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UNICRUZ – UNIVERSIDADE DE CRUZ ALTA
UNIJUÍ – UNIVERSIDADE REGIONAL DO NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU
EM ATENÇÃO INTEGRAL À SAÚDE
CRISTIANE LÜDTKE HEUSER
ESTUDO SOBRE O PEELING DE ÁCIDO GLICÓLICO
70% ASSOCIADO AO PEELING DE 5-
FLUOROURACIL 5% COMPARADO AO USO
TÓPICO DE 5-FLUOROURACIL 5% CREME NO
TRATAMENTO DAS CERATOSES ACTÍNICAS: UM
ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
2018
ESTUDO SOBRE O PEELING DE ÁCIDO GLICÓLICO 70% ASSOCIADO AO
PEELING DE 5-FLUOROURACIL 5% COMPARADO AO USO TÓPICO DE 5-
FLUOROURACIL 5% CREME NO TRATAMENTO DAS CERATOSES
ACTÍNICAS: UM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
Por
CRISTIANE LÜDTKE HEUSER
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Atenção Integral à Saúde, da Universidade de Cruz Alta (UNICRUZ, RS), em associação ampla à Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul (UNIJUI, RS), como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre em Atenção Integral à Saúde.
Orientadora: Profª. Drª. Janice de Fátima Pavan Zanella
Co-Orientadora: Profª. Drª. Eliane Roseli Winkelmann
Ijuí - RS, Brasil 2018
Catalogação na Publicação
Ginamara de Oliveira Lima
CRB10/1204
H595e Heuser, Cristiane Lüdtke. Estudo sobre o peeling de ácido glicólico 70% associado ao peeling de 5-fluorouracil 5% comparado ao uso tópico de 5-fluorouracil 5% creme no tratamento das ceratoses actínicas: um ensaio clínico randomizado / Cristiane Lüdtke Heuser. – Ijuí, 2018.
78 f.: il. ; 30 cm.
Dissertação (mestrado) – Universidade de Cruz Alta / Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul (Campus Ijuí). Atenção Integral à Saúde.
Orientadora: Profª. Drª. Janice de Fátima Pavan Zanella. Co-Orientadora: Profª. Drª. Eliane Roseli Winkelmann
. 1. Ceratose actínica. 2. Membros superiores. 3 Peeling. 4. Raios ultravioleta. 5. fluorouracil. I. Zanella, Janice de Fátima Pavan. II. Winkelmann, Eliane Roseli. III. Título.
CDU: 687.5:616.5
UNIVERSIDADE DE CRUZ ALTA E UNIVERSIDADE REGIONAL D O NOROESTE DO ESTADO DO RIO GRANDE DO SUL
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO SENSU EM
ATENÇÃO INTEGRAL À SAÚDE
A Comissão Examinadora, abaixo assinada,
aprova a Dissertação de Mestrado
ESTUDO SOBRE O PEELING DE ÁCIDO GLICÓLICO 70% ASSOCIADO A 5-FLUOROURACIL 5% COMPARADO AO USO
TÓPICO DE 5-FLUOROURACIL 5% CREME NO TRATAMENTO DAS CERATOSES ACTÍNICAS: UM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
elaborada por:
Cristiane Ludtke Heuser
Como requisito parcial para a obtenção do grau de
Mestre em Atenção Integral à Saúde
_________________________________________ Profª. Drª. Janice de Fátima Pavan Zanella
(Orientadora)
_________________________________________ Profª. Drª. Eliane Roseli Winkelmann
(Coorientadora)
COMISSÃO EXAMINADORA
________________________________________
Prof. Dr. Renan Rangel Bonamigo – (UFRGS/ UFCSPA)
Profª. Drª. Carine Cristina Callegaro - (UFSM)
_________________________________________
Profª. Drª. Janaina Coser - (UNICRUZ)
Ijuí (RS), 30 de maio de 2018
1
“Feliz aquele que transfere o que sabe e aprende o que ensina”
Cora Carolina.
Dedico este trabalho ao meu querido marido Guilherme Galante Heuser, mestrando em Atenção Integral à Saúde, que, junto com o Antônio, são os alicerces e os amores da minha vida.
Dedico também aos meus pais, Mário e Janete, sempre compreensíveis com minhas ausências ao longo destes dois anos e meio.
2
AGRADECIMENTOS
Agradeço muito a minha professora orientadora Janice de Fátima Pavan Zanella, que,
apesar da distância Ijuí - Cruz Alta, não poupou esforços para me auxiliar nesta longa e
árdua jornada. Sou muito grata pelos conhecimentos compartilhados e pela atenção a
mim dedicada.
À professora Eliane Roseli Wilkelmann, minha co-orientadora, que me guiou desde a
escolha do tema para esta dissertação até sua defesa. Com certeza foi o pilar de sustento
deste estudo pois enfrentou comigo todas as dificuldades e acreditou no meu potencial
de trabalho, me estimulando sempre. Agradeço por me permitir aprender tanto contigo e
pela tua disponibilidade imensurável.
Ao diretor clínico Dr. Edson Ristow e à diretora executiva Rosane Schiavo, por
permitirem o desenvolvimento da pesquisa no âmbito do Hospital Bom Pastor de Ijuí.
À Sra. Ana Denque, secretária do Hospital Bom Pastor, que me auxiliou na
organização do fluxo de pacientes na recepção do Hospital.
À Sra. Camila Martins Borges, cuja participação ativa em diversas etapas deste
trabalho, com sua eficiência costumeira, tornou a tarefa menos árdua.
À Júlia Casagrande, estagiária e acadêmica de Fisioterapia, pela inestimável ajuda
com a digitação dos dados.
E, ao médico Guilherme Galante Heuser, meu marido e meu forte braço amigo
sempre e durante todo o estudo. Além de me auxiliar na execução do trabalho com a
aplicação dos peelings nos pacientes do estudo e compreender minha ausência, foi meu
grande incentivador e motivador ao longo de toda esta jornada.
3
SUMÁRIO
RESUMO..........................................................................................................................05
ABSTRACT.....................................................................................................................06
LISTA DE ABREVIATURAS........................................................................................07
LISTA DE APÊNDICES.................................................................................................08
LISTA DE ANEXOS.......................................................................................................09
APRESENTAÇÃO...........................................................................................................10
1. INTRODUÇÃO............................................................................................................11
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA...................................................................................13
2.1 Ceratoses Actínicas......................................................................................................13
2.2 Epidemiologia..............................................................................................................14
2.3 Fatores de Risco...........................................................................................................14
2.4 Patogenicidade.............................................................................................................15
2.5 Diagnóstico..................................................................................................................16
2.6 Aspectos Preventivos...................................................................................................17
2.7 Tratamentos..................................................................................................................18
2.7.1 Imiquimode...........................................................................................................18
2.7.2 Mebutato de Ingenol.............................................................................................19
2.7.3 Diclofenaco de Sódio............................................................................................19
2.7.4 Colchicina.............................................................................................................20
2.7.5 Terapia Fotodinâmica...........................................................................................20
2.7.6 Tratamento Oral....................................................................................................21
2.7.7 5-Fluorouracil........................................................................................................21
2.7.8 Peelings.................................................................................................................23
2.7.9 Criopeeling............................................................................................................25
3. OBJETIVOS.................................................................................................................27
3.1 Objetivo Geral..............................................................................................................27
3.2 Objetivos Específicos...................................................................................................27
4. MANUSCRITO CIENTÍFICO...................................................................................28
CONSIDERAÇÕES FINAIS..........................................................................................55
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS...........................................................................57
APÊNDICE 1....................................................................................................................68
APÊNDICE 2....................................................................................................................72
4
ANEXO 1........................................................................................................................74
5
RESUMO
Introdução: O uso do 5-fluorouracil (5-FU) 5% creme e o peeling de ácido glicólico
(AG) 70% associado ao peeling de 5-FU 5% são alternativas para o tratamento de
ceratoses actínicas (CAs) em membros superiores. O primeiro é considerado tratamento
tópico padrão ouro enquanto que o último, proposto mais recentemente, ainda possui
poucos estudos na literatura a respeito de sua eficácia no tratamento das lesões actínicas.
Objetivos: Comparar a eficácia do peeling de AG 70% associado ao peeling de 5-FU
5% em relação ao uso de 5-FU 5% creme no tratamento de CAs em membros
superiores. Métodos: Ensaio clínico randomizado controlado em que 17 membros
superiores foram randomizados para o tratamento com peeling de AG 70% seguido do
peeling de 5-FU 5% e 17 membros superiores submetidos ao tratamento com 5-FU 5%
creme. Os peelings foram aplicados em consultório médico, pelo médico assistente, a
cada 15 dias e, a aplicação de 5-FU 5% creme foi realizada pelo próprio paciente em
seu domicílio, 2 vezes ao dia por 15 dias, com nova aplicação (2 vezes ao dia por 15
dias) em 15 dias. Os pacientes foram acompanhados por 60 dias. Como desfecho, foram
avaliados o número e o tamanho das CAs no início e após o tratamento. Os efeitos
colaterais dos tratamentos propostos também foram avaliados, porém estes durante e
após o término do tratamento. Resultados: Na análise, entre o momento pré e pós
intervenção, foi observada uma melhora significativa tanto no tratamento com peeling,
quanto no tratamento com 5-FU 5% creme. Houve uma redução significativa de 75% e
85,71% no número médio de lesões e de 74,5% e 85,71% no tamanho das mesmas, nos
membros superiores dos pacientes tratados com peeling e 5-FU 5% creme (p ≤ 0,001),
respectivamente. No entanto, nenhum dos tratamentos foi superior ao outro em relação à
eficácia, não havendo diferença significativa (p ≥ 0,05) entre os tratamentos, tanto no
momento pós intervenção, assim como na diferença entre os momentos pré e pós
intervenção, quanto ao número e ao tamanho de lesões. Ambos os tratamentos
evidenciaram poucos e similares efeitos colaterais similares nas quatro avaliações
quinzenais realizadas, sendo que nenhum paciente abandonou o estudo por gravidade
dos sintomas. Conclusão: Conclui-se que tanto o peeling de AG 70% associado ao
peeling de 5-FU 5%, assim como o 5-FU 5% creme são métodos eficazes para o
tratamento de CAs em membros superiores. No entanto, não foi identificada a
superioridade de um tratamento em relação ao outro. Palavras-chave: ceratose actínica;
membros superiores; peeling; raios ultravioleta; 5- fluorouracil.
6
ABSTRACT
Introduction: The use of 5% 5-fluorouracil cream and 70% glycolic acid peeling
associated with 5-fluorouracil 5% peeling are alternatives for the treatment of actinic
keratosis in the upper limbs. The former is considered gold standard topical treatment
whereas the latter, more recently proposed, still has few studies in the literature
regarding its efficacy in the treatment of actinic lesions. Objetive: To compare the
effectiveness of 70% glycolic acid peeling associated with 5% 5-fluorouracil peeling in
relation to the use of 5% 5-fluorouracil cream in the treatment of actinic keratosis in the
upper limbs. Methods: Randomized controlled trial in which the 17 upper limbs were
randomized to treatment with 70% glycolic acid peeling followed by 5% 5-FU peeling
and 17 upper limbs received 5% 5-FU cream for the treatment. Peelings were applied in
a doctor's office by the attending physician every 15 days and the application of 5% 5-
FU cream was performed by the patient himself at his home twice a day for fifteen days,
with a new application (twice a day for 15 days) in 15 days. The patients were followed
for 60 days. As a result, the number and size of actinic keratosis were evaluated at
baseline and after treatment. The side effects of the proposed treatments were also
evaluated, but these were during and after the end of the treatment. Results:
In the analysis, between the pre and post intervention moments, a significant
improvement was observed both in the treatment with peeling, and in the treatment with
5-FU 5% cream. There was a significant reduction of 75% and 85.71% in the mean
number of lesions and of 74.5% and 85.71% in their size, in the upper limbs of patients
treated with peeling and 5-FU 5% cream (p ≤ 0.001), respectively. However, none of
the treatments were superior to the other in relation to efficacy, and there was no
significant difference (p ≥ 0.05) between the treatments, both at the post-intervention
moment, as well as in the difference between the pre and post intervention moments, of
number and size of lesions. Both treatments had few and similar side effects in the four
biweekly evaluations performed, and no patient left the study because of the severity of
the symptoms. Conclusion: It is concluded that both the 70% AG peeling associated
with the 5-FU 5% peeling as well as the 5-FU 5% cream are effective methods for the
treatment of CAs in the upper limbs. However the superiority of one treatment over the
other was not identified.
Keywords: actinic keratosis; peeling; ultraviolet rays; upper limbs; 5-fluorouracil.
