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Universidade Estadual de Campinas Instituto de Química
Aplicações Sintéticas da Reação de Morita-Baylis-Hillman. 1) Novas Abordagens Visando a Síntese da (�/-)-Plicamina.
2) Síntese de Espirocicloexadienonas.
Dissertação apresentada à Universidade Estadual de Campinas, como parte das exigências do Curso de Pós-graduação do Instituto de Química, para obtenção do título de Mestre em Química.
Dissertação de Mestrado
Rodrigo Vezula Pirovani
Prof. Dr. Fernando A. S. Coelho Orientador
Campinas, 2009
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ATITUDE DE VENCEDOR
Um vencedor diz: "Vamos encontrar a resposta"; Um perdedor diz:"Ninguém sabe disso".
Quando um vencedor comete um erro, diz: "Enganei-me"; Quando um perdedor comete um erro, diz: "A culpa não é minha".
Um vencedor mete-se dentro de um problema e sai do outro lado; Um perdedor cava sua própria cova e não consegue nunca sair dela.
Um vencedor assume compromissos; Um perdedor faz promessas.
Um vencedor diz: "Sou bom, mas posso vir a ser melhor"; Um perdedor diz: "Não sou pior que muitos outros".
Um vencedor procura aprender com aqueles que lhe são superiores; Um perdedor procura destruir os que lhe são superiores. Um vencedor diz: "Há de haver um meio melhor de triunfar";
Um perdedor diz: "Sempre se fez assim".
(Autor Desconhecido)
Não me dêem fórmulas certas, porque eu não
espero acertar sempre.
Não me mostre o que esperam de mim, porque
vou seguir meu coração!
Não me façam ser o que não sou, não me
convidem a ser igual, porque sinceramente sou
diferente!
Não sei amar pela metade, não sei viver de
mentiras, não sei voar com os pés no chão.
Sou sempre eu mesmo, mas com certeza não
serei o mesmo pra sempre!
Clarice Lispector
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Dedico esse trabalho aos meus pais, José Adenir e Neuza.
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Agradecimentos
Ao professor Fernando Coelho, pela oportunidade de desenvolver um trabalho sob
sua orientação, pela confiança depositada no decorrer do trabalho e pela amizade.
Aos colegas e amigos do Laboratório de Síntese de Produtos Naturais e
Fármacos: Wanda, Patrícia, Bruno, Carlos, Giovanni, Kristerson, Leandra,
Fabiano, Juliana, Thaís, Nathalia, Paulo, Mayra, Micheli, Paula, Marília, Mariana,
Jorge, Renan, Diogo, Robert, Joel e as meninas da Wanda.
Aos colegas e amigos dos laboratórios vizinhos: Karen, Júlio, Marla, Angélica,
Patrícia, Fernandas, Pablo, Francisco, Nilton, Manoel, Cilene, Ilton, Sávio, Dimas,
Carla, Carol, Jairton, Raquel, pelos reagentes e vidrarias emprestados e
principalmente pela agradável convivência;
Aos meus amigos de república: Daniel, Mendinho, Luiz, Carol, Carlos e Leandro.
À minha família, por terem compartilhado comigo essa trajetória sempre me
apoiando e me incentivando.
Aos funcionários do Instituto de Química, em especial ao Edson pelo suporte
técnico, às Sônia e Paula pela colaboração com os espectros de ressonância
magnética nuclear e a Bel pela sua educação e atenção com os assuntos
burocráticos;
Ao CNPq, pela bolsa e auxílio financeiro concedido.
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“Nas grandes batalhas da vida, o primeiro passo para a vitória é o desejo de
vencer!”
Gandhi
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Curriculum Vitae 1. Dados pessoais
Rodrigo Vezula Pirovani Filiação: José Adenir Pirovani e Neuza Maria Vezula Pirovani Nascimento: 15/09/1984 - Alegre/ES – Brasil
2. Formação Acadêmica
2007- 2009 Mestrado em Química Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP, Campinas, Brasil Título: Aplicações Sintéticas da Reação de Morita-Baylis-Hillman. 1)
Novas Abordagens Visando a Síntese da (+/-)-Plicamina. 2) Síntese de Espirocicloexadienonas.
Orientador: Fernando Antônio Santos Coelho Bolsista: Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico
2003 - 2007 Graduação em Química Universidade Federal do Espírito Santo, UFES, Vitoria, Brasil Monografia: Estudo da Síntese de Rotundial, um Repelente Natural
do Mosquito Aedis aegypti Orientadora: Edna Faria de Medeiros
2000 - 2002 Técnico Agricola com Habilitação em Agropecuária Escola Agrotécnica Federal de Alegre, EAFA, Brasil
3. Produção científica
3.1. Publicação 1. Pirovani, R.V.; Ferreira, B.R.V., Coelho, F. Intramolecular Highty
Functionalized Spirocyclohexadienones from Morita-Baylis-Hillman adducts. Synlett 2009, 2333.
2. Ferreira, B.R.V., Pirovani, R.V.; Souza-Filho, L. G.; Coelho, F. Nájera
oxime-derived palladacycles catalyze intermolecular Heck reaction with Morita–Baylis–Hillman adducts. An improved and highly efficient synthesis of α-benzyl-β-ketoesters. Tetrahedron 2009, 65, 7712.
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3.2. Resumo do trabalho científico apresentado em congresso
1. Ferreira, B. R. V.; Pirovani, R. V.; Souza-Filho, L. G.; Coelho, F. Nájera Oxime-Derived Palladacycles catalyzed Intermolecular Heck Reaction with Morita-Baylis-Hillman Adducts. Efficient synthesis of α-benzyl-β-keto esters. 50° Tetrahedron Symposium. Paris, 2009.
2. Pirovani, R. V.; Ferreira, B. R. V.; Coelho, F. Síntese de Espiroquinonas altamente funcionalizadas a partir de adutos de Morita-Baylis-Hillman. 32ªRASBQ. Fortaleza, 2009.
3. Ferreira, B. R. V.; Pirovani, R. V.; Souza-Filho, L. G.; Coelho, F. Investigação da Reação de Heck Intermolecular a partir de Adutos de Morita-Baylis-Hillman. A eficiência de paladaciclos de Nájera como catalisadores na síntese de α-benzil-β-cetoésteres. 32ªRASBQ. Fortaleza, 2009. 4. Melo, C. V. P., Donadia, J. F., Pirovani, R. V., Santos, T.G., Penha, T.R, Silva, E. M., Morigaki, M. K. A Olimpíada capixaba de Química e o Ensino Desta ciência no Estado do Espírito Santo. XLVI Congresso Brasileiro de Química, 2006, Salvador, 2006. 5. Teles, C. R., Munaro, C. J., Cassini, S. T. A., Pirovani, R. V. Monitoramento da biodegradação aeróbia de lodo de esgoto em solos via modelos matemáticos. VIII Simpósio Italo brasileiro de Engenharia Sanitária e Ambiental. Fortaleza, 2006.
4. Outros
4.1. Iniciação científica 1. Biodegradação de agrotóxicos e hidrocarbonetos. Bolsista CNPq. Orientador: Servio Tulio Alves Cassini (DEA-UFES). Período: 07/2005-07/2006. 4.2. Monitorias 1. 02/2005-07/2007 – Olímpiada Capixaba de Química – PROEX, UFES. 2. 06/2006-12/2006 – Química Geral Experimental II – DQUI-UFES. 3. 03/2007-07/2007 – Química Orgânica Experimental I – DQUI-UFES.
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Aplicações Sintéticas da Reação de Morita-Baylis-Hillman. 1) Novas
Abordagens Visando a Síntese da (±±±±)-Plicamina. 2) Síntese de
Espirocicloexadienonas.
Resumo
A (+)-Plicamina, um alcalóide que pertence à família Amaryllidaceae, foi isolado
em 1999. Este alcalóide é o primeiro produto natural de sua classe com dois
átomos de nitrogênio na sua estrutura. Esta nova estrutura química conduziu à
criação de uma nova subclasse do grupo das Tazetinas. Como parte de um
programa de pesquisa voltada para a síntese de produtos naturais e fármacos,
descrevemos a síntese de uma isoquinolina funcionalizada para ser utilizada como
um intermediário na síntese total racêmica da Plicamina. Dois diferentes métodos
sintéticos foram testados, e alguns intermediários avançados foram preparados
em rendimentos globais moderados. Na segunda parte deste trabalho, uma nova
estratégia foi descrita para a síntese de polifuncionalizadas
espirocicloexadienonas. Nossa estratégia foi baseada na associação de uma
reação Heck intermolecular entre um aduto de Morita-Baylis-Hillman e iodophenol
usando como catalizador um paladaciclo Nájera. Assim, os α-hidroxibenzil-β-
cetoésteres foram utilizados como substratos para uma oxidação fenólica mediada
por composto de iodo hipervalente, obtendo as espirocicloexadienonas em duas
etapas a partir dos adutos de MBH, com rendimento global de 20-40%. O padrão
estrutural espiro está presente em vários produtos naturais biologicamente ativos,
especialmente na classe dos alcalóides.
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Synthetic Applications of the Morita-Baylis-Hillman Reaction. 1) New Approach Towards the Synthesis of the (±±±±)-Plicamine. 2) Synthesis of Spirocyclohexadienones.
Abstract
The (+)-Plicamine, an alkaloid that belongs to the Amaryllidaceae family, was
isolated in 1999. This alkaloid is the first natural product in its class having two
nitrogen atoms in the structure. This unusual chemical structure led to the creation
of a brand new subclass in the Tazetine Group. As part of a research program
directed toward the synthesis of natural products and drugs, we describe the
synthesis of a functionalized isoquinoline to be used as an intermediate in a shorter
total synthesis of racemic Plicamine. Two different synthetic methods have been
tested, and some advanced intermediates have been prepared in moderate overall
yields. In the second part of this work, a new strategy for the synthesis of
polyfunctionalized spirocyclohexadienones is described. Spiro arrangement is
present in several biologically active natural products, especially in the alkaloid
class. Our strategy was based on the association of a intermolecular Heck reaction
between a Morita-Baylis-Hillman adduct and a iodophenol using a Nájera
palladacycle as catalyst. The α-hydroxybenzyl-β-ketoesters were used as
substrates for a phenolic oxidation mediated by a hypervalent iodine compounds.
Spirocyclohexadienones compounds were afforded in two steps from the MBH’
adducts in 20-40% overall yield.
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Índice LISTA DE ESQUEMAS ....................................................................................................................... XXI LISTA DE FIGURAS .......................................................................................................................... XXII LISTA DE TABELAS E QUADROS ....................................................................................................... XXIII LISTA DE ESPECTROS .................................................................................................................... XXIV
1. CONSIDERAÇÕES GERAIS ...................................................................................................... 1
1.1. REAÇÃO DE MORITA-BAYLIS-HILLMAN ..................................................................................... 1
2. NOVAS ABORDAGENS VISANDO A SÍNTESE DA (�/-)-PLICAMINA .................................... 6
2.1. INTRODUÇÃO ......................................................................................................................... 6 2.1.1. Alcalóides Amaryllidaceae ........................................................................................... 6 2.1.2. O Alcalóide Plicamina ................................................................................................ 11 2.1.3. Síntese do Intermediário Diidroisoquinolínico N-alquilado ........................................ 13
2.2. RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................................. 15 2.2.1. Análise Retrossintética .............................................................................................. 15 2.2.2. Obtenção do intermediário (±)-25 .............................................................................. 17
2.2.2.1. Preparação do Aduto de MBH 16 ....................................................................................... 17 2.2.2.2. Proteção da hidroxila benzílica do Aduto de MBH 16: Preparação do intermediário 29 ..... 18 2.2.2.3. Clivagem oxidativa da dupla ligação do composto 29: Preparação do intermediário 30 .... 20 2.2.2.4. Estudos visando a síntese do intermediário 24 via aminação redutiva do composto 30 .... 21 2.2.2.5. Preparação de aminoalcoóis: estudo com modelo ............................................................. 25 2.2.2.6. Preparação do aminoálcool 47 ........................................................................................... 30
2.2.3. Nova abordagem visando à síntese do intermediário 49 .......................................... 32 2.2.3.1. Preparação do aduto de MBH 51 e proteção da hidroxila .................................................. 32 2.2.3.2. Adição de Michael em nitro-olefinas: preparação do intermediário 54 ............................... 35 2.2.3.3. Estudos de redução do grupo nitro do composto 54 .......................................................... 36 2.2.3.4. Mudança do grupo de proteção e novo teste de redução do grupo nitro ............................ 38
2.2.4. Nova estratégia visando a síntese do núcleo isoquinolínico 64. ............................... 41 2.2.4.1. Preparação do intermediário 64.......................................................................................... 42
2.3. CONCLUSÃO ........................................................................................................................ 47
3. SÍNTESE DE ESPIROCICLOEXADIENONAS ......................................................................... 48
3.1. INTRODUÇÃO ....................................................................................................................... 48 3.2. RESULTADOS E DISCUSSÃO .................................................................................................. 53
3.2.1. Preparação dos Adutos de MBH ............................................................................... 53 3.2.2. Preparação dos α-4-hidroxibenzil-β-cetoésteres ....................................................... 55 3.2.3. Preparação de espirocicloexadienonas ..................................................................... 58 3.2.4. Resultados preliminares de avaliação biológica ........................................................ 62
3.3. CONCLUSÃO ........................................................................................................................ 63
4. PARTE EXPERIMENTAL ......................................................................................................... 64
4.1. CONSIDERAÇÕES GERAIS ..................................................................................................... 64 4.2. PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS E ESPECTROS ................................................................... 66
4.2.1. Novas Abordagens Visando a Síntese da (+/-)-Plicamina ........................................ 66 4.2.1.1. 2-[(6-bromo-benzodioxol-5-il-hidroxi-metil]-acrilato de metila, 16 ....................................... 66 4.2.1.2. 2-[(6-Bromo-benzodioxol-5-il-(terc-butildimetilsilaniloxi)-metil]-acrilato de metila, 29 ......... 68 4.2.1.3. Procedimento geral para a ozonólise ................................................................................. 70
xx
4.2.1.3.1. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-oxopropanoato de metila, 30 70 4.2.1.3.2. Éster 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-oxo-3-fenil-propil acético, 41 .................................. 71 4.2.1.3.3. 1-(6-Bromobenzodioxol-5-il)-1,3-bis-(terc-butildimetilsilaniloxi)-propan-2-one, 46 ......... 71 4.2.1.4. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-hidroxipropanoato de metila, 31 75 4.2.1.5. 2-((terc-butildimetilsilaniloxi)(fenil)metil)acrilato de metila, 38 ............................................. 77 4.2.1.6. Procedimento geral para a redução do éster metílico ........................................................ 79 4.2.1.7. Éster 2-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil-metil]-allil acético, 40 .......................................... 83 4.2.1.8. Éster 2-amino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-phenil-propil acético, 42 ............................. 85 4.2.1.9. 5-Bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-allil]-benzodioxolano, 45 .............................................................................................................................. 87 4.2.1.10. 2-(6-Bromo-benzodioxol-5-il)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-etilamina, 47 ................................................................................................................. 89 4.2.1.11. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-nitroprop-2-en-1-ol, 51 ........................................................ 91 4.2.1.12. (3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-nitroaliloxi)(terc-butil)dimetilsilano, 53 ............................... 93 4.2.1.13. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(1,3-ditian-2-il)-2-nitropropoxi)(terc-butil)dimetilsilano, 54 .. 95 4.2.1.14. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(1,3-ditian-2-il)-2-nitropropan-1-ol, 56 ................................. 98 4.2.1.15. 5 -(3-(benziloxi)-2-nitroprop-1-enil)-6-bromobenzodioxolano, 59 ...................................... 101 4.2.1.16. 5-(3-(benziloxi)-1-(1,3-ditian-2-il)-2-nitropropil)-6-bromobenzodioxolano, 60 .................... 103 4.2.1.17. 4-(benziloxi)-2-(6-bromobenzodioxol-5-il)but-2-enal, 62 ................................................... 106 4.2.1.18. 1-(benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropan-2-one, 68 ................................................................. 108 4.2.1.19. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-nitropropan-1-ol, 69 .......................................................... 110 4.2.1.20. 2-amino-3-(6-bromobenzodioxol-5-il)propan-1-ol, 63 ....................................................... 112 4.2.1.21. 2-(4-metoxifenil)acetaldeído, 71 ....................................................................................... 114 4.2.1.22. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifeniletilamino)propan-1-ol, 72 ............................ 116 4.2.1.23. 1-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-(4-metoxifeniletil)propan-2-amina, 74 120 4.2.1.24. 7-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-6-(4-metoxifeniletil)-7,8-dihidro-dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5(6H)-ona, 75 ..................................................................................................................................... 122
4.2.2. Síntese de Espirocicloexadienonas ......................................................................... 125 4.2.2.1. Procedimento geral para preparação de adutos de MBH ................................................. 125 4.2.2.1.1. 2-(hidroxi(fenil)metil)acrilato de metila, 37 .................................................................... 125 4.2.2.1.2. 2-(benzodioxol-5-il(hidroxi)metil)acrilato de metila, 97 ................................................. 126 4.2.2.1.3. 2-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)acrilato de metila, 98 ...................................................... 126 4.2.2.1.4. 2-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)acrilato de metila, 99 .......................................................... 127 4.2.2.1.5. 2-(hidroxi(tioen-2-il)metil)acrilato de metila, 100 ........................................................... 127 4.2.2.1.6. 3-hidroxi-2-metilenopentanoato de etila, 101 ............................................................... 128 4.2.2.2. Procedimento geral para preparação de α-4-hidroxibenzil-β-cetoésters ......................... 136 4.2.2.2.1. 2-(4-hidroxibenzil)-3-oxo-fenilpropanoato de metila, 104 ............................................. 136 4.2.2.2.2. 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-hidroxibenzil)-3-oxopropanoato de metila, 105 ............... 137 4.2.2.2.3. 2-(4-hidroxibenzil)-3-(4-metoxifenil)-3-oxopropanoato de metila, 106 .......................... 137 4.2.2.2.4. 2-(4-hidroxibenzil)-3-(4-nitrofenil)-3-oxopropanoato de metila, 107 .............................. 138 4.2.2.2.5. 2-(4-hidroxibenzil)-3-oxo-3-(tien-2-il)propanoato de metila, 108................................... 138 4.2.2.2.6. 2-(4-hidroxibenzil)-3-oxopentanoato de etila, 109 ........................................................ 139 4.2.2.3. Procedimento geral para preparação de espirocicloexadienonas .................................... 146 4.2.2.3.1. 8-oxo-2-fenil-1-oxaespiro[4,5]-deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 115 ............. 146 4.2.2.3.2. 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 116 147 4.2.2.3.3. 2-(4-metoxifenil)-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 117 147 4.2.2.3.4. 2-(4-nitrofenil)-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 118 .. 148 4.2.2.3.5. 8-oxo-2-(tien-2-il)-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato, 119 ...................... 148 4.2.2.3.6. 2-etil-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de etila, 120 ................... 149
xxi
Lista de Esquemas
ESQUEMA 1. ESQUEMA GERAL DA REAÇÃO DE MBH. ........................................................................... 1 ESQUEMA 2. PROPOSTA INICIAL DO MECANISMO DA REAÇÃO DE MBH. ................................................. 3 ESQUEMA 3: RECENTES PROPOSTAS PARA O MECANISMO DA REAÇÃO DE MBH. ................................... 4 ESQUEMA 4. SÍNTESE DO FRAGMENTO ISOQUINOLÍNICO A PATIR DE ADUTOS DE MBH. ......................... 14 ESQUEMA 5. ANÁLISE RETROSSINTÉTICA INICIALMENTE PROPOSTA PARA A SÍNTESE DO ALCALÓIDE (±)-PLICAMINA 10. ................................................................................................................................. 15 ESQUEMA 6. REAÇÃO DE OBTENÇÃO DO ADUTO DE MBH 16. ............................................................. 17 ESQUEMA 7. OBTENÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 29. ................................................................................ 19 ESQUEMA 8. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 21. ............................................................................ 20 ESQUEMA 9. MECANISMO GERAL PARA A REAÇÃO DE OZONÓLISE. ...................................................... 21 ESQUEMA 10. MECANISMO GERAL PARA AS REAÇÕES DE AMINAÇÃO REDUTIVA. .................................. 22 ESQUEMA 11. TENTATIVAS DE PREPARAÇÃO DA AMINA VIA REDUÇÃO DE UMA AZIDA E DE UMA OXIMA. .. 25 ESQUEMA 12. NOVA ESTRATÉGIA PARA A SÍNTESE DE UM INTEMEDIÁRIO DA (+/-)-PLICAMINA. .............. 26 ESQUEMA 13. ESTRATÉGIA SINTÉTICA PARA OBTENÇÃO DE AMINOALCOÓIS. ....................................... 27 ESQUEMA 14. MECANISMO DE REDUÇÃO DE ÉSTER A ÁLCOOL COM DIBAL-H. ..................................... 28 ESQUEMA 15. PREPARAÇÃO DO AMINOÁLCOOL 47. ............................................................................ 31 ESQUEMA 17. PREPARAÇÃO DO ADUTO DE MBH 51 VIA NITRO-OLEFINAS. .......................................... 33 ESQUEMA 18. PROTEÇÃO DA HIDROXILA PRIMÁRIA DO ADUTO 51 ........................................................ 35 ESQUEMA 19. PREPARAÇÃO DO INTEMEDIÁRIO 54. ............................................................................ 36 ESQUEMA 20. TENTATIVAS DE PREPARAÇÃO DA AMINA 55. ................................................................. 37 ESQUEMA 21. REDUÇÃO DE NITRO COMPOSTOS COM LIALH4. ............................................................ 38 ESQUEMA 22. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 60. .......................................................................... 39 ESQUEMA 23. TENTATIVAS DE PREPARAÇÃO DO COMPOSTO 61. ......................................................... 39 ESQUEMA 24. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 62. .......................................................................... 40 ESQUEMA 25. NOVA ESTRATÉGIA PARA A PREPARAÇÃO DE ISOQUINOLINAS. ....................................... 41 ESQUEMA 26. PREPARAÇÃO DA CETONA 68. ..................................................................................... 42 ESQUEMA 27. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 66. .......................................................................... 42 ESQUEMA 28. PREPARAÇÃO DO ALDEÍDO 66. .................................................................................... 44 ESQUEMA 29. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 72. .......................................................................... 45 ESQUEMA 30. PREPARAÇÃO DO INTERMEDIÁRIO 74. .......................................................................... 45 ESQUEMA 31. PREPARAÇÃO DA ISOQUINOLINA 75. ............................................................................ 46 ESQUEMA 32. ESTRATÉGIA PROPOSTA PARA A SÍNTESE DE ESPIROCICLOEXADIENONAS. ...................... 53 ESQUEMA 33. POSSÍVEIS PRODUTOS FORMADOS EM UMA REAÇÃO DE HECK COM ÁLCOOIS ALÍLICOS. ... 57 ESQUEMA 34. PROPOSTA MECANÍSTICA PARA EXPLICAR A FORMAÇÃO DE UMA ESPIROCICLOEXADIENONA. ....................................................................................................................................................... 61
xxii
Lista de Figuras
FIGURA 1. ALCALÓIDES AMARYLLIDACEAE COM DESTACADA ATIVIDADE BIOLÓGICA. ............................... 8 FIGURA 2. SUBSTÂNCIA UTILIZADA NO TRATAMENTO DO MAL DE ALZHEIMER. ......................................... 9 FIGURA 3. ALCALÓIDES AMARYLLIDACEAE REPRESENTATIVOS DE CADA GRUPO. ................................... 9 FIGURA 4. ALCALÓIDES ISOLADOS DE GALANTHUS PLICATUS SUBSP. BYZANTINUS. .............................. 11 FIGURA 5. ALCALÓIDES COM ESTRUTURA 2-BENZOPIRANO-[3,4-C]-HIDROINDOLANO. ........................... 12 FIGURA 6. OUTROS ALCALÓIDES ISOLADOS DE GALANTHUS PLICATUS SUBSP. BYZANTINUS. ................. 13 FIGURA 7. ESTRUTURA DO ADUTO DE MBH 16. ................................................................................. 18 FIGURA 8. ADUTO DE MBH 51 .......................................................................................................... 34 FIGURA 9. PRODUTO 56. .................................................................................................................. 37 FIGURA 10. ISOQUINOLINONAS INIBIDORA DA PARP-1. ...................................................................... 41 FIGURA 11. ESPECTRO DE HIDROGÊNIO (250 MHZ, CDCL3) PARA A MISTURA DO PRODUTO 71 E ANISALDEÍDO. ................................................................................................................................... 43 FIGURA 12. ALGUNS EXEMPLOS DE SISTEMAS ESPIROS NOMEADOS DE ACORDO COM AS REGRAS DA IUPAC. ........................................................................................................................................... 48 FIGURA 13. EXEMPLOS DE PRODUTOS NATURAIS CONTENDO ANÉIS ESPIRO EM SUAS ESTRUTURAS. ..... 49 FIGURA 14. REAGENTES DE IODO HIPERVALENTE USADOS EM OXIDAÇÃO FENÓLICA. ............................ 51 FIGURA 15. SÍNTESE DO INTEMEDIÁRIO 82 DA (+)-PUUPEFENONA. ..................................................... 52 FIGURA 16. PREPARAÇÃO DE ESPIROLACTONAS E ESPIROFURANONAS. .............................................. 52 FIGURA 17. ESTRUTURA DE UM LÍQUIDO IÔNICO. ................................................................................ 54 FIGURA 18. PALADACICLOS DESENVOLVIDOS POR NÁJERA. