. No entanto, note-se que estudos pré-clínicos têm vindo a demonstrar que a

administração de antidepressivos monoaminérgicos em modelos animais parece, de facto,

promover processos neurotróficos de neurogénese e remodelação sináptica, com aumento do

número e extensão de dendrites, aumento do número de células gliais e do volume de

neurópilo[25, 26]. Neste modelo conceptual, um efeito direto da terapêutica antidepressiva na

recuperação morfométrica é plausível e deverá ser considerado em estudos futuros, ainda mais

considerando o aparecimento recente da possibilidade de avaliação, in vivo, de marcadores de

densidade sináptica em humanos, com o aparecimento do traçador de PET [11C]UCB-J[27].

Em suma, a evidência acumulada tem demonstrado a existência de múltiplas alterações focais

da substância cinzenta em áreas plausivelmente implicadas nas manifestações clínicas da

doença, bem como a reversibilidade de várias das anomalias morfométricas observadas e sua

correlação com a evolução clínica dos sintomas ou resposta à terapêutica nestes pacientes.

Outros estudos de morfometria voxel-a-voxel têm vindo a identificar alterações

estruturais do tálamo, insula e hipocampo durante a depressão[28-32]. A insula apresenta

várias conexões com regiões frontais e com o córtex cingulado anterior e parece participar em

vários processos cognitivos e de dimensão socio-emocional[33]. O tálamo, por seu turno,

constitui uma área de convergência de múltiplas vias de conexão com o córtex cerebral,

nomeadamente vias provenientes de áreas límbicas relacionadas com o processamento afetivo

(por exemplo, a amígdala, mediadora da afetividade, especialmente a negativa, ou o estriado,

mediador da aprendizagem, motivação, saliência aberrante e da psicose)[34]. O hipocampo

encontra-se maioritariamente envolvido em funções mnésicas[35]. Disfunção destas áreas,

incluindo uma disrupção dos processos de controlo superior dos afetos negativos mediada por

disfunção talâmica, tem vindo a ser apontada como um potencial mecanismo na génese de

várias dimensões clínicas da depressão[36].

Em adição às múltiplas alterações da matéria cinzenta previamente descritas,

alterações da integridade da matéria branca têm vindo a ser descritas na depressão através da

aplicação de técnicas de imagiologa de tensor de difusão(DTI). Esta é uma técnica de

ressonância magnética que permite avaliar de forma não invasiva a orientação e integridade

das fibras axonais de matéria branca através da avaliação da difusão de moléculas de água

nos nestes tecidos[37]. Uma diminuição da integridade da matéria branca (tendo como proxy a

anisotropia fracional das moléculas de água) foi relatada na região pré-frontal[38] bem como no

fasciculo solitário direito, uma via ascendente de conexão do tronco cerebral com a

amígdala[39], sugerindo um défice de conectividade nestas áreas. Alterações da integridade da

matéria branca foram também reportadas para o corpo caloso, fasciculo fronto-occipital e

fasciculo longitudinal superior esquerdo em pacientes com depressão de características

melancólicas e atípicas[40]. Curiosamente, alterações em áreas regionais especificas parecem

correlacionar-se com a resposta ao tratamento com antidepressivos, verificando-se, a titulo de

exemplo, que pacientes com maior integridade no cingulado e menor na estria terminal

apresentam maior probabilidade de entrar em remissão[41]. Em suma, os estudos estruturais

na depressão têm vindo a identificar alterações quer da matéria cinzenta, quer da branca, em

áreas frontais e fronto-subcortais, alterações essas que poderão plausivelmente contribuir para

os défices executivos e de regulação afetiva e comportamental observados nestes

pacientes[11, 42]. Para além disso, várias destas alterações podem vir a ser útil clinicamente

como biomarcadores imagiológicos de severidade de doença, remissão sintomática ou ainda

previsão de resposta a tratamento – caso se venham a estabelecer elevados valores preditivos

positivo e negativo (que pressupõem uma sensibilidade e especificada altas, tendo em conta a

prevalência dos diagnósticos e prognósticos pretendidos).