7
LISTA DE ABREVIATURAS
5-FU – 5-Fluorouracil
AG – Ácido glicólico
AHA – Alfa-hidróxi-ácidos
ALA – Ácido 5-aminolevulínico
ATA - Ácido tricloroacético
CA – Ceratose actínica
CBC – Carcinoma basocelular
CEC – Carcinoma escamocelular
CPNM – Câncer de pele não melanoma
DCP – Dímeros ciclobutano-pirimidina
DS – Diclofenaco de sódio
DNA - Ácido desoxirribonucleico
FDA – Food Drug Administration
MAL – Metalaminolevulinato
MebIng – Mebutato de ingenol
MCR – Microscopia Confocal Reflectante
TFD – Terapia fotodinâmica
RNA – Ácido ribonucleico
RUV – Radiação ultravioleta
UVA – Ultravioleta A
UVB – Ultravioleta B
8
LISTA DE APÊNDICES
APÊNDICE 1 - Ficha de Identificação e Avaliação Clínica
APÊNDICE 2 – Ficha de Avaliação da Segurança do Tratamento
9
LISTA DE ANEXOS
ANEXO 1 – Carta de aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa
10
APRESENTAÇÃO
Esta dissertação é composta de uma breve introdução a respeito do tema
abordado, após é reiterado com uma revisão bibliográfica e posteriormente são
apresentados os objetivos do estudo. Os resultados são apresentados na forma de
manuscrito, inseridos no item MANUSCRITOS CIENTÍFICOS. As seções Materiais e
Métodos, Resultados, Discussão, Conclusão e Referências, encontram-se descritas no
próprio manuscrito e representam a íntegra deste trabalho. As CONSIDERAÇÕES
FINAIS, incluídas ao final desta dissertação, apresentam comentários gerais acerca do
trabalho realizado e sobre o manuscrito científico. O item REFERÊNCIAS refere-se
somente às citações que aparecem nos itens INTRODUÇÃO e REVISÃO DE
LITERATURA desta dissertação.
11
1 – INTRODUÇÃO
As ceratoses actínicas (CAs) são lesões frequentemente vistas na prática
dermatológica. Alguns estudos evidenciam prevalência geral destas lesões entre 11 a
25% e até 60% em indivíduos acima dos 40 anos de idade no hemisfério sul
(STOCKFLETH et al., 2008; MEMON et al., 2001). Em uma pesquisa com visitas ao
dermatologista nos Estados Unidos de 1993 a 2010, a CA foi o principal diagnóstico em
pacientes com idade superior a 45 anos (BETTENCOURT, 2016). Na Austrália, país
em que as taxas de CAs e de câncer de pele são as mais freqüentes do mundo, a
prevalência chega em torno de 40 a 50% em indivíduos maiores de 40 anos de idade
(SALASCHE, 2000). No Brasil, segundo dados da Dermatologia (2006) as CAs
representam o principal motivo de consulta em serviços de Dermatologia (17,2%),
quando se trata de pacientes maiores de 65 anos de idade. Esta pesquisa também
demonstrou variações de acordo com a região do país; as CAs representaram 2,89% dos
diagnósticos na região Norte e 7,4% na região Sul.
Além da alta prevalência, é importante ressaltar que as CAs acometem mais
indivíduos expostos cronicamente à radiação ultravioleta (RUV) e são conhecidas
também como lesões pré-câncer, pois tem o potencial de evoluir para câncer de pele do
tipo não melanoma (CPNM). Em geral, os estudos mostram riscos variados de
progressão para carcinoma escamocelular (CEC) de 0,025 a 1% até 16 a 20% de todas
as CAs, ficando um consenso em torno de 10 a 15% (SCHWARTZ et al., 2008;
STOCKFLETH et al., 2008; MEMON et al., 2001).
O diagnóstico e o tratamento precoce da CA são fundamentais para evitar a
progressão para o CPNM, enfermidade que exige maior complexidade no tratamento.
As CAs predominam em áreas expostas ao sol, como face, couro cabeludo e membros
superiores. Nestes as CAs são, em geral, múltiplas, e seguem um plano de continuidade
(campo de cancerização), tornando o tratamento ainda mais desafiador.
Nos consultórios dermatológicos, entre os inúmeros tratamentos propostos para
CAs múltiplas em membros superiores, o 5-fluorouracil (5-FU) 5% creme é uma opção
eficaz e amplamente utilizada por sua ação quimioterápica. No entanto outras
modalidades terapêuticas estão sendo estudadas e ainda são pouco empregadas, como os
peelings químicos.
12
A literatura sobre peelings químicos é extensa e periodicamente apresenta
artigos de atualização e recomendações, porém os estudos com desenhos adequados e
de qualidade metodológica elevada ainda são raros. Além disso, as evidências de
eficácia são limitadas e muitas controvérsias persistem pela escassez de estudos
controlados, randomizados, com padronização de indicações versus agentes e técnica de
aplicação (BAGATIN; HASSUN; TALARICO, 2009). É considerada uma técnica
recente e ainda pouco utilizada nos consultórios médicos para tratamento de
determinadas afecções cutâneas, como o fotodano. São poucos os estudos disponíveis
na literatura científica que comparam o uso do peeling com outras técnicas para o
tratamento de CAs.
Diante disso, este estudo vem com o objetivo de comparar a eficácia de um
tratamento já extensamente usado com um tratamento mais recente, porém pouco
estudado para CAs múltiplas em membros superiores, ou seja, comparar a eficácia do
peeling de ácido glicólico (AG) 70% associado ao peeling de 5-FU 5% em relação ao
uso de 5-FU 5% creme no tratamento de CAs em membros superiores.
13
2- REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Ceratoses Actínicas
Descritas por Dubreuilh em 1826, as CAs ou queratoses actínicas/solares são
uma das dermatoses mais vistas nos consultórios dermatológicos (CASTRO et al.,
2006). Grande parte delas é encontrada em áreas da pele que receberam exposição solar
crônica, como face e couro cabeludo, pescoço, colo, antebraços e mãos (COHEN,
2010).
Conhecida como uma condição comum em trabalhadores rurais, a CA pode se
manifestar como uma lesão clinicamente detectável, mas também como uma lesão
subclínica e, portanto, não visível dentro de uma área de pele danificada (EMILIO et al.,
2016). Ao longo do tempo, as CAs podem se resolver, permanecer estáveis, ou
progredir (POMERANTZ et al., 2015). Padrões de expressão gênica e análise
histopatológica sugerem que as CAs fazem parte de uma doença contínua, começando
com a pele danificada pelo sol subclinicamente e, finalmente, levando ao
desenvolvimento potencial de CEC, um tipo de CPNM. Embora essa progressão não
possa ser predita, a maioria dos CECs surge de CAs contíguas e concomitantes
(BETTENCOURT, 2016). De acordo com Pomerantz et al. (2015), a taxa de
transformação para CEC é em torno de 0,1% a 0,6% de lesão por ano. Dréno et al.
(2014) identificaram o risco de progressão ao longo de um período de 10 anos para
pacientes com múltiplas CAs estimado em 10%. Segundo Dohil (2016) cerca de
0,025% a 16% das lesões pode evoluir para CEC invasivo, mas este índice pode variar
de acordo com idade, sexo, grau de exposição crônica aos RUV e localização da lesão.
Alguns autores consideram a CA como o estágio precoce de um continuum biológico
que varia de CEC in situ até CEC invasivo. Nos indivíduos portadores de CAs é comum
também o aparecimento de outras lesões associadas à exposição solar, como o
carcinoma basocelular (CBC), um tipo de CPNM e, com menor freqüência, o melanoma
(SALASCHE, 2000).
Acredita-se que a displasia surja pela ação da RUV, que causa alterações no
ácido desoxirribonucleico (DNA), mutações no gene supressor de tumores p53 e
imunossupressão local e sistêmica (HASHIM et al., 2016).
Em determinados casos as lesões podem regredir espontaneamente, mas sabe-se
que em pessoas que já possuíam CA previamente há maior chance de aparecerem novas
lesões (WERNER et al., 2013).
14
2.2 Epidemiologia
As CAs são lesões consideradas frequentes, porém sua prevalência varia
consideravelmente e está estimada em 1,4 a 25% da população (TENNVALL et al.,
2015). São mais comuns no sexo masculino, com prevalência de 15,4% a 34% nos
homens e 5,9% a 18,2% em mulheres, de 40 e 70 anos de idade, respectivamente. No
hemisfério sul, a prevalência pode chegar a 40-60% da população idosa com fototipo
claro. Estima-se uma frequência de 5% desta condição nos franceses (DRÉNO et al.,
2014). Na Europa a prevalência varia entre 11 e 25% em pessoas maiores do que 40
anos de idade (EMMERT et al., 2016). Nos Estados Unidos, ao longo de um período de
10 anos (1990-1999), a CA foi diagnosticada em mais de 47 milhões de visitas e foi
encontrado em 14% de todos os pacientes que visitaram os dermatologistas (KIRBY et
al., 2015). De acordo com a Dermatologia (2006), a CA foi o quarto mais frequente
diagnóstico entre 57.343 consultas, ocorrendo em 5,1% dos atendimentos, variando
entre 7,4% na região Sul e 2,9% na região Norte.
2.3 Fatores de Riscos
Diversos fatores de riscos já são conhecidos para o aparecimento das CAs, sendo
a exposição à RUV cumulativa o mais importante. Outros fatores de risco incluem o
aumento da idade, sexo masculino, calvície, cor da pele (fototipos I-III de FitzPatrick)
(WOLFF et al., 2008), imunossupressão e infecções por vírus do papiloma humano.
Variantes genéticas comuns (genes IRF4, MC1R e TYR) também têm demonstrado
aumentar a susceptibilidade à CA (JACOBS et al., 2015). Da mesma forma,
transplantados de órgãos possuem maior chance de adquirir CAs por causa de sua
exposição a medicamentos imunossupressores. Estes pacientes têm 65 a 250 mais vezes
de evoluir para CEC do que a população geral, tornando-se imprescindível o tratamento
das CAs, para impedir sua progressão para carcinoma (MOHANNA; HOFBAUER,
2015). Os fatores de risco mais associados para o surgimento de CA estão apresentados
na figura 1.
15
2.4 Patogenicidade
O mecanismo de patogênese das CAs envolve a exposição solar crônica. Os
raios ultravioleta B (UVB) (290-320 nm) são diretamente absorvidos pelo ácido
desoxirribonucleico (DNA), produzindo produtos tais como dímeros de ciclobutano
pirimidina (DCP). Se não forem reparados, estes produtos podem causar mutações.
Além disso, tanto a própria radiação UVB como a radiação ultravioleta A (UVA) (320-
400 nm), absorvidas por vários cromóforos da pele, podem resultar na produção de
espécies de oxigénio reativas. Através desse estresse oxidativo, acredita-se que ocorram
danos indiretos no DNA, que podem desempenhar um papel na promoção de tumores.
Através de estresse oxidativo contínuo e acumulação de mutações, processos como a
proliferação, diferenciação e apoptose podem falhar, não respondendo a células
sinalizadoras normais. Assim as células anormais podem crescer em colônias
displásicas e, eventualmente, evoluir para a malignidade (ERLENDSSON et al., 2016).
Figura 1. Fatores de risco para o desenvolvimento de ceratose actínica.
(DIDONA et al., 2018)
16
2.5 Diagnóstico
O diagnóstico das lesões é essencialmente clínico. As lesões podem se
manifestar como máculas, pápulas ou placas queratósicas com descamação superficial e
base eritematosa. A maioria das lesões é assintomática, mas em alguns casos pode haver
sintomas como o prurido e ardência (BOBYR et al., 2016). Ao redor das CAs visíveis
podem existir áreas de dano solar não visível (lesões subclínicas), propensas ao
desenvolvimento de lesões de CAs visíveis ou recorrentes e de lesões de câncer de pele,
conhecidas como campo de cancerização (DRÉNO et al., 2017).
Recentemente, estão disponíveis alguns sistemas de classificação clínica para
categorizar as lesões de CA. A classificação de Olsen permite estratificar CA com base
na espessura total de lesões individuais. Neste esquema, as lesões de grau um são
ligeiramente palpáveis, lesões de grau dois são moderadamente espessas e lesões de
grau três são muito espessas e hiperqueratósicas (SCHMITZ et al., 2016). Em 2006, o
uso da dermatoscopia como método complementar no diagnóstico de CAs foi descrito
por Zalaudek et al. (2006). Os principais achados dermatoscópicos incluem eritema,
uma forte “pseudo-rede” rosa a vermelha que envolve os folículos pilosos; descamação
superficial branca a amarela; vasos finos, lineares e ondulados ao redor dos folículos
pilosos; e tampões ceratóticos amarelados nas aberturas dos folículos pilosos e/ou
circundados por um halo esbranquiçado. Em 95% dos casos, esses recursos combinados
produzem um tipo de aparência de “morango” (CASARI; CHESTER; PELLACANI,
2018).
