Um Estudo Sobre a Modelagem da Eletrofisiologia Cardíaca

por Fernando Otaviano Campos

sob orientação dos ProfessoresRubens de Oliveira e Rodrigo Weber dos Santos

20 de janeiro de 2005

Agenda

• Motivação• Introdução• O Modelo Celular• Modelos para o Tecido• O Simulador Cardíaco• A Interface Gráfica• Exemplos de Simulação• Considerações Finais e Trabalhos Futuros

Motivação

• A contração do coração é precedida por uma reação eletroquímica nas células que causa um campo elétrico no coração e no corpo;

• A medição desse campo na superfície do corpo é chamada eletrocardiograma (ECG);

• Uma motivação para simular a atividade elétrica no coração é obter um melhor entendimento da relação entre o ECG e a condição do coração.

Introdução

• A Modelagem da Eletrofisiologia Cardíaca é um estudo que envolve múltiplas áreas do conhecimento;

• Existem dois componentes na modelagem da propagação elétrica no coração (PLONSEY e BARR, 1987);

• O primeiro é um modelo que descreve a dinâmica do fluxo iônico através da membrana;

• O segundo é um modelo elétrico para o tecido que descreve como as correntes de uma região da membrana interagem com as outras.

Fisiologia da Membrana Celular

• A célula tem seu interior delimitado por uma membrana que controla o fluxo das substâncias que entram e saem;

• A membrana é constituída de uma bi-camada fosfolipídica que impede o transporte de moléculas polares e íons;

Fisiologia da Membrana Celular

• Proteínas formam arranjos especiais que facilitam a passagem de íons, os canais iônicos;

• Os canais são especializados e somente uma substância ou um pequeno grupo de moléculas pode passar através de um canal em particular.

“Cabeça” Polar

“Cauda” Apolar

Espaço intracelular

Espaço extracelular

bi-camadafosfolipídica

Canal Iônico

A Membrana como um Capacitor

• Na hipótese de se desconsiderar a existência dos canais iônicos, a principal característica da membrana seria a de separar cargas;

• Desta forma, a bi-camada lipídica pode ser vista como um dielétrico com capacitância:

φqCm =

Modelo Elétrico para a Membrana

• Porém, como a membrana permite a passagem de íons através dos canais iônicos, a quantidade de carga separada irá variar junto com o potencial transmembrânico:

cm

m

m

Idtdq

dtdC

qC

qC

==

=

=

φ

φ

φ

Modelo Elétrico para a Membrana

),(

0),(1

0

ngdtnd

nfRdt

dC

II

mm

ionc

φ

φφ

=

=+

=+

r

ionIcImC

mR

iφ

eφ• Os canais iônicos são modelados como elementos não lineares acoplados em paralelo ao capacitor, assim teremos:

ei φφφ −=e

Modelos para a Corrente Iônica

• A modelagem do comportamento elétrico das células cardíacas é ainda tema de pesquisa;

• Porém, os diversos estudos existentes podem ser todos vistos como modificações e refinamentos do modelo desenvolvido por Hodgkin e Huxley numa série de trabalhos com o axônio gigante de lula;

• Trabalho que conferiu aos autores o prêmio Nobel em 1963.

• Os modelos têm em comum dois elementos básicos: a membrana celular e os canais iônicos que a permeiam;

Modelo de Hodgkin-Huxley

• O Modelo:

• Onde φNa e φK são os potenciais de Nernst para seus respectivos íons;

• σL é constante e σNa, σK são as condutâncias dos canais governadas por EDOs.

)()()( LLKKNaNaion

LKNaion

I

IIII

φφσφφσφφσ −+−+−=

++=

Modelos para Células Cardíacas

• O modelo Hodgkin-Huxley apresentado acima é uma acurada descrição do comportamento elétrico em um tipo específico de células nervosas;

• Porém, não é um modelo satisfatório para células cardíacas;

• Experimentos similares aos de Hodgkin-Huxley realizados com as células cardíacas:

• Modelo de Beeler-Reuter• Modelo de Fitzhugh-Nagumo• Modelo de Luo-Rudy

O Modelo Monodomínio

• O Monodomínio caracteriza-se por ser contínuo onde é desprezada a influência do meio extracelular, ou seja, o potencial extracelular é aproximado por um “terra”;

• Interior das células é conectado por junções tipo gap, canais protéicos que apresentam resistência efetiva maior que a do interior das células;