2. Neuroimagiologia funcional

A aplicação de técnicas de ressonância magnética funcional ao estudo da função

cerebral permite a deteção de focos de atividade neuronal no cérebro assumindo que essa

atividade se reflete em diferenças subtis no consumo de oxigénio ao nível do tecido

neuronal[43]. A evidência proveniente da utilização desta técnica para a compreensão dos

neurocircuitos da depressão tem-se dividido em duas grandes categorias: os que procuraram

identificar alterações da atividade cerebral 1) em repouso ou 2) em momentos que implicam o

recrutamento de áreas especialmente envolvidas no processamento afetivo ou cognitivo no

decorrer de vários paradigmas psicológicos experimental possíveis. Atendendo ao seu maior

potencial translacional, bem como a mais fácil análise integrada dos diferentes estudos,

focaremos a nossa descrição nos estudos em repouso (“resting-state”) – a maior parte dos

quais avalia alterações da conectividade cerebral[44, 45]. Note-se, no entanto, a existência de

estudos de revisão sistemática e meta-análise relativos a vários estudos de paradigmas

experimentais, grande parte dos quais têm implicado alterações na atividade de circuitos

cortico-subcorticais em múltiplos paradigmas de reconhecimento e regulação emocional[21].

Técnicas usadas no estudo da conectividade cerebral na depressão permitiram

identificar alterações na integridade de redes cerebrais funcionais envolvendo, por exemplo, a

rede da saliência[46], a rede de modo padrão (default mode network)[47], a rede de controlo

cognitivo[48] e a rede afetiva[49]. A rede de saliência integra o córtex insular anterior e o córtex

cingulado anterior, teorizando-se o seu envolvimento no processo de computação de

correlação de estímulos internos e externos no sentido de produzir respostas apropriadas e

comportamentos diretivos[50]. Disfunção nesta rede poderá contribuir para o bias negativo na

interpretação dos estímulos internos e externos tipicamente observados nestes doentes[51,

52]. A rede de modo padrão envolve áreas como o córtex cingulado posterior, o prefrontal

medial como áreas fulcrais e ainda o precuneo e o cortex temporo-parietal[50]. Do ponto de

vista funcional, esta rede tem sido tipicamente associada ao processo psicológico de

introspeção, enquanto desvio de recursos atencionais do meio externo para o meio interno[53].

A maioria dos estudos tem demonstrado que a rede de modo padrão se encontra hiperativa

durante a depressão, tendo sido deste modo proposta como um correlato fisiológico dos

estados de ruminação nestes pacientes[51, 52]. A rede de controlo cognitivo integrando o

córtex prefrontal dorsolateral e o córtex cingulado anterior pregenual encontra-se

presumivelmente envolvida na modulação de processos atencionais e regulação de respostas

emocionais[50]. Alterações desta rede poderão explicar os défices de atenção e a anedonia

observada nestes pacientes[52]. A rede afetiva, envolvendo a amígdala e o cingulado

subgenual e pregenual tem sido implicada na regulação do apetite, libido e sono[50, 52]. A

hiperatividade desta rede, reportada durante a depressão, poderá explicar as alterações

vegetativas descritas nestes pacientes. Interessantemente, um estudo prévio procurando

avaliar, concomitantemente, a atividade das redes de modo padrão, de controlo cognitivo e

afetiva demonstrou que, não só todas elas apresentam um aumento de conectividade

intrínseco, mas também um aumento da conectividade individual de cada uma delas com o

prefrontal dorsal medial bilateral (também designada nexus dorsal)[54]. Alterações nesta área

poderão, assim, estar na base da alteração da atividade concomitante e sinergística destas

redes cerebrais e, consequentemente, de múltiplos fenótipos comportamentais da doença.

Um outro estudo procurando avaliar conectividade funcional inter-hemisferica

identificou uma redução da conectividade inter-hemisférica na sub-região anterior (córtex

frontal medial bilateral e cingulado anterior) da rede de modo padrão e do lobo cerebelar

posterior, estando esta redução inversamente relacionada com a severidade de sintomas[55].

Para além de fornecer informação potencialmente útil para o entendimento da fisiopatologia da

doença, outros estudos têm demonstrado o seu valor enquanto marcador de resposta

terapêutica[56]. Um estudo procurando avaliar a evolução longitudinal da conectividade

cerebral em pacientes com depressão após inicio de terapêutica antidepressiva com

escitalopram revelou um aumento da conectividade cerebral em repouso do córtex prefrontal

dorsomedial e no hipocampo bilateralmente[57], aumento esse que parece ser normalizado

pela administração de escitalopram; para além disso, alterações focais da conectividade em

baseline, como por exemplo a hipoconectividade do hipocampo, parecem ser reversíveis, ainda

que se desconheçam os mecanismos que subjazem a esta recuperação funcional[57], bem

como em que medida estas paralelizam a reversão de alterações morfométricas focais

previamente discutidas. Um outro estudo similar avaliando a resposta à duloxetina demonstrou

que, não só alterações da rede de modo padrão parecem reverter durante o período de

tratamento, como também uma menor conectividade funcional em repouso de uma das suas

componentes anteriores, o córtex orbitofrontal, parece predizer uma melhor resposta clínica ao

tratamento[58].

Globalmente, a evidência acumulada sugere que a depressão é uma perturbação

afetiva que acomete a conectividade entre múltiplas áreas cerebrais funcionalmente

relacionadas[59]. O significado fisiopatológico destas alterações da conectómica cerebral

permanece por demonstrar categoricamente, porém a plausibilidade da sua correlação com os

sintomas incluídos nesta síndrome clínica parece apoiar o seu potencial envolvimento na

génese da doença[52]. Tal como no caso dos marcadores estruturais, a evidência acumulada

até ao momento parece apontar para a potencial utilidade destes biomarcadores de

conectómica na monitorização e previsão da resposta ao tratamento nestes pacientes[56]. No

entanto, estudos clínicos destinados à determinação da sua utilidade clínica são necessários

antes que o seu potencial translacional possa ser totalmente apreciado.

3. Neuroimagiologia molecular

A tomografia de emissão de positrões (PET) ou a tomografia computorizada de

emissão de fotão único (SPECT) são abordagens imagiológicas de medicina nuclear que

fazem uso de radionuclídeos para avaliação de processos biológicos à escala molecular in vivo

(ainda que com uma resolução menor que a ressonância magnética em termos

anatómicos)[60]. Processos biológicos como o metabolismo da glicose e do oxigénio; síntese,

libertação, metabolização e sinalização de neurotransmissores[60]; e, mais recentemente,

atividade glial (neuroinflamação)[61], densidade sináptica[62] ou ainda modificação epigenética

da expressão génica[63] são fenómenos moleculares passíveis de serem abordados por estas

técnicas e têm sido aplicadas (à exceção dos recentes marcadores de densidade sináptica e

modulação epigenética) ao estudo dos mecanismos neurobiológicos da depressão.

A utilização de 18F-fluorodesoxiglicose (18F-FDG) PET, destinada a avaliação de

alterações regionais do metabolismo da glicose[64] – um proxy de função cerebral[65],

demonstrou que pacientes com depressão apresentam múltiplas alterações regionais do

metabolismo da glicose que, inclusive, parecem variar durante o curso terapêutico[66]. Uma

recente meta-análise dos estudos utilizando esta técnica revelou que os pacientes com

depressão apresentam uma diminuição do metabolismo cerebral regional da glicose no

caudado direito, no córtex cingulado, núcleo lentiforme esquerdo, putamen e extra-nuclear (BA