Em determinados casos, o diagnóstico clínico necessita ser complementado por
exame anatomopatológico. Este, por sua vez, evidencia os achados como proliferação
desregulada de queratinócitos e arquitetura epitelial anormal (EMMERT et al., 2016).
Assim como na clínica, histologicamente as lesões actínicas também podem ser
classificadas como: hipertrófica, bowenóide, atrófica, acantolítica, epidermolítica,
liquenóide e/ou pigmentada (BOBYR et al., 2016). Ulrich et al. (2007) introduziu um
esquema de classificação histológica que agora é comumente usado para classificar
lesões de CA, que é baseado na extensão de queratinócitos atípicos na epiderme. Na
classe CA I (leve), os queratinócitos atípicos são restritos às camadas basal e suprabasal,
limitados ao terço inferior da epiderme. Na classe CA II (moderada), os queratinócitos
atípicos estendem-se aos dois terços inferiores da epiderme. No grau CA III (grave), a
atipia é encontrada em toda a espessura da epiderme, e é equivalente a lesões
denominadas de CEC in situ (SCHMITZ et al., 2016).
17
A microscopia confocal de reflectância e fluorescência in vivo (MCR) tem sido
utilizada para avaliação das características morfológicas do CPNM, mas parâmetros de
avaliação da MCR para o diagnóstico de CAs também têm sido relatados. Ela gera
secções horizontais de pele numa resolução comparável à histologia de rotina e no caso
das CAs, realça os achados como paraceratose, desarranjo arquitetônico e pleomorfismo
dos queratinócitos. É alternativa diagnóstica não invasiva nos casos em que o
diagnóstico clínico não é suficiente e a biópsia em vários pontos no campo de
cancerização não é possível. Em estudo cego realizado por dois investigadores
independentes, 97,7% de todas as amostras de pele foram identificadas como CA e
2,3% foram incorretamente identificadas como pele normal, usando a MCR (ULRICH
et al., 2007).
2.6 Aspectos Preventivos
Em relação à prevenção das CAs, existem algumas formas de evitar ou reduzir o
seu aparecimento. Alguns estudos evidenciam o papel do uso de retinóides tópicos e
sistêmicos (isotretinoína, acitretina, etretinato). O mecanismo pelo qual estes atuam na
prevenção e tratamento não está totalmente elucidado, entretanto sabe-se que
demonstram propriedades antiproliferativas, promovem a diferenciação celular,
interferem no processo de iniciação tumoral, reduzem a regulação dos proto-oncogens,
aumentam a expressão da p53 e caspases pró-apoptóticas e sensibilizam os
queratinócitos à apoptose (IANHEZ et al., 2013).
Além disso, a necessidade da fotoproteção é uma realidade irrefutável. Diversos
estudos evidenciam que o uso adequado e regular de fotoprotetores reduz o número de
casos de CA e CEC. Isto é alcançado com uso de filtros solares orgânicos ou
inorgânicos, com proteção tanto para raios UVA como para raios UVB (BALOGH et
al., 2011).
Estudos recentes mostram que o uso do filtro solar FPS 100 associado à fotoliase
traz um incremento à fotoproteção convencional pela possibilidade de reparar o dano já
estabelecido no DNA celular. A fotoliase é uma enzima presente em praticamente todos
os seres vivos expostos à luz (com exceção dos mamíferos placentários) e mostrou
remoção de 40-45% dos dímeros do DNA da pele humana irradiada com RUV. Ela liga-
se aos DCPs e, a exposição do complexo fotoliase-DCPs à RUV converte as pirimidinas
18
dimerizadas para sua estrutura original, combatendo este processo de carcinogênese
(RSTOM et al., 2014).
Há estudos randomizados que mostram que a dieta com baixo teor de gordura
diminui a incidência das CAs. O uso de óleo de peixe e o hábito de ingerir vinho tinto,
pela presença do resveratrol, também podem atuar como agentes quimiopreventivos no
desenvolvimento de CAs. O uso de anti-inflamatórios não esteroides em alguns estudos
evidenciam ação quimiopreventiva no desenvolvimento de CAs e CEC (BERMAN;
COHEN; AMINI, 2012).
Devido ao aumento da incidência de CPNM em todo o mundo e ao risco
reconhecido de transformação da CA em CEC, a detecção precoce e o tratamento da CA
são necessários. Até o momento, não há um algoritmo de tratamento específico de
terapias de primeira e segunda linha pela falta de estudos comparativos, que levem em
consideração as características dos pacientes (tipo e número de lesões, área anatômica
envolvida, comorbidades do paciente, disponibilidade de recursos e experiência do
dermatologista) (CANTISANI et al., 2016).
2.7 Tratamentos
Vários tipos de tratamento podem ser propostos para a cura da CA, impedindo
sua evolução para CEC. A escolha da opção terapêutica deve considerar a área a ser
tratada, o número e a extensão da lesão, as comorbidades do paciente, o custo e a
incidência de efeitos adversos (SEGATTO et al., 2013). No entanto, até o momento não
há um guideline formal para o tratamento das CAs (ABDALLA; RSTOM;
PASCHOAL, 2014).
Em lesões isoladas e hiperceratóticas, os métodos mais comumente eleitos são a
excisão, a eletrocauterização, a dermoabrasão, a curetagem e a crioterapia. Já lesões
mais extensas e de campo de cancerização, por sua vez, podem exigir a aplicação de
imiquimode 5% creme, mebutato de ingenol (MebIng) 0.015% e 0.05% gel, diclofenaco
de sódio (DS) 3% gel, colchicina 0.5% e 1% gel, terapia fotodinâmica (TFD),
tratamentos orais, 5-FU 5% creme, peelings químicos ou criopeeling (COSTA et al.,
2015; BAGATIN; HASSUN; TALARICO, 2009).
19
2.7.1 Imiquimode
O imiquimode, um análogo nucleosídeo sintético da família das
imidazoquinolinas, ativa receptores Toll-like 7 e 8, levando à indução da resposta imune
inata. Essa resposta aumenta o interferon, o fator de necrose tumoral e as interleucinas 1
e 12 e estimula ainda mais uma resposta imune adquirida através da ativação de células
TH1 (UROSEVIC et al., 2003). A aplicação tópica de imiquimod induz o IFNα dentro
de lesões de CA e, subsequentemente, desencadeia essa resposta imune inata e
adaptativa (TORRES et al., 2007). Aprovado pelo Food Drug Administration (FDA)
para tratamento de CAs em 2004, o imiquimode 5% creme pode ser aplicado duas vezes
por semana durante 16 semanas ou três vezes por semana por períodos mais curtos.
Recentemente as formulações de 2,5% e 3,75% também são utilizadas, com aplicações
diárias durante duas semanas com um período de descanso de duas semanas seguido por
novo um ciclo de tratamento de duas semanas, com efeitos adversos menores (ASCHE
et al., 2016; BUBNA, 2015).
2.7.2 Mebutato de Ingenol
Obtido pela seiva da planta Euphorbia peplus, o MebIng foi a modalidade
terapêutica mais recentemente aprovada pelo FDA para tratamento de campo de CAs
em áreas contíguas de 25cm² na face, couro cabeludo, tronco e extremidades. Na
Europa é muito utilizado para o tratamento de CAs não hiperceratóticas/hipertróficas da
face e do couro cabeludo. A aplicação da formulação de 0,015% é recomendada
diariamente por três dias consecutivos para a face ou couro cabeludo, enquanto que a
formulação de 0,05% é sugerida uma vez ao dia por dois dias consecutivos para tronco
ou extremidades (VEGTER; TOLLEY, 2014; GRAS, 2013; LEBWOHL et al., 2012).
Seu mecanismo de ação tem sido parcialmente explicado com uma rápida atividade
citotóxica em sua maior concentração e com a ativação do sistema imunológico, em sua
menor concentração (ROSEN et al., 2012). Após o tratamento são observadas baixas
taxas de recorrência de CAs que podem ser justicadas pela longa duração da vigilância
imunológica e pela depuração de clones de células tumorais isoladas no campo da
cancerização (MICALI et al., 2014).
2.7.3 Diclofenaco de sódio
O DS 3% associado ao ácido hialurônico 2,5% também se mostrou eficaz no
tratamento das CAs em estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por veículo
20
gel. O mecanismo de ação do DS não é totalmente compreendido, sendo atribuído a
uma diminuição da formação de metabólitos do ácido araquidônico através da inibição
da enzima ciclooxigenase. Alguns desses metabólitos inibem a apoptose e a vigilância
imunológica e aumentam a angiogênese e a capacidade invasiva das células tumorais.
Ele é aprovado pelo FDA e seu uso é recomendado duas vezes ao dia por 60 a 90 dias.
Os efeitos adversos descritos na literatura incluem prurido, pele seca, eritema e erupção
(SEGATTO et al., 2013).
2.7.4 Colchicina
Colchicina tópica foi usada pela primeira vez para o tratamento de CAs por
Marshall (1968) e poucos estudos sobre a colchicina foram realizados desde então.
Trata-se de um agente antimitótico que se liga às proteínas microtubulares e interfere na
atividade do fuso mitótico, interrompendo a mitose na metáfase, além de inibir a
quimiotaxia de leucócitos polimorfonucleares (MOLAD, 2002; MALKINSON, 1982).
Os efeitos colaterais podem incluir dor abdominal, náusea, vômito, agranulocitose e
anemia aplástica. A aplicação tópica pode causar eritema, edema, crostas e vesículas na
área tratada (LEVY; PHARM; READ, 1991). Foi estudada em concentrações de 0,5 e
1% em gel e foi demonstrado que reduziu as CAs em 77% com resultados estéticos
satisfatórios após o tratamento (AKAR et al., 2001).
2.7.5 Terapia Fotodinâmica
A TFD é uma modalidade de tratamento que induz a citotoxicidade das células
em proliferação de um tumor através de uma fonte de emissão de luz. Esta atividade é
localizada através de um agente fotossensibilizante que pode ser oral ou tópico e dois
agentes fotossensibilizadores são licenciados: ácido 5-aminolevulínico (ALA) e seu
derivado lipofílico, aminolevulinato de metila (MAL) (TOREZAN; NIWA; FESTA
NETO, 2009; SZEIMIES et al., 1996). A MAL é preferida por seu mecanismo de
absorção não saturável, que resulta em maior penetração e, portanto, maior captação
pelas células neoplásicas (MORTON; SZEIMIES; BRATHEEN, 2014). Na
dermatologia, a TFD é usada para o tratamento de tumores de pele pré-malignos e
CPNM, tais como CAs, CBC superficial e doença de Bowen, ou CEC in situ (OZOG et
al., 2016). A TFD mostrou taxas de resposta próximas a 90% em CAs de grau leve e
moderada na face e no couro cabeludo, e essa resposta mostrou-se sustentada por um
ano em 39 a 63% dos pacientes com apenas uma sessão e 78% dos pacientes com duas
21
sessões. Além disso, foram demonstrados uma boa tolerabilidade, efeitos adversos
mínimos com uma curta duração e resultados estéticos muito satisfatórios (GOLD et al.,
2006). O ensaio clínico randomizado que está sendo realizado por Miola et al. (2018)
compara o uso de colchicina 0.5% creme por 10 dias com uma sessão de MAL-TFD em
antebraços de pacientes avaliados clinicamente e biopsiados para histopatologia e
imuno-histoquímica (p53 e Ki67). Nesta pesquisa em andamento se espera que a
colchicina seja superior à MAL-TFD na redução de CAs e na cancerização do campo de
pele, com boa tolerabilidade em ambos os grupos e baixo custo de tratamento (MIOLA
et al., 2018). De acordo com avaliação econômica de 2006, que compara a resposta
clínica, os resultados estéticos e custo da excisão de CBCs, a TFD é uma intervenção
econômica para múltiplas CAs, no entanto, não está disponível na maioria dos serviços
de saúde pública em países em desenvolvimento (CAEKELBERGH et al., 2006).
2.7.6 Tratamento oral
Medicamentos orais também têm sido propostos para o tratamento das CAs,
principalmente quando se trata de múltiplas lesões. Surjana et al. (2012) avaliou 35
pacientes imunocompetentes com pelo menos quatro CAs palpáveis tratados com 500
mg de nicotinamida via oral ou com um placebo correspondente duas vezes ao dia por
quatro meses em couro cabeludo, face e membros superiores. A nicotinamida provou
ser eficaz na redução das lesões, com redução relativa de 35% na contagem aos quatro
meses (p = 0,0006) e mostra promessa para quimioprevenção do CPNM.
