UMA BREVE HISTOacuteRIA DA ESCLEROSE LATERAL AMIOTROacuteFICA

Sir Charles Bell um famoso anatomista e cirurgiatildeo britacircnico relacionou as raiacutezes nervosas com movimento Em 1830 ele descreveu uma mulher de meia-idade com paralisia progressiva dos membros e da liacutengua com sensibilidade normal Ao estudo anatomopatoloacutegico verificou-se que a porccedilatildeo anterior da medula encontrava-se amolecida com preservaccedilatildeo da porccedilatildeo posteriorEm 1848 Franccedilois Aran um famoso cliacutenico e escritor meacutedico francecircs descreveu uma nova siacutendrome denominada de Atrofi a Muscular Progressiva (AMP) caracterizada por fraqueza muscular progressiva de natureza neurogecircnicaEm 1869 Jean Martin Charcot o primeiro professor de neurologia na Salpecirctriegravere e Joffroy descreveram dois pacientes com AMP com lesotildees associadas na porccedilatildeo poacutestero-lateral da medula nervosa Eles natildeo deram o nome de Esclerose Lateral Amiotroacutefica (ELA) para esta entidade mas determinaram as caracteriacutesticas essenciais para o seu reconhecimento desde entatildeo pouco modificadas As descriccedilotildees subsequumlentes basearam-se em estudos em pacientes do sexo feminino em sua maioria uma vez que o Hospital Salpecirctriegravere era um hospital de mulheresTambeacutem coube a Charcot a descriccedilatildeo de Paralisia Bulbar Progressiva (PBP) e de Esclerose Lateral Primaacuteria (ELP) mas ele considerava estas duas entidades separadas da Esclerose Lateral Amiotroacutefica Entretanto outros meacutedicos tambeacutem famosos como Leyden e Gowers insistiam que estas afecccedilotildees natildeo eram distintas umas das outras Em 1933 Brain introduziu o termo Doenccedila do Neurocircnio Motor (DNM) para todas estas aparentemente diferentes doenccedilas Em 1969 Brain e Walton consideraram DNM e ELA como sinocircnimos embora o termo ELA seja o mais frequumlentemente utilizadoUma seacuterie subsequumlente de estudos suportou a opiniatildeo que AMP PBP e ELP eram subtipos de ELA O grupo como um todo estaria relacionado a um processo degenerativo do Sistema Nervoso Central com espectro cliacutenico variado com processo atroacutefico em um extremo espaacutestico em outro e ambos no centro Com o tempo casos com caracteriacutestica cliacutenica de um extremo poderiam apresentar caracteriacutesticas associadas de outro extremoNos Estados Unidos da Ameacuterica esta entidade eacute conhecida como Doenccedila de Lou Gehrig famoso jogador de beisebol das deacutecadas de 1920 e 1930 que veio a falecer com ELA em 1941 cerca de trecircs anos apoacutes a instalaccedilatildeo dos primeiros sintomas da doenccedila

Lou Gehrig famoso jogador de beisebol

No Brasil

No Brasil a primeira descriccedilatildeo de ELA coube ao Dr Cypriano de Freitas publicada em 1909 no Brazil Meacutedico e em 1910 nos Archivos Brasileiros de Psychiatria Neurologia e Medicina Legal paacuteg 71Em 1916 o Dr Gonccedilalves Viana professor catedraacutetico de Anatomia e Fisiologia Patoloacutegicas de Medicina de Porto Alegre descreve dois pacientes com ELAUm dos pacientes com apresentaccedilatildeo inicial bulbar foi motivo de estudo e de defesa de tese pelo Dr Raul Moreira da Silva em 1916 Dentre as principais conclusotildees destacaram-se1 Pode-se de maneira segura afirmar que a etiologia da ELA eacute ainda hoje um enigma indecifraacutevel2 Sem ser de modo preciso e comprovativo tem-se atribuiacutedo o desenvolvimento da moleacutestia a uma heranccedila nervosa de fundo indireto3 Assim sendo somos levados a pensar que o sistema nervoso motor enfraquecido e predisposto por heranccedila viciosa resiste muito menos e sofre de modo mais intenso agrave accedilatildeo vulnerante das intoxicaccedilotildees e das infecccedilotildees mais variadas4 Eacute sempre progressiva a marcha da afecccedilatildeo seja qual for o modo de comeccedilo5 A duraccedilatildeo da moleacutestia varia com a forma cliacutenica com que ela se reveste6 Os pacientes geralmente tecircm uma expectativa de vida de 3 ou 4 anos Se a moleacutestia comeccedila pelo bulbo a duraccedilatildeo eacute mais curta7 Por acuacutemulo de dificuldades e obscuridade em que jazem ainda as noccedilotildees etioloacutegicas da ELA praticamente impossibilita uma verdadeira terapecircutica especiacutefica8 O tratamento eacute sintomaacutetico9 Na falta de tratamento especiacutefico segundo o Prof Antocircnio Austregesilo no livro A Terapecircutica dos Incuraacuteveis 1910 o meacutedico nunca pode deixar de confortar o espiacuterito do paciente ldquoDae-lhe um pouco de esperanccedila sem mentir uma vaga esperanccedila que lhe bafeje a alma como um terral perfumoso Tonificae sempre o caracter do enfermo para

que ele compreenda que as moleacutestias natildeo foram feitas para as aacutervores ou para as pedras senatildeo para o proacuteprio homemrdquo

Embora jaacute sejam passados praticamente 90 anos quase um seacuteculo as conclusotildees continuam verdadeiras e isto soacute faz aumentar a nossa responsabilidade Devemos melhor entender esta moleacutestia para melhor tratarmos

Questatildeo de Terminologia

Esclerose eacute um termo geneacuterico que significa endurecimento e cicatrizaccedilatildeo Esclerose lateral refere-se ao endurecimento da porccedilatildeo lateral da medula espinhal decorrente da morte dos neurocircnios motores superiores (neurocircnios da regiatildeo cortical mais precisamente no giro preacute-central ndash aacuterea motora)A significa natildeo Mio refere-se a muacutesculo Atrofia eacute um termo meacutedico usado quando alguma coisa torna-se menor ou se enfraqueceAmiotroacutefica refere-se agrave fraqueza dos muacutesculos que se tornam atroacuteficos devido agrave morte dos neurocircnios motores inferiores (originados da porccedilatildeo anterior ou ventral da medula espinhal)Esclerose Lateral Amiotroacutefica significa fraqueza muscular secundaacuteria a comprometimento dos neurocircnios motores

CLASSIFICACcedilAtildeO E QUADRO CLIacuteNICO

Dois tipos de neurocircnios motores satildeo afetados na ELA neurocircnios motores superiores (NMS) ou primeiro neurocircnio (ceacutelulas de Betz) os quais estatildeo localizados na aacuterea motora no ceacuterebro e neurocircnios motores inferiores (NMI) ou segundo neurocircnio que estatildeo localizados no tronco cerebral e na porccedilatildeo anterior da medula espinhal

Os NMS regulam a atividade dos NMI atraveacutes do envio de mensagens quiacutemicas (neurotransmissores) A ativaccedilatildeo dos NMI permite a contraccedilatildeo dos muacutesculos voluntaacuterios do corpo Os NMI no tronco cerebral ativam muacutesculos da face boca garganta e liacutengua Os NMI na medula espinhal ativam todos os outros muacutesculos voluntaacuterios do corpo tais como aqueles dos membros (superiores e inferiores) tronco pescoccedilo bem como do diafragma

O diagnoacutestico cliacutenico eacute baseado nos siacutetios topograacuteficos iniciais de comprometimento no sistema nervoso (neurocircnios motores superiores neurocircnios motores no tronco cerebral e neurocircnios motores espinhais) O comprometimento de cada um dos siacutetios topograacuteficos eacute caracterizado pela presenccedila de sinais e sintomas caracteriacutesticos

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Superior- Fraqueza- Reflexos tendiacuteneos vivos- Presenccedila de reflexos anormais

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Inferior- Fraqueza- Fasciculaccedilotildees- Atrofi a- Atonia- Arreflexia

Disfunccedilatildeo dos Neurocircnios Motores do Tronco Cerebral- Disfagia- Disartria

A classificaccedilatildeo das DNM depende de vaacuterios criteacuterios incluindo siacutendrome cliacutenica com predominacircncia de envolvimento dos tipos de neurocircnios motores alteraccedilotildees morfoloacutegicas padratildeo de heranccedila achados eletrofisioloacutegicos e anormalidades bioquiacutemicas e imunoloacutegicas

Atrofia Muscular Progressiva (AMP)

A AMP doenccedila pura do NMI de causa ainda natildeo identificada eacute incomum representando cerca de 5 a 20 dos casos de DNMManifesta-se clinicamente com fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees geralmente de iniacutecio nos membros superiores envolvendo progressivamente membros inferiores e regiatildeo bulbar Natildeo haacute indiacutecios de liberaccedilatildeo piramidal Os reflexos profundos satildeo abolidos O principal diagnoacutestico diferencial deve ser feito com neuropatia motora puraOs 2 grupos de doenccedilas satildeo difiacuteceis de distinguir sob criteacuterios puramente cliacutenicos ou ateacute de eletroneuromiografia (ENMG) A uacutenica forma de distinccedilatildeo eacute no poacutes-mortem atraveacutes da demonstraccedilatildeo da perda de ceacutelulas do corno anterior da medula

Esclerose Lateral Primaacuteria (ELP)

A ELP doenccedila pura do NMS se caracteriza por surto insidioso de evoluccedilatildeo lenta sem histoacuteria ou evidecircncia de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos coacutertico-bulbar e coacutertico-espinhal Natildeo haacute evidecircncia pelo menos nas etapas iniciais da doenccedila de comprometimento tanto cliacutenico quanto eletroneuromiograacutefico do NMI Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espaacutestica reflexos tendiacuteneos profundos exaltados sinal de Babinski bilateral disartria espaacutestica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar)

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP)

A PBP relacionada ao comprometimento dos neurocircnios do tronco cerebral caracteriza-se por envolvimento predominante da musculatura de inervaccedilatildeo bulbar com ou sem lesatildeo do NMS Disartria e disfagia satildeo os sintomas predominantes acompanhados de fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees de liacutengua Envolvimento moderadoda musculatura do pescoccedilo pode ser encontrado Associadamente sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional natildeo satildeo infrequumlentes

Esclerose Lateral Amiotroacutefica (ELA)

A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clocircnus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculaccedilotildees) Eacute a forma mais comum das doenccedilas do neurocircnio motor e por isso frequumlentemente o termo ELA eacute utilizado indistintamente para as outras formas de DNM O envolvimento predominante eacute o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores) seguindo-se comprometimento bulbar geralmente de caraacuteter assimeacutetrico Muitas vezes precedendo ou seguindo-se a instalaccedilatildeo dos sintomas os pacientes queixam-se de catildeibrasFraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees nos membros satildeo os sinais cliacutenicos mais proeminentes Mais tarde satildeo afetadas as funccedilotildees vocais e respiratoacuterias Os nervos cranianos que controlam a visatildeo e os movimentos oculares e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal que controlam os esfiacutencteres natildeo satildeo usualmente afetados

Funccedilotildees Natildeo Comprometidas

As capacidades mentais e psiacutequicas permanecem frequumlentemente inalteradas A ELA natildeo afeta as funccedilotildees corticais superiores como a inteligecircncia juiacutezo memoacuteria e os oacutergatildeos dos sentidosEm geral as funccedilotildees autonocircmicas permanecem intactas Estas incluem funccedilatildeo cardiacuteaca digestatildeo micccedilatildeo defecaccedilatildeo manutenccedilatildeo de pressatildeo sanguiacutenea e temperaturaOs sentidos incluindo-se tato audiccedilatildeo visatildeo e olfato permanecem intactos Percepccedilatildeo agrave dor permanece normalFunccedilatildeo sexual geralmente permanece normal Controle fecal e urinaacuterio frequumlentemente permanece intacto mesmo em estados avanccedilados da doenccedila embora constipaccedilatildeo possa ocorrer devido agrave fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos

estaacutegios mais tardios da doenccedila

Os muacutesculos que movem os olhos frequumlentemente permanecem natildeo afetados

DIAGNOacuteSTICO

Os criteacuterios diagnoacutesticos para a DNMELA satildeo aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology Eles satildeo basicamente apoiados nas seguintes premissas

Presenccedila debull Envolvimento cliacutenico eletroneuromiograacutefico ou anatomopatoloacutegico do neurocircnio motor inferiorbull Alteraccedilotildees do tipo neurogecircnicas na ENMG em muacutesculos clinicamente normais sinais de envolvimento do neurocircnio motor superiorbull Progressatildeo da doenccedila

Ausecircncia debull Comprometimento sensitivobull Comprometimento autonocircmicobull Comprometimento visualbull Siacutendrome de Parkinsonbull Alteraccedilotildees em exames de neuroimagem de outras doenccedilas que poderiam explicar os achados neurogecircnicos na ENMG

Apoiado porbull Fasciculaccedilatildeo em uma ou mais regiotildees

bull ENMG ndash alteraccedilotildees neurogecircnicas velocidade de conduccedilatildeo normal sem bloqueio de conduccedilatildeo

Subclassificaccedilatildeo do Criteacuterio Diagnoacutestico

ELA definida (tiacutepica)bull NMI + NMS em 3 ou mais regiotildees (tronco cerebral membros superiores toacuterax membros inferiores)

ELA provaacutevel bull NMI + NMS em duas regiotildees

ELA possiacutevelbull NMI + NMS em uma regiatildeo oubull NMS em 2 ou 3 regiotildees

ELA suspeitabull NMI em 2 ou 3 regiotildees

Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Lou Gehrig famoso jogador de beisebol