O Modelo Monodomínio

• Este meio intracelular interconectado pode ser modelado por uma distribuição de resistência que varia espacialmente, pois a resistência do citoplasma é tipicamente bem menor do que a da junção tipo gap:

xIm∆

xxR ∆)(

IxIm∆

xxR ∆)(

xIm∆

xxR ∆)(

xIm∆

xxR ∆)( xxR ∆)(

O Modelo Monodomínio

xxR ∆)( xxR ∆)(

)(xI )( xxI ∆+

xIm∆mC

)( xx ∆−φ )(xφ )( xx ∆+φdx

xdII

xxIxxII

xxIxIxI

m

m

m

)(

)()(

)()(

−=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

∆−∆+

−=

∆++∆=

O Modelo Monodomínio

xxR ∆)( xxR ∆)(

)(xI )( xxI ∆+

xIm∆mC

)( xx ∆−φ )(xφ )( xx ∆+φ

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

−=

∆−∆−

=

∆=−∆−

dxd

xRdxdI

dxd

xRxI

xxxx

xRxI

xxIxRxxx

mφ

φ

φφ

φφ

)(1

)(1)(

)()()(

1)(

)()()()(

O Modelo Monodomínio

• O Modelo Monodomínio Unidimensional:

• Onde X é a razão superfície/volume, que converte unidades de distribuição de corrente por unidade de área para corrente por unidade de volume.

),(

),(1

ngdtnd

nfRdt

dCdxd

dxd

mm

φ

φφφσ

=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+=⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛ X

O Modelo Monodomínio

• Medidas experimentais mostram que Ri ≈ Re;

• O Monodomínio não prevê corrente fluindo no exterior da célula, ou seja, ela está confinada ao interior, mas e o ECG?

• Alguns fenômenos elétricos observados experimentalmente ou clinicamente não são explicados ou simulados pelas equações do Monodomínio.

O Modelo Bidomínio

• É um modelo mais complexo para descrever a propagação elétrica no coração;

• A base para o modelo Bidomínio (GESELOWITZ e MILLER, 1983) é a divisão do tecido cardíaco em dois domínios: o intracelular e o extracelular;

• Os domínios são contínuos e todo ponto do músculo cardíaco se encontra em ambos os domínios, os quais estão interligados por uma membrana semipermeável;

O Modelo Bidomínio

• No meio extracelular a corrente pode fluir num espaço contínuo por entre as células;

• Enquanto que no meio intracelular o modelo é justificado da mesma forma como no Monodomínio:

xxRi ∆)(

iI

xxRe ∆)(

eI

xxRi ∆)(

xxRe ∆)(

xxRi ∆)(

xxRe ∆)(

xxRi ∆)(

xxRe ∆)(

xxRi ∆)(

xxRe ∆)(

xIm∆ xIm∆ xIm∆ xIm∆

O Modelo Bidomínio

dxxdII

xxIxxII

xxIxIxI

im

iim

imi

)(

)()(

)()(

−=

⎟⎠⎞

⎜⎝⎛

∆−∆+

−=

∆++∆=

xIm∆mC

xxRi ∆)( xxRi ∆)(

)(xIi )( xxIi ∆+

)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ

xxRe ∆)( xxRe ∆)(

)(xIe )( xxIe ∆+

)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ

O Modelo Bidomínio

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

−=

∆−∆−

=

∆=−∆−

dxd

xRdxdI

dxd

xRxI

xxxx

xRxI

xxIxRxxx

i

im

i

ii

ii

ii

iiii

φ

φ

φφ

φφ

)(1

)(1)(

)()()(

1)(

)()()()(

xIm∆mC

xxRi ∆)( xxRi ∆)(

)(xIi )( xxIi ∆+

)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ

xxRe ∆)( xxRe ∆)(

)(xIe )( xxIe ∆+

)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ

O Modelo Bidomínio

dxxdII

xxIxxII

xIxIxxI

em

eem

eme

)(

)()(

)()(

=

∆−∆+

=

+∆=∆+

xIm∆mC

xxRi ∆)( xxRi ∆)(

)(xIi )( xxIi ∆+

)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ

xxRe ∆)( xxRe ∆)(

)(xIe )( xxIe ∆+

)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ

O Modelo Bidomínio

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛−=

−=

∆−∆−

=

∆=−∆−

dxd

xRdxdI

dxd

xRxI

xxxx

xRxI

xxIxRxxx

e

em

e

ee

ee

ee

eeee

φ

φ

φφ

φφ

)(1

)(1)(

)()()(

1)(

)()()()(

xIm∆mC

xxRi ∆)( xxRi ∆)(

)(xIi )( xxIi ∆+

)( xxi ∆−φ )(xiφ )( xxi ∆+φ

xxRe ∆)( xxRe ∆)(

)(xIe )( xxIe ∆+

)( xxe ∆−φ )(xeφ )( xxe ∆+φ

O Modelo Bidomínio Unidimensional

ei

mm

ee

mm

ii

ngdtnd

nfRdt

dCdxd

dxd

nfRdt

dCdxd

dxd

φφφ

φ

φφφσ

φφφσ

−=

=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+−=⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+=⎟

⎠⎞

⎜⎝⎛

),(

),(1

),(1

X

X

O Modelo Bidomínio 2D

• A generalização bidimensional do Bidomínio é feita considerando-se que as células estão conectadas formando um plano (tecido);

• Cada ponto do meio intracelular esta associado a um ponto do meio extracelular também representado por um plano composto de uma fina camada de fluído extracelular.