Os retinóides também são opções descritas no tratamento de CAs. Há maior
prevalência de estudos envolvendo retinóides sistêmicos (acitretina e etretinato) para as
CAs em conjunto com CEC e CBC, enquanto os retinóides tópicos são preferidos
quando as CAs são avaliadas isoladamente. O ensaio clínico de Smit e Jong (2004)
analisou o uso de acitretina na dose de 0,4 mg/kg/dia por três meses, baseado em
achados histopatológicos e imuno-histoquímicos. Conclui-se que a droga reduziu
significativamente a espessura da epiderme, melhorou o aparecimento de CAs por
alterar a queratinização e resultou em descamação do estrato córneo.
2.7.7 5- Fluorouracil
Relatado primeiramente por Spira et al. (1970), o 5-FU é um medicamento anti-
neoplásico que tem sido usado para tratar as CAs desde a década de 1970, quando foi
aprovado pela FDA para uso tópico dermatológico. É um análogo de pirimidina que se
22
liga e inibe irreversivelmente a timidilato sintetase, bloqueando a reação de metilação
do ácido deoxirudílico para ácido timidílico e causando redução de timina. Isto leva a
uma redução da síntese de DNA e RNA pois a deficiência de timina, particularmente
nas células que crescem rapidamente, leva ao desequilíbrio do crescimento e morte
celular (GUPTA; DAVEY; MCPHAIL, 2005). Em uma epiderme normal age
preferencialmente na CA, seu alvo (LOYAL; ROMANO; PIERSON, 2016). Sua
apresentação comercial é 0,5%, 1%, 2%, 5%, em diferentes veículos (ABDALLA;
RSTOM; PASCHOAL, 2014). O 5-FU 5% creme tem sido usado com bom sucesso em
pacientes com múltiplas CAs, podendo ser utilizado de várias formas
(DERMATOLOGIA, 2006). A mais tradicional é sua aplicação uma a duas vezes ao dia
por um período de duas a três semanas. Este método é bastante eficaz com uma taxa de
cura de até 75% (BERLIN, 2010). A Associação Britânica de Dermatologia, em 2007,
recomenda o seu uso duas vezes por dia durante até seis semanas com eficácia de até 12
meses (nível de evidência A,I) (ABDALLA; RSTOM; PASCHOAL, 2014). O uso
tópico de 5-FU por duas a quatro semanas tem um grau de recomendação II e um nível
de evidência de categoria B com 96% de taxa clínica e 67% de taxa de cura histológica
(GUPTA; DAVEY; MCPHAIL, 2005, STOCKFLETH; KERL, 2006). Sendo assim, é
considerado o tratamento tópico padrão ouro das CAs (ABDALLA; RSTOM;
PASCHOAL, 2014).
Os efeitos adversos mais comuns do uso do 5-FU são irritação, eritema,
ressecamento e sensação de queimadura na pele (SEGATTO et al., 2013). No entanto,
em alguns casos, o tratamento com creme de 5-FU pode resultar em dermatite grave,
por vezes, acompanhada de infecções, prurido, dor e ulceração, que pode durar todo o
tratamento. A inflamação induzida pode ser tão grave que os pacientes eventualmente
param sua aplicação antes do tempo preconizado e a reação de fotossensibilidade
também limita a sua utilização no verão (CHETTY; CHOI; MITCHELL, 2015). A taxa
de recorrência com o tratamento tópico com o 5-FU é de 54% em 12 meses de follow-
up (ISHIOKA et al., 2015).
Uma meta-análise com 26 estudos randomizados individuais ou centralizados
avaliou a eficácia relativa na indução do clareamento completo de lesões de CAs
considerando oito intervenções principais. Esta análise sugeriu que o 5-FU tópico é o
tratamento mais eficaz seguido por ALA-TFD, imiquimode tópico, MebIng, MAL-
TFD, crioterapia, DS com ácido hialurônico tópico e placebo. No entanto, o ranking das
eficácias relativas deve ser interpretado com cautela devido à variabilidade nos
23
parâmetros utilizados para descrever a gravidade das CAs nos estudos incluídos
(GUPTA; PAQUET, 2013). Já outras duas revisões sistemáticas encontraram uma taxa
de eficácia global de aproximadamente 50% do 5-FU na eliminação da CA (ASKEW et
al., 2009; GUPTA; DAVEY; MCPHAIL, 2005).
2.7.8 Peelings
Os peelings químicos foram inicialmente descritos na medicina egípcia, no
papiro de Ebers, em 1550 a.C. Relatórios também são encontrados na literatura antiga
grega e romana. Ao longo dos séculos passados, algumas fórmulas foram transmitidas
pelas populações ciganas. Os dermatologistas começaram a mostrar interesse
por peelings no século XIX (BRODY et al., 2000). São também chamados de
ressurfacing químico, quimioesfoliação ou quimiocirurgia e consistem na aplicação de
um ou mais agentes cáusticos à pele, produzindo uma destruição controlada da
epiderme e sua reepitelialização. Sua popularidade ocorre por propiciar melhoramento
da aparência da pele danificada por fatores extrínsecos, intrínsecos e também por
cicatrizes remanescentes (VELASCO et al., 2004).
O termo peeling se origina do inglês to peel = descamar, pelar, referindo-se à
aplicação de agente químico sobre a pele, que pode provocar a destruição controlada
não só de parte ou da totalidade da epiderme, como também de parte da derme, levando
à esfoliação com remoção de lesões, seguida pela regeneração de novos tecidos
(OREMOVIĆ; BOLANCA; SITUM, 2010; KHUNGER, 2008). São classificados em
quatro grupos de acordo com o nível de profundidade da necrose tecidual provocada
pelo agente esfoliante: 1) Muito superficial: irão afinar ou remover o estrato córneo e
não criam lesão abaixo do estrato granuloso; 2) Superficial: produzem necrose de parte
ou de toda epiderme em qualquer parte do estrato granuloso até a camada de células
basais; 3) Médio: produzem necrose da epiderme e de parte ou toda a derme papilar e 4)
Profundo: produz necrose da epiderme e da derme papilar que se estende até a derme
reticular (GUERRA et al., 2013).
Em relação aos peelings superficiais, os alfa-hidroxiácidos (AHAs) têm sido os
agentes mais utilizados com estes fins. Os AHAs são compostos orgânicos que possuem
em comum a hidroxila na posição alfa. O mais simples e o mais utilizado tem sido o
AG, derivado da cana-de-açúcar, por apresentar em sua estrutura apenas dois átomos de
carbono, permitindo-lhe melhor penetração cutânea. Seu efeito depende de sua
24
concentração e do tempo de permanência sobre a pele, ou seja, quanto mais tempo,
maior a ação. Para peelings superficiais ele é utilizado em concentrações que variam de
30 a 70%. Em lesões pré-cancerosas, recomenda-se a aplicação na concentração de 70%
por 3 a 30 minutos, com intervalos quinzenais (peeling médio) (YOKOMIZO et al.,
2013).
Em geral, é aplicado com os dedos enluvados e, ao ser observado o início do
frost ou relato de dor, seu efeito deve ser interrompido. Para isto, é necessário usar uma
formulação que proporcione a sua neutralização ou lavar a pele com água (PRESTES;
OLIVEIRA; LEONARDI, 2013). No caso do AG, a neutralização é realizada com
solução de bicarbonato de sódio a 10-15% (MOY, 1996).
A eficácia do peeling também depende do veículo utilizado. Pelo fato de os
AHA serem solúveis em água, cremes e loções de emulsões de óleo-em-água, são
geralmente a escolha preferida. O veículo mais apropriado para um determinado
produto dependerá da finalidade do produto e do tipo de pele do paciente. Os veículos
podem ser soluções hidro-álcool-glicol e géis (para peles oleosas e acneica), e cremes e
loções cremosas (para peles secas e maduras) (CAMPOS et al., 2014). Recomenda-se a
aplicação em intervalos semanais, quinzenais ou mensais, em média quatro a 10 sessões
(KADUNC, 2013). Os efeitos colaterais associados a este tipo de peeling tais como dor
moderada, sensação de queimadura ou eritema, são, de modo geral, transitórios
(GERBER et al., 2014). Embora seja considerado um peeling simples de ser realizado,
barato e sem downtime, em fototipos mais altos deve-se ter maior cautela quanto ao uso
pois há maior risco de cicatrizes e discromias (SHARAD, 2013).
Coleman e Futrell (1994) testaram o uso de AG 70% associado ao uso de ácido
tricloroacético (ATA) 35% para efeitos de peeling de profundidade média na face.
Tanto clinicamente como histologicamente, o peeling de AG-ATA resultou em lesão de
média profundidade e houve importante melhora nas discromias pigmentares e no dano
actínico dos pacientes tratados. Outro estudo comparou a eficácia do peeling médio de
ATA 40% com e sem tretinoína antes e após o tratamento de 16 pacientes com dano
actínico na face. Nos pacientes pré-tratados com tretinoína, o aparecimento do frosting
foi mais rápido e mais uniforme. Em ambos os tratamentos houve melhora das CAs
porém o pré e pós tratamento com tretinoína não aumentou significativamente a eficácia
do peeling (HUMPHREYS et al., 1996).
25
Em 1995, Katz descreveu o fluor-hydroxy pulse peel para tratamento de CAs
múltiplas, um peeling superficial e combinado, em que uma solução de 5-FU 5% em
propilenoglicol é aplicada após a solução de Jessner (ácido salicílico 14%, ácido lático
14%, resorcinol 14% em etanol). Este peeling foi comparado ao uso isolado da solução
de Jessner, em oito pulsos semanais e a eficácia foi avaliada pela contagem das lesões e
fotografias. Com seguimento de seis meses, a diferença foi significativa, e o peeling
combinado produziu clareamento de 86% das lesões (BAGATIN; HASSUN;
TALARICO, 2009).
Já Marrero e Bruce (1998) testaram a combinação de AG 70% seguido de 5-FU
5%. Os resultados foram semelhantes ao fluor-hydroxy pulse peel, porém a redução do
número de lesões foi maior (92%). O mecanismo deste peeling combinado de AG 70%
com 5-FU a 5% envolve a remoção do estrato córneo e o descoesão de queratinócitos
pelo AG, o que permite a penetração de 5-FU até as células atípicas (DINI et al., 2013).
O uso de peeling de fenol para fotodano também já foi descrito. O estudo
prospectivo de Kaminaka e Furukawa (2009) que avaliou a eficácia do peeling de fenol
em 46 pacientes japoneses com CA e doença de Bowen, utilizando critérios clínicos e
histológicos mostrou 39 (84,8%) pacientes com resposta completa após uma a oito
sessões de tratamento. Estatisticamente, as diferenças na melhora clínica com peeling e
o número de sessões de tratamento correlacionaram-se com a histologia, histórico
pessoal de câncer de pele, espessura do tumor e expressão da ciclina A.
2.7.9 Criopeeling
Criopeeling é uma técnica que emprega crioterapia não somente nas CAs mas
em toda a pele danificada (DEONIZIO, 2011). A crioterapia com nitrogênio líquido é
uma das formas mais comuns de tratamento da CA. É uma opção de acesso fácil para os
dermatologistas com bom custo benefício no tratamento dessas lesões. Um sistema
portátil é uma alternativa mais recente para a crioterapia, que usa gases (éter dimetílico,
propano ou isobutano) em um recipiente plástico portátil. Neste método, a ponta pode
atingir uma temperatura de -55°C. Usando o nitrogênio líquido, cujo ponto de ebulição
é de -196°C, a temperatura a ser alcançada no tecido para o tratamento de malignidades
é entre -50°C e -60°C. O criopeeling é uma técnica que utiliza a crioterapia de maneira
difusa em toda a região da pele afetada por danos causados pelo sol, a fim de promover
26
a renovação e descamação celular, com possíveis benefícios no surgimento de novas
lesões causadas pelo fotodano (DEONIZIO; WERNER; MULINARI-BRENNER,
2014).
27
3. OBJETIVOS
3.1 Objetivo Geral
Comparar a eficácia do peeling de ácido glicólico 70% associado ao peeling de
5-fluorouracil 5% em relação ao uso de 5-fluorouracil 5% creme no tratamento de
ceratoses actínicas em membros superiores.
3.2. Objetivos Específicos
a) Elencar e comparar o número de ceratoses actínicas antes e após o tratamento;
b) Avaliar e comparar o tamanho das ceratoses actínicas antes e após o tratamento;
c) Avaliar os efeitos colaterais dos tratamentos propostos.
28
4. MANUSCRITO CIENTÍFICO
Os métodos, os resultados e a discussão desta dissertação estão apresentados
nesta sessão, sob a forma de manuscrito científico, intitulado: “Estudo sobre o peeling
de ácido glicólico 70% associado ao peeling de 5-Fluororouracil 5% comparado ao uso
tópico de 5-Fluororouracil 5% creme no tratamento das ceratoses actínicas: um ensaio
clínico randomizado”. O manuscrito foi registrado no www.ensaiosclinicos.gov.br e
será submetido à revista International Journal of Dermatology ISSN 1365-4632, Estrato
B1 na área de avaliação Interdisciplinar - Qualis CAPES.