13), e ínsula bilateral, mas um aumento no tálamo direito, pulvinar, declive do lobo posterior, e

culmen do vermis esquedo[66]. A plausibilidade das áreas implicadas sugere a sua possível

implicação na fisiopatologia da doença, porém dever-se-á notar que alterações metabólicas

nestas regiões foram também relatadas noutras doenças mentais tais como a

esquizofrenia[67], autismo[68] e doença bipolar[69]. Estudos futuros e transversais ao

diagnóstico serão necessários para averiguar quais as disfunções regionais especificas da

depressão. Paralelamente, outros estudos têm recorrido a esta técnicas para a identificação de

biomarcadores de previsão de resposta terapêutica[70] . A titulo de exemplo, um estudo

recente observou que o metabolismo da glicose na ínsula posterior direita pré-tratamento se

encontra positivamente correlacionada com a gravidade clínica de sintomas, sendo que em

pacientes que completaram terapia psicodinâmica, uma melhoria sintomática foi associada a

uma redução pós-tratamento no metabolismo da glicose na ínsula direita[71]. Estes resultados

convergem com os resultados obtidos em avaliações estruturais e funcionais de ressonância

magnética e apoiam o envolvimento central da insula, uma região fundamental na regulação da

auto-monitorização e presumivelmente importante na etiologia e apresentação clínica da

doença. Adicionalmente, variações no metabolismo pré-tratamento no precuneus direito foram

significativamente associadas à eficácia da intervenção terapêutica efetuada, sendo que

pacientes com níveis de metabolismo mais elevados nesta região apresentaram maior

remissão sintomática pós-tratamento. Considerando esta observação, os autores sugerem que

avaliações metabólicas desta região poderão vir a ser utilizados para prever resposta a esta

intervenção terapêutica com alta especificidade.

Uma das hipóteses explicativas da depressão mais consensualmente aceite é a

hipótese do défice de transmissão monoaminérgica, em particular da serotonina[72]. Esta

teoria tem-se suportado maioritariamente: 1) na eficácia clínica de antidepressivos

monoaminérgicos na remissão de sintomas, numa percentagem significativa de doentes[73]; 2)

na identificação de múltiplas alterações da expressão de genes do sistema das monoaminas

em estudos de transcriptómica de cérebros post-mortem em pacientes com depressão

major[74]; 3) e na observação de fenótipos “depressão-like” em modelos pré-clínicos

envolvendo disrupção de genes do sistema da serotonina[75].

Explorando esta hipótese, vários estudos de PET e SPECT tem procurado identificar

alterações do metabolismo da serotonina no cérebro de pacientes com depressão[5].

Apresentamos pelo seu valor informativo no entendimento da fisiopatologia da disfunção

serotoninérgica durante a depressão um estudo prévio que verificou um aumento da ligação do

marcador 11C-WAY-100635 PET ao recetor da serotonina 5-HT1A (o que é compatível com

um aumento da sua biodisponibilidade) em várias regiões do cérebro de pacientes com

depressão, tais como o córtex cingulado anterior, a amígdala, o córtex prefrontal dorsolateral e

o hipocampo[76]. Adicionalmente, verificou-se que pacientes com maior remissão sintomática

em resposta a farmacoterapia com escitalopram (um inibidor da recaptação da serotonina)

apresentavam também maior disponibilidade do receptor de 5-HT1A nos núcleos da rafe

(responsáveis pela produção de serotonina para todo o cérebro)[76, 77]. O recetor 5-HT1A é

um autoreceptor inibitório de localização somatodendritica nos neurónios serotoninérgicos da

rafe, bem como em outros neurónios-alvo dispersos em várias regiões do cérebro. Os

resultados apresentados sugerem um interessante mecanismo através do qual uma sobre-

expressão deste autoreceptor inibitório poderá conduzir a uma diminuição das taxas basais de

libertação de serotonina[78]. As atuais teorias sobre a farmacodinâmica de antidepressivos

como o escitalopram propõem que o tratamento continuado, após várias semanas, leve ao

aumento dos níveis sinápticos de serotonina que se traduz, a longo prazo, numa

dessensitização deste recetor, o que por seu turno, culmina numa normalização da atividade

de disparo dos neurónios serotoninérgicos e remissão sintomática[78]. Esta hipótese é

compatível com a observação recente de uma diminuição da biodisponibilidade do mesmo

recetor num estudo de 11C-WAY-100635 PET envolvendo 19 pacientes submetidos a

tratamento crónico com um SSRI[79]. Na mesma linha, estudos avaliando a disponibilidade do

transportador da serotonina (SERT; responsável pela recaptação do neurotransmissor,

removendo-o da sinapse e inibido por fármacos como o escitalopram) reportaram um défice na

biodisponibilidade deste transportador no tálamo, mesencéfalo e estriado durante a depressão