No Brasil

No Brasil a primeira descriccedilatildeo de ELA coube ao Dr Cypriano de Freitas publicada em 1909 no Brazil Meacutedico e em 1910 nos Archivos Brasileiros de Psychiatria Neurologia e Medicina Legal paacuteg 71Em 1916 o Dr Gonccedilalves Viana professor catedraacutetico de Anatomia e Fisiologia Patoloacutegicas de Medicina de Porto Alegre descreve dois pacientes com ELAUm dos pacientes com apresentaccedilatildeo inicial bulbar foi motivo de estudo e de defesa de tese pelo Dr Raul Moreira da Silva em 1916 Dentre as principais conclusotildees destacaram-se1 Pode-se de maneira segura afirmar que a etiologia da ELA eacute ainda hoje um enigma indecifraacutevel2 Sem ser de modo preciso e comprovativo tem-se atribuiacutedo o desenvolvimento da moleacutestia a uma heranccedila nervosa de fundo indireto3 Assim sendo somos levados a pensar que o sistema nervoso motor enfraquecido e predisposto por heranccedila viciosa resiste muito menos e sofre de modo mais intenso agrave accedilatildeo vulnerante das intoxicaccedilotildees e das infecccedilotildees mais variadas4 Eacute sempre progressiva a marcha da afecccedilatildeo seja qual for o modo de comeccedilo5 A duraccedilatildeo da moleacutestia varia com a forma cliacutenica com que ela se reveste6 Os pacientes geralmente tecircm uma expectativa de vida de 3 ou 4 anos Se a moleacutestia comeccedila pelo bulbo a duraccedilatildeo eacute mais curta7 Por acuacutemulo de dificuldades e obscuridade em que jazem ainda as noccedilotildees etioloacutegicas da ELA praticamente impossibilita uma verdadeira terapecircutica especiacutefica8 O tratamento eacute sintomaacutetico9 Na falta de tratamento especiacutefico segundo o Prof Antocircnio Austregesilo no livro A Terapecircutica dos Incuraacuteveis 1910 o meacutedico nunca pode deixar de confortar o espiacuterito do paciente ldquoDae-lhe um pouco de esperanccedila sem mentir uma vaga esperanccedila que lhe bafeje a alma como um terral perfumoso Tonificae sempre o caracter do enfermo para

que ele compreenda que as moleacutestias natildeo foram feitas para as aacutervores ou para as pedras senatildeo para o proacuteprio homemrdquo

Embora jaacute sejam passados praticamente 90 anos quase um seacuteculo as conclusotildees continuam verdadeiras e isto soacute faz aumentar a nossa responsabilidade Devemos melhor entender esta moleacutestia para melhor tratarmos

Questatildeo de Terminologia

Esclerose eacute um termo geneacuterico que significa endurecimento e cicatrizaccedilatildeo Esclerose lateral refere-se ao endurecimento da porccedilatildeo lateral da medula espinhal decorrente da morte dos neurocircnios motores superiores (neurocircnios da regiatildeo cortical mais precisamente no giro preacute-central ndash aacuterea motora)A significa natildeo Mio refere-se a muacutesculo Atrofia eacute um termo meacutedico usado quando alguma coisa torna-se menor ou se enfraqueceAmiotroacutefica refere-se agrave fraqueza dos muacutesculos que se tornam atroacuteficos devido agrave morte dos neurocircnios motores inferiores (originados da porccedilatildeo anterior ou ventral da medula espinhal)Esclerose Lateral Amiotroacutefica significa fraqueza muscular secundaacuteria a comprometimento dos neurocircnios motores

CLASSIFICACcedilAtildeO E QUADRO CLIacuteNICO

Dois tipos de neurocircnios motores satildeo afetados na ELA neurocircnios motores superiores (NMS) ou primeiro neurocircnio (ceacutelulas de Betz) os quais estatildeo localizados na aacuterea motora no ceacuterebro e neurocircnios motores inferiores (NMI) ou segundo neurocircnio que estatildeo localizados no tronco cerebral e na porccedilatildeo anterior da medula espinhal

Os NMS regulam a atividade dos NMI atraveacutes do envio de mensagens quiacutemicas (neurotransmissores) A ativaccedilatildeo dos NMI permite a contraccedilatildeo dos muacutesculos voluntaacuterios do corpo Os NMI no tronco cerebral ativam muacutesculos da face boca garganta e liacutengua Os NMI na medula espinhal ativam todos os outros muacutesculos voluntaacuterios do corpo tais como aqueles dos membros (superiores e inferiores) tronco pescoccedilo bem como do diafragma

O diagnoacutestico cliacutenico eacute baseado nos siacutetios topograacuteficos iniciais de comprometimento no sistema nervoso (neurocircnios motores superiores neurocircnios motores no tronco cerebral e neurocircnios motores espinhais) O comprometimento de cada um dos siacutetios topograacuteficos eacute caracterizado pela presenccedila de sinais e sintomas caracteriacutesticos

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Superior- Fraqueza- Reflexos tendiacuteneos vivos- Presenccedila de reflexos anormais

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Inferior- Fraqueza- Fasciculaccedilotildees- Atrofi a- Atonia- Arreflexia

Disfunccedilatildeo dos Neurocircnios Motores do Tronco Cerebral- Disfagia- Disartria

A classificaccedilatildeo das DNM depende de vaacuterios criteacuterios incluindo siacutendrome cliacutenica com predominacircncia de envolvimento dos tipos de neurocircnios motores alteraccedilotildees morfoloacutegicas padratildeo de heranccedila achados eletrofisioloacutegicos e anormalidades bioquiacutemicas e imunoloacutegicas

Atrofia Muscular Progressiva (AMP)

A AMP doenccedila pura do NMI de causa ainda natildeo identificada eacute incomum representando cerca de 5 a 20 dos casos de DNMManifesta-se clinicamente com fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees geralmente de iniacutecio nos membros superiores envolvendo progressivamente membros inferiores e regiatildeo bulbar Natildeo haacute indiacutecios de liberaccedilatildeo piramidal Os reflexos profundos satildeo abolidos O principal diagnoacutestico diferencial deve ser feito com neuropatia motora puraOs 2 grupos de doenccedilas satildeo difiacuteceis de distinguir sob criteacuterios puramente cliacutenicos ou ateacute de eletroneuromiografia (ENMG) A uacutenica forma de distinccedilatildeo eacute no poacutes-mortem atraveacutes da demonstraccedilatildeo da perda de ceacutelulas do corno anterior da medula

Esclerose Lateral Primaacuteria (ELP)

A ELP doenccedila pura do NMS se caracteriza por surto insidioso de evoluccedilatildeo lenta sem histoacuteria ou evidecircncia de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos coacutertico-bulbar e coacutertico-espinhal Natildeo haacute evidecircncia pelo menos nas etapas iniciais da doenccedila de comprometimento tanto cliacutenico quanto eletroneuromiograacutefico do NMI Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espaacutestica reflexos tendiacuteneos profundos exaltados sinal de Babinski bilateral disartria espaacutestica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar)

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP)

A PBP relacionada ao comprometimento dos neurocircnios do tronco cerebral caracteriza-se por envolvimento predominante da musculatura de inervaccedilatildeo bulbar com ou sem lesatildeo do NMS Disartria e disfagia satildeo os sintomas predominantes acompanhados de fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees de liacutengua Envolvimento moderadoda musculatura do pescoccedilo pode ser encontrado Associadamente sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional natildeo satildeo infrequumlentes

Esclerose Lateral Amiotroacutefica (ELA)

A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clocircnus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculaccedilotildees) Eacute a forma mais comum das doenccedilas do neurocircnio motor e por isso frequumlentemente o termo ELA eacute utilizado indistintamente para as outras formas de DNM O envolvimento predominante eacute o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores) seguindo-se comprometimento bulbar geralmente de caraacuteter assimeacutetrico Muitas vezes precedendo ou seguindo-se a instalaccedilatildeo dos sintomas os pacientes queixam-se de catildeibrasFraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees nos membros satildeo os sinais cliacutenicos mais proeminentes Mais tarde satildeo afetadas as funccedilotildees vocais e respiratoacuterias Os nervos cranianos que controlam a visatildeo e os movimentos oculares e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal que controlam os esfiacutencteres natildeo satildeo usualmente afetados

Funccedilotildees Natildeo Comprometidas

As capacidades mentais e psiacutequicas permanecem frequumlentemente inalteradas A ELA natildeo afeta as funccedilotildees corticais superiores como a inteligecircncia juiacutezo memoacuteria e os oacutergatildeos dos sentidosEm geral as funccedilotildees autonocircmicas permanecem intactas Estas incluem funccedilatildeo cardiacuteaca digestatildeo micccedilatildeo defecaccedilatildeo manutenccedilatildeo de pressatildeo sanguiacutenea e temperaturaOs sentidos incluindo-se tato audiccedilatildeo visatildeo e olfato permanecem intactos Percepccedilatildeo agrave dor permanece normalFunccedilatildeo sexual geralmente permanece normal Controle fecal e urinaacuterio frequumlentemente permanece intacto mesmo em estados avanccedilados da doenccedila embora constipaccedilatildeo possa ocorrer devido agrave fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos

estaacutegios mais tardios da doenccedila

Os muacutesculos que movem os olhos frequumlentemente permanecem natildeo afetados

DIAGNOacuteSTICO

Os criteacuterios diagnoacutesticos para a DNMELA satildeo aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology Eles satildeo basicamente apoiados nas seguintes premissas

Presenccedila debull Envolvimento cliacutenico eletroneuromiograacutefico ou anatomopatoloacutegico do neurocircnio motor inferiorbull Alteraccedilotildees do tipo neurogecircnicas na ENMG em muacutesculos clinicamente normais sinais de envolvimento do neurocircnio motor superiorbull Progressatildeo da doenccedila

Ausecircncia debull Comprometimento sensitivobull Comprometimento autonocircmicobull Comprometimento visualbull Siacutendrome de Parkinsonbull Alteraccedilotildees em exames de neuroimagem de outras doenccedilas que poderiam explicar os achados neurogecircnicos na ENMG

Apoiado porbull Fasciculaccedilatildeo em uma ou mais regiotildees

bull ENMG ndash alteraccedilotildees neurogecircnicas velocidade de conduccedilatildeo normal sem bloqueio de conduccedilatildeo

Subclassificaccedilatildeo do Criteacuterio Diagnoacutestico

ELA definida (tiacutepica)bull NMI + NMS em 3 ou mais regiotildees (tronco cerebral membros superiores toacuterax membros inferiores)

ELA provaacutevel bull NMI + NMS em duas regiotildees

ELA possiacutevelbull NMI + NMS em uma regiatildeo oubull NMS em 2 ou 3 regiotildees

ELA suspeitabull NMI em 2 ou 3 regiotildees

Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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que ele compreenda que as moleacutestias natildeo foram feitas para as aacutervores ou para as pedras senatildeo para o proacuteprio homemrdquo

Embora jaacute sejam passados praticamente 90 anos quase um seacuteculo as conclusotildees continuam verdadeiras e isto soacute faz aumentar a nossa responsabilidade Devemos melhor entender esta moleacutestia para melhor tratarmos

Questatildeo de Terminologia

Esclerose eacute um termo geneacuterico que significa endurecimento e cicatrizaccedilatildeo Esclerose lateral refere-se ao endurecimento da porccedilatildeo lateral da medula espinhal decorrente da morte dos neurocircnios motores superiores (neurocircnios da regiatildeo cortical mais precisamente no giro preacute-central ndash aacuterea motora)A significa natildeo Mio refere-se a muacutesculo Atrofia eacute um termo meacutedico usado quando alguma coisa torna-se menor ou se enfraqueceAmiotroacutefica refere-se agrave fraqueza dos muacutesculos que se tornam atroacuteficos devido agrave morte dos neurocircnios motores inferiores (originados da porccedilatildeo anterior ou ventral da medula espinhal)Esclerose Lateral Amiotroacutefica significa fraqueza muscular secundaacuteria a comprometimento dos neurocircnios motores

CLASSIFICACcedilAtildeO E QUADRO CLIacuteNICO

Dois tipos de neurocircnios motores satildeo afetados na ELA neurocircnios motores superiores (NMS) ou primeiro neurocircnio (ceacutelulas de Betz) os quais estatildeo localizados na aacuterea motora no ceacuterebro e neurocircnios motores inferiores (NMI) ou segundo neurocircnio que estatildeo localizados no tronco cerebral e na porccedilatildeo anterior da medula espinhal

Os NMS regulam a atividade dos NMI atraveacutes do envio de mensagens quiacutemicas (neurotransmissores) A ativaccedilatildeo dos NMI permite a contraccedilatildeo dos muacutesculos voluntaacuterios do corpo Os NMI no tronco cerebral ativam muacutesculos da face boca garganta e liacutengua Os NMI na medula espinhal ativam todos os outros muacutesculos voluntaacuterios do corpo tais como aqueles dos membros (superiores e inferiores) tronco pescoccedilo bem como do diafragma

O diagnoacutestico cliacutenico eacute baseado nos siacutetios topograacuteficos iniciais de comprometimento no sistema nervoso (neurocircnios motores superiores neurocircnios motores no tronco cerebral e neurocircnios motores espinhais) O comprometimento de cada um dos siacutetios topograacuteficos eacute caracterizado pela presenccedila de sinais e sintomas caracteriacutesticos

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Superior- Fraqueza- Reflexos tendiacuteneos vivos- Presenccedila de reflexos anormais

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Inferior- Fraqueza- Fasciculaccedilotildees- Atrofi a- Atonia- Arreflexia

Disfunccedilatildeo dos Neurocircnios Motores do Tronco Cerebral- Disfagia- Disartria

A classificaccedilatildeo das DNM depende de vaacuterios criteacuterios incluindo siacutendrome cliacutenica com predominacircncia de envolvimento dos tipos de neurocircnios motores alteraccedilotildees morfoloacutegicas padratildeo de heranccedila achados eletrofisioloacutegicos e anormalidades bioquiacutemicas e imunoloacutegicas

Atrofia Muscular Progressiva (AMP)

A AMP doenccedila pura do NMI de causa ainda natildeo identificada eacute incomum representando cerca de 5 a 20 dos casos de DNMManifesta-se clinicamente com fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees geralmente de iniacutecio nos membros superiores envolvendo progressivamente membros inferiores e regiatildeo bulbar Natildeo haacute indiacutecios de liberaccedilatildeo piramidal Os reflexos profundos satildeo abolidos O principal diagnoacutestico diferencial deve ser feito com neuropatia motora puraOs 2 grupos de doenccedilas satildeo difiacuteceis de distinguir sob criteacuterios puramente cliacutenicos ou ateacute de eletroneuromiografia (ENMG) A uacutenica forma de distinccedilatildeo eacute no poacutes-mortem atraveacutes da demonstraccedilatildeo da perda de ceacutelulas do corno anterior da medula

Esclerose Lateral Primaacuteria (ELP)