O PEELING DE ÁCIDO GLICÓLICO 70% ASSOCIADO AO PEELING DE 5-
FLUOROURACIL 5% É EFICAZ NO TRATAMENTO DE CERATOSES
ACTÍNICAS: UM ENSAIO CLÍNICO RANDOMIZADO
Heuser CL1, Heuser GG 2, Casagrande J 3, Winkelmann ER 4, Zanella JP 5
1Médica Dermatologista. Mestranda em Atenção Integral à Saúde Unijuí/Unicruz.
Dermatologista responsável na Clínica de Dermatologia Cristiane Lüdtke e no Hospital Bom
Pastor de Ijuí/RS.
2Médico Radiologista. Mestrando em Atenção Integral à Saúde (UNICRUZ/UNIJUÍ). Diretor
técnico do Centro de Diagnóstico de Imagem do Hospital Unimed Ijuí/IMED Radiologia.
3Discente do curso de Fisioterapia (UNIJUÍ) e bolsista voluntária, integrante do Grupo de
Pesquisa em Atenção em Saúde - GPAS.
4Fisioterapeuta, Doutora em Ciências Cardiovasculares (UFRGS), Docente no Programa de
Mestrado em Atenção Integral à Saúde (UNICRUZ/UNIJUÍ).
5Farmacêutica-Bioquímica. Doutora em Biotecnologia (UCS), Docente no Programa de
Mestrado em Atenção Integral à Saúde (UNICRUZ/UNIJUÍ).
*Autor Correspondente: Cristiane Lüdtke Heuser.
Rua Treze de Maio, 67/301. CEP 98700-000. 55 (55) 3333-1247. [email protected]
29
RESUMO
Introdução: O 5-fluorouracil (5-FU) 5% creme, considerado tratamento tópico padrão
ouro, e o peeling de ácido glicólico (AG) 70% associado ao peeling de 5-FU 5%,
proposto mais recentemente e com escasso embasamento literário, são alternativas para
o tratamento de ceratoses actínicas. Este estudo tem com objetivo comparar a eficácia
do peeling de AG 70% associado ao peeling de 5-FU 5% em relação ao uso de 5-FU 5%
creme no tratamento de CAs em membros superiores. Métodos: Ensaio clínico
randomizado controlado em que 17 membros superiores foram randomizados para o
tratamento com peeling de AG 70% seguido do peeling de 5-FU 5% e 17 membros
superiores submetidos ao tratamento com 5-FU 5% creme. Os peelings foram aplicados
em consultório médico pelo médico assistente a cada 15 dias e a aplicação de 5-FU 5%
creme foi realizada pelo próprio paciente em seu domicílio duas vezes ao dia por 15
dias, com nova aplicação (2 vezes ao dia por 15 dias) em 15 dias. Os pacientes foram
acompanhados por 60 dias. Como desfecho, foram avaliados o número e o tamanho das
CAs no início e após o tratamento. Também foram avaliados a tolerância e os efeitos
colaterais dos tratamentos propostos durante e após o término do tratamento.
Resultados: Houve redução significativa de 75% e 85,71% no número médio de
ceratoses actínicas e de 74,5% e 85,71% no tamanho das mesmas, nos membros
superiores dos pacientes tratados com peeling e 5-FU 5% creme (p ≤ 0,001),
respectivamente. No entanto, nenhum dos tratamentos foi superior ao outro em relação à
eficácia, não havendo diferença significativa (p ≥ 0,05) entre os tratamentos, tanto no
momento pós intervenção, assim como na diferença entre os momentos pré e pós
intervenção. Ambos os tratamentos apresentaram poucos e similares efeitos colaterais,
sendo que nenhum paciente abandonou o estudo por gravidade dos sintomas.
Conclusão: Conclui-se que tanto o peeling de AG 70% associado ao peeling de 5-FU
30
5%, assim como o 5-FU 5% creme são métodos eficazes para o tratamento de CAs em
membros superiores. No entanto, não foi identificada a superioridade de um tratamento
em relação ao outro.
Palavras-chave: ceratose actínica; membros superiores; peeling; raios ultravioleta; 5-
fluorouracil.
ABSTRACT
Introduction: 5-fluorouracil (5-FU) 5% cream, considered gold standard topical
treatment, and the 70% glycolic acid (GA) peeling associated with 5-FU 5% peeling,
most recently proposed and with scarce literary, are alternatives for the treatment of
actinic keratosis. This study aims to compare the efficacy of 70% GA peeling associated
with 5-FU 5% peeling in relation to the use of 5-FU 5% cream in the treatment of CAs
in upper limbs. Methods: Randomized controlled trial in which the 17 upper limbs
were randomized to treatment with 70% glycolic acid peeling followed by 5% 5-FU
peeling and 17 upper limbs received 5% 5-FU cream for the treatment. Peelings were
applied in a doctor's office by the attending physician every 15 days and the application
of 5% 5-FU cream was performed by the patient himself at his home twice a day for
fifteen days, with a new application (twice a day for 15 days) in 15 days. The patients
were followed for 60 days. As a result, the number and size of actinic keratosis were
evaluated at baseline and after treatment. The tolerance and side effects of the proposed
treatments were also evaluated, during and after the end of the treatment. Results:
There was significant reduction of 75% and 85.71% in the mean number of lesions and
of 74.5% and 85.71% in their size, in the upper limbs of patients treated with peeling
and 5-FU 5% cream (p ≤ 0.001), respectively. However, none of the treatments were
superior to the other in relation to efficacy, and there was no significant difference (p ≥
31
0.05) between the treatments, both at the post-intervention moment, as well as in the
difference between the pre and post intervention moments, of number and size of
lesions. Both treatments had few and similar side effects, and no patient left the study
because of the severity of the symptoms. Conclusion: It is concluded that both the 70%
GA peeling associated with the 5-FU 5% peeling as well as the 5-FU 5% cream are
effective methods for the treatment of CAs in the upper limbs. However, the superiority
of one treatment over the other was not identified.
Keyword: actinic keratosis; peeling; ultraviolet rays; upper limbs; 5-fluorouracil.
32
Introdução
A ceratose actínica (CA) é uma das afecções cutâneas mais freqüentemente
diagnosticadas na prática dermatológica.1 É considerada uma lesão pré-maligna, pois
possui um risco de evoluir para carcinoma escamocelular (CEC) de 0.25-20% ao ano.2
A prevalência da CA varia muito entre os diferentes países com maior
prevalência vista na Austrália (40-60% dos adultos).3 Em alguns países, é uma
dermatose considerada como doença ocupacional para quem trabalha em ambiente
externo.4
Atualmente, existem várias opções de tratamento disponíveis, mas sua eficácia
ainda precisa ser melhorada.5 Basicamente estes tratamentos variam de medicamentos
tópicos a terapias baseadas em luz e procedimentos. Podem ser agrupados em duas
categorias principais: terapias lesionais e terapias de campo. Terapias lesionais, as quais
incluem terapias de crioterapia e excisão, são direcionadas a lesões individuais de CA e
são mais frequentemente implementadas quando há baixo número de lesões. Em
contraste, terapias de campo, incluindo mebutato de ingenol (MebIng), imiquimode
tópico, 5-fluorouracil tópico (5-FU), diclofenaco de sódio (DS) e terapia fotodinâmica
(TFD), são aplicadas para uma maior área da pele no intuito de atingir numerosas
lesões, bem como envolver a pele normal. Desta forma, as terapias de campo
conseguem realizar o tratamento de lesões visíveis, bem como de lesões subclínicas.6 A
escolha entre ambos os tratamentos, localizados ou de campo, depende também da
tolerabilidade do paciente, do método de aplicação, o custo, a resposta clínica e a
incidência de efeitos adversos para o sucesso do tratamento.7-8
Em se tratando de CA em extremidades superiores, estas muitas vezes exibem
menor resposta ao tratamento, fenômeno bem conhecido e descrito na literatura. 9-10-11
33
Há diversas opções de tratamento aprovadas para lesões de CA em casos
particularmente difíceis, como dorso das mãos e antebraços. Estes incluem não apenas
procedimentos destrutivos, mas também várias farmacoterapias como 5-FU 5%, baixa
dose 5-FU (0,5%) associado a ácido salicílico 10%, MebIng 0,05% e 3%, DS em ácido
hialurônico 2,5%, aplicações fotodinâmicas e peelings químicos.12
De acordo com guidelines britânicos, o 5-FU é um dos tópicos mais utilizados
nas terapias de campo, com força de recomendação A e nível de evidência I. Ele inibe a
timidilato sintetase, uma enzima responsável pela morte celular e necessária para a
síntese do ácido desoxirribonucleico (DNA).13 Conseqüentemente a esta inibição,
ocorre decréscimo da proliferação e indução da morte celular.14
Por outro lado, os peelings químicos com agentes cáusticos ainda são pouco
usados atualmente no tratamento de CAs, mas podem ser alternativa interessante em
pacientes com lesões múltiplas e extensas. 15 Isto porque causam injúria controlável na
pele, que resulta na regeneração subsequente de uma nova camada epidérmica dos
tecidos dérmicos, melhorando a qualidade da pele fotodanificada. 16
Desta forma, o objetivo deste estudo foi comparar a eficácia do peeling de ácido
glicólico (AG) 70% associado ao peeling de 5-FU 5% em relação ao uso de 5-FU 5%
creme no tratamento de CAs em membros superiores. O estudo permitiu avaliar os
efeitos colaterais dos tratamentos propostos, bem como a tolerância a ambos os
tratamentos.
Métodos
Desenho do estudo
Ensaio clínico randomizado cego, dois braços, paralelo, com uma proporção de
alocação de 1:1, que compara a aplicação do peeling de AG 70% seguido do peeling de
34
5-FU 5% com a aplicação tópica de 5-FU 5% creme. A avaliação e a aplicação do
tratamento foram realizadas por médicos diferentes. Apenas o médico dermatologista
avaliador foi cegado quando a alocação de grupo. O fluxograma de acordo com o
Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) do procedimento de
randomização pode ser visto na Figura 2.
Os pacientes foram recrutados por intermédio do registro de pacientes atendidos
no Ambulatório de Dermatologia do Hospital Bom Pastor de Ijuí, da cidade de Ijuí, RS,
Brasil, durante o período de março a dezembro de 2017. Este estudo foi aprovado pelo
Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade de Cruz Alta – UNICRUZ, sob parecer
n° 1.972.991/2017 e CAEE 62758416.6.0000.5322 e registrado no
www.ensaiosclinicos.gov.br. Todos os participantes do estudo assinaram o termo de
consentimento livre e esclarecido conforme a Resolução do Conselho Nacional de
Saúde nº 466/2012.
Figura 2. Fluxograma do desenho do estudo.
35
Critérios de inclusão e exclusão
Foram incluídos pacientes entre 18 e 90 anos de idade, com diagnóstico clínico
de CAs em membros superiores (mãos e antebraços) registrado no prontuário médico,
com no mínimo cinco lesões em cada membro superior e que tivessem assinado o termo
de consentimento livre e esclarecido. Portadores de doenças sistêmicas, tais como,
hipertensão arterial sistêmica controlada, diabetes mellitus tipo II, hipercolesterolemia
foram autorizados a participar do estudo, desde que não suspendessem o uso contínuo
das medicações.
Os critérios de exclusão foram apresentar doenças sistêmicas descompensadas,
realizar tratamento para ceratoses actínicas nos três meses anteriores ao início do estudo
ou fazer aplicação de esteróides tópicos nas quatro semanas antecedentes, apresentar
suspeita clínica de câncer de pele em membros superiores, possuir hipersensibilidade
conhecida ao 5-FU e ao AG e apresentar defeitos na coagulação herdados ou adquiridos.
Randomização
Os participantes foram atribuídos aleatoriamente por randomização simples
(sequência de atribuições aleatórias por sorteio) em uma proporção de 1:1 para receber
tratamento no grupo peeling e no grupo 5-FU 5% creme. A sequência de alocação
aleatória foi gerada por um pesquisador independente que não teve nenhum papel no
recrutamento de pacientes, na atribuição de intervenções e na avaliação dos resultados.
Cegamento
No presente estudo, somente o médico dermatologista avaliador foi cegado para
os tratamentos. Tanto os pacientes quanto o médico assistente que realizou as
intervenções sabiam qual o tipo de tratamento cada membro superior foi submetido. Foi
36
orientado ao paciente não fazer menção ao médico dermatologista durante a avaliação
final sobre qual o tratamento realizado em cada membro superior.
Intervenção
À medida que os pacientes foram inseridos no estudo foram alocados por ordem
numérica, de forma que os números ímpares realizaram a aplicação de peeling de AG
70% seguido da aplicação de peeling de 5-FU 5% no membro superior esquerdo, e 5-
FU 5% creme (Efurix®) no membro superior direito. Já nos pacientes pares a aplicação
de peeling de AG 70% seguido da aplicação de peeling de 5-FU 5% ocorreu no membro
superior direito e o 5-FU 5% creme (Efurix®) foi utilizado no membro superior
esquerdo.
