UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS … · em português e inglês, acessados nas bases de dados SciFinder, Web of Science, PubMed e Scielo, além de alguns websites

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica

REPOSICIONAMENTO DE FÁRMACOS: NOVOS PARADIGMAS NO TRATAMENTO DA TUBERCULOSE

Felipe Lucas Chagas

Trabalho de Conclusão do Curso de

Farmácia-Bioquímica da Faculdade de

Ciências Farmacêuticas da

Universidade de São Paulo

Orientadora: Profa. Dra. Jeanine Giarolla Vargas

São Paulo

2017

2

Trabalho de Conclusão de Curso – Felipe Lucas Chagas

SUMÁRIO

Pág.

RESUMO ................................................................................................. 3

1. INTRODUÇÃO..................................................................................... 4

2. OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS....................................................... 7

3. MATERIAL E MÉTODOS..................................................................... 8

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO........................................................... 9

5. ASPECTOS ÉTICOS........................................................................... 26

6. CONCLUSÃO....................................................................................... 27

7. REFERÊNCIAS.................................................................................... 27

3


RESUMO

CHAGAS, F.L. Reposicionamento de fármacos: novos paradigmas no tratamento da tuberculose. 2017. Trabalho de Conclusão de Curso de

Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade

de São Paulo, São Paulo, 2017.

Palavras-chave: Tuberculose, reposicionamento de fármacos, novas

propostas terapêuticas.

A tuberculose (TB) representa uma preocupação global em saúde.

Aproximadamente 10,4 milhões de pessoas estão infectadas com o

Mycobacterium tuberculosis, que afeta, principalmente, os pulmões, sendo de

fácil contágio. O tratamento longo (em média seis meses), somado ao

advento de cepas resistentes, faz com que a busca de novas opções

terapêuticas seja uma necessidade urgente. Neste sentido, o

reposicionamento de fármacos pode ser útil, uma vez que se fundamenta na

investigação de novas aplicações terapêuticas para moléculas já em uso

clínico, altamente caracterizadas. Face ao exposto, nesta revisão

bibliográfica, avaliou-se a ação potencial de diferentes classes de fármacos

reposicionados para a tuberculose. Para isso, utilizaram-se artigos científicos,

em português e inglês, acessados nas bases de dados SciFinder, Web of

Science, PubMed e Scielo, além de alguns websites. Buscaram-se os artigos,

e os materiais foram selecionados. Em seguida, interpretaram-se as

informações para a elaboração do texto. Os achados mostraram classes

promissoras, tais como quinolonas, tetraciclinas, antibióticos beta-lactâmicos,

AINE’s, anti-parkinsonianos e fármacos que atuam em leucemia mielóide

crônica. Exploraram-se os respectivos mecanismos anti-tuberculose.

Interessante mencionar que a maioria destes estudos de reposicionamento

está em fase pré-clínica. Ademais, para alguns fármacos, avaliou-se a

relação estrutura-atividade (REA), detectando-se pontos da estrutura química

importantes para a ação biológica.

4


1 INTRODUÇÃO

A tuberculose (TB), causada pelo Mycobacterium tuberculosis,

representa uma emergência em saúde pública. O bacilo aloja-se,

principalmente, no pulmão, trazendo complicações para esse órgão. Porém,

a micobactéria pode, eventualmente, provocar problemas extra-pulmonares,

causando, por exemplo, a chamada tuberculose ganglionar (CONDE, 2009).

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2015, a TB

atingiu 10,4 milhões de pessoas ao redor do mundo: 5,9 milhões de homens,

3,5 milhões de mulheres e 1,0 milhão de crianças. Neste ano, aconteceram

1,5 milhões de mortes (WHO, 2016). Sabe-se que o comprometimento do

sistema imunológico é essencial para o desenvolvimento e aparecimento dos

sintomas clínicos da doença. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo,

não têm resposta adequada à invasão da micobactéria. Ainda de acordo com

a OMS, dos 10,4 milhões de infectados, 1,2 milhões de pessoas eram HIV-

positivos em 2015, sendo que a maior parte desses casos localizava-se em

regiões do continente Africano. Em 2015, registraram-se 0,4 milhões de

mortes de indivíduos portadores do vírus HIV (WHO, 2016).

Apesar de a incidência ser assustadora, houve queda de 2,1% na

incidência dos casos entre 2013 e 2014. A maior parte dos registros

aconteceu na Ásia (58%) e África (28%). Além disso, Índia, Indonésia, China,

Nigéria, Paquistão e África do Sul apresentaram grande número de

infectados. O Brasil, nesse contexto, teve 206.078 mil indivíduos doentes.

Vale ressaltar que os parâmetros de incidência, prevalência e mortalidade

tem caído no país, segundo este Órgão Mundial (WHO, 2015).