A ELP doenccedila pura do NMS se caracteriza por surto insidioso de evoluccedilatildeo lenta sem histoacuteria ou evidecircncia de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos coacutertico-bulbar e coacutertico-espinhal Natildeo haacute evidecircncia pelo menos nas etapas iniciais da doenccedila de comprometimento tanto cliacutenico quanto eletroneuromiograacutefico do NMI Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espaacutestica reflexos tendiacuteneos profundos exaltados sinal de Babinski bilateral disartria espaacutestica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar)

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP)

A PBP relacionada ao comprometimento dos neurocircnios do tronco cerebral caracteriza-se por envolvimento predominante da musculatura de inervaccedilatildeo bulbar com ou sem lesatildeo do NMS Disartria e disfagia satildeo os sintomas predominantes acompanhados de fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees de liacutengua Envolvimento moderadoda musculatura do pescoccedilo pode ser encontrado Associadamente sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional natildeo satildeo infrequumlentes

Esclerose Lateral Amiotroacutefica (ELA)

A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clocircnus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculaccedilotildees) Eacute a forma mais comum das doenccedilas do neurocircnio motor e por isso frequumlentemente o termo ELA eacute utilizado indistintamente para as outras formas de DNM O envolvimento predominante eacute o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores) seguindo-se comprometimento bulbar geralmente de caraacuteter assimeacutetrico Muitas vezes precedendo ou seguindo-se a instalaccedilatildeo dos sintomas os pacientes queixam-se de catildeibrasFraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees nos membros satildeo os sinais cliacutenicos mais proeminentes Mais tarde satildeo afetadas as funccedilotildees vocais e respiratoacuterias Os nervos cranianos que controlam a visatildeo e os movimentos oculares e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal que controlam os esfiacutencteres natildeo satildeo usualmente afetados

Funccedilotildees Natildeo Comprometidas

As capacidades mentais e psiacutequicas permanecem frequumlentemente inalteradas A ELA natildeo afeta as funccedilotildees corticais superiores como a inteligecircncia juiacutezo memoacuteria e os oacutergatildeos dos sentidosEm geral as funccedilotildees autonocircmicas permanecem intactas Estas incluem funccedilatildeo cardiacuteaca digestatildeo micccedilatildeo defecaccedilatildeo manutenccedilatildeo de pressatildeo sanguiacutenea e temperaturaOs sentidos incluindo-se tato audiccedilatildeo visatildeo e olfato permanecem intactos Percepccedilatildeo agrave dor permanece normalFunccedilatildeo sexual geralmente permanece normal Controle fecal e urinaacuterio frequumlentemente permanece intacto mesmo em estados avanccedilados da doenccedila embora constipaccedilatildeo possa ocorrer devido agrave fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos

estaacutegios mais tardios da doenccedila

Os muacutesculos que movem os olhos frequumlentemente permanecem natildeo afetados

DIAGNOacuteSTICO

Os criteacuterios diagnoacutesticos para a DNMELA satildeo aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology Eles satildeo basicamente apoiados nas seguintes premissas

Presenccedila debull Envolvimento cliacutenico eletroneuromiograacutefico ou anatomopatoloacutegico do neurocircnio motor inferiorbull Alteraccedilotildees do tipo neurogecircnicas na ENMG em muacutesculos clinicamente normais sinais de envolvimento do neurocircnio motor superiorbull Progressatildeo da doenccedila

Ausecircncia debull Comprometimento sensitivobull Comprometimento autonocircmicobull Comprometimento visualbull Siacutendrome de Parkinsonbull Alteraccedilotildees em exames de neuroimagem de outras doenccedilas que poderiam explicar os achados neurogecircnicos na ENMG

Apoiado porbull Fasciculaccedilatildeo em uma ou mais regiotildees

bull ENMG ndash alteraccedilotildees neurogecircnicas velocidade de conduccedilatildeo normal sem bloqueio de conduccedilatildeo

Subclassificaccedilatildeo do Criteacuterio Diagnoacutestico

ELA definida (tiacutepica)bull NMI + NMS em 3 ou mais regiotildees (tronco cerebral membros superiores toacuterax membros inferiores)

ELA provaacutevel bull NMI + NMS em duas regiotildees

ELA possiacutevelbull NMI + NMS em uma regiatildeo oubull NMS em 2 ou 3 regiotildees

ELA suspeitabull NMI em 2 ou 3 regiotildees

Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Os NMS regulam a atividade dos NMI atraveacutes do envio de mensagens quiacutemicas (neurotransmissores) A ativaccedilatildeo dos NMI permite a contraccedilatildeo dos muacutesculos voluntaacuterios do corpo Os NMI no tronco cerebral ativam muacutesculos da face boca garganta e liacutengua Os NMI na medula espinhal ativam todos os outros muacutesculos voluntaacuterios do corpo tais como aqueles dos membros (superiores e inferiores) tronco pescoccedilo bem como do diafragma

O diagnoacutestico cliacutenico eacute baseado nos siacutetios topograacuteficos iniciais de comprometimento no sistema nervoso (neurocircnios motores superiores neurocircnios motores no tronco cerebral e neurocircnios motores espinhais) O comprometimento de cada um dos siacutetios topograacuteficos eacute caracterizado pela presenccedila de sinais e sintomas caracteriacutesticos

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Superior- Fraqueza- Reflexos tendiacuteneos vivos- Presenccedila de reflexos anormais

Disfunccedilatildeo do Neurocircnio Motor Inferior- Fraqueza- Fasciculaccedilotildees- Atrofi a- Atonia- Arreflexia

Disfunccedilatildeo dos Neurocircnios Motores do Tronco Cerebral- Disfagia- Disartria

A classificaccedilatildeo das DNM depende de vaacuterios criteacuterios incluindo siacutendrome cliacutenica com predominacircncia de envolvimento dos tipos de neurocircnios motores alteraccedilotildees morfoloacutegicas padratildeo de heranccedila achados eletrofisioloacutegicos e anormalidades bioquiacutemicas e imunoloacutegicas

Atrofia Muscular Progressiva (AMP)

A AMP doenccedila pura do NMI de causa ainda natildeo identificada eacute incomum representando cerca de 5 a 20 dos casos de DNMManifesta-se clinicamente com fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees geralmente de iniacutecio nos membros superiores envolvendo progressivamente membros inferiores e regiatildeo bulbar Natildeo haacute indiacutecios de liberaccedilatildeo piramidal Os reflexos profundos satildeo abolidos O principal diagnoacutestico diferencial deve ser feito com neuropatia motora puraOs 2 grupos de doenccedilas satildeo difiacuteceis de distinguir sob criteacuterios puramente cliacutenicos ou ateacute de eletroneuromiografia (ENMG) A uacutenica forma de distinccedilatildeo eacute no poacutes-mortem atraveacutes da demonstraccedilatildeo da perda de ceacutelulas do corno anterior da medula

Esclerose Lateral Primaacuteria (ELP)

A ELP doenccedila pura do NMS se caracteriza por surto insidioso de evoluccedilatildeo lenta sem histoacuteria ou evidecircncia de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos coacutertico-bulbar e coacutertico-espinhal Natildeo haacute evidecircncia pelo menos nas etapas iniciais da doenccedila de comprometimento tanto cliacutenico quanto eletroneuromiograacutefico do NMI Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espaacutestica reflexos tendiacuteneos profundos exaltados sinal de Babinski bilateral disartria espaacutestica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar)

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP)

A PBP relacionada ao comprometimento dos neurocircnios do tronco cerebral caracteriza-se por envolvimento predominante da musculatura de inervaccedilatildeo bulbar com ou sem lesatildeo do NMS Disartria e disfagia satildeo os sintomas predominantes acompanhados de fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees de liacutengua Envolvimento moderadoda musculatura do pescoccedilo pode ser encontrado Associadamente sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional natildeo satildeo infrequumlentes

Esclerose Lateral Amiotroacutefica (ELA)

A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clocircnus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculaccedilotildees) Eacute a forma mais comum das doenccedilas do neurocircnio motor e por isso frequumlentemente o termo ELA eacute utilizado indistintamente para as outras formas de DNM O envolvimento predominante eacute o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores) seguindo-se comprometimento bulbar geralmente de caraacuteter assimeacutetrico Muitas vezes precedendo ou seguindo-se a instalaccedilatildeo dos sintomas os pacientes queixam-se de catildeibrasFraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees nos membros satildeo os sinais cliacutenicos mais proeminentes Mais tarde satildeo afetadas as funccedilotildees vocais e respiratoacuterias Os nervos cranianos que controlam a visatildeo e os movimentos oculares e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal que controlam os esfiacutencteres natildeo satildeo usualmente afetados

Funccedilotildees Natildeo Comprometidas

As capacidades mentais e psiacutequicas permanecem frequumlentemente inalteradas A ELA natildeo afeta as funccedilotildees corticais superiores como a inteligecircncia juiacutezo memoacuteria e os oacutergatildeos dos sentidosEm geral as funccedilotildees autonocircmicas permanecem intactas Estas incluem funccedilatildeo cardiacuteaca digestatildeo micccedilatildeo defecaccedilatildeo manutenccedilatildeo de pressatildeo sanguiacutenea e temperaturaOs sentidos incluindo-se tato audiccedilatildeo visatildeo e olfato permanecem intactos Percepccedilatildeo agrave dor permanece normalFunccedilatildeo sexual geralmente permanece normal Controle fecal e urinaacuterio frequumlentemente permanece intacto mesmo em estados avanccedilados da doenccedila embora constipaccedilatildeo possa ocorrer devido agrave fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos

estaacutegios mais tardios da doenccedila

Os muacutesculos que movem os olhos frequumlentemente permanecem natildeo afetados

DIAGNOacuteSTICO

Os criteacuterios diagnoacutesticos para a DNMELA satildeo aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology Eles satildeo basicamente apoiados nas seguintes premissas

Presenccedila debull Envolvimento cliacutenico eletroneuromiograacutefico ou anatomopatoloacutegico do neurocircnio motor inferiorbull Alteraccedilotildees do tipo neurogecircnicas na ENMG em muacutesculos clinicamente normais sinais de envolvimento do neurocircnio motor superiorbull Progressatildeo da doenccedila

Ausecircncia debull Comprometimento sensitivobull Comprometimento autonocircmicobull Comprometimento visualbull Siacutendrome de Parkinsonbull Alteraccedilotildees em exames de neuroimagem de outras doenccedilas que poderiam explicar os achados neurogecircnicos na ENMG

Apoiado porbull Fasciculaccedilatildeo em uma ou mais regiotildees

bull ENMG ndash alteraccedilotildees neurogecircnicas velocidade de conduccedilatildeo normal sem bloqueio de conduccedilatildeo

Subclassificaccedilatildeo do Criteacuterio Diagnoacutestico

ELA definida (tiacutepica)bull NMI + NMS em 3 ou mais regiotildees (tronco cerebral membros superiores toacuterax membros inferiores)

ELA provaacutevel bull NMI + NMS em duas regiotildees

ELA possiacutevelbull NMI + NMS em uma regiatildeo oubull NMS em 2 ou 3 regiotildees

ELA suspeitabull NMI em 2 ou 3 regiotildees

Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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A ELP doenccedila pura do NMS se caracteriza por surto insidioso de evoluccedilatildeo lenta sem histoacuteria ou evidecircncia de envolvimento e qualquer outra parte do sistema nervoso exceto os tratos coacutertico-bulbar e coacutertico-espinhal Natildeo haacute evidecircncia pelo menos nas etapas iniciais da doenccedila de comprometimento tanto cliacutenico quanto eletroneuromiograacutefico do NMI Clinicamente manifesta-se com quadriparesia espaacutestica reflexos tendiacuteneos profundos exaltados sinal de Babinski bilateral disartria espaacutestica e labilidade emocional (quadro pseudobulbar)

Paralisia Bulbar Progressiva (PBP)

A PBP relacionada ao comprometimento dos neurocircnios do tronco cerebral caracteriza-se por envolvimento predominante da musculatura de inervaccedilatildeo bulbar com ou sem lesatildeo do NMS Disartria e disfagia satildeo os sintomas predominantes acompanhados de fraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees de liacutengua Envolvimento moderadoda musculatura do pescoccedilo pode ser encontrado Associadamente sinais de comprometimento do NMS ou labilidade emocional natildeo satildeo infrequumlentes

Esclerose Lateral Amiotroacutefica (ELA)

A ELA se caracteriza por paralisia progressiva marcada por sinais de comprometimento do NMS (clocircnus e sinal de Babinski) e do NMI (atrofia e fasciculaccedilotildees) Eacute a forma mais comum das doenccedilas do neurocircnio motor e por isso frequumlentemente o termo ELA eacute utilizado indistintamente para as outras formas de DNM O envolvimento predominante eacute o da musculatura dos membros (membros superiores mais que os inferiores) seguindo-se comprometimento bulbar geralmente de caraacuteter assimeacutetrico Muitas vezes precedendo ou seguindo-se a instalaccedilatildeo dos sintomas os pacientes queixam-se de catildeibrasFraqueza atrofia e fasciculaccedilotildees nos membros satildeo os sinais cliacutenicos mais proeminentes Mais tarde satildeo afetadas as funccedilotildees vocais e respiratoacuterias Os nervos cranianos que controlam a visatildeo e os movimentos oculares e os segmentos sacros inferiores da medula espinhal que controlam os esfiacutencteres natildeo satildeo usualmente afetados

Funccedilotildees Natildeo Comprometidas

As capacidades mentais e psiacutequicas permanecem frequumlentemente inalteradas A ELA natildeo afeta as funccedilotildees corticais superiores como a inteligecircncia juiacutezo memoacuteria e os oacutergatildeos dos sentidosEm geral as funccedilotildees autonocircmicas permanecem intactas Estas incluem funccedilatildeo cardiacuteaca digestatildeo micccedilatildeo defecaccedilatildeo manutenccedilatildeo de pressatildeo sanguiacutenea e temperaturaOs sentidos incluindo-se tato audiccedilatildeo visatildeo e olfato permanecem intactos Percepccedilatildeo agrave dor permanece normalFunccedilatildeo sexual geralmente permanece normal Controle fecal e urinaacuterio frequumlentemente permanece intacto mesmo em estados avanccedilados da doenccedila embora constipaccedilatildeo possa ocorrer devido agrave fraqueza da musculatura da parede abdominal e imobilidade nos

estaacutegios mais tardios da doenccedila

Os muacutesculos que movem os olhos frequumlentemente permanecem natildeo afetados