[80, 81]. Curiosamente, este défice parece ser particularmente acentuado em pacientes com

ideação suicida, sugerindo que um aumento na recaptação da serotonina nestas regiões possa

estar na base da neuropatologia da depressão e das manifestações suicidas frequentemente

observadas em co-morbilidade[80]. Apoiando esta teoria, uma relação inversa parece existir

entre os níveis deste transportador no mesencéfalo e gravidade de sintomas depressivos

observados nestes pacientes[81]. Adicionalmente, pacientes deprimidos e com tendências

suicidárias parecem apresentar um aumento do ratio da biodisponibilidade deste transportador

entre o córtex pré-frontal e o mesencéfalo, sugerindo a potencial utilidade clínica deste índex

na previsão da emergência de manifestações suicidas durante a depressão major[82].

Globalmente, os resultados aqui apresentados parecem apoiar a importância da disfunção do

sistema serotoninérgico para a génese da depressão e suicidalidade, enfatizando o papel vital

do corpo estriado e dos circuitos córtico-basais na neuropatologia destas perturbações afetivas.

Contudo, alterações similares foram também relatadas noutras doenças neuropsiquiátricas, tais

como a esquizofrenia[83]. Identificar alterações neuroquímicas especificas da depressão

permanece, assim, porquanto, um desafio para o futuro. Permanece também como um tópico a

carecer esclarecimento, a interdependência entre as alterações neuroquímicas regionais e as

alterações focais da morfometria e função das várias áreas cerebrais previamente reportadas.

Note-se, a titulo de exemplo, que vários estudos pré-clínicos têm vindo a demonstrar o

envolvimento da sinalização serotoninérgica em múltiplos processos morfológicos do

neurodesenvolvimento, como seja o nascimento e extensão de dendrites, mobilidade do cone

de crescimento axonal, sinaptogénese e controlo de densidade dendrítica[84]. Nesta linha, uma

relação entre a disfunção serotoninérgica e as alterações da estrutura cerebral relatadas

durante a depressão major é plausível e deverá ser avaliada em estudos futuros de carácter

multimodal e integracionista.

Alterações de outros sistemas neuroquímicos durante a depressão major, como os

sistemas da dopamina e da acetilcolina, têm também elas sido descritas, consistentemente, em

estudos de PET/SPECT. Para uma revisão extensiva desta literatura convidamos o leitor à

consulta de 2 revisões subordinadas ao tema[85, 86].

Tendo em conta o crescente corpo de evidência sugerindo o possível contributo do eixo

inflamatório para a fisiopatologia da doença neuropsiquiátrica [87], um estudo recente procurou

identificar alterações da resposta neuroinflamatória no cérebro de pacientes com

depressão[88], fazendo uso da recente introdução do marcador de PET [¹¹C]PBR28, um

radiofármaco de ligação a proteína de translocação TSPO e um reconhecido marcador de

atividade glial inflamatória [89]. Surpreendentemente, nenhuma diferença pôde ser observada

[88] , sendo que, um aumento da resposta neuroinflamatória central durante a depressão

permanece por demonstrar. Estudos futuros, de maior dimensão amostral e incluindo pacientes

com formas mais severas da doença deverão ser realizados no sentido de explorar

convincentemente esta hipótese.