Doença negligenciada é causada por agentes infecciosos e

parasitários, sendo endêmicas em população de baixa renda, sobretudo em

regiões em desenvolvimento (WHO, 2016). Assim, não recebem incentivos

de pesquisas suficientes para o desenvolvimento de novos compostos mais

eficientes (GYAPONG et al., 2010; KEALEY, SMITH, 2010; BHOPAL et al.,

2013; BEAUMIER et al., 2013). Apesar de apresentar dados epidemiológicos

preocupantes, a TB não se classifica como doença negligenciada. Segundo o

Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi), esta enfermidade recebeu,

entre 1975 e 2004, 3% dos investimentos para desenvolvimentos de novos

5


medicamentos (DNDi, 2016). Valor esse, insuficiente se comparado com o

número de casos da doença. No Brasil, o tratamento não é barato. Segundo

estudo publicado no nordeste brasileiro, em 2014, o custo médio da

farmacoterapia foi de, aproximadamente, R$ 3.119,40 (comprometendo cerca

de 48% da renda familiar). Já o valor médio do tratamento de um novo caso

para o Sistema Único de Saúde (SUS) é próximo de R$ 293,91 (ARRUDA,

2014). Vale ressaltar que o tempo de tratamento médio de infecção por

Mycobacteria tuberculosis é de, no mínimo, seis meses (WHO, 2015).

No Brasil, preconizam-se esquemas terapêuticos com os seguintes

fármacos: isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol (Figura 1). Os

pacientes recebem o tratamento, além do acompanhamento na atenção

básica de saúde (Ministério da Saúde, 2016). Para adolescentes e adultos, o

Ministério da Saúde (2016) recomenda o tratamento em duas fases: (1) fase

intensiva e (2) fase de manutenção, em um período de, no mínimo, 6 meses.

N

OHN

NH2

N

NNH2

OH3C

NH

OHHN

HO

CH3

HO

HO

NH

OCH3

CH3CH3

H3C

O

H3CO

OO C

HN

NN

CH3

HO

CH3O

CH3

CH3OH

isoniazida pirimetamina etambutol

rifampicina

Figura 1. Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose.

A fase intensiva faz uso de rifampicina, isoniazida, piramizida e

etambutol, como observado na Tabela I. Posteriormente, na fase de

manutenção, os fármacos utilizados são rifampicina e isoniazida.

6


Tabela I. Esquema de tratamento da tuberculose

Regime Fármacos Faixa de Peso Unidades/dose Meses 2RHZE Fase

intensiva

RHZE 150/75/400/275

mg Comprimido em dose fixa combinada

20 a 35 kg 36 a 50 kg

>50 kg

2 comprimidos 3 comprimidos 4 comprimidos

2

4RH Fase de

Manutenção

RH 300/200mg ou

150/100mg Cápsula

20 a 35 kg 36 a 50 kg

>50 kg

1 cáps 300/200 1 cáps 300/200 1 cáps 150/100 2 cáps 300/200

4

R = rifampicina; H = isoniazida; Z = pirazinamida; E = etambutol

Esses fármacos atuam em sinergia com foco em diferentes alvos. A

rifampicina é antibiótico macrolídeo e bloqueia a transcrição gênica (por

inibição da RNA polimerase), causando a morte da micobactéria (GRAEF,

2007; ARBEX et al., 2010). Já a isoniazida é classificada como pró-fármaco,

necessitando metabolização prévia da enzima catalase/peroxidase. Assim,

ocorre a produção de espécies reativas de oxigênio (ERO’s), causando

estresse oxidativo e, consequentemente, a morte do agente causador da

doença (ARBEX et al., 2010). O etambutol, por sua vez, inibe a enzima

arabinosil transferase, impedindo a biossíntese do arabinogalactano,

polissacarídeo constituinte da parede celular micobacteriana (ARBEX et al.,

2010). Já o mecanismo de ação da pirazinamida é pouco elucidado. Acredita-

se que, para exercer a função, esse fármaco precisa ser convertido em ácido

pirazinóico (metabolismo dependente de enzimas do microorganismo). Este

metabólito diminui o pH intracelular, interferindo, portanto, no bom

funcionamento das enzimas da M. tuberculosis (GRAEF, 2007; ARBEX et al.,

2010).

A resistência da micobactéria à isoniazida, rifampicina, etambutol e

pirazinamida é um dos grandes impulsionadores para a pesquisa de novos

compostos para esse mal (O´CONNOR et al., 2016). Segundo estimativas da

OMS, em 2015, aconteceram 480.000 novos casos de TB multirresistente

(MDR-TB) e cerca de 100.000 pessoas foram consideradas como TB

resistente à rifampicina (RR-TB) (WHO, 2016). Nesse contexto, o conceito de

reposicionamento de fármacos torna-se útil, uma vez que se baseia na

investigação de novas aplicações terapêuticas para moléculas já em uso

7


clínico, altamente caracterizadas (PALONIMO, MARTIM, 2016; FERREIRA,

ANDRICOPULO, 2016; KLUG, GELB, POLLASTRI, 2016). Assim, um dos

principais objetivos do reposicionamento é a diminuição de tempo e custo na

descoberta de novos candidatos a fármacos (ALLARAKHIA, 2013).

2 OBJETIVOS E JUSTIFICATIVAS

A tuberculose é um problema global em saúde. Milhões de pessoas

são acometidas a cada ano e, com o advento do vírus da imunodeficiência

humana (HIV), tornou-se uma das principais causas de morte no mundo

(WHO, 2016). Um fator que se revela como um grande empecilho para o

tratamento desta doença é o desenvolvimento de resistência por parte do

microrganismo invasor. Segundo dados da OMS, em 2014, 3,3% dos novos

casos e 20% dos já existentes mostraram-se resistentes ao tratamento de

primeira linha. Além disso, 9,7% são considerados extensivamente

resistentes aos tuberculostáticos disponíveis (Extensively Drug-Resistant Tuberculosis - XDR-TB) (WHO, 2015).

O esquema terapêutico preconizado é de, no mínimo, seis meses.

Esse fato, associado com baixa escolaridade, consumo de álcool e drogas,

associação com outras doenças crônicas (como o HIV), falta de comunicação

entre os profissionais de saúde e o paciente, além da carência de

humanização nos serviços públicos de saúde podem acarretar a não adesão

do paciente ao tratamento, consequentemente, levando ao aparecimento de

cepas resistentes (CHIRINOS, MEIRELLES, 2011).

O termo “reposicionamento de fármacos” (também conhecido como

reproposta) pode ser entendido como a descoberta de novos usos

terapêuticos para fármacos já existentes no mercado, que tiveram seu uso

descontinuado, ou ainda, compostos em fase de testes clínicos (BELLERA et

al., 2015). As vantagens do reposicionamento são evidentes. Ao apropriar-se

de dados já existentes de farmacocinética e toxicidade, tem-se a ideia de

dose tolerada em humanos, além de possíveis eventos adversos. Sendo

assim, o tempo e, principalmente, o custo investido na pesquisa deste novo

uso caem vertiginosamente (KLUG, GELB, POLLASTRI, 2016).

8


Face ao exposto e tendo em vista a problemática no tratamento da

tuberculose, ao que se refere, principalmente, à resistência aos

tuberculostáticos, bem como com o longo esquema terapêutico preconizado,

o objetivo deste trabalho é fazer uma revisão bibliográfica e avaliar, segundo

reposicionamento de fármacos, compostos com atividades biológicas

diversas, mas que podem ser promissores na cura desta enfermidade.

3 MATERIAL E MÉTODOS

A pesquisa contemplou bases de dados confiáveis e difundidas na

comunidade científica, tais como: PubMed, SciFinder, Web of Science e

Scielo. Utilizaram-se as seguintes palavras-chave: tuberculosis, treatment of tuberculosis, tuberculosis drug repositioning, tuberculosis repurposed drugs, new therapeutic uses for existing molecules, new antituberculosis drugs e reposicionamento de fármacos, avaliando artigos nas línguas inglesa e

portuguesa. Realizou-se a busca de material no período de 1 de julho de

2016 até 06 de abril de 2017.

Selecionaram-se os artigos de acordo com o título, abstract (ou

resumo, quando aplicável) e leitura aprofundada do texto, necessariamente

nessa ordem. Os critérios de exclusão se deram por abordagem do tema,

disponibilidade de acesso ao texto integral e ano de publicação, com esta

ordem de prioridade.

A pesquisa contemplou, principalmente, publicações dos últimos dez

anos. Focou-se em trabalhos mais atuais (inclusive de 2017), mas não se

excluiu material mais antigo, quando se fez necessária melhor explicação ou

exemplificação do tópico em questão. Ao todo, utilizaram-se 58 referências

para a elaboração desta revisão bibliográfica.

9


4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

O sucesso do tratamento da tuberculose depende do uso correto dos

medicamentos. Dessa maneira, é essencial diminuir a evasão dos indivíduos

contaminados ao esquema terapêutico, para se evitar o desenvolvimento de

cepas resistentes. O tempo de tratamento, então, é um desafio no combate

desta enfermidade. Sendo assim, grandes esforços estão sendo despendidos

pela comunidade científica na tentativa de se obter a cura ou prevenção

desta doença. Neste contexto, o reposicionamento de fármacos pode ser

extremamente útil e os compostos discutidos nesta revisão bibliográfica estão

apresentados na Tabela a seguir (Tabela II). Quando possível, avaliaram-se,

também, o planejamento de análogos, bem como a respectiva relação

estrutura-atividade biológica.

10


Tabela II. Fármacos em estudo para reposicionamento em tuberculose Nome Possível

mecanismo anti-TB

Estrutura química Referência

tioridazina Inibe bombas de

efluxo e altera

permeabilidade

do envelope

celular. Interfere

na acidez dos

vacúolos dos

macrófagos

SH3C

N

S

N

RODRIGUES et

al., 2011;

KEIJZER et al.,

2016;

SCALACCI et

al., 2017

mofloxacino Atua sobre DNA-

girase

O

OH

O

OH3C

N

NH

F

ZIGANSHIN,

TITARENKO,

DAVIES, 2013

metronidazol Em condições de

hipóxia, produz

ERO’s

N

NH3C NO2

HO

MAITRA et al,

2014

clofazimina Atua sobre a

membrana

celular e sobre a

cadeia

transportadora

de íons

N

N N

H3C CH3

Cl

Cl

SHEN et al.,

2010; YANO et

al., 2011;

CHOLO et al.,

2012

ácido

acetilsalicílico

Diminuição da

expressão de

genes do

metabolismo

energético

O OH

O CH3

O

BYRNE,

DENKIN,

ZHANG, 2007 e

DENKIN et al.,

2005

clorpromazina Inibe o

maquinário

NADH:

Menaquinona

oxirredutase

S

N Cl

NCH3

CH3

WEINSTEIN et

al., 2005;

MAITRA et al,

2015

entacapona Pára a síntese de

ácidos micólicos

por inibição da

enzima InhA.

OH

OHNO2

N

O

H3C

NH3C

KINNINGS et

al, 2009

11


Tabela II. Fármacos em estudo para reposicionamento em tuberculose (continuação) Nome Possível

mecanismo anti-TB


vitamina D Estimula a

produção de

peptídeos anti-

microbianos

(catelicidinas)

CH3

H3C

CH3

CH2

HO

CH3

H3C

El-Fakari et al.,

2014

imatinibe Formação de

células

granulocítica,

maturação e

acidificação de

fagossomos

N

N

NHN

HN

O

NN

CH3

H3C

BURNS et al.,

2013

metformina Por ativação de

AMPK (proteína

quinase ativada

por adenosina

monofosfato),

induz autofagia

H3CNCH3 H

N

NH

NH2

NH

SINGHAL et al.,

2014

doxiciclina Inibe MMP (um

tipo de

colagenase),

impedindo a

destruição

tecidual do

pulmão

OH O

CH3 OH

OHO

NH2

O

NCH3H3C

OH

OH

ONG et al.,

2015

lobenzarite Atrapalha o

metabolismo de

triptofano da

micobactéria.

HO OHN

Cl

O OH

Evans et al.,

2014

meropenem e

ácido

clavulânico

Inibem a

produção de

peptídeoglicano

por induzir

ligações erradas

na estrutura do

mesmo. Além

disso, o ácido

clavulânico inibe

a enzima beta-

lactamase

N

H3C

OH

O

CH3

OOH

S

HN

O

NH3C CH3

NO

O

H

CH2OH

HOO

CELL

RESEARCH,

2013 e

HUGONNET et

al., 2009

12


Tabela II. Fármacos em estudo para reposicionamento em tuberculose (continuação) Nome Possível

mecanismo anti-TB


verapamil Ativação de

macrófagos e

indução de

autofagia

H3CO

H3CO NCN

CH3

OCH3

OCH3

H3C

CH3

ABATE et al.,

2016

ribonamanto Bloqueio do

transporte de

ácidos micólicos

Cl

NN Cl

Cl

H3C

NHO

N

Ramesh et al.,

2016

O composto neuroléptico tioridazina foi recém-reposicionado para o

tratamento da tuberculose. Seu mecanismo de ação não está completamente

elucidado. Acredita-se que seja capaz de inibir bombas de efluxo, além de

alterar a permeabilidade do envelope celular da micobactéria (RODRIGUES

et al., 2011; KEIJZER et al., 2016; SCALACCI et al., 2017). Adicionalmente, a

tioridazina pode afetar a fisiologia de macrófagos alveolares, interferindo na

acidez do vacúolo por aumentar a retenção de íons potássio (MARTINS et

al., 2007). É considerado fármaco de terceira linha, por efeitos adversos

observados no sistema nervoso central e cardiovascular (AMARAL,

MOLNAR, 2012). Por esta razão, Scalacci e colaboradores (2017) planejaram

uma serie de compostos para aprimorar esta atividade tuberculostática. Três

series foram sintetizadas: (1) o substituinte N-metila da piperidina foi

removido ou substituído por diferentes grupos alquila para avaliar a influência

na atividade; (2) o anel piperidina foi substituído por outros heterocíclicos e

(3) substituição da fenotiazina por outros aromáticos heterocíclicos. Este

grupo fenotiazínico é o responsável pelos efeitos adversos no sistema

nervoso. Assim, nesta última serie, pretendia-se obter compostos com menor

toxicidade. O denominado 12e foi o mais promissor, com maior atividade

antimicobacteriana, em relação ao protótipo, e citotoxicidade 15 vezes menor

(Figura 2).

13


NH

N

Composto 12e

Figura 2. Planejamento da serie derivada da tioridazina, ressaltando o derivado

mais promissor, o 12e (SCALACCI et al., 2017).

Fluorquinolonas estão sendo amplamente estudadas para serem

reposicionadas no tratamento da tuberculose. O mecanismo de ação envolve

a DNA-girase, interferindo, portanto, no bom funcionamento desta enzima. No

M. tuberculosis, estes compostos agem no mesmo alvo, causando inibição da

síntese de DNA (ZHANG, 2005). Interessante estudo realizado por

Ziganshina e colaboradores (2013) mostrou que a substituição de etambutol

por moxifloxacino não culminou em evidência quantitativa significativa de

efetividade no tratamento (ZIGANSHINA, TITARENKO, DAVIES, 2013). Por

outro lado, Gillespie (2014) comparou grupos tratados com fármacos de

primeira linha e esquemas contendo o moxifloxacino. Os que continham a

fluorquinolona mostraram um declínio inicial mais rápido no número de

micobactérias (GILLESPIE, 2014). Adicionalmente, estudos clínicos em fase

dois, utilizando a combinação de rifapentina e moxifloxacino, administrada

14


diariamente com isoniazida e pirazinamida, mostraram-se potencialmente

ativos no tratamento da tuberculose pulmonar. Esquema contendo

moxifloxacino e rifapentina (em dose mais baixa) apresentou atividade

bactericida quase semelhante ao controle (etambutol e rifampicina) (CONDE

et al., 2016).

Os nitroimidazóis, compostos utilizados no tratamento de doenças

causadas por protozoários e bactérias, também têm despertando interesse

para o tratamento de infecções pulmonares por M. tuberculosis (CARROLL et

al, 2013). O metronidazol é o representante desta classe com potencial

atividade anti-tuberculose. Em hipóxia (mesma condição em que as

micobactérias latentes residem dentro dos granulomas), este fármaco é

ativado, produzindo radicais livres, os quais causam danos ao material

genético do bacilo, inativando-o (MAITRA et al, 2014).

A clofazimina é um antibiótico lipofílico da classe riminofenazina,

apresentando atividade antimicrobiana e anti-inflamatória, útil no tratamento

de hanseníase. Entretanto, com o aumento da incidência da forma resistente

da M. tuberculosis (MDR-TB), a molécula tornou-se um protótipo no combate

desta forma de bacilo (CHOLO et al., 2012). O mecanismo de ação não é

totalmente conhecido, porém, acredita-se que a membrana seja o principal

local de ação, incluindo, também, a cadeia respiratória e transportadores de

íons (SHEN et al., 2010; YANO et al., 2011; CHOLO et al., 2012). Como

característica estrutural tem-se o anel fenazina, com grupo alquilimino na

posição 2 (importante para atividade antimicrobiana), além de fenilas

substituídas nas posições 3 e 10. O número e tipo de halogênio nos

aromáticos podem ser modificados (FRANZBLAU, O'SULLIVAN, 1988;

JAGANNATH et al., 1995) (Figura 3). Neste sentido, Tyagi e colaboradores

(2015) testaram, in vivo, a clofazimina concomitantemente com fármacos

padrões para a tuberculose. Comparado com o grupo controle, contendo os

medicamentos preconizados pela OMS, os animais que os receberam a

clofazimina mostraram remissão drástica dos bacilos resistentes nos

pulmões. Dessa maneira, o estudo demonstrou a possibilidade de redução de

dois a três meses no tempo total de tratamento da enfermidade. Estudos

clínicos em humanos precisam ser conduzidos para comprovar estes dados

experimentais.

15


N

N N

H3C CH3

Cl

Cl

Figura 3. Estrutura química da clofazimina. Destacou-se em vermelho o grupo

alquilimino importante para a atividade. Em azul, estão as fenilas que podem conter

halogênios.

Antiinflamatórios não-esteroides (AINE’s) estão sendo explorados

como fármacos reposicionados para a tuberculose (MAITRA et al, 2016)

(Figura 4). Estes compostos inibem a formação de prostaglandinas,

mediadoras do processo inflamatório, ao atuarem nas ciclooxigenases 1 e 2.

O OH

O CH3

O

ácido acetilsalicílico

H3CO N

O Cl

OH

O

CH3

indometacina

Cl

Cl

HN

OH

O

diclofenaco

H3COH

O

H3C

CH3

ibuprofeno

O OHHN

CH3CH3

ácido mefenâmico

N

NH

O OH

NH3C S

OO

S

tenoxicam

Br

OOH

O

NH2

bromfenaco

NH

Cl

H3COH

O

carprofeno

CH3

OH

O

vedaprofeno

S

NN

CH3

H3C

H2NO

O

cetoxibe

NH

O OH

NH3C S

OO

S

meloxicam

S

N

H3C

Figura 4. Estruturas químicas AINE´s potencialmente ativos em tuberculose

(MAITRA et al, 2016).

O ácido acetilsalicílico, principal representante dos AINES não

seletivos, em modelo animal, atuou conjuntamente com a pirazinamida.

Dados experimentais mostraram diminuição da expressão de genes

responsáveis pelo metabolismo energético do bacilo infectante, o que

impossibilitaria a sobrevivência do microorganismo (BYRNE, DENKIN,

ZHANG, 2007). Mais especificamente, na M. tubercolosis, o grupo sacililato

interfere no consumo de oxigênio, causando, como consequência, a redução

na expressão de genes responsáveis pela transcrição e replicação. Trinta e

16


três genes da micobactéria podem sofrer ação dos AINES e todos estão

apresentados na Tabela III (DENKIN et al., 2005).

17


Tabela III. Genes do M. tuberculosis induzidos (+) ou reprimidos (-) por ação dos AINES

O

CH3O

ácido acetilsalicílico

OH

O

Gene Possível função Fold change

Rv0668 rpoC RNA polimerase -4,4

Rv0667 repoB RNA polimerase cadeia

beta -3,9

Rv3136 PPE Replicador de

prolina/Ácido Glutâmico -3,8

Rv0247c Hipot. Proteína ligadora

ferredoxina Fe-S

-3,6

Rv2244 acpM Proteína carreadora

acil

-3,2

Rv1196 PPE Replicador de prolina/Ácido

Glutâmico -3,2

Rv0684 fusA Fator de elongação G -3,2

Rv2247 accD6 Subunidade beta

acetil/propinil-CoA

carboxilase

-3,0

Rv0632c echA3 Enoyl-CoA hidratase -3,0

Rv1297 rho Fator de transcrição de

término

-2,8



Rv1037c Hipot. Proteína ESAT-6 like -2,6

Rv0299 Hipot. Desconhecido -2,6

Rv2245 kasA Síntese de beta-cetoacil -2,5

Rv3801c fadD32 Síntese de

poliquetídeos

-2,5

Rv2200c ctaC Citocromo C oxidase

transmembrana

-2,5

Rv1307 atpH Síntese da cadeia delta

ATP

-2,4

Rv1410 Hipot. Protína transportadora

de açúcar

-2,3

Rv0636 Hipot. Acil desidratase -2,3

Rv1195 PE Replicador de


18


Tabela III. Genes do M. tuberculosis induzidos (+) ou reprimidos (-) por ação dos AINES

(continuação)

Gene Possível função Fold change

Rv3219 whiB1 Proteína regulatória

trascricional

-2,2

Rv2948c fadD22 Síntese de Acil-CoA -2,2

Rv3587c Hipot. Proteína de membrana -2,2

Rv2110c prcB Subunidade 2

proteossômica beta

-2,2

Rv3921c Hipot. Proteína de membrana -2,1

Rv3722c Hipot. Regulador

transcricional aspartato

transaminase

-2,1

Rv0683 rpsG Proteína ribossomal

30S

-2,1

Rv2454c Hipot. Oxidoredutase

Subunidade beta

-2,1

Rv0659c Hipot. Inibição de

crescimento

-2,1

Rv1386 PE Replicador de




Rv3456c rplQ Proteína ribossomal

50S

-2,0

Fármaco utilizado classicamente no tratamento de esquizofrenia, a

clorpromazina, mostrou-se capaz de inibir o maquinário NADH:menaquinona

oxirredutase da micobactéria, interferindo no transporte de elétrons e,

consequentemente, no crescimento do microrganismo (Figura 5). Por atuar

via mecanística alternativa, as fenotiazinas podem se tornar abordagens

interessantes no combate das formar resistentes de M. tuberculosis

(WEINSTEIN et al., 2005; MAITRA et al, 2015).

19


S

N Cl

NCH3

CH3

clorpromazina

Figura 5. Mecanismo de ação anti-tuberculose da clorpromazina (adaptado de

WEINSTEIN et al., 2005).

Fármacos antiparkinsonianos também são protótipos para o

reposicionamento. Kinnings e colaboradores descobriram que a entacapona,

em doses não-tóxicas, pode ter ação anti-TB (KINNINGS et al, 2009) (Figura

6). Em concentração de 260 µM, o fármaco é capaz de inibir a enoil-acil

redutase (InhA). Esta enzima carreadora de proteína é essencial para síntese

de ácidos micólicos, constituintes da parede celular da micobactéria

(ANDRADE et al., 2008) (Figura 6). Sem estes ácidos de cadeia longa

produzidos pela InhA, o patógeno não sobrevive. Diferentemente da

isoniazida, a entacapona não necessita de ativação enzimática (não é,

portanto, considerado bioprecursor).

20


OH

OHNO2

N

O

H3C

NH3C

Figura 6. Estrutura química da entacapona, bem como representação esquemática

de três tipos de ácido micólicos produzidos pela InhA (adaptado de ANDRADE et al.,

2008).

Por causa da ação moduladora imunológica, a forma ativa da vitamina

D (1α, 25-diidroxi-vitamina D) também foi objeto de estudo como anti-TB (LIU

et al., 2007). El-Fakari e colaboradores (2014) descreveram a capacidade

desta vitamina em estimular a produção inata de peptídeos antimicrobianos

(AMPs), como as catelicidinas, auxiliando no combate à micobactéria

invasora. Além disso, a produção de AMPs estimula processos imunológicos,

tais como, degranulação de mastócitos, produção de citocinas e quimiocinas,

bem como ajuda na cicatrização de feridas ocasionadas pelo M. tuberculosis (El-Fakari et al., 2014). Entretanto, necessitam-se análises mais robustas

para esclarecer o mecanismo de ação exato desta vitamina no

desenvolvimento da doença (MAITRA et al, 2015).

Dano tecidual dos pulmões pode ser ocasionado com uso prolongado

de fármacos anti-TB (WALLIS et al., 2016). Por esta razão, compostos estão

sendo reposicionados para evitar este problema. Imatinibe, por exemplo, é

empregado em leucemia mielóide crônica. O mecanismo de ação consiste

em inibir proteínas tirosina quinases, as quais, bloqueadas, impedem a ação

de proteínas que controlam o crescimento, sobrevivência e divisão celular

( I IN A-HILL, 2017). Ratos infectados com M. tuberculosis, tratados

com baixas doses de imantinibe, mostraram a formação de células

granulocíticas, maturação e acidificação de fagossomos, diminuindo a

sobrevivência do bacilo (BURNS et al., 2013). Esta diminuição de pH

favorece a administração de imatinibe com pirazinamida. Por outro lado, o

uso concomitante com rifampicina não é indicado, uma vez que a rifampicina

é indutora da CYP3A4 (WALLIS et al., 2016).

21


A metformina é fármaco de escolha para o tratamento de diabetes. O

efeito anti-hiperglicemiante se dá pela redução da gliconeogênese hepática

(ROVARIS et al., 2010). Ao nível molecular, esta biguanida atua na proteína

quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK), através de mecanismos

não totalmente elucidados. Entretanto, essa ativação de AMPK mostrou ser

indutora de autofagia, impedindo o crescimento intracelular de M. tuberculosis. Além disso, pacientes que receberam o anti-hiperglicemiante

apresentaram melhor controle da infecção, além da diminuição da severidade

da doença. Por esta razão, trata-se de um potencial adjuvante no tratamento

da tuberculose (SINGHAL et al., 2014). Considerando a fisiopatologia da tuberculose, a infiltração de

neutrófilos no pulmão gera resposta do organismo. Estudos desenvolvidos

por Ong e colaboradores (2015) mostraram que tais neutrófilos secretam um

tipo de colagenase (MMP), em resposta à infecção. Esta enzima destrói o

colágeno existente no tecido pulmonar, culminando no aparecimento

histológico de cavidades no órgão. A doxiciclina, por sua vez, é um

antibacteriano pertencente à classe das tetraciclinas. O mecanismo de ação

clássico consiste em bloquear a subunidade 30S do ribossomo bacteriano,

impedindo, assim, a tradução gênica. Em doses baixas, está sendo avaliada

em pacientes tuberculosos. Observou-se, em modelos animais, que o

derivado de tetraciclina possui a capacidade de inibir MMP’s. Análises de

tecidos de pulmão de pacientes infectados com M. tuberculosis apresentaram

índices muitos menores de destruição da matriz de colágeno do tecido (ONG

et al., 2015).

O lobenzarite é indicado para o tratamento de artrite e vem sendo

avaliado como potencial tuberculostático. Porém, para aprimorar a esta

atividade, Evans e colaboradores (2014) planejaram uma serie de compostos

considerando a ligação hidrogênio do lobenzarite com a antranilato

fosforribosiltransferase (APRT). Esta enzima é responsável pelo metabolismo

de triptofano da micobactéria. Os autores descrevem que o benzoato de 2,6-

bis-(2-carboxifenilamina) (composto 38) foi 40% mais potente que o protótipo

e pode ser um líder para novos planejamentos. Na Figura 7 pode-se observar

a estrutura química da molécula mais promissora, bem como o docking

molecular com a sobreposição dos derivados 38, 14 e 34 (IC50 1,9, 7,9 e 6,8

22


PM, respectivamente), também considerado bons análogos. O composto 38

interage de modo semelhante ao 14 (bolsões S2-S3) e ao 34 (bolsões S1-

S2).

NH

OHO OHO

NH

OHO

composto 38

OHO

NH

OHO

composto 14

CH3

OHO

NH

OHO

CH3

CH3

composto 34

Figura 7. Estruturas químicas dos compostos 38, 14 e 34. No docking molecular, o

composto 38 está representado em rosa, o 14 em azul e 34 em verde (adapatado de

EVANS et al., 2014).

Hugonnet e colaboradores (2009) avaliaram a eficácia da utilização de

meropenem, um carbapenemo, associado a ácido clavulânico, um inibidor de

beta-lactamase, contra M. tuberculosis. Acredita-se que o carbapenemo atue

na L,D-transpeptidase, originado ligações 3o3 incomuns na camada de

peptidoglicano da microbactéria não replicativa. L,D-transpeptidase tipo 2

(LdtMt2) é a principal transpeptidase do M. tuberculosis, participando, por

exemplo, da síntese da parede celular e virulência. A associação racional,

então, é capaz de inibir a β-lactamase, além de interferir na formação da

camada de peptidoglicano (CELL RESEARCH, 2013). Os cientistas

discutiram que essa associação pode ser benéfica, visto que o MIC calculado

foi � 1 Pg/mL, além de apresentar ação em cepas resistentes. Ainda que os

resultados tenham sido promissores, os autores ressaltaram a necessidade

de mais experimentos para que o reposicionamento seja realmente seguro

(HUGONNET et al., 2009).

Estudos com verapamil, bloqueador de canal de cálcio, útil no

tratamento de hipertensão, fibrilação atrial e angina, foram publicados

avaliando a atividade contra a micobactéria (ABATE et al., 2016). Os

23


experimentos in vitro com o verapamil e norverapamil analisaram a ativação

de macrófagos, através da produção de óxido nítrico, fator α de necrose

tumoral, interleucina β-1 e interferon gama. Estudou-se, também, a

capacidade destes compostos em estimular a autofagia em modelos in vivo.

Achados interessantes mostraram que houve inibição da expansão de M. tuberculosis específicas para as células T. Diante deste resultado, três

análogos foram planejados (Figura 8). O denominado KSV21 mostrou-se

promissor, sendo capaz de impedir a replicação intracelular da micobactéria

em concentração que não interfere na expansão de M. tuberculosis

específicas para as células T. Adicionalmente, o derivado KSV21 também

atuou em bombas de efluxo, assim como o verapamil. Além disso, associado

à rifampicina e isoniazida, potencializou a ação destes fármacos. Os autores

concluíram, portanto, que estudos de relação estrutura-atividade do KSV21

precisam ser realizados para o planejamento de novos análogos

potencialmente ativos em tuberculose.

H3CO

H3CO NCH3

CN

CH3H3C

OCH3OCH3

verapamil

H3CO

H3CO NH

CN

CH3H3C

OCH3OCH3

norverapamil

H3CO

H3CO NCH3

CN

OCH3OCH3

KSV21 Figura 8. Verapamil e análogos potencialmente ativos em tuberculose (ABATE et

al., 2016).

Ramesh e colaboradores (2016) verificaram semelhança estrutural

entre o fármaco rimonabanto (anti-obesidade) e o composto BM212

(candidato anti-TB em estudos pré-clínicos) (Figura 9). Sendo assim, o

principal objetivo deste interessante trabalho foi reposicionar o esqueleto do

rimonabanto no planejamento de novas moléculas para tuberculose. O

BM212, um derivado de pirrol 1,5-aril substituído, apresentou características

interessantes, por exemplo, MIC próximo de 1,5 mg/mL. Este composto é

capaz de bloquear o transporte de ácido micólico, componente fundamental

24


da parede da micobactéria. Já o rimonabanto age em receptor canabinóide

tipo 1, responsável, principalmente, pelo controle da fome.

Figura 9. Reposicionamento do esqueleto do rimonabanto no planejamento de

novas moléculas para tuberculose (adaptado de Ramesh et al., 2016).

Os autores identificaram o composto 18a como o mais promissor da

serie, o qual apresentou MIC de 31 ng/mL. Estudos de relação estrutura-

atividade demostraram que: (1) a substituição do anel pirrólico pelo pirazólico

manteve a atividade; (2) a introdução de grupamentos metil ou hidroximetil no

anel pirazólico diminuiu a atividade; (3) a presença de um nitrogênio básico

aumentou a potência significativamente e (4) a presença de uma átomo de

silício também aumentou a potência do composto (Figura 10).

25


Figura 10. Estudos de relação estrutura-atividade de derivados de rimonabanto

(adaptado de Ramesh et al., 2016).

A utilização de biblioteca pode ser uma abordagem interessante em

reposicionamento de compostos. Neste sentido, Pieroni e colaboradores

(2014) avaliaram a atividade anti-TB de moléculas originalmente projetadas

como bloqueadores de canais de sódio. O esqueleto destes derivados 2-

aminotiazois continha 2 anéis aromáticos, adequadamente substituídos,

ligados ao 2-aminotiazol (Figura 11).

26


Figura 11. Relação estrutura-atividade de derivados 2-aminotiazois potencialmente

ativos em tuberculose (adaptado de PIERONI et al., 2014).

Em 2015, o mesmo grupo de pesquisadores, animados com os bons

resultados obtidos, desenvolveram uma nova serie, obtendo o composto 26,

derivado de 2,4-difenil-1(H)-imidazol, com MIC de 1,7 PM (Figura 12). Em

modelos animais, não se observou toxicidade significativa, indicando ser bom

líder para o planejamento de novos protótipos para o tratamento da

tuberculose (PIERONI et al., 2015).

N

NH

F3C

CF3

composto 26

N

SNH

H3CO

Cl

Cl

N

SNH

H3CO

CH3

Protótipo UPAR 189MIC 15,6 mM (PIERONI et al., 2014)

Protótipo UPAR 183MIC 13,0 mM (PIERONI et al., 2014)

Figura 12. Planejamento de análogos imidazólicos potencialmente anti-TB

(PIERONI et al., 2016).

27


Na Figura 13, podem-se observar os possíveis locais de ação de

alguns dos fármacos reposicionados para tuberculoses, os quais foram

discutidos nesta revisão bibliográfica.

Figura 13. Possíveis locais de ação de fármacos reposicionados para tuberculose

(adaptado de MAITRA et al, 2016).

5 ASPECTOS ÉTICOS

Por se tratar-se de um trabalho de revisão bibliográfica sobre o

reposicionamento de fármacos no tratamento da tuberculose e, portanto, por

não fazer uso de animais ou seres humanos, não se faz necessária a

apresentação de documentos relacionados com aspectos éticos.

28


6 CONCLUSÃO

Tuberculose não tem cura. O tratamento é longo, ocasionando, muitas

vezes, o abandono pelo paciente. Além disso, o surgimento de cepas

resistentes é uma preocupação mundial em saúde. Reposicionamento de

fármacos, por sua vez, é uma estratégia promissora na descoberta de novos

fármacos. Fatores importantes como tempo e custo podem ser diminuídos no

planejamento potenciais candidatos a fármacos. Neste sentido, diversas

classes de compostos, com diferentes mecanismos de ações, veem sendo

estudadas no tratamento da tuberculose, por exemplo, quinolonas,

tetraciclinas, antibióticos beta-lactâmicos, AINE’s, anti-parkinsonianos e

fármacos que atuam em leucemia mielóide crônica. Estudos de relação

estrutura-atividade também estão sendo propostos, auxiliando a descoberta

de novos líderes.

Portanto, percebe-se que, com base no conhecimento científico

avançado da atualidade, novos paradigmas para o tratamento estão próximos

de se tornarem farmacoterapia da tuberculose. É preciso, entretanto, que os

estudos continuem, chegando, definitivamente, até os doentes. Espera-se,

então, que, futuramente, exista a estatística de pacientes que foram curados

desta enfermidade.

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