Os peelings foram realizados em consultório médico, por médico assistente, a
cada quinze dias, no total de quatro sessões. O procedimento foi iniciado com a limpeza
e desengorduramento da pele com acetona e gaze; a seguir, foi aplicada uma camada de
AG 70% gel com os dedos enluvados até o surgimento de eritema ou frosting, com
posterior neutralização com solução de bicarbonato de sódio 10%. A última etapa se
constituiu na aplicação de solução de 5-FU 5%, com os dedos enluvados que
permaneceu em contato com a pele durante 12 horas, sem associação de agentes
oclusivos. Os pacientes foram instruídos quanto à remoção da substância em sua
residência com lavagem local com água. No dia posterior a cada sessão, o paciente foi
orientado a utilizar vaselina sólida (à noite), protetor solar (FPS≥30, a cada quatro horas
durante o dia), além de dar preferência para o uso de roupas compridas e evitar a
exposição direta ao sol.
A aplicação de 5-FU 5% creme (Efurix®, Valeant) foi realizada pelo próprio
paciente em sua residência, duas vezes ao dia por quinze dias, com intervalos de quinze
37
dias, completando o total de dois ciclos, forma de tratamento descrita na literatura e
comum na prática diária do dermatologista assistente.17 O paciente foi orientado a
aplicar o produto em toda a extensão do antebraço e dorso da mão. O mesmo também
foi instruído a dar preferência para o uso de roupas compridas e evitar a exposição
direta ao sol e, após os quinze dias de tratamento, utilizar vaselina sólida (à noite),
protetor solar (FPS≥30, a cada quatro horas durante o dia).
Os riscos e efeitos colaterais foram relatados aos pacientes antes dos
tratamentos. No caso de ardência intolerável durante a aplicação do peeling, seria
realizada a neutralização da medicação pelo médico assistente antes do tempo previsto
para melhor conforto do mesmo. Por conseguinte, se houvesse irritação intensa
(ardência e eritema importantes) durante a aplicação domiciliar de 5-FU 5% creme, o
paciente foi instruído a informar o dermatologista assistente, que tomaria as medidas
cabíveis.
Os produtos para aplicação dos peelings foram formulados pela farmácia
Farmatec (Porto Alegre/RS), sendo que os veículos utilizados do AG 70% e do 5-FU
5% foram em gel e solução, respectivamente. Já o 5-FU 5% creme e a vaselina sólida
foram adquiridos em uma farmácia local. Durante o estudo foram fornecidas aos
pacientes amostras gratuitas de filtros solares Filtrum Vit FPS 50 creme (Libbs, Brasil).
Desfechos
Os desfechos principais deste estudo foram o número e o tamanho das lesões.
Estes foram avaliados no início e no final do estudo pelo médico dermatologista
(avaliador cego). Os desfechos secundários foram os efeitos colaterais e a tolerância aos
tratamentos propostos. Estes dados foram coletados com frequência quinzenal pelo
médico assistente que aplicou os peelings.
38
Na avaliação inicial, as lesões foram diagnosticadas clinicamente, mapeadas e
enumeradas, contadas, medidas e fotografadas pelo médico dermatologista. Estes
registros foram preenchidos na Ficha de Identificação e Avaliação do Paciente, na qual
foram coletados os dados da anamnese e exame físico. Em seguida, o paciente foi
submetido ao registro fotográfico. A captura das imagens ocorreu por meio de câmera
fotográfica (Canon® PowerShot SX 410 IS, Japão) do seguinte modo: os membros
superiores dos pacientes foram acomodados sobre um plano de fundo escuro (preto), em
um ambiente com boa luminosidade, e as imagens foram captadas com distância de
50cm entre a lente da câmera fotográfica e a superfície em que os membros estavam
apoiados. As imagens corresponderam à face dorsal das mãos e antebraços direito e
esquerdo e seguiram padrão em relação ao local de captura, luminosidade e distância da
lente/superfície de apoio. Após o registro fotográfico dos membros superiores, foi
realizada a demarcação das lesões manualmente através do contorno das lesões com
lápis branco, seguida da enumeração de cada uma das lesões. Sequentemente à
demarcação, o paciente foi submetido a novo registro fotográfico. Logo após o registro,
foi realizada a aferição de cada uma das lesões demarcadas com régua de 15cm
transparente, e foi considerado o seu maior diâmetro em centímetros.
A avaliação dos efeitos colaterais dos tratamentos foi realizada com frequência
quinzenal, nos dias coincidentes às aplicações dos peelings, antes da realização dos
mesmos, pelo médico assistente. A última coleta destes dados se fez após 15 dias da
última sessão de peeling, na mesma oportunidade na qual se realizou a avaliação final
pelo médico dermatologista. Durante esta avaliação clínica foram oportunizados a
visualização e o relato dos efeitos adversos aos tratamentos, registrado na Ficha de
Avaliação de Segurança do Tratamento, caso estes viessem a ocorrer. A Ficha de
Avaliação de Segurança do Tratamento é um questionário quanto à presença de efeitos
39
adversos como eritema, edema, dor, prurido, vesiculação e crostas. Estes foram
classificados em uma escala de zero a três, sendo zero: ausente; um: leve; dois:
moderado e três: grave.
A avaliação final foi realizada 15 dias após a última sessão de peeling, pelo
médico dermatologista. Nesta oportunidade, as lesões foram diagnosticadas
clinicamente, mapeadas e enumeradas, contadas, medidas e fotografadas. Estes registros
foram novamente preenchidos na Ficha de Identificação e Avaliação do paciente. Em
seguida, o paciente foi submetido ao registro fotográfico com a mesma câmera
fotográfica, seguindo os mesmos padrões da avaliação inicial quanto ao plano de fundo,
luminosidade e distância entre lente/superfície de apoio. Após o registro fotográfico dos
membros superiores, foi realizada a demarcação das lesões manualmente através do
contorno das lesões com lápis branco, seguida da enumeração de cada uma das lesões.
Sequentemente à demarcação, o paciente foi submetido a novo registro fotográfico.
Logo após o registro, foi realizada a aferição de cada uma das lesões demarcadas com
régua de 15cm transparente, e foi considerado o seu maior diâmetro em centímetros.
Cálculo amostral
O cálculo da amostra foi realizado no programa www.lee.dante.br (Laboratório de
Epidemiologia e Estatística). Calculou-se que a inclusão de seis membros superiores em
cada grupo proporcionaria ao estudo um poder de teste de 95% para evidenciar uma
diferença de 14.25 e um desvio padrão de 6.69 no número de lesões em pacientes com
ceratoses actínicas com nível de significância de 5%. Considerando-se eventuais perdas
de seguimento, realizou-se a randomização de 22 membros em cada grupo.
Métodos estatísticos
40
Todas as análises foram conduzidas utilizando o software Statistical Package for
the Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA) versão 23.0. Os dados contínuos
foram descritos através de mediana e intervalo de confiança ou média ± desvio padrão e
os dados categóricos através de frequência absoluta e relativa. Foi realizado o teste de
normalidade de Kolmorov Smirnov. A análise dos valores basais, pós intervenção e a
diferença dos valores pré e pós intervenção em relação ao número e tamanho das lesões
nos pacientes com CAs tratados com peeling e com 5-FU 5% creme foram avaliados
com o teste para comparação de amostras independentes Mann-Whitney. A análise do
número e do tamanho das lesões actínicas entre o momento pré e pós intervenção nos
pacientes tratados com peeling e 5-FU 5% creme foi realizada com o teste não
paramétrico de Wilcoxon. Na análise dos efeitos colaterais e da tolerância aos
tratamentos, somente o eritema na primeira avaliação foi estimado com o teste do qui-
quadrado. O eritema nas avaliações seguintes e os demais efeitos (vesícula, prurido, dor,
edema e crosta) foram calculados com o teste de Fisher. Considerou-se um nível de
significância de 5%.
Resultados
Pacientes
Um total de 22 pacientes com diagnóstico clínico de CAs nos membros
superiores foram triados para o estudo. Os membros superiores dos pacientes foram
randomizados para receber os tratamentos, de forma que 22 membros superiores foram
tratados com 5-FU 5% creme e 22 foram tratados com peeling de AG 70% seguido do
peeling de 5-FU 5%. Destes 22 pacientes, cinco foram excluídos, três devido à
aplicação domiciliar errônea do 5-FU 5% creme no mesmo membro superior onde foi
aplicado o peeling e dois por não comparecerem mais às consultas. Estes, por sua vez,
foram tratados posteriormente com crioterapia pelo dermatologista assistente.
41
Completaram o estudo 17 pacientes, sendo que foram tratados com 5-FU 5% creme 17
membros superiores e os outros 17 membros superiores receberam a aplicação de
peeling de ácido glicólico 70% e 5-FU 5% (Figura 1).
Perfil epidemiológico e clínico
No presente estudo houve predomínio de homens (71%) com fototipo I (76%),
com idade média de 60 anos e com profissão associada à exposição solar diária (94%).
Maior parte da amostra (53%) relatou histórico prévio de câncer de pele, sendo o
carcinoma basocelular (CBC) o tipo mais comum (29%). Um terço dos pacientes
afirmou tratamento prévio de CAs há mais de três meses, sendo a crioterapia isolada e a
crioterapia associada ao uso de DS 3% gel as únicas terapêuticas citadas. Grande parte
dos pacientes referiu uso diário de filtro solar tanto no verão (76%) como no inverno
(71%) e apenas 29% relataram exposição solar diária intensa (> seis horas). O perfil
epidemiológico e clínico dos pacientes com ceratoses actínicas nos membros superiores
estão descritos na Tabela 1.
Tabela 1. Perfil epidemiológico e clínico dos pacientes com ceratoses actínicas nos
membros superiores.
Características clínicas n(%)
Sexo (F/M) 5 (29,4) / 12 (70,6)
Idade (anos) média ± DP 59,6 ± 13,6
Fototipo (I/II) 13 (76,5) / 4 (23,6)
Profissão
Agricultor 14 (82,4)
Pedreiro 2 (11,8)
Do lar 1 (5,9)
História prévia de câncer de pele
CBC 5 (29,4)
42
Não sabe o tipo 4 (23,5)
Não possui história prévia 8 (47,1)
Tratamento prévio de ceratoses actínicas
Crioterapia 5 (29,4)
Crioterapia + DS 3% gel
Não realizou tratamento prévio
1 (5,9)
11 (64,7)
Horas diárias de exposição solar
< 2 horas 6 (35,3)
2– 6 horas 6 (35,3)
> 6 horas 5 (29,4)
Uso de filtro solar diário verão/ inverno 13 (76,5) / 12 (70,6)
Outros meios de proteção
Boné/chapéu 4 (23,5)
Boné/chapéu + camiseta 12 (70,6)
Não faz meio de proteção 1 (5,9)
F: feminino; M: masculino; Fototipo I: fototipo branco, queima com facilidade e nunca bronzeia (Classificação de
FitzPatrick); Fototipo II: fototipo branco, queima com facilidade e bronzeia muito pouco (Classificação de
FitzPatrick) 18; CBC: carcinoma basocelular; CEC: carcinoma escamocelular; DS 3% gel: diclofenaco 3% gel. n:
número de pacientes; %: percentual de pacientes.
Valores Basais
Os valores basais do número e do tamanho das lesões para ambos os grupos
(peeling ou 5-FU 5% creme) foram similares após a randomização, como pode ser
visualizado na Tabela 2.
Tabela 2. Valores basais do número e do tamanho das lesões nos indivíduos com CAs
nos membros randomizados para tratamento com peeling ou 5-FU 5% creme.
Peeling
Mediana (IC)
5-FU 5% creme
Mediana (IC)
p
Nº lesões 12 (8,77-16,41) 14 (10,74-20,32) 0,290
Tamanho das lesões 5,10 (4,89-10,75) 7,10 (6,65-13,94) 0,218
43
Nº de lesões: nº de lesões nos membros superiores antes do tratamento. Tamanho das lesões: soma do maior diâmetro
de todas as lesões antes do tratamento. Peeling: Grupo de tratamento com peeling de ácido glicólico 70% seguido de
peeling de 5-fluorouracil 5%; 5-FU 5% creme: Grupo de tratamento com 5-fluorouracil 5% creme. Teste para
comparação de amostras independentes Mann-Whitney, p ≤ 0,05: significativo estatisticamente.