Direções futuras

Estudos futuros de carácter multimodal, combinando a aquisição de informação relativa

à estrutura, função e neuroquímica num mesmo sujeito, permitirão explorar a interdependência

das alterações reportadas e possibilitarão auxiliar na construção de um modelo fisiopatológico

integrado da doença[13]. Adicionalmente, em paralelo com os estudos acima mencionados,

que tencionam compreender causas e mecanismos subjacentes à depressão (e, que por

conseguinte, almejam especificidade na identificação de regiões cerebrais envolvidas na

génese da doença ou na sua remissão), existe hoje uma nova tendência de investigação com

uma visão mais pragmática e direcionada com vista a auxiliar os clínicos na sua prática

quotidiana através do fornecimento de algoritmos automáticos, aplicados às imagens cerebrais,

de apoio à decisão clínica no diagnóstico, prognóstico e decisão terapêutica. Este braço de

investigação lucra da aplicação de métodos recentes de análise estatística usando inteligência

artificial (machine learning) capazes de fazer classificação em termos de diagnóstico, evolução

da doença ou grau de resposta a tratamento[12, 90]. Vantagens técnicas deste método

congregam-se na possibilidade de: 1) uma análise multivariada que considera o cérebro como

um todo, aumentando o poder estatístico e a sensibilidade na deteção de alterações subtis ou

que só ocorrem em constelação, 2) na inexistência de restrições de hipóteses a priori quanto

às características neuroimagiológicas potencialmente relevantes, 3) e a possibilidade de

integrar diferentes modalidades neuroimagiológicas (por exemplo, estruturais, funcionais e

moleculares) ou até combiná-las com dados sintomatológicos e/ou genéticos[13]. Vantagens

clínicas emergentes destes biomarcadores são, por exemplo, a aceleração e custo-eficiência

do processo de diagnóstico e/ou a previsão da probabilidade de resposta a um tratamento

preconizado, numa perspetiva de medicina personalizada[91]. Uma vez identificados, e

confirmando-se a sua relevância clínica através da inspeção dos respetivos valores preditivos

negativo e positivo (i.e. especificidade e sensibilidade altas, tendo em conta a prevalência do

tipo de classificações), a introdução na prática clínica destes biomarcadores permitirá,

potencialmente melhorar a gestão da doença e dos recursos dos sistemas de saúde

(comparadas com os métodos não quantitativos usuais) em múltiplas doenças

neuropsiquiátricas - onde uma matriz mais quantitativa de decisão clínica é almejada há

décadas[92, 93].

Conclusão

A evidência acumulada até ao momento tem demonstrado alterações significativas

quer da estrutura quer da função do cérebro em pacientes com depressão, particularmente em

regiões envolvidas no controle afetivo e comportamental, sugerindo o seu envolvimento na

fisiopatologia da doença[5]. Inclusive, alterações da conectividade cerebral estrutural e

funcional têm vindo a ser identificadas, sugerindo o acometimento do funcionamento integrado

de múltiplas redes neuronais[5]. Alterações neuroquímicas do sistema da serotonina têm sido

observadas de forma consistente[5], desconhecendo-se, no entanto, ainda, qual a sua relação

direta com as alterações estruturais e funcionais relatadas. No campo translacional, é de notar

que várias destas alterações parecem predizer com alta sensibilidade aspetos clínicos da

doença, como seja a severidade de sintomas, a eficácia de resposta a múltiplas das

terapêuticas utilizadas no tratamento da depressão (desde a farmacoterapia à psicoterapia

dinâmica) ou ainda a emergência de comportamentos suicidas. No entanto, a potencial

utilidade de biomarcadores neuroimagiológicos para o diagnóstico, prognóstico e terapêutica

da doença está, ainda, por demonstrar, constituindo uma linha recente de investigação

translacional altamente promissora e de alto potencial custo-eficiência para os sistemas de

saúde.

Agradecimentos

O presente trabalho foi financiado pela Public Health Initiatives Programme (PT06), EEA Grants

Financial Mechanism 2009-2014. DP foi apoiada pela UK National Institute for Health Research

fellowship (NIHR, PDF-2010-03-047), pela Marie Curie Career Integration grant (FP7-PEOPLE-

2013-CIG-631952) e pela Fundação para Ciência e Tecnologia (FCT) Investigator grant

(IF/00787/2014), e é co-fundadora da empresa de serviços de neuroimagiologia NeuroPsyAI,

Ltd. DM foi apoiado pela FCT (PD/BD/ 114098/2015), e pelo 13º prémio AstraZeneca-

Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

Referências

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