DIAGNOacuteSTICO

Os criteacuterios diagnoacutesticos para a DNMELA satildeo aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology Eles satildeo basicamente apoiados nas seguintes premissas

Presenccedila debull Envolvimento cliacutenico eletroneuromiograacutefico ou anatomopatoloacutegico do neurocircnio motor inferiorbull Alteraccedilotildees do tipo neurogecircnicas na ENMG em muacutesculos clinicamente normais sinais de envolvimento do neurocircnio motor superiorbull Progressatildeo da doenccedila

Ausecircncia debull Comprometimento sensitivobull Comprometimento autonocircmicobull Comprometimento visualbull Siacutendrome de Parkinsonbull Alteraccedilotildees em exames de neuroimagem de outras doenccedilas que poderiam explicar os achados neurogecircnicos na ENMG

Apoiado porbull Fasciculaccedilatildeo em uma ou mais regiotildees

bull ENMG ndash alteraccedilotildees neurogecircnicas velocidade de conduccedilatildeo normal sem bloqueio de conduccedilatildeo

Subclassificaccedilatildeo do Criteacuterio Diagnoacutestico

ELA definida (tiacutepica)bull NMI + NMS em 3 ou mais regiotildees (tronco cerebral membros superiores toacuterax membros inferiores)

ELA provaacutevel bull NMI + NMS em duas regiotildees

ELA possiacutevelbull NMI + NMS em uma regiatildeo oubull NMS em 2 ou 3 regiotildees

ELA suspeitabull NMI em 2 ou 3 regiotildees

Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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estaacutegios mais tardios da doenccedila

Os muacutesculos que movem os olhos frequumlentemente permanecem natildeo afetados

DIAGNOacuteSTICO

Os criteacuterios diagnoacutesticos para a DNMELA satildeo aqueles estabelecidos pelo El Escorial World Federation of Neurology Eles satildeo basicamente apoiados nas seguintes premissas

Presenccedila debull Envolvimento cliacutenico eletroneuromiograacutefico ou anatomopatoloacutegico do neurocircnio motor inferiorbull Alteraccedilotildees do tipo neurogecircnicas na ENMG em muacutesculos clinicamente normais sinais de envolvimento do neurocircnio motor superiorbull Progressatildeo da doenccedila

Ausecircncia debull Comprometimento sensitivobull Comprometimento autonocircmicobull Comprometimento visualbull Siacutendrome de Parkinsonbull Alteraccedilotildees em exames de neuroimagem de outras doenccedilas que poderiam explicar os achados neurogecircnicos na ENMG

Apoiado porbull Fasciculaccedilatildeo em uma ou mais regiotildees

bull ENMG ndash alteraccedilotildees neurogecircnicas velocidade de conduccedilatildeo normal sem bloqueio de conduccedilatildeo

Subclassificaccedilatildeo do Criteacuterio Diagnoacutestico

ELA definida (tiacutepica)bull NMI + NMS em 3 ou mais regiotildees (tronco cerebral membros superiores toacuterax membros inferiores)

ELA provaacutevel bull NMI + NMS em duas regiotildees

ELA possiacutevelbull NMI + NMS em uma regiatildeo oubull NMS em 2 ou 3 regiotildees

ELA suspeitabull NMI em 2 ou 3 regiotildees

Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Passos Essenciais para a Realizaccedilatildeo do Diagnoacutestico

1 Histoacuteria e exame fiacutesico certificar-se de que os achados cliacutenicos satildeo indicativos do diagnoacutestico de DNMELA2 Exame eletroneuromiograacutefico confirmar a presenccedila de comprometimento do neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente comprometidas Identificar envolvimento de neurocircnio motor inferior em regiotildees clinicamente natildeo comprometidas aparentemente3 Neuroimagem excluir outras doenccedilas que poderiam mimetizar DNMELA4 Exames laboratoriais cliacutenicos excluir outras doenccedilas ELA-like

Criteacuterios Modificados para ELA (WFN El Escorial 1998)

SUSPEITO POSSIacuteVELPROVAacuteVEL

(Auxiacutelio Laboratorial) PROVAacuteVEL DEFINIDO

Sinais de comprometimento NMI gt 2 regiotildees

NMS + NMI 1 regiatildeo

NMS + NMI1 regiatildeo

NMS + NMI2 regiotildees

NMS + NMI3 regiotildees

ouNMS NMI

2 regiotildeesPreacute-Cliacutenico

NMI somenteNMS NMIgt 2 regiotildees

NMS NMIgt 3 regiotildees

Sinais de comprometimento

NMS em gt 1 regiatildeo

EMG desnervaccedilatildeo aguda em pelo menos 2

membros

Legenda- Regiotildees ndash bulbar cervical toraacutecica lombar- EMG ndash eletromiografia- NMS ndash neurocircnio motor superior- NMI ndash neurocircnio motor inferior

O diagnoacutestico de ELA requer a demonstraccedilatildeo da presenccedila de sinais de envolvimento do neurocircnio motor superior (fraqueza e sinais de liberaccedilatildeo piramidal) ao lado de sinais de comprometimento do neurocircnio motor inferior (atrofia fasciculaccedilotildees) O diagnoacutestico eacute baseado em aspectos cliacutenicos tendo o eletroneuromiograma como exame fundamental para a caracterizaccedilatildeo do diagnoacutestico Outros exames subsidiaacuterios satildeo realizados com intuito de afastar outros diagnoacutesticos cliacutenicos que podem mimetizar ELAAteacute o presente natildeo haacute nenhum exame que seja um marcador definitivo de ELA Vaacuterios exames foram apresentados com um bom potencial marcador diagnoacutestico ou de acompanhamento da doenccedila permitindo-se ainda distinguir comprometimento predominante do NMS ou do NMI

Ressonacircncia Magneacutetica com teacutecnica MTCST1 eacute uacutetil para a demonstraccedilatildeo de envolvimento do trato coacutertico-espinhal quando os pacientes apresentam comprometimento de NMS

Ressonacircncia Magneacutetica com espectroscopia a diminuiccedilatildeo da relaccedilatildeo NAACr eacute indicativa de comprometimento do NMS

Imagem por tensatildeo de difusatildeo (DTI ndash diffusion tensor imaging) que analisa a presenccedila de anisotropia de difusatildeo resultante da preferecircncia das moleacuteculas da aacutegua de difundirem-se ao longo dos axocircnios em vez de cruzaacute-los permite diagnosticar

precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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precocemente comprometimento do axocircnio no Sistema Nervoso Central Esta teacutecnica permite ainda a realizaccedilatildeo do estudo de todo o trato coacutertico-espinhal (tractografia) associando-se anaacutelise volumeacutetrica deste trato permitindo-se natildeo soacute diagnoacutestico topograacutefico mas tambeacutem estudo longitudinalmente em ensaios (ldquotrialsrdquo) cliacutenicos

Estimulaccedilatildeo magneacutetica transcutacircnea permite a exploraccedilatildeo da funccedilatildeo inibitoacuteria cortical uacutetil para o diagnoacutestico de envolvimento do trato coacutertico-espinhal (NMS) mesmo na ausecircncia cliacutenica de sinais de comprometimento desta via

Teste eletrofisioloacutegico com contagem de unidades motoras (MUNE ndash motor unit number estimation) eacute uacutetil para acompanhamento de pacientes com ELA com envolvimento do NMI Este teste tem sido recomendado para a realizaccedilatildeo dos ldquotrialsrdquo medicamentosos

Mesmo com o potencial destes exames haacute um tempo importante perdido entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico de ELAMuitos pacientes soacute satildeo diagnosticados em estaacutegios avanccedilados da doenccedila Em muitos casos os meacutedicos mantecircm-se relutantes em confirmar o diagnoacutestico de ELA devido agrave limitaccedilatildeo terapecircuticaA meacutedia entre os primeiros sintomas e o diagnoacutestico persiste ao redor de 12 mesesOs criteacuterios diagnoacutesticos desenvolvidos com base no El EscorialAirlie House considerando-se ELA possiacutevel provaacutevel ou definitiva satildeo importantes para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo cliacutenicos Mesmo com estes criteacuterios o diagnoacutestico errocircneo natildeo eacute infrequumlente sendo que cerca de 10 dos pacientes recebem diagnoacutesticos natildeo apropriadosComo natildeo existe um teste diagnoacutestico especiacutefico agraves vezes eacute muito difiacutecil distinguir ELA de outras situaccedilotildees cliacutenicasApesar do grande esforccedilo da comunidade meacutedica para categorizar e definir melhor esta moleacutestia a ELA afeta cada indiviacuteduo de forma diferente A doenccedila progride mais rapidamente em alguns pacientes do que em outros alguns pacientes apresentam comprometimento generalizado enquanto outros apresentam envolvimento mais localizado vindo a falecer antes de desenvolverem todos os sinais e sintomas da doenccedila

Diagnoacutestico DiferencialHaacute um nuacutemero de condiccedilotildees neuroloacutegicas que algumas vezes podem mimetizar a apresentaccedilatildeo cliacutenica da ELA e que necessitam ser reconhecidas atraveacutes de exame e investigaccedilatildeo cliacutenica apropriada Dependendo da forma cliacutenica de apresentaccedilatildeo os principais diagnoacutesticos diferenciais a ser considerados com os respectivos procedimentos diagnoacutesticos satildeo

DIAGNOacuteSTICO DIFERENCIAL EXAMESAtrofia Muscular Progressiva

Miopatia inflamatoacuteria CK

Miopatia distal CK bioacutepsia

Distrofia miotocircnica Expansatildeo CGC

Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Doenccedila de Charcot Marie Tooth tipo 2

Geneacutetica

Polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatoacuteria crocircnica

LCR ENMG

Mononeurite muacuteltipla Glic VHS FAN

Polirradiculopatia infecciosa Lyme HIV

Neuropatia motora toacutexica Metal pesado

Deficiecircncia de hexosaminidase Hexosaminidase

Neuropatia motora multifocal Anti-GM1 ENMG

Neuropatia motora paraproteinecircmica Imunoeletroforese

Neoplasia (linfoma) Mielograma

Siacutendrome poacutes-poliomielite Siringomielia RM de coluna

Neurofibromatose central RM cracircnio

Esclerose Lateral PrimaacuteriaEsclerose muacuteltipla RM cracircnio

Paraparesia espaacutestica familiar Mielopatia espondiloacutetica RM coluna

Paraparesia espaacutestica pelo HTLV-1 HTLV-1

Deficiecircncia de vitamina B12 [B12]

Mielopatia hipertiroacuteide TSH

Mielopatia hiperparatiroacuteide Ca P PTH

Encefalomielopatia paraneoplaacutesica Anti-Hu

Paralisia Bulbar ProgressivaMiopatia inflamatoacuteria CK bioacutepsia

Miastenia grave [anti-RAch]

Siacutendrome de Lambert-Eaton ENMG

Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

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Siringobulbia RM cracircnio

Tumor de foracircmen magno RM cracircnio

Esclerose muacuteltipla RM cracircnio

Neuronopatia bulboespinhal Expansatildeo CAG

ELAMielopatia espondiloacutetica RM coluna

Desordens vasculares RM cerebral

Dentre os principais diagnoacutesticos diferenciais destaca-se a neuropatia motora pura com auto-anticorpos (anticorpos antigangliosiacutedeos) que assume uma grande importacircncia pois potencialmente pode apresentar uma resposta cliacutenica favoraacutevel apoacutes a administraccedilatildeo de imunossupressor (Ciclofosfamida) ou de imunoglobulina hiperimune por via endovenosa

EPIDEMIOLOGIA

Embora ELADNM seja considerada uma doenccedila de incidecircncia rara cerca de 1 caso para 100000 pessoasano ela representa um grande impacto pessoal e socioeconocircmico para o indiviacuteduo e para a sociedade Assumindo-se que uma famiacutelia completa constitui-se de 3 geraccedilotildees e que cada indiviacuteduo tem 2 filhos e que o periacuteodo de cada geraccedilatildeo eacute de 20 anos calcula-se que 1 em cada 200 indiviacuteduos tenha um membro familiar afetado pela ELA Exceto em um pequeno foco no Paciacutefico Ocidental onde a ELA assumiu uma forma epidecircmica a frequumlecircncia eacute similar em todo o mundo Aparentemente a frequumlecircncia tem aumentado uniformemente e natildeo parece que se encontra relacionada com a maior habilidade dos meacutedicos em reconhecer a doenccedilaSob uma forma mais geral no estudo da ELA verifica-se que o sexo masculino eacute mais comprometido que o feminino em uma proporccedilatildeo de 21 e os brancos satildeo mais afetados que os negros com idade meacutedia de iniacutecio aos 57 anos um pouco mais precoce nos homens Cerca de 4 a 6 dos casos afetados satildeo pessoas com menos de 40 anos A forma esporaacutedica eacute a forma mais comum desta doenccedila contabilizando cerca de 90 dos casos totais no mundo todoDeve-se considerar para efeito de estudos epidemioloacutegicos as 3 formas de apresentaccedilatildeo da doenccedila ELA esporaacutedica (forma claacutessica) ELA familiar ELA do Paciacutefico Oeste A ELA familiar tem uma forma de heranccedila autossocircmica dominante e o quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel da forma esporaacutedica A ELA do Paciacutefico Oeste mais precisamente na Ilha de Guam 2400 km ao sul do Japatildeo e 2000 km a leste das Filipinas a maior das Ilhas Marianas a populaccedilatildeo dos Chamorros apresenta uma prevalecircncia 50 a 100 vezes maiorO quadro cliacutenico eacute indistinguiacutevel daquele encontrado em outros paiacuteses mas frequumlentemente encontra-se associado com algumas caracteriacutesticas cliacutenicas e anatomopatoloacutegicas de parkinsonismo e demecircncia tipo Alzheimer A ausecircncia de um padratildeo hereditaacuterio definido e a maior presenccedila em certos nuacutecleos familiares proporcionou uma especulaccedilatildeo causal de presenccedila de determinados aspectos geneacuteticos que favoreceriam a instalaccedilatildeo da enfermidade desde que as pessoas fossem expostas a

determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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determinados fatores toacutexicosAgrave descoberta da iacutentima relaccedilatildeo entre processo de morte do neurocircnio e accedilatildeo do glutamato (processo de neuroexcitotoxicidade) especulou-se que os Chamorros poderiam estar expostos a algum agente neurotoacutexico Por muitos anos imputou-se a farinha rica em Cycad a causa deste complexo cliacutenicoCycad proveniente de uma palmeira regional eacute rico em beta-metil-amino-L-alanina (BMAA) um potente aminoaacutecido excitotoacutexico BMAA lesiona coacutertex motor de ceacuterebro de macacos e os Chamorros usam a farinha com Cycad para fazer tortilhas Entretanto o costume de lavar a farinha em aacutegua processo que remove BMAA natildeo permitia relacionar com precisatildeo as tortilhas com o comprometimento neuroloacutegico dos Chamorros

Durante o XV Simpoacutesio de Esclerose Lateral AmiotroacuteficaDoenccedila do Neurocircnio Motor que ocorreu na cidade da Filadeacutelfia Pensilvacircnia Estados Unidos da Ameacuterica de 2 a 4 de dezembro de 2004 o Dr PA Cox do Instituto de Ethnobotany Kauai Havaiacute apresentou uma elegante e nova explicaccedilatildeo para este interessante aspecto cliacutenico Considerando-se que a doenccedila tinha um forte impacto regional possivelmente relacionada com aspecto nutricional estudou-se o haacutebito alimentar nesta regiatildeo Um outro uacutenico haacutebito alimentar particular deste povo era a ingesta de ldquoflying-foxrdquo uma espeacutecie de morcego com aspecto facial de raposaA anaacutelise de BMAA neste morcego demonstrou a presenccedila muito elevada de BMAA Este aminoaacutecido excitatoacuterio cruza a barreira hematoencefaacutelica e tambeacutem mostrou-se aumentado no ceacuterebro de seis pacientes com o complexo ELAParkinsonDemecircncia A origem do BMAA encontra-se nas cianobacteacuterias que vivem em simbiose com os frutos de plantas que por sua vez satildeo fonte nutricional para os flying-foxDemonstra-se assim uma associaccedilatildeo entre uma neurotoxina presente no meio ambiente e um comprometimento cerebral em que ELA eacute uma caracteriacutestica dominante

ETIOLOGIA

A causa para a Esclerose Lateral Amiotroacutefica natildeo eacute totalmente esclarecida Os trabalhos epidemioloacutegicos e sobretudo os experimentos com modelos animais tecircm permitido concluir que a doenccedila relaciona-se com a presenccedila de algum fator geneacutetico e a sua expressatildeo cliacutenica estaria relacionada com a exposiccedilatildeo deste indiviacuteduo marcado geneticamente a algum fator ou fatores que funcionariam como gatilho para o desencadeamento do processo de degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioDentre os gatilhos destacam-se processo inflamatoacuterio exposiccedilatildeo a agentes toacutexicos

(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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(endoacutegenos ndash do proacuteprio indiviacuteduo ou exoacutegenos ndash produtos do meio ambiente por exemplo exposiccedilatildeo ao BMAA) atividade fiacutesica

ELA ndash Esporaacutedica

Satildeo desconhecidas as causas para a ELA Conclusivamente nenhum fator isoladamente encontra-se fortemente associado agrave ELA Quando extrapolado para o geral dos pacientes com a doenccedila a proporccedilatildeo de casos que poderiam ser atribuiacutedos para qualquer um destes fatores eacute muito pequenaHaacute indiacutecios de que na verdade natildeo seja uma doenccedila e sim uma siacutendrome decorrente de uma variedade de diversos insultos no Sistema Nervoso Central (SNC) levando a uma idecircntica ou quase idecircntica via final patogecircnica comum onde uma lesatildeo inicial desencadeia cascatas de eventos auto-sustentaacuteveis capazes de levar agrave morte seletiva de populaccedilotildees neuronais susceptiacuteveis A disseminaccedilatildeo e amplificaccedilatildeo da lesatildeo inicial ocorrem quando a morte de um motoneurocircnio libera grandes quantidades de oacutexido niacutetrico radicais livres glutamato caacutelcio e metais livres lesivos para as ceacutelulas vizinhasA seletividade da lesatildeo exclusiva do neurocircnio motor na ELADNM eacute explicada pelas caracteriacutesticas singulares dessa ceacutelula tais como o grande tamanho do pericaacuterio a riqueza em dendritos e axocircnios a grande extensatildeo dos axocircnios a importacircncia do citoesqueleto a presenccedila de receptores que permitem a entrada seletiva de caacutelcio a presenccedila de receptores para androacutegenos a expressatildeo intracelular de colina acetil-transferase a baixa concentraccedilatildeo de proteiacutenas tamponadoras de caacutelcio e a baixa afi- nidade dos receptores para os fatores de crescimento neuronalA lesatildeo inicial que desencadeia a morte neuronal na ELA ainda eacute motivo de controveacutersia podendo estar localizada no motoneurocircnio nas ceacutelulas astrociacutesticas nos interneurocircnios e mesmo nos neurocircnios motores corticais Saber em qual ceacutelula inicia-se o processo eacute importante para entender o processo fundamental e suas implicaccedilotildees terapecircuticas Geralmente acredita-se que o processo causal inicia-se no NMI pela sua perda predominante e pela presenccedila de inclusotildees ubiquitinadas Mas alguns autores sugerem que o processo causal inicia-se no NMS Um uacutenico NMS inerva vaacuterios NMI justificando-se desta forma um maior comprometimento de NMI Quando haacute comprometimento bulbar este eacute frequumlentemente associado com envolvimento abdominal e toraacutecico aleacutem de maior comprometimento tenar do que hipotenar

ELA ndash Familiar

Ao redor de 5 a 10 de todos os casos de ELA pertencem a este tipo Apesar de assemelhar-se a ELA esporaacutedica esta forma tem uma causa geneacutetica A meacutedia de idade do iniacutecio eacute de 10 a 15 anos mais cedo do que para a ELA esporaacutedica e ainda pode ter um iniacutecio juvenil ou adulto jovemAproximadamente cerca de 10 dos pacientes com a forma adulta da ELA familiar sofrem de uma mutaccedilatildeo no gene da enzima do cobrezinco superoacutexido-desmutase (SOD1) no cromossomo 21 Normalmente a SOD realiza a dismutaccedilatildeo do radical livre iacuteon superoacutexido (O2) em aacutegua oxigenada (H2O2) e oxigecircnio molecular (O2) Acredita-se que a diminuiccedilatildeo da atividade da SOD leva ao acuacutemulo do iacuteon superoacutexido que se liga entatildeo ao oacutexido niacutetrico (NO) para formar os radicais livres peroxidonitrila (ONOOndash) e

hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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hidroxila (OHndash) O acuacutemulo de radicais livres eacute altamente lesivo para a ceacutelula pois provoca peroxidaccedilatildeo das membranas e modificaccedilatildeo de proteiacutenas culminando com a morte do motoneurocircnio Jaacute foram catalogadas mais de 90 mutaccedilotildees na SOD1 praticamente todas herdadas sob uma forma de heranccedila autossocircmica dominante A substituiccedilatildeo de valina por alanina na posiccedilatildeo 4 (A4V) eacute a forma mais comum de mutaccedilatildeo SOD1Outras mutaccedilotildees tecircm sido descritas em outros genes 9q34 9q21-22 2q33 15q15-22

Teorias Atualmente em Estudo

Geneacutetica aleacutem da mutaccedilatildeo do gene SOD1 haacute estudos tentando identificar outros genes candidatos contribuintes para a ELA como por exemplo o gene da Apoliproteiacutena E (ApoE)

Excitotoxicidade anomalia no metabolismo da atividade dos receptores de aminoaacutecidos excitatoacuterios com presenccedila tanto de fatores citotoacutexicos endoacutegenos quanto exoacutegenosA gliciacutenia um conhecido agente excitatoacuterio presente com valores normais mais altos na medula espinhal e tronco cerebral poderia explicar a vulnerabilidade maior destas regiotildees agrave neurotoxicidade Ela tem o poder de regular a transmissatildeo de glutamato no receptor de NMDA (N-metil-d-aspartato) que tem uma accedilatildeo excitatoacuteria atraveacutes da atuaccedilatildeo no siacutetio da stricnina insensiacutevel no receptorO glutamato eacute um aminoaacutecido simples e age como o principal neurotransmissor excitatoacuterio no Sistema Nervoso Central Ele desempenha um papel importante na transmissatildeo raacutepida (resposta raacutepida ao estiacutemulo) para a cogniccedilatildeo memoacuteria movimento e sensaccedilatildeo O glutamato eacute mais comumente encontrado no ceacuterebro A sua funccedilatildeo excitatoacuteria quando em excesso causa despolarizaccedilatildeo da ceacutelula nervosa e ativaccedilatildeo de enzimas digestivas com subsequumlente edema da ceacutelula e no final morte desta O excesso de glutamato leva tambeacutem agrave ativaccedilatildeo de enzimas conhecidas como quinases ativadoras da mitogecircnese (MAPKS ndash Mitogen Activated Protein Kinase) que provocam a fosforilaccedilatildeo dos neurofilamentos do motoneurocircnio Estes neurofilamentos fosforilados tendem a ser transportados mais lentamente e assim eles ficam acumulados no motoneurocircnio e contribuem para a sua degeneraccedilatildeoA excitotoxicidade eacute considerada um importante mecanismo na causa da ELA hipotetizando-se um defeito ou na recaptaccedilatildeo do glutamato pela ceacutelula da glia ou pelo aumento da liberaccedilatildeo dos terminais nervosos Sob tais condiccedilotildees a transmissatildeo excitatoacuteria aumentada teria uma relaccedilatildeo importante nos neurocircnios preacute-sinaacutepticos levando a um comprometimento irreversiacutevel

Fatores Troacuteficos fatores neurotroacuteficos conhecidos como neurotrofinas tecircm um papel importante no desenvolvimento e sobrevivecircncia dos neurocircnios A finalidade dos ensaios cliacutenicos eacute de tentar potencializar o crescimento e a sobrevivecircncia dos neurocircnios motoresNGF (fator de crescimento nervoso) o mais conhecido dos fatores neurotroacuteficos eacute uma moleacutecula proteacuteica especiacutefica que eacute sintetizada predominantemente em tecidos inervados por neurocircnios simpaacuteticos e sensitivos Liberado pelo oacutergatildeo-alvo NGF eacute assimilado dentro de neurocircnios especiacuteficos por receptores proacuteprios e eacute transportado retrogradamente no axocircnio para exercer seus efeitos fisioloacutegicos e bioquiacutemicos especiacuteficos ao niacutevel do nuacutecleoA famiacutelia das neurotrofinas tambeacutem inclui o fator neurotroacuteficociliar (CNTF) o fator

neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNF) neurotrofina-3 (NT-3) e NT-45 e que tecircm uma distribuiccedilatildeo em vaacuterias regiotildees cerebrais em diferentes etapas do desenvolvimento celular Entre outros fatores neurotroacuteficos descritos incluem-se o fator de crescimento de fibroblasto (FGF) o fator de crescimento como insulina (IGF-1) e o fator de crescimento do endoteacutelio vascular Postula-se que estes fatores sejam protetores celulares e que tambeacutem restaurem as funccedilotildees neuronais in vivo e in vitro contra as diversas lesotildees quiacutemicas ou mecacircnicasA deficiecircncia de fatores troacuteficos transportados por fluxo axoplasmaacutetico anteroacutegrado ou retroacutegrado teria uma implicaccedilatildeo direta como causa de ELAAinda defeitos no transporte axonal funccedilatildeo neuronal essencial poderiam causar alteraccedilotildees na densidade de elementos do citoesqueleto axonal tais como neurofilamento (NF) Acuacutemulo de NF causa inchaccedilo axonal e depleccedilatildeo de NF leva a atrofia axonal Inchaccedilo axonal proximal que conteacutem NF eacute uma caracteriacutestica da ELA

Biologia Celular vulnerabilidade dos neurocircnios motores tentando-se entender como e por que as ceacutelulas satildeo destruiacutedasA identificaccedilatildeo recente de uma mutaccedilatildeo do gene receptor androgecircnico em Doenccedila de Kennedy ou neuropatia bulboespinhal ligada ao cromossomo X (Xq 11-12) uma rara forma de degeneraccedilatildeo progressiva do NMI tambeacutem associada com sinais cliacutenicos de insensibilidade androgecircnica aumenta a possibilidade de a funccedilatildeo androgecircnica ser comprometida em outras doenccedilas do NMI incluindo ELA A mutaccedilatildeo da Doenccedila de Kennedy consiste de aumento do tamanho da repeticcedilatildeo polimoacuterfica da sequumlecircncia CAG (Citosina Adenina Guanina) no primeiro exon do gene receptor androgecircnico (Xq) codificando para um trato poliglutamiacutenico Entretanto na ELA nenhuma diferenccedila tem sido detectada na sequumlecircncia CAGReceptores androgecircnicos tecircm sido demonstrados em neurocircnios motores espinhais e de nervos cranianos Sugere-se que a ELA pode ser uma doenccedila na qual os receptores androgecircnicos nos neurocircnios motores satildeo perdidos ou natildeo funcionantes Suspeita-se que seja pela frequumlecircncia maior em homens a idade de aparecimento cliacutenico e o natildeo comprometimento dos neurocircnios dos nervos cranianos III IV e VI que coincidentemente natildeo tecircm receptores androgecircnicos

Stress Oxidativo haacute indiacutecios de que o motoneurocircnio apresenta uma diminuiccedilatildeo de capacidade de defesa contra o stress oxidativo Neurocircnios de pessoas idosas parecem ter um maior influxo de caacutelcio atraveacutes dos canais de caacutelcio Eacute possiacutevel que o influxo de caacutelcio induzido pela ativaccedilatildeo de receptor natildeo NMDA poderia aumentar com a idade um fator que pode aumentar a lesatildeo gradual de neurocircnios vulneraacuteveisHaacute sugestotildees de uma possiacutevel conexatildeo entre SOD e caacutelcio em casos esporaacutedicos de ELA Esses poderiam ser causados por anticorpos que reagem com canais de caacutelcio ou pelo acuacutemulo de radicais livres aumentando anormalmente a concentraccedilatildeo de iacuteon caacutelcio nas ceacutelulas nervosas levando-as agrave morte Um defeito baacutesico no metabolismo mineral e hiperparatiroidismo secundaacuterio provocado por deacuteficit nutricional de caacutelcio leva a uma absorccedilatildeo aumentada de elementos toacutexicos tais como alumiacutenio (o metal mais comum no planeta Terra) ou siacutelica e eventualmente deposiccedilatildeo destes elementos como hidroxiapatita caacutelcica ou aluminiosilicatos nos neurocircnios afetados Na Ilha de Guam haacute deficiecircncia de caacutelcio e magneacutesio e excesso de outros metais como alumiacutenio e manganecircs