O Modelo Bidomínio 2D

( )

( )

ei

mmee

mmii

ngdtnd

nfRt

C

nfRt

C

φφφ

φ

φφφσ

φφφσ

−=

=

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

∂∂

−=∇⋅∇

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛+

∂∂

=∇⋅∇

),(

),(1

),(1

X

X

A Estrutura do Tecido Cardíaco

• A propagação do sinal elétrico é também afetada pela forma como as células estão conectadas para formar o tecido muscular;

• O tecido dos ventrículos e átrios é composto principalmente por fibras musculares;

• A condutância é maior na direção longitudinal do que na transversal;

• Conseqüentemente o tecido cardíaco é anisotrópico, com diferentes condutividades nas três principais direções.

A Estrutura do Tecido Cardíaco

• Através dos tensores σi e σe modela-se a anisotropia do tecido cardíaco, a condutividade dos meios intracelular e extracelular e a condutividade das junções tipo gap:

⎟⎟⎠

⎞⎜⎜⎝

⎛=

eiyeiyx

eixyeixei

,,,,

,,,,, σσ

σσσ

Métodos Numéricos e Implementações

• O Bidomínio é hoje o mais completo modelo matemático para descrever a propagação da atividade elétrica cardíaca;

• Porém, devido a sua complexidade é impossível obter uma solução analítica para as equações;

• Assim, é necessário discretizar o modelo no tempo e espaço a fim de se obter uma solução numérica para o problema;

• Infelizmente, a obtenção dessa aproximação numérica a cada passo de tempo se torna computacionalmente inviável;

• Uma forma para se reduzir o tempo despendido na resolução das equações é via computação paralela (MPI).

O Simulador Cardíaco (SANTOS, 2002)

• O Simulador implementa métodos numéricos para resolução dos sistemas e gera resultados que podem ser visualizados por um aplicativo chamado MeshAlyzer (VIGMOND, 2002).

• O simulador foi desenvolvido para o sistema operacional Linux, em linguagem C, tendo sua implementação feita sobre a biblioteca PETSc;

• A biblioteca PETSc emprega o padrão MPI para de troca de mensagens entre os processadores;

O Simulador Cardíaco (SANTOS, 2002)

• Os parâmetros de entrada do Simulador eram atrelados a três áreas do código;

• Foi feito um trabalho de reestruturação para que o Simulador passasse a ler os dados a partir de três arquivos texto: test.in1, Arquivo do Modelo Celular e Arquivo do Estímulo;

• O programa bido2mesh, usado no processo de conversão dos dados para o formato do MeshAlyzertambém foi reestruturado para ter seus parâmetros lidos a partir do arquivo test.in2.

A Interface Gráfica (SimuCard)

• Visando facilitar a entrada de dados no simulador cardíaco;

• A interface gráfica foi desenvolvida em Java usando os pacotes javax.swing e java.io;

• A classe SimuCardClass estende a GUI JFrame, cuja superclasse fornece os atributos e comportamentos básicos de uma janela;

Exemplos de Simulação

Considerações Finais

• As simulações com o modelo do rato podem ser úteis para entenderas conseqüências funcionais das alterações do potencial de ação em diferentes condições patológicas como infarto do miocárdio;

• Da mesma forma o modelo humano pode ser ajustado para simular cardiopatias e assim, se obter um melhor entendimento de como essas condições influenciam a leitura do ECG;

• Alguns anos de pesquisa serão ainda necessários para o desenvolvimento de modelos mais realistas da atividade elétrica no coração;

• As próximas gerações de modelos numéricos se preocuparão ainda com os diversos mecanismos de feedback que atuam na regulação e modulação da atividade elétrica.

Trabalhos Futuros

• Extensão desse trabalho para o caso tridimensional da atividade elétrica cardíaca;

• Estudo dos métodos numéricos e implementações para solução do conjunto de equações dos modelos apresentados.

Algumas Referências Bibliográficas

• SANTOS, R. W. Modelagem da Eletrofisiologia Cardíaca. Dissertação de mestrado – COPPE/UFRJ. 2002

• SANTOS, R. W. et al. Parallel multigrid preconditioner for the cardiac bidomain model. IEEE Transactions on Bio-Medical Engineering In press. 2004

• SCOLLAN, D. F. Reconstructing the Heart: Development and Application of Biophysically-Based Electrical Models of Propagation in Ventricular Myocardium Reconstructed from Diffusion Tensor MRI. Johns Hopkins University, Baltimore - USA. 2002

• SUNDNES, J. et al. Numerical Methods and Software for Modeling the Electrical Activity in the Human Heart. Simula Research Laboratory, Lysaker - Norway. 2002.