Número e tamanho das lesões nos membros superiores
Na análise, entre o momento pré e pós intervenção, foi observada uma melhora
significativa tanto no tratamento com peeling, assim como no tratamento com 5-FU 5%
creme, com diferença estatisticamente significativa (p ≤ 0,001). Houve uma redução de
75% no número de lesões tratadas com peeling e de 85,71% nas lesões tratadas com 5-
FU 5% creme. Em relação ao tamanho das lesões, foi percebida uma redução de 74,5%
e 85,91%, nos pacientes tratados com peeling e 5-FU, respectivamente (Tabela 3).
Tabela 3. Avaliação do número e tamanho das lesões nos membros randomizados para
tratamento com peeling ou 5-FU 5% creme.
Peeling p 5-FU 5% creme p
Pré
Mediana (IC)
Pós
Mediana (IC)
Pré
Mediana (IC)
Pós
Mediana (IC)
Nº de lesões 12 (8,77-16,41) 3 (2,42-4,52) ≤ 0,001 14 (10,74-20,32) 2 (1,72-3,57) ≤0,001
Tamanho das lesões
5,10 (4,89-10,75)
1,30 (1,14-2,24) ≤ 0,001 7,10 (6,65-13,94) 1,00 (0,58-1,46) ≤0,001
Nº de lesões: soma do nº de lesões nos membros superiores pré e pós tratamento. Tamanho das lesões: soma do maior
diâmetro das lesões em membros superiores pré e pós tratamento. Peeling: Grupo de tratamento com peeling de ácido
glicólico 70% seguido de peeling de 5-Fluorouracil 5%; 5-FU 5% creme: Grupo de tratamento com 5-fluorouracil 5%
creme. Teste não paramétrico de Wilcoxon, p ≤ 0,05: significativo estatisticamente.
44
A Figura 2 apresenta imagens dos membros superiores que receberam
tratamento com peeling e 5-FU 5% creme, sendo que a coluna da esquerda (A) mostra
os membros superiores pré-intervenção e a coluna da direita (B) mostra os membros
superiores pós intervenção.
Figura 2. Avaliação dos membros superiores pré e pós intervenção com tratamento
peeling ou 5-FU 5% creme.
A
B
A F
B
A
B
P3
P3
P2
P2
P1
P1
45
A Tabela 4 mostra que houve uma tendência de melhora mais significativa nos
membros superiores tratados com peeling no momento pós intervenção em relação ao
tamanho das lesões. No entanto na diferença entre os momentos pré e pós intervenção
não houve diferença estatisticamente significativa entre ambos os tratamentos quanto ao
número e ao tamanho de lesões.
Tabela 4. Número e tamanho das lesões analisados no momento pós intervenção e a
diferença entre o momento pré e pós intervenção, nos membros randomizados, para
tratamento com peeling ou 5-FU 5% creme.
Pós Diferença entre Pré e Pós
Peeling
Mediana (IC)
5-FU 5% creme
Mediana (IC)
p Peeling
Mediana (IC)
5-FU 5% creme
Mediana (IC)
p
Nº de lesões 3 (2,42-4,52) 2 (1,72-3,57) 0,322 12,00 (8,77-16,41) 14,00 (10,74-20,32) 0,610
Tamanho das
lesões
1,3 (1,14-2,24) 1,00 (0,58-1,46) 0,053 5,70 (5,25-12,95) 4,50 (3,72-8,90) 0,518
Nº de lesões: soma do nº de lesões nos membros superiores pré e pós tratamento. Tamanho das lesões: soma do maior
diâmetro das lesões em membros superiores pré e pós tratamento. Peeling: Grupo de tratamento com peeling de ácido
A
B
P1, P2: Pacientes tratados com peeling em membro superior esquerdo e 5-FU 5% creme em membro superior
direito; P3, P4: Pacientes tratados com 5-FU 5% creme em membro superior esquerdo e peeling em membro
superior direito. A: pré intervenção; B: pós intervenção.
P4
P4
46
glicólico 70% seguido de peeling de 5-fluorouracil 5%; 5-FU 5% creme: Grupo de tratamento com 5-fluorouracil 5%
creme. Teste de Mann-Whitney, p ≤ 0,05: significativo estatisticamente.
Efeitos colaterais dos tratamentos
Os efeitos colaterais dos tratamentos dos membros superiores que receberam
peeling ou 5-FU 5% creme estão na Tabela 5.
Tanto os tratamentos com peeling como com 5-FU 5% creme evidenciaram
poucos efeitos colaterais. Na maioria dos pacientes o eritema foi considerado ausente e
leve pelo médico avaliador, sendo caracterizado como moderado em alguns pacientes
apenas na primeira avaliação em ambos os tratamentos. Nenhum paciente apresentou
vesiculação no decorrer do estudo. A maior parte dos pacientes não se queixou de
prurido e de dor. Quanto ao edema, este foi ausente na maioria dos casos e foi referido
como leve apenas em alguns pacientes na primeira sessão em ambos os tratamentos. Em
relação à presença de crosta, esta não foi evidenciada na maioria dos pacientes, exceto
em mais da metade dos pacientes tratados com 5-FU 5% creme na primeira avaliação,
classificada como leve nesta ocasião. No entanto, não houve diferença estatisticamente
significativa na verificação dos efeitos colaterais em ambos os tratamentos nas quatro
avaliações realizadas quinzenalmente (p ≥ 0,05).
Tabela 5. Efeitos colaterais do tratamento dos membros superiores que receberam
peeling ou 5-FU 5% creme.
Variáveis Peeling n (%) 5-FU 5% creme n (%)
1ª 2ª 3ª 4ª 1ª 2ª 3ª 4ª
Eritema
Ausente 0 (0) 8 (47,1) 7 (41,2) 5 (29,4) 1 (5,9) 10 (58,8) 7 (41,2) 7 (41,2)
Leve 16 (94,1) 9 (52,9) 10 (58,8) 12 (70,6) 13 (76,5) 7 (41,2) 10 (58,8) 10 (58,8)
Moderado 1 (5,9) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 3 (17,6) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
47
Vesícula
Ausente 17 (100) 17 (100) 17 (100) 17 (100) 17 (100) 17 (100) 17 (100) 17 (100)
Presente 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Prurido
Ausente 13 (76,5) 11 (64,7) 14 (82,4) 14 (82,4) 10 (58,8) 13 (76,5) 14 (82,4) 15 (88,2)
Leve 4 (23,5) 6 (35,3) 3 (17,6) 3 (17,6) 7 (41,2) 4 (23,5) 3 (17,6) 2 (11,8)
Dor
Ausente 17 (100) 15 (88,2) 15 (82,2) 15 (82,2) 14 (82,4) 16 (94,1) 16 (94,1) 16 (94,1)
Leve 0 (0) 2 (11,8) 2 (11,8) 2 (11,8) 3 (17,6) 1 (5,9) 1 (5,9) 1 (5,9)
Edema
Ausente 15 (88,2) 17 (100) 17 (100) 17 (100) 15 (88,2) 17 (100) 17 (100) 17 (100)
Leve 2 (11,8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 2 (11,8) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Crosta
Ausente 9 (52,9) 13 (76,5) 12 (70,6) 12 (70,6) 8 (47,1) 14 (82,4) 13 (76,5) 11 (64,7)
Leve 8 (47,1) 4 (23,5) 5 (29,4) 5 (29,4) 9 (52,9) 3 (17,6) 4 (23,5) 6 (35,3)
Eritema: 0- Ausente: não há presença de vermelhidão;1- Leve: pele pouco rósea na área tratada; 2- Moderado:
vermelhidão facilmente visível na área tratada; Vesículas: 0- Ausente: não há formação de bolhas ou vesículas na
área tratada; 1- Presente: há formação de bolhas ou vesículas na área tratada. Prurido: 0- Ausente: não há sensação de
coceira na área tratada; 1- Leve: coceira leve, não afeta atividade diária do paciente. Dor: 0- Ausente: não há dor ou
ardência; 1- Leve: dor tolerável, não afeta atividade diária do paciente, sem analgesia. Edema: 0- Ausente: não há
formação de edema na área tratada; 1- Leve: edema leve, não afeta atividade diária do paciente. Crosta: 0- Ausente:
não há formação de crostas; 1- Leve: crostas leves, não impede atividade diária do paciente. Peeling: Grupo de
tratamento com peeling de ácido glicólico 70% seguido de peeling de 5-fluorouracil 5%; 5-FU 5% creme: Grupo de
tratamento com 5-fluorouracil 5% creme. n: número de membros superiores, %: percentual de membros superiores.
1ª: primeira avaliação; 2ª: segunda avaliação; 3ª: terceira avaliação; 4ª: quarta avaliação. Teste de Fisher e do qui-
quadrado, p ≤ 0,05: significativo estatisticamente.
Discussão
Este estudo comparou a eficácia do peeling de AG 70% seguido do peeling de 5-
FU 5% com o creme de 5-FU 5% no tratamento de CAs em membros superiores.
Constatou-se que tanto o peeling de AG 70% associado ao peeling de 5-FU 5%, assim
como o 5-FU 5% creme são métodos eficazes para o tratamento de CAs em membros
superiores. Trata-se de um ensaio clínico randomizado, inédito por avaliar a eficácia do
tratamento de CA em membros superiores com o uso do peeling de AG 70% associado
48
ao peeling de 5-FU 5% e o uso de 5-FU 5% creme e levar em consideração tanto o
número quanto o tamanho das lesões actínicas como desfechos secundários.
Na análise, entre o momento pré e pós intervenção, foi observada uma melhora
significativa tanto no tratamento com peeling, quanto no tratamento com 5-FU 5%
creme. Houve uma redução significativa de 75% e 85,71% no número médio de lesões e
de 74,5% e 85,71% no tamanho das mesmas, nos membros superiores dos pacientes
tratados com peeling e 5-FU 5% creme (p ≤ 0,001), respectivamente. Nenhum dos
tratamentos foi superior ao outro em relação à eficácia, não havendo diferença
significativa (p ≥ 0,05) entre os tratamentos, tanto no momento pós intervenção, assim
como na diferença entre os momentos pré e pós intervenção, quanto ao número e ao
tamanho de lesões. No entanto, no momento pós intervenção houve discreta
superioridade do peeling na redução do tamanho das lesões diante dos valores do
intervalo de confiança e do p limítrofe (<0,053). Outro achado foi a similaridade dos
efeitos colaterais nas quatro avaliações quinzenais realizadas, sendo que nenhum
paciente abandonou o estudo por gravidade dos sintomas.
Os achados deste estudo não foram influenciados pelo sexo e pela idade e estão
de acordo com os descritos em estudos prévios. 19-20. Szeimies et al.21 também
utilizaram os mesmos desfechos secundários no tratamento de CAs graus I e II de Olsen
et al.22, em face e corpo, de 1051 pacientes, com o uso de 5-FU em baixa concentração
(0,5%) associado ao ácido salicílico 10%. Estes pesquisadores observaram uma
diminuição de 70% no número médio e 80% no tamanho médio das lesões e, quando
considerados apenas os membros superiores, a redução do número médio foi de
64,7%.21 No presente estudo não considerou o grau de espessura das lesões tratadas, o
que pode ter interferido na avaliação da eficácia dos tratamentos propostos, uma vez que
49
lesões mais espessas são mais resistentes às terapêuticas tópicas e, muitas vezes, exigem
crioterapia, eletrocauterização ou curetagem. 23, 24, 11
Em estudo similar, Dini et al.25 avaliaram cinco pacientes com CAs em membros
superiores, que foram submetidos a tratamentos semelhantes aos propostos no presente
estudo (peeling químico superficial quinzenal com AG 70% gel seguido de 5-FU 5%
solução x criopeeling mensal), com resposta clínica satisfatória, melhora das CAs e de
toda área de dano actínico, com boa tolerância dos pacientes ao tratamento. Estes
achados também foram encontrados no presente estudo, porém com critérios
metodológicos mais rigorosos como maior número de pacientes tratados, randomização
dos membros superiores e cegamento do médico avaliador, condições que contribuem
para maior fidelidade dos desfechos encontrados.
A presença de efeitos adversos é importante para a adesão do paciente ao
tratamento. Este aspecto foi considerado neste estudo e mostrou que as opções
terapêuticas testadas, além de eficazes na redução do tamanho e número das lesões,
apresentaram poucos efeitos colaterais, sem diferença estatisticamente significativa
entre os tratamentos. No estudo de Lawrence et al.26, que compara o peeling de solução
de Jessner associado ao ácido tricloroacético (ATA) 35% com o 5-FU 5% creme,
também não foram observados efeitos colaterais indesejáveis com o peeling químico.
Nesta pesquisa verificou-se que, apesar de um relato de eritema transitório, a maioria
dos pacientes preferiu o peeling ao 5-FU 5% creme pela aplicação única e menor
morbidade. Marrero e Katz 27 também perceberam poucos efeitos colaterais transitórios,
como ligeiro eritema facial e xerose leve ao avaliar o peeling de AG 70% seguido do
peeling de 5-FU 5%. No estudo de Guimarães et al.28, que avaliou a eficácia e segurança
do 5-FU 5% em creme e em peeling em antebraços fotodanificados, os pacientes
50
relataram melhor tolerabilidade ao peeling e, embora alguns eventos adversos
previsíveis tenham ocorrido, não houve diferenças entre os tratamentos.
Este estudo é importante por mostrar os efeitos da intervenção usualmente
empregada no tratamento da CA. É um estudo clínico randomizado, cego com rigor
científico metodológico na seleção da amostra e realização da coleta dos dados. Desta
forma, os resultados são importantes para elucidar os efeitos dos tratamentos,
beneficiando os profissionais especialistas na prescrição e execução da técnica. Porém,
algumas limitações do estudo podem ser citadas como: não foram avaliados a espessura
das CAs, o seguimento dos pacientes a longo prazo para verificar recidivas e a análise
dos custos dos procedimentos. Além disto, não foi realizado o exame
anatomopatológico29-30, método que permite avaliar as lesões subclínicas que
dificilmente são percebidas pelo exame físico e pela dermatoscopia. Recomenda-se que
estes aspectos devam ser explorados em futuros estudos.
Conclui-se que tanto o peeling de AG 70% associado ao peeling de 5-FU 5%,
assim como o 5-FU 5% creme são métodos eficazes para o tratamento de CAs em
membros superiores. No entanto não foi identificada a superioridade de um tratamento
em relação ao outro.
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer à Direção Clínica e Executiva do Hospital
Bom Pastor de Ijuí, por permitirem e oportunizarem o desenvolvimento da pesquisa no
âmbito do hospital e aos demais pesquisadores e funcionários que participaram deste
estudo.
51
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55
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia do 5-FU 5% creme e do peeling
combinado de ácido glicólico 70% e 5-FU 5% no tratamento de ceratoses actínicas em
membros superiores.
Na análise, entre o momento pré e pós intervenção, foi observada uma melhora
significativa tanto no tratamento com peeling, quanto no tratamento com 5-FU 5%
creme. Houve uma redução significativa de 75% e 85,71% no número médio de lesões e
de 74,5% e 85,71% no tamanho das mesmas, nos membros superiores dos pacientes
tratados com peeling e 5-FU 5% creme (p ≤ 0,001), respectivamente. No entanto,
nenhum dos tratamentos foi superior ao outro em relação à eficácia, não havendo
diferença significativa (p ≥ 0,05) entre os tratamentos, tanto no momento pós
intervenção, assim como na diferença entre os momentos pré e pós intervenção, quanto
ao número e ao tamanho de lesões.
Na literatura há poucos estudos descritos sobre o tratamento de ceratoses
actínicas que avaliam tanto o número como o tamanho das lesões como desfecho
principal. Este estudo utilizou as duas variáveis de desfecho descritas e mostrou que
ambos os tratamentos (peeling x 5-FU 5% creme) foram eficazes no tratamento das
ceratoses actínicas em membros superiores.
Seu ponto forte foi a randomização dos membros superiores dos pacientes para
assegurar a comparação acurada de ambos os tratamentos, oferecendo benefícios nos
dados comparativos de eficácia. Além disso, o cegamento do médico avaliador
contribuiu para maior confiabilidade dos dados encontrados.
Neste estudo não houve seguimento dos pacientes para avaliar a recorrência das
lesões a longo prazo. Portanto estudos futuros devem ser realizados para comparar a
eficácia de ambos os tratamentos por período de observação mais longo.
Outro achado foi a presença de poucos efeitos colaterais, que foram similares em
todas as avaliações realizadas, sem diferença significativa (p ≥ 0,05) entre os
tratamentos, sendo que nenhum paciente abandonou o estudo por gravidade dos
sintomas. A boa segurança das opções terapêuticas do presente estudo permite ao
paciente melhor conforto durante o tratamento e maior adesão a ele, condição que leva a
melhor resposta clínica das ceratoses actínicas. O tratamento eficaz e precoce desta
56
dermatose altamente prevalente nos consultórios dermatológicos colabora para a
redução da incidência de câncer de pele do tipo não melanoma, condição que exige
maior custo e complexidade no tratamento.
Conclui-se que tanto o peeling de AG 70% associado ao peeling de 5-FU 5%,
assim como o 5-FU 5% creme são métodos eficazes para o tratamento de CAs em
membros superiores. No entanto não foi identificada a superioridade de um tratamento
em relação ao outro.
57
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68
APÊNDICE 1
FICHA DE IDENTIFICAÇÃO E AVALIAÇÃO CLÍNICA
Anamnese
Nome: .......................................................................................................
Idade: ....................... Sexo: ( ) Masc ( ) Fem
Procedência: ...................
Profissão: .......................................................................
Fototipo (Classificação de Fitzpatrick): ( ) I ( ) II ( ) III ( ) IV ( ) V ( ) VI
Calvície: ( ) sim ( ) não
Comorbidades / Medicações em uso:
.............................................................................................................................................
.............................................................................................................................................
.......................................................................................................................................
...........................................................................................................................................
História prévia de câncer de pele? ( ) sim ( ) não
Caso sim, qual o tipo: ( ) Melanoma ( ) CBC ( ) CEC
Tratamento prévio para ceratose actínica há mais de 3 meses? ( ) sim ( ) não
Caso sim, qual (is):
.............................................................................................................................................
.........................................................................................................................................
Já realizou algum transplante de órgão? ( ) sim ( ) não
História de exposição solar no passado: ( ) sim ( ) não
Exposição de horas diárias aos raios solares atualmente:
( ) até 2 horas ( ) de 2 a 6 horas ( ) mais que 6 horas
69
Exposição solar: ( ) ocupacional ( ) lazer
Uso de protetor solar diariamente no verão: ( ) sim ( ) não ( ) às vezes
Uso de protetor solar diariamente no inverno? ( ) sim ( ) não ( ) às vezes
Caso sim, qual o fator de proteção solar usado:( ) até 8 ( ) entre 8 e 15 ( ) entre 15 e
30 ( ) maior ou igual a 30 ( ) nenhum
Meios físicos para se proteger, quando contato com sol:
( ) não
( ) sim, quais: ( ) chapéu / boné ( ) camiseta ( ) guarda-sol ( ) óculos
( ) outros:..............................
Exame físico
Membro superior direito
Nº de lesões: 1ª consulta- ........................... última consulta: ...............................
Localização das lesões / maior diâmetro (1ª e última consulta)
Lesão 1: .............................................................................................-............/...........cm
Lesão 2: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 3: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 4: ...............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 5: ...............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 6: .............................................................................................-............/...........cm
Lesão 7: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 8: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 9: ...............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 10: .............................................................................................-.........../..........cm
70
Lesão 11: ............................................................................................-............/..........cm
Lesão 12: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 13: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 14: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 15: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 16: ..............................................................................................-........../..........cm
Lesão 17: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 18: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 19: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 20: .............................................................................................-.........../..........cm
Membro superior esquerdo (T2)
Nº de lesões: 1ª consulta- ........................... última consulta: ...............................
Localização das lesões e maior diâmetro (1ª e última consulta)
Lesão 1: .............................................................................................-............/...........cm
Lesão 2: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 3: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 4: ...............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 5: ...............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 6: .............................................................................................-............/...........cm
Lesão 7: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 8: ..............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 9: ...............................................................................................-.........../..........cm
71
Lesão 10: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 11: ............................................................................................-............/..........cm
Lesão 12: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 13: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 14: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 15: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 16: ..............................................................................................-........../..........cm
Lesão 17: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 18: ............................................................................................-.........../...........cm
Lesão 19: .............................................................................................-.........../..........cm
Lesão 20: .............................................................................................-.........../..........cm
72
APÊNDICE 2
FICHA DE AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA DO TRATAMENTO
Paciente: ..................................................................................................
Membro Superior Direito (T1)
1ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
2ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
3ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
4ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
Membro Superior Esquerdo (T2)
1ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
2ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
3ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
4ª avaliação (..../....): ( ) eritema ( ) vesiculação ( ) prurido ( ) dor ( ) edema ( ) crosta
Eritema
0- Ausente: não há presença de vermelhidão 1- Leve: pele pouco rósea na área tratada 2- Moderado: vermelhidão facilmente visível na área tratada 3- Grave: vermelhidão intensa na área tratada
73
Vesiculação
0- Ausente: não há formação de bolhas ou vesículas na área tratada 1- Presente: há formação de bolhas ou vesículas na área tratada
Prurido
0- Ausente: não há sensação de coceira na área tratada 1- Leve: coceira leve, não afeta atividade diária do paciente 2- Moderado: coceira moderada, afeta atividade diária sem impedi-la 3- Grave: coceira intensa, impede atividade diária do paciente
Dor ou ardência
0- Ausente: não há dor ou ardência 1- Leve: dor tolerável, não afeta atividade diária do paciente, sem analgesia 2- Moderada: dor moderada, afeta atividade diária do paciente sem impedi-la,
alívio total com analgésicos simples 3- Grave: dor importante, afeta atividade diária do paciente, alívio parcial com
analgésicos simples
Edema
0- Ausente: não há formação de edema na área tratada 1- Leve: edema leve, não afeta atividade diária do paciente 2- Moderado: edema moderado, afeta atividade diária, sem impedi-la 3- Grave: edema importante, impede atividade diária do paciente
Crostas
0- Ausente: não há formação de crostas 1- Leve: crostas leves, não impede atividade diária do paciente 2- Moderado: crostas moderadas, afeta atividade diária, sem impedi-la 3- Grave: crostas intensas, impede atividade diária do paciente.
74
ANEXO 1
DADOS DO PROJETO DE PESQUISA
Título da Pesquisa: ESTUDO SOBRE O PEELING DE ÁCIDO GLICÓLICO 70% ASSOCIADO A 5FLUOROURACIL 5% COMPARADO AO USO TÓPICO DE 5-FLUOROURACIL 5% CREME NO TRATAMENTO DAS CERATOSES ACTÍNICAS: UM ENSAIO CLÍNICO
NÃO RANDOMIZADO
Pesquisador: Janice de Fatima Pavan Zanella
Area Temática:
Versão: 2
CAAE: 62758416.6.0000.5322
Instituição Proponente: Fundação Universidade de Cruz Alta -
UNICRUZ/RS Patrocinador Principal: Financiamento Próprio
Número do Parecer: 1.972.991
Apresentação do Projeto:
vide
parecer I.
Objetiv
da
Pesquisa:
vide parecer 1.
Avaliação dos Riscos e Benefícios:
75
vide parecer 1.
Comentários e Considerações sobre a Pesquisa:
vide parecer 1.
Considerações sobre os Termos de apresentação obrigatória:
vide parecer 1.
Recomendações:
vide parecer 1.
Conclusões ou Pendências e Lista de Inadequações:
A pesquisadora atendeu a solicitação do CEP quanto a responsabilidade da mesma em arcar
com despesas médicas caso seja necessário. Desta forma o projeto está aprovado.
Considerações Finais a critério do CEP:
Este parecer foi elaborado baseado nos documentos abaixo
relacionados:
Tipo Documento Arquivo Postagem Autor Situação
Informações Básicas
do Pro•eto PB INFORMAÇOES BASICAS_DO P
ROJETO 829810. Di
21/12/2016 Aceito
Outros 8 RISCOS_E DIFICULDADES.docx 21/12/2016 Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Outros RESPOSTA CEP.docx 21/12/2016 Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Outros folha_de_rosto.jpg 07/12/2016
08:51
Aline Lima Deicke Aceito
Outros oficio.pdf 06/12/2016
17:36:23
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Outros autorizacao_diretora.pdf 06/12/2016
17:33:41
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Outros autorizacao_diretor.pdf 06/12/2016
17:33:16
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Folha de Rosto folha_rosto.pdf 06/12/2016 Janice de Fatima Aceito
76
17:30:47 Pavan Zanella
Outros termo_confidencialidade.pdf 06/12/2016
17:30:04
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Cronograma cronograma.docx 05/12/2016
22:59:47
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
TCLE / Termos de
Assentimento /
Justificativa de
Ausência
TCLE.docx 05/12/2016
22:50:38
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Projeto Detalhado /
Brochura
Investi ador
Projeto.docx 05/12/2016
22:29:20
Janice de Fatima
Pavan Zanella
Aceito
Situação do Parecer:
Aprovado
Necessita Apreciação da CONEP: Não
Assinado por: Rita Leal Sperotto
(Coordenador)
CRUZ ALTA, 20 de Março d 2017
![S-1 plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin in ... · AGC patients included cisplatin, fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan and taxane [3, 9-12]. S-1 is one of the oral](https://img.document.onl/doc/110x75/60a5bdbe5dedbc68f44d7cf1/s-1-plus-cisplatin-versus-fluorouracil-plus-cisplatin-in-agc-patients-included.jpg)