Lesatildeo Mitocondrial a lesatildeo mitocondrial parece ser muito importante no processo que leva agrave destruiccedilatildeo do motoneurocircnio tanto nas formas familiares de ELA ligadas agrave

mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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mutaccedilatildeo da SOD como nas formas esporaacutedicas com excesso de glutamato A mitococircndria pode ser lesada de vaacuterias formas entre elas o acuacutemulo de caacutelcio intracelular (que leva agrave abertura de poros na membrana mitocondrial e perda da enzima citocromo-c-oxidase) e de radicais livres A lesatildeo da mitococircndria contribui mais ainda para ativaccedilatildeo de mediadores gecircnicos da morte celular programada (apoptose)

Meio Ambiente ateacute o momento todos os trabalhos de campo epidemioloacutegico tecircm fracassado no intuito de identificar um fator causal relevante Somente na Ilha de Guam eacute que foi identificada uma relaccedilatildeo direta de pacientes com ELA e um fator exoacutegeno ou seja uma palmeira do grupo cicad (Cycas sp) (sagu palm ndash a folha de palmeira de sagu) que eacute utilizada como fonte de alimento (preparo de farinha) ou para abrasatildeo na peleAs sementes de cicadaacutecea contecircm um composto conhecido como BMAA (szlig-N metilamino-L-alanina) que tem atuaccedilatildeo no receptor N Metil-D-Aspartato (NMDA) podendo atuar como um aminoaacutecido excitatoacuterio Portanto grandes quantidades de BMAA podem produzir excitotoxicidade talvez por atuaccedilatildeo semelhante ao glutamato

Infecccedilotildees Viroacuteticas procura de um agente viral causador direto da degeneraccedilatildeo celularSugere-se que a ELA pode ser consequumlecircncia tardia de uma infecccedilatildeo subcliacutenica de polioviacuterus (poliomielite) A hipoacutetese tem sua origem nas similaridades neuropatoloacutegicas das 2 doenccedilas em que a mesma populaccedilatildeo de ceacutelulas nervosas eacute afetada masateacute o momento natildeo haacute comprovaccedilatildeo de detecccedilatildeo de partiacuteculas virais tipo poliomielite em pacientes com ELA

Auto-imunidade em recentes anos estudos imunoloacutegicos envolvendo ELA tecircm levado muitos autores a postular uma causa auto-imune para esta patologia Haacute demonstraccedilatildeo de infiltraccedilatildeo da medula espinhal por macroacutefagos e linfoacutecitos aleacutem de indiacutecios de ativaccedilatildeo da microglia e aumento da expressatildeo de antiacutegenos de histocompatibilidade em indiviacuteduos com ELADNM

Vaacuterios auto-anticorpos satildeo encontrados na ELA dirigidos contra canal de caacutelcio neurofilamentos antiacutegenos neuronais glicolipiacutedeos gangliosiacutedeos antiacutegenos vasculares e proteiacutenas musculares fetais Alguns destes anticorpos satildeo citotoacutexicos para motoneurocircnios in vitro poreacutem natildeo se sabe se a alteraccedilatildeo imune na ELA eacute um fator

causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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causal um fator de propagaccedilatildeo ou apenas um epifenocircmeno resultante da morte de motoneurocircnios

A Atividade Fiacutesica pode Desencadear ELA

Acredita-se que trauma fiacutesico tanto mecacircnico eleacutetrico ou ciruacutergico eacute o fator de risco maior e mais consistente Ele pode explicar a predileccedilatildeo pelo sexo masculinoPor muitos anos pacientes com doenccedila neurodegenerativa do sistema motor tecircm recebido conselho de seus meacutedicos para a diminuiccedilatildeo de atividade fiacutesica devido ao risco de acelerarem o processo de morte celular Entretanto uma revisatildeo criacutetica da literatura natildeo demonstrava uma relaccedilatildeo tatildeo forte entre atividade fiacutesica e progressatildeo mais raacutepida da doenccedilaDr Adriano Chiograve de Turim Itaacutelia no XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um importante estudo sugerindo uma relaccedilatildeo estreita entre atividade fiacutesica intensa e ELAHistoricamente no primeiro caso descrito de ELA (Aran 1850) jaacute se observava esta associaccedilatildeo o paciente apresentado era um palhaccedilo acrobaacutetico Na deacutecada de 1940 nos EUA o famoso jogador de beisebol Lou Gehrig veio a falecer com ELA e natildeo sem razatildeo neste paiacutes ELA recebe o nome deste grande esportistaNa deacutecada de 1960 trecircs jogadores de futebol americano do San Francisco 49ers Califoacuternia EUA desenvolveram ELA e creditou-se ao inseticida usado nos campos de futebol a causa desta associaccedilatildeo mas especulava-se uma possiacutevel relaccedilatildeo entre ELA e Atividade FiacutesicaEm 2000 na Itaacutelia o Dr Raffaele Guariniello promotor de justiccedila comeccedilou a se preocupar com a utilizaccedilatildeo frequumlente de drogas nos esportes competitivos e com os seus possiacuteveis malefiacutecios Em uma anaacutelise preliminar verificou-se uma frequumlecircncia aumentada de doenccedilas destacando-se ELA AIDS e doenccedilas cardiovasculares nestes esportistas quando comparados com outras populaccedilotildeesEm estudo retrospectivo feito por Chiograve todos os jogadores de futebol da liga italiana (profissional e juacutenior) foram estudados com intuito de verificar se realmente havia aumento da incidecircncia de ELA nestes esportistasComo fonte de pesquisa foram usados os arquivos da Compania Paniny (aacutelbum de fi-gurinha dos jogadores) os arquivos dos jogadores profissionais da liga italiana de futebol os certificados de oacutebito e as informaccedilotildees obtidas de noticiaacuterio da imprensaAssim verificou-se que entre os anos de 1970 a 2001 foram inscritos 7325 atletas como jogadores de futebol Destes 1041 natildeo foram analisados pois natildeo eram atletas italianos ELA diagnosticada atraveacutes de criteacuterios de El Escorial esteve relacionada em 18 atletas quinze nascidos na Itaacutelia e trecircs nascidos em outros paiacuteses um nuacutemero muito superior que aquele esperadoOutra caracteriacutestica importante era a idade quatro atletas comeccedilaram a apresentar seus sintomas em idade inferior (meacutedia de 434 anos) quando comparada a de outros nuacutecleos populacionais com ELA na Itaacutelia (meacutedia de 57 anos) O jogador mais afetado era aquele que tinha uma posiccedilatildeo no time de meio-campista Com estes dados mostrou-se uma relaccedilatildeo niacutetida entre atividade fiacutesica intensa e desenvolvimento de ELA Especulou-se como fator desencadeador traumas repetitivos na cabeccedila ao cabecear bolas inuacutemeras vezesEntretanto considerando-se que meio-campista cabeceia menos bolas que atacantes e zagueiros um outro fator deve ser relacionado Talvez a doenccedila esteja associada com a atividade do correr

Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Estes atletas tecircm uma exigecircncia aeroacutebica intensa com muitos quilocircmetros por partida desenvolvendo microtraumas musculares com liberaccedilatildeo de substacircncias potencialmente toacutexicas que captadas pelo botatildeo terminal do nervo perifeacuterico poderatildeo por transporte retroacutegrado chegar ao corpo celular do neurocircnio motor desencadeando uma cascata de processo degenerativo e morte do motoneurocircnio

Avaliaccedilatildeo Metodoloacutegica

Para uma melhor avaliaccedilatildeo dos pacientes com ELA haacute necessidade de uniformizaccedilatildeo das diferentes formas de avaliaccedilatildeo propostas Eacute fundamental a elaboraccedilatildeo de protocolos ou seja de planos de investigaccedilatildeo e acompanhamento neurodegenerativoDevem ser utilizados criteacuterios formais e riacutegidos para diagnoacutestico mesmo reconhecendo-se que eles podem ser muito restritivos na inclusatildeo de determinado paciente em um ldquotrialrdquo terapecircuticoPor se tratar de uma doenccedila com uma evoluccedilatildeo cliacutenica ateacute previsiacutevel a ELA tem-se mostrado um protoacutetipo para medir a eficiecircncia dos diferentes medicamentos nas doenccedilas neurodegenerativas incluindo-se as drogas neuroprotetoras

TRATAMENTO

Na atualidade natildeo haacute cura para a ELA Os mais variados tratamentos jaacute foram tentados incluindo-se antioxidantes bloqueadores do canal de caacutelcio agentes antivirais inibidores da excitotoxicidade plasmafeacuterese e imunossupressores mas natildeo houve uma mudanccedila significativa na histoacuteria natural da ELAA meacutedia de sobrevivecircncia apoacutes o iniacutecio dos sintomas eacute de 3 a 5 anos Na forma com envolvimento bulbar (Paralisia Bulbar Progressiva) a sobrevivecircncia eacute menor variando de 6 meses a 3 anosHaacute por outro lado pessoas que vivem mais do que dez anos com a doenccedila Destaca-se a longevidade de Stephen Hawking que a despeito de um prognoacutestico reservado dado em 1964 quando tinha 21 anos de idade ele continua vivo e produtivo mesmo com todas as limitaccedilotildees que a doenccedila impotildee

Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Os ensaios cliacutenicos tecircm-se centrado nos tratamentos que pudessem ter um impacto positivo na evoluccedilatildeo da enfermidade aumentando a expectativa de vida e o retardo da evoluccedilatildeo da doenccedilaCerca de 112 componentes foram identificados com potencial efeito em retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Esta listagem estreitou-se para 24 agentes apoacutes a realizaccedilatildeo de testes em animais e em humanos de acordo com a avaliaccedilatildeo cientiacutefica de possiacuteveis efeitos beneacuteficos e ausecircncia de toxicidade marcanteEstas medicaccedilotildees estatildeo em fase de estudo algumas em Fase 2 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes para anaacutelise de eficiecircncia) outras jaacute em fase 3 (administraccedilatildeo em grupo de pacientes e comparados com pacientes usando placebo)Se confirmado o efeito beneacutefico haacute necessidade de estudo complementar fase 4 (para identificaccedilatildeo de possiacuteveis efeitos adversos) Somente apoacutes estas etapas eacute que a medicaccedilatildeo seraacute apreciada pelos oacutergatildeos competentes (FDA nos EUA ANVISA no Brasil)Embora aparentemente muito burocraacutetica as pesquisas devem seguir preceitos riacutegidos e bem regulamentados com pareceres de comissatildeo de eacutetica Pesquisas que natildeo seguem estes preceitos natildeo satildeo seacuterias tornando-se muito perigosasDepois de todo o processo de registro e de iniacutecio de venda do medicamento ainda poderatildeo aparecer efeitos secundaacuterios muitas vezes de natureza fatal que poderatildeo inviabilizar o seu uso (ver exemplo do VIOXXreg)Considerando-se as diferentes facetas envolvidas na etiopatogecircnese da ELA muitas drogas tecircm sido testadas em diferentes fases de experimentos

ANTIINFLAMATOacuteRIO ANTIAPOPTOSE ANTIGLUTAMATO SOD1

CELECOXIB PENTOXIFILINA TALAMPANEL 4 500 DROGAS

NIMESULIDE MINOCICLINA MEMANTINA47

POTENCIAIS

COPAXONE CEFTRIAXONE ARIMOCLONAL

INTERFERONBETA 1 A

TCH -346 NBQX

FENILBUTIRATO

DESOacuteDIO

NAALAdase

TAMOXIFENO

Grandes esperanccedilas estatildeo sendo depositadas no uso dos fatores neurotroacuteficos especialmente o fator de crescimento nervoso ciliar (CNTF) o fator neurotroacutefico derivado do ceacuterebro (BDNTF) o fator de crescimento similar agrave insulina (IGF1) e o fator neurotroacutefico derivado da linhagem das ceacutelulas da glia (GDNF)Estes produtos tecircm permitido sobretudo em ensaios cliacutenicos com modelos animais uma atividade neurotroacutefica potente e neuroprotetora reduzindo o grau de atrofia muscular Estes resultados justificam os mais recentes ensaios terapecircuticos (ldquotrialsrdquo) com estas neurotrofinas na ELA

Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

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Revisotildees detalhadas demonstram que haacute evidecircncia insuficiente de eficaacutecia dos antioxidantes no tratamento a pacientes com ELA A alta toleracircncia e seguranccedila aliadas a um custo relativamente baixo explicariam o uso consagrado de vitaminas C e E nesta doenccedila e em outras doenccedilas degenerativas Por outro lado natildeo se demonstrou uma contra-indicaccedilatildeo para o seu usoDrogas inibidoras da excitotoxicidade (glutamato) por exemplo o Riluzole apresentou como efeito beneacutefico um prolongamento da vida em alguns meses passo ainda pequeno mas muito importante sobretudo para o entendimento da gecircnese desta moleacutestiaAteacute o presente o Riluzole continua sendo a uacutenica droga registrada que tem comprovaccedilatildeo de eficaacutecia no tratamento da ELA

Riluzole droga sintetizada pelo Laboratoacuterio SANOFI-AVENTIS aprovada pelo FDA em 12 de dezembro de 1995 e na Europa em 1997 como terapecircutica de ELA Eacute utilizada na dosagem de 50 mg de 12-12 horas com aacutegua longe das refeiccedilotildees O seu efeito principal eacute a inibiccedilatildeo da liberaccedilatildeo do glutamato na fenda sinaacuteptica Prolonga a vida de 3 a 6 meses Dentre os efeitos secundaacuterios relaciona-se comprometimento hepaacutetico que eacute reversiacutevel com a interrupccedilatildeo do seu uso

Droga Promissora

Tamoxifeno eacute um medicamento usado rotineiramente para tratamento de cacircncer de mama Esta droga tem potencial de inibir a degradaccedilatildeo proteacuteica e lipiacutedica atuando como neuroprotetora celular Em ensaios cliacutenicos em fase 2 pacientes com ELA tratados com 20 mgdia de tamoxifeno avaliados atraveacutes de medidas evolutivas com forccedila muscular capacidade ventilatoacuteria escala de qualidade de vida e sobrevivecircncia apresentaram uma diferenccedila cliacutenica estatisticamente significante quando comparados com placebo sendo os homens mais beneficiados (maior sobrevida) que as mulheres especialmente aqueles com comprometimento motor inicial nos membros

Outras Drogas jaacute Estudadas

CNTF (Ciliary neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Regeneron e SyntexSynergen de uso subcutacircneo nas dosagens de 005 a 01 mgkgdia natildeo mostrou benefiacutecios definidos Devido aos muitos efeitos colaterais (anorexia perda de peso e aumento de secreccedilatildeo pulmonar) teve o seu uso interrompido Atualmente estudos com administraccedilatildeo Intratecal estatildeo para ser reiniciados

BDNF (brain-derived neurotrophic factor) droga sintetizada pelas Companhias Amgen e Regeneron de uso subcutacircneo na dosagem de 10 a 300 microgramaskgdia tem mostrado uma melhora na forccedila e diminuiccedilatildeo na espasticidade mas natildeo se detectou uma maior sobrevida BDNF subcutacircneo em dose mais alta estaacute sendo testado Tambeacutem estaacute sendo feito um estudo com a mesma droga pela via intratecal para tentar otimizar os seus efeitos

IGF-1 (insulin-like growth factor-1) droga sintetizada pelas companhias Cephalon e Chiron de uso subcutacircneo tem mostrado uma melhora na forccedila e uma possiacutevel reduccedilatildeo na evoluccedilatildeo da doenccedila com boa tolerabilidade Foi demonstrada uma relaccedilatildeo dose-efeito Natildeo teve efeito na sobrevida e ateacute o momento natildeo foi aprovado para uso

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

GDNF (glial derived neurotrophic factor) apresenta resultados animadores preacute-cliacutenicos

Gabapentina (Neurontinreg) jaacute comercializada no Brasil natildeo tem demonstrado eficaacutecia na ELA

Xaliproden agonista serotonineacutergico 1A sintetizado pelo laboratoacuterio Sanofi natildeo se mostrou eficaz quando usado isoladamente

Vitamina E em um estudo em que foi usada na dosagem de 400 mg 3xdia em associaccedilatildeo com Riluzole houve uma pequena melhora no grupo de pacientes que recebeu vitamina E

Minociclina antibioacutetico utilizado haacute muito tempo natildeo demonstrou qualquer mudanccedila na histoacuteria cliacutenica da ELA

Terapia com Manipulaccedilatildeo Celular e Reparo Funcional

Embora uma das armas terapecircuticas mais promissoras com muitas pesquisas na aacuterea os sucessos obtidos tecircm sido limitados Uma das indicaccedilotildees mais precoces de que a transferecircncia de genes poderia ser usada terapeuticamente foi proposta na deacutecada de 1960 em experimento com plantas Em 1988 desenvolveu-se o primeiro ldquotrialrdquo cliacutenico na aacuterea mas pesquisas realizadas a seguir foram tatildeo decepcionantes que muitos cientistas comeccedilaram a duvidar do real potencial terapecircutico da geneterapia O insucesso com morte de um paciente na Pensilvacircnia exigiu mais cuidados nas pesquisas exigindo-se uma maior seguranccedila nos experimentos com trabalhos em modelos animais antes de implantaccedilatildeo no ser humano Dr NN Singh de Massachussets EUA durante o XV Simpoacutesio de ELADNM apresentou um modelo terapecircutico de extrema importacircncia para a Atrofia Muscular Espinhal (AME) tambeacutem uma doenccedila que afeta o corpo celular do neurocircnio motor de origem geneacutetica Atraveacutes da teacutecnica onde se realiza uma mutagecircnese local-dirigida verificou-se a possibilidade de melhorar o siacutetio gecircnico onde ocorre expressatildeo de importantes proteiacutenas Na AME uma melhora no EXON 7 (locus gecircnico relacionado com a doenccedila) poderia implementar uma maior produccedilatildeo da proteiacutena SMN2 necessaacuteria para a sobrevivecircncia do motoneurocircnio Embora promissora esta teacutecnica ainda natildeo foi testada em humanos

Ceacutelula-tronco o uso de ceacutelula-tronco como tentativa de terapia reparativa ou regenerativa tem sido descrito como uma das mais promissoras terapias O isolamento de ceacutelula-tronco de ceacutelulas embrionaacuterias ou de tecido fetal expandidas em culturas permite a sua diferenciaccedilatildeo em neurocircnios e em ceacutelula da gliaEntretanto ateacute o momento a terapia com a simples administraccedilatildeo das ceacutelulas-tronco nos locais onde haacute degeneraccedilatildeo celular tem sido sem sucesso Os neurocircnios de grande projeccedilatildeo como aqueles envolvidos na ELA e na doenccedila de Parkinson requerem natildeo somente um repovoamento regional mas tambeacutem uma instalaccedilatildeo da rede de sinapses Para a sobrevida destas novas ceacutelulas administradas e para a formaccedilatildeo da rede eacute necessaacuteria a presenccedila regional de inuacutemeras substacircncias neurotroacuteficas destacando-se GDNF (fator neurotroacutefico derivado da glia) IGF (fator de crescimento insulina-like) VEGF (fator de crescimento de endoteacutelio vascular) Natildeo basta portanto colocarmos

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

somente as ceacutelulas temos de aprender como liberar regionalmente estas substacircncias neurotroacuteficasCertas drogas que funcionaram em cobaias natildeo tiveram o mesmo efeito em humanos com ELA Uma das explicaccedilotildees seria a dificuldade de ultrapassagem destas drogas pela barreira hematoencefaacutelica e a consequumlente baixa concentraccedilatildeo no SNC A administraccedilatildeo direta de substacircncias neurotroacuteficas como o CNTF e o BDNF em ceacutelulas encapsuladas implantadas intratecalmente ou em vetores (lentiviacuterus) poderia permitir uma integraccedilatildeo estaacutevel ao hospedeiro (paciente) e uma expressatildeo (efeito) prolongada e efetiva com poucos ou nenhum sintoma secundaacuterio (colateral) Estas teacutecnicas em um futuro relativamente proacuteximo poderatildeo proporcionar uma maior sobrevida das ceacutelulas neuronais

ORIENTACcedilAtildeO TERAPEcircUTICA SUGERIDA

Haacute evidecircncias de que a melhor abordagem terapecircutica para a ELA parece ser uma combinaccedilatildeo de 2 ou mais drogas quea) atuem em caminhos que acarretam a morte da ceacutelula neuronal eb) promovam a sobrevivecircncia e o crescimento raacutepido dos neurocircnios motores existentesEsta combinaccedilatildeo parece fornecer benefiacutecios adicionais sobre a monoterapia isolada Uma combinaccedilatildeo com riluzole com um ou mais fatores neurotroacuteficos ou com outras substacircncias que diminuiacutessem o processo inflamatoacuterio poderaacute fornecer uma oacutetima defesa contra o dano neuronal motor que ocorre na ELAO momento da introduccedilatildeo do ldquococktailrdquo eacute essencial para a evoluccedilatildeo da doenccedila Quanto mais precoce melhor a evoluccedilatildeo Desta forma mesmo aqueles pacientes que tecircm a doenccedila como suspeita deveriam em tese fazer uso destas medicaccedilotildees para diminuir a velocidade do processo degenerativo nos motoneurocircniosEstima-se que as manifestaccedilotildees de fasciculaccedilotildees fraqueza e atrofia muscular iniciam-se quando jaacute haacute cerca de 40 de motoneurocircnios degenerados Infelizmente ateacute o momento natildeo existe nenhum exame ou teste que permita um diagnoacutestico preventivo ou precoce atrasando a entrada de medidas terapecircuticas mais adequadasOs criteacuterios diagnoacutesticos adotados pela Federaccedilatildeo Mundial de Neurologia (World Federation of Neurology) satildeo muito restritivos servindo especialmente para a realizaccedilatildeo de ldquotrialsrdquo terapecircuticosComo tratamento neuroprotetor recomenda-se o uso de- Riluzole- Vitamina EAntiinflamatoacuterio natildeo hormonal (Indocidtrade ou Celebrareg)- TamoxifenoCom o intuito de aumentar a forccedila muscular em um determinado momento para retardar a administraccedilatildeo de medidas invasivas como sondas enterais e respiraccedilatildeo assistida recomenda-se o uso de

CREATINA na dosagem de 30 gramas ao dia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros

CLEMBUTEROL1048577com o uso de 2 a 4 cp de 40 mg ao dia conforme toleracircncia aos efeitos adreneacutergicos associados observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila da musculatura respiratoacuteria

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

OXANDROLONA na dosagem de 01 mgkgdia observou-se uma melhora temporaacuteria da forccedila dos membros Como cuidado importante para a introduccedilatildeo desta medicaccedilatildeo (anabolizante) eacute uma orientaccedilatildeo nutricional adequada devido ao maior risco de catabolismo e consequumlente consumo proteacuteico

L-CARNITINA (Levocarnintrade) na dosagem de 20 gramas diariamente observou-se uma melhora da fadiga

Tratamento Sintomaacutetico Embora haja poucas drogas que substancialmente mudem o curso da ELA muitos tratamentos podem ser prescritos para aliacutevio sintomaacutetico da doenccedila

Ansiedade buspirona alprazolan clonazepan

Catildeibra baclofeno diazepan fenitoiacutena quinidinaA catildeibra pode ser tratada com baclofen (10 a 30 mg 3x ao dia) com diazepan (2 a 5 mg 3x ao dia) com fenitoiacutena (100 mg 3x ao dia) ou com sulfato de quinino (300 mg agrave noite)

Depressatildeo citalopram fl uoxetina sertralina venlafaxina

Espasticidade baclofeno dantrolene de soacutedio tizanidina valiumA espasticidade pode ser aliviada com uso diaacuterio de baclofen (2 a 4 cp ao dia) ou de dantrolene de soacutedio (25 a 400 mg) ou de tioridazina

Fasciculaccedilotildees carbamazepina gabapentina

Insocircnia antidepressivo triciacuteclico zolpiden

Riso e choro imotivados amitriptilina destrometorfan e quinidina

Salivaccedilatildeo amitriptilina

Reabilitaccedilatildeo

A fisioterapia motora e a fisioterapia respiratoacuteria assumem uma enorme importacircncia no contexto do tratamento da ELA Ressalta-se em um estudo internacional a importacircncia de um programa diaacuterio de exerciacutecios orientado pelo fisioterapeuta a cada 15 dias mas realizado em casa pelo proacuteprio paciente e sua famiacutelia com exerciacutecios moderados sem resistecircncia com tempo natildeo ultrapassando 15 minutossessatildeo em alguns trabalhos ou de 30 minutos em outros Exerciacutecios prolongados ou excessivos poderiam levar a fadiga ou ateacute maior degeneraccedilatildeo do motoneurocircnioPreconiza-se assistecircncia manual e mecacircnica agrave tosse e introduccedilatildeo precoce da assistecircncia ventilatoacuteria natildeo invasiva (AVNI) Respeitando-se a autonomia do paciente a AVNI poderaacute ser feita sob maacutescara com aparelho de pressatildeo positiva (BiPAP) O ponto crucial da assistecircncia ventilatoacuteria eacute a sua introduccedilatildeo precoce que permite melhorar a qualidade e a duraccedilatildeo da sobrevida de pacientes com ELA Inicialmente preconiza-se o limite da queda de 50 da capacidade vital forccedilada (CVF) para a introduccedilatildeo da assistecircncia

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

ventilatoacuteria Atualmente poreacutem sabe-se que antes desse valor jaacute ocorre hipoxemia noturna e diminuiccedilatildeo da pressatildeo respiratoacuteria maacutexima

Situaccedilotildees Cliacutenicas Especiais

AdaptaccedilotildeesDurante a evoluccedilatildeo da doenccedila mesmo em seus estaacutegios iniciais os pacientes deveratildeo realizar adaptaccedilotildees orientadas por fisiatra fisioterapeuta e terapeuta ocupacional para a realizaccedilatildeo mais faacutecil segura e econocircmica de atividades de vida diaacuteria Chatildeo escorregadio tapetes e outros obstaacuteculos em casa ou no trabalho devem ser removidos Uma oacutertese pode estabilizar uma fraqueza no peacute Adaptadores na matildeo podem auxiliar tarefas manuais Uma cadeira de rodas motorizada ou natildeo permitiraacute independecircncia mais prolongada

DisartriaAfeta cerca de 80 dos indiviacuteduos com ELA causada por atrofia e fraqueza da liacutengua dos laacutebios dos muacutesculos faciais da faringe e da laringeManifesta-se inicialmente com rouquidatildeo voz deacutebil falta de vocalizaccedilatildeo resultando em uma fase final anartriaHaacute necessidade de auxiacutelio terapecircutico o mais precoce possiacutevelpara orientaccedilatildeo de estrateacutegias de comunicaccedilatildeo

Disfagia e DesnutriccedilatildeoA disfagia afeta cerca de 60 dos pacientes causada por paralisia e atrofia dos muacutesculos bulbares devido ao comprometimento dos nervos glossofariacutengeo vago acessoacuterio e hipolossoManifesta-se clinicamente com perda da capacidade para mastigar impulsionar a comida com a liacutengua e formar o bolo alimentar Haacute perda do reflexo de engolir Como resultado final haacute desidrataccedilatildeo e perda de peso aspiraccedilatildeo e infecccedilotildees pulmonares recorrentes e piora da capacidade respiratoacuteriaPara o seu tratamento haacute necessidade de atuaccedilatildeo multiprofissional (fonoaudioacutelogo nutricionista gastroenterologista) raacutepida e coordenadaA sialorreacuteia muito frustrante para o paciente pode ser tratada com uso de atropina (03 a 06 mg 2x ao dia) hioscina (03 mg 3x ao dia) ou amitriptilina (25 mg ao dia)Nas situaccedilotildees de desnutriccedilatildeo e pneumonia aspirativa recorrente recomenda-se o uso de sonda enteral ou de realizaccedilatildeo de gastrostomia endoscoacutepica

DispneacuteiaFraqueza dos muacutesculos da respiraccedilatildeo (intercostais diafragma abdominais) eacute o problema mais grave durante a evoluccedilatildeo da doenccedila O paciente comeccedila a apresentar uma respiraccedilatildeo mais curta e ter dificuldade para tossir O acuacutemulo de secreccedilatildeo na aacutervore brocircnquica precipita irritaccedilatildeo respiratoacuteria e infecccedilatildeo justificando-se as pneumonias mais frequumlentes nestes pacientes sobretudo quando houver disfagia (broncoaspiraccedilatildeo)A cefaleacuteia matutina e o sono entrecortado jaacute satildeo sinais de comprometimento da funccedilatildeo respiratoacuteria relacionados com incremento gradual de CO2 Um maior incremento deste gaacutes causa medo ansiedade pacircnico e ateacute estado confusional Acompanhamento com fisioterapeuta respiratoacuterio torna-se necessaacuterio para orientaccedilotildeese exerciacutecios respiratoacuterios apropriados diaacuterios Deve-se orientar uma melhor posiccedilatildeo e

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

cama especial para a noiteEm situaccedilotildees de diminuiccedilatildeo da Capacidade Vital Forccedilada proacuteximo de 50 do predito jaacute se recomenda a introduccedilatildeo de exerciacutecios com respirador domiciliar natildeo invasivo (BiPAP)Nas situaccedilotildees de insuficiecircncia respiratoacuteria considera-se o uso de ventilaccedilatildeo mecacircnica (BiPAP nasal IPPV ou de respirador) Os ventiladores atuais satildeo pequenos portaacuteteis e relativamente silenciosos permitindo-se o seu uso ateacute em atividades de vida diaacuteria Eventualmente haveraacute a necessidade de realizaccedilatildeo de traqueostomia Ventilaccedilatildeo mecacircnica atraveacutes de traqueostomia pode prolongar a vida por anos o que para algumas pessoas eacute vaacutelido mas para outras natildeo Muitas pessoas mesmo com traqueostomia e ventilaccedilatildeo mecacircnica mantecircm uma qualidade de vida admiraacutevel ateacute mantendo atividade profissionalEm situaccedilotildees de dificuldade em expelir secreccedilotildees devido agrave fraqueza da tosse o aparelho ldquocough assistrdquo permite uma limpeza da via aeacuterea O aparelho joga ar para dentro da via aeacuterea atraveacutes de uma maacutescara e entatildeo rapidamente reverte o fluxo de ar permitindo a limpeza da via aeacuterea diminuindo o risco de infecccedilotildees pulmonaresO uso de opiaacuteceos (diamorfina) alivia o medo a ansiedade e tranquumliliza a respiraccedilatildeo

DorAfeta cerca de 45 a 65 dos pacientes com ELA causada por catildeibra muscular espasticidade rigidez nas articulaccedilotildees coacutelicas abdominaisHaacute necessidade de instituiccedilatildeo de fisioterapia precoce com realizaccedilatildeo de exerciacutecios passivos e ativos assistidos para prevenccedilatildeo de contraturas e para manutenccedilatildeo da mobilidade das articulaccedilotildeesA dor pode ser tratada com antiinflamatoacuterio natildeo hormonal mas frequumlentemente com resultados insatisfatoacuterios Natildeo eacute rara a necessidade de uso de opioacuteides

Higiene e cuidado da pele

Cuidados com higiene e com a pele satildeo necessaacuterios para se evitar formaccedilatildeo de uacutelceras ou escara Orientaccedilatildeo de enfermagem eacute essencial Dentre as recomendaccedilotildees destacam-se mudanccedila de posiccedilatildeo do paciente para diminuir pressatildeo mantida em um uacutenico ponto de apoio troca frequumlente de roupa de cama ou de almofadas colchatildeo especial cuidado oral banho pelo menos uma vez ao dia dispensaccedilatildeo adequada de urina e fezesAdministraccedilatildeo adequada de fluidos e de alimentos previne complicaccedilotildees urinaacuterias ou de evacuaccedilatildeo Supositoacuterios de glicerina eventualmente seratildeo necessaacuterios em situaccedilotildees de obstipaccedilatildeo intestinal

Assistecircncia Domiciliar agrave Sauacutede (Home Care)

Com a diminuiccedilatildeo da funccedilatildeo motora a mobilidade e os autocuidados baacutesicos tornar-se-atildeo progressivamente mais difiacuteceis para o paciente Os pacientes eventualmente fi- caratildeo incapazes de trabalhar exigiratildeo maior auxiacutelio para as atividades tanto fora quanto dentro de casa e perderatildeo a sua independecircncia Neste ponto o auxiacutelio atraveacutes do Home care onde a assistecircncia meacutedica e de enfermagem eacute dada na proacutepria casa do paciente torna-se uma opccedilatildeo terapecircutica cada vez mais aceita nos paiacuteses mais desenvolvidos

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

especialmente por propiciar um custo menor e com melhores resultados quando comparado agraves internaccedilotildees hospitalares O programa do Home care estaacute baseado no treinamento de pacientes e dos cuidadores

Aspectos Psicoloacutegicos

As pessoas com ELA seus familiares e cuidadores sofrem muito stress psicoloacutegico e emocional A velocidade da doenccedila com piora sempre progressiva raramente com platocircs natildeo permite uma programaccedilatildeo para as deficiecircncias que se avolumamPor estas razotildees haacute necessidade de um apoio multidisciplinar para cada etapa da doenccedila para melhor entendecirc-la assim como todas as suas repercussotildees para tentar aliviar as inuacutemeras anguacutestias que se somam

Antes do diagnoacutesticoEacute um periacuteodo muito marcante e misterioso pois embora o paciente apresente sintomas e sinais limitantes o diagnoacutestico de certeza geralmente eacute feito apoacutes cerca de 10 meses do iniacutecio dos problemas apoacutes uma investigaccedilatildeo prolongada A suspeita diagnoacutestica cria no meacutedico duacutevidas se deve ou natildeo comunicar o diagnoacutestico

Quando comunicar o diagnoacutestico

SUPEITA DE DIAGNOacuteSTICO

Dizer Natildeo Dizer

Direito da verdade Doenccedila fatal e incuraacutevel

Benefiacutecios psicoloacutegicos aconselhamento precoce Poupar de maacutes notiacutecias

Decisotildees precoces legais financeiras familiares Depressatildeo suiciacutedio

Evitar maacutes praacuteticas meacutedicas

Tratamento apropriado ldquotrialsrdquo Diagnoacutestico incorreto

Testes geneacuteticos

O diagnoacutestico somente deveria ser dado quando fosse de certeza devido as suas implicaccedilotildees prognoacutesticas doenccedila fatal e incuraacutevel com potencialidade de depressatildeo e risco de suiciacutedio aleacutem de algumas vezes o diagnoacutestico ser incorretoPor outro lado um diagnoacutestico mais tardio poderia limitar o uso de medicamentos que poderiam retardar a evoluccedilatildeo da doenccedila Aleacutem disso o paciente tem direito agrave verdade para que assim ele possa tomar decisotildees precoces e tambeacutem evitar a exposiccedilatildeo agrave maacute praacutetica meacutedica

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

Como Dizer a Verdade

O diagnoacutestico preferentemente deve ser dado para o paciente em um ambiente adequado calmo sem interferecircncia de distraccedilotildees externas Tambeacutem deve-se passar as informaccedilotildees para um membro familiar que na maioria das vezes vai-se tornar um cuidadorA verdade deve ser dita sem exagero O choque inicial limita a capacidade de absorver todas as informaccedilotildees O terapeuta deve apoiar-se em fatos concretos e natildeo em opiniotildees e recomendam-se informaccedilotildees ldquodegrau por degraurdquo O terapeuta deve tomar uma atitude de ajuda proacuteximaDurante a doenccedila deve-se desenvolver uma relaccedilatildeo de confianccedila com o paciente e com o cuidador como um amigo de famiacuteliaDeve-se construir uma confianccedila muacutetua e quando uma ajuda for solicitada esta deve ser pronta Os medos tanto do paciente (incapacidade mental dependecircncia natildeo comunicaccedilatildeo insufi ciecircncia respiratoacuteria) quanto dos familiares (doenccedila hereditaacuteria estado terminal) devem ser cuidadosamente valorizados para um melhor preparo para as situaccedilotildees mais angustiantes como perda da locomoccedilatildeo sonda enteral respirador e entubaccedilatildeo orotraqueal

Cuidado ao Cuidador

Cuidadores de pessoas com ELA frequumlentemente esposa(o) filha(o) observam que sua dedicaccedilatildeo afeta sua sauacutede e estilo de vida durante toda a evoluccedilatildeo da doenccedila e ateacute mesmo apoacutes o oacutebito de seu ente queridoPor definiccedilatildeo cuidador eacute a pessoa que acompanha o paciente em todos os seus dias praticamente em quase todos os seus momentos lidando natildeo soacute com as necessidades fiacutesicas mas sobretudo com as psicoloacutegicasMais da metade dos cuidadores apresentam alteraccedilatildeo do sono e depressatildeo Cerca de 75 deles natildeo recebem qualquer outro tipo de ajuda de familiaresEacute essencial que os cuidadores tenham uma preocupaccedilatildeo com a sua proacutepria sauacutede Eles devem procurar orientaccedilotildees em associaccedilotildees especiacuteficas e apoio psicoloacutegico Sobretudo eles devem aprender a solicitar ajuda

Aspectos Legais e Eacuteticos

A ELA proporciona fortes desafios emocionais e eacuteticos para os profissionais meacutedicos A frustraccedilatildeo com os sistemas de sauacutede incapazes de dar uma qualidade de vida digna para os pacientes faz frequumlentemente o terapeuta questionar a validade de prolongar uma vida que na verdade eacute um prolongamento de sofrimento tanto do paciente quanto da famiacutelia Dessa forma eacute vaacutelido discutir a suspensatildeo do tratamento se esse for o desejo da famiacutelia e do pacienteNecessita-se portanto de um trabalho de equipe coordenado para dar subsiacutedios e acircnimos necessaacuterios ao paciente cuidador e famiacutelia

Referecircncias 1) Allison J Campbell IL Morahan G Mandell TE Harrison LC Miller JFAP Diabetes in transgenic mice resulting from over-expression of class I histocompatibility molecules in pancreatic beta cells Nature 1988 339 529-33

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

2) Appel SH Smith RG Engelhardt JI Stefani E Evidence for autoimmunity in amyotrophic lateral sclerosis Journal of Neurological Sciences 1993 118 169-174 3) Bradley SG Good P Rasool CG Adelman LS Morphometric and histochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol 198314 267-77 4) Dalchan R Kirkley J and Fabre JW Monoclonal antibody to a human leukocyte specifi c membrane glycoprotein probably homologous to the leucocyte common ( L-C ) antigens of the rat Eur J Immunol 1980 10 737-744 5) Hanyu N Oguchi K Yanagisawa N Tsukagoshi H Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis Morphometric studies of cervical ventral roots J Neurol Sci 1982 55 99-115 6) Julien R amp Ferrer X Multiple sclerosis an overview Biom Pharmacotherapy 1989 43 335-46 7) Kawamata T Akiyama H Yamada T McGeer PL Immunologic reactions in amyotrophic lateral sclerosis brain and spinal cord tissue American Journal of Pathology 1992 140 691-707 8) Lampson LA Kushner PD Sobel RA Major histocompatibility complex antigen expression in the affected tissues in amyotrophic lateral sclerosis Ann Neurol1990 28 365-72 9) Matis L Glimcher L Paul W Schwartz R Magnitude of response of histocompatibility-restricted T-cell clones is a function of the product of the concentrations of antigen and Ia molecules Proc Natl Acad Sci USA 1983 80 6019-6022 10) Mazzuca M Lhermitte M Lafi tte Poussel P Use of lectins for detection of glycoconjugates in the glandular cells of the human bronchia mucosa Histochem Cytochem 1982 30 956-966 11) Pollard JD McCombe PA Baverstock J Gatenby PA Mc Leod JG Class II antigen expression and T lymphocyte subsets in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy J of Neuroimmunology 1986 13 123-34 12) Scarpini E Lisak RP Beretta S Velicogna M Doronzo R Moggio M Jann S Scarlato G Quantitative assesment of class II molecules in normal and pathological nerves Brain 1990 113 659-67513) Schroder HD Olsson T Solders G Kristensson K Link H HLA-DR expressing cells and T-lymphocytes in sural nerve biopsies Muscle amp Nerve 198811 864-70 14) Shy ME Immunological aspects of motor neuron disease Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis 1991 68 241-56 15) Snider WD amp Johnson EM Neurotrophic molecules Annals of Neurology 1989 26 489-506 16) R amp Bradley WG Amyotrophic lateral sclerosis part 2 Etiopathogenesis Ann Neurol 1985 18 419-31 17) Taniuchi M Clark HB Johnson EM Induction of nerve growth factor receptor in Schwann cells after axotomy Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 4094-8 18) Traugott U amp Raine CS Evidence for antigen presentation in situ by endothelial cells and astrocytes Neurol Sci 1985 69 365-70 19) Troost D Van Den Oord JJ DE Jong JMBV Immunohistochemical characterization of the inflammatory infi- ltrate in amyotrophic lateral sclerosis Neuropathol Appl Neurobiol 1990 16 401-1020) Urban ND amp Zier KS Negative signal transmission through class II molecules on activated T cells Human Immunology 1991 31 170-79 21) Younger DS Rowland LP Latov N et al Motor neuron disease and amyotrophic

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36

lateral sclerosis relation of high CSF protein content to paraproteinemia and clinical syndromes Neurology 1990 40 595-99 22) Freitas C Sobre um caso de Esclerose Lateral Amiotroacutefica Brazil-Meacutedico ano XXIII num 42 paacuteg 421-22 1909 23) Silva RM Mal de Charcot (a respeito de um caso de iniacutecio bulbar) Tese apresentada agrave Faculdade de Medicina de Porto Alegre Typografi a Mercantil 1916 91 24) Vianna G Em torno de dois casos de Esclerose Lateral Amyotroacutephica (moleacutestia de Charcot) Cliacutenica Neuroloacutegica ndash liccedilotildees 1ordf ed Livraria Globo Porto Alegre 1925 p 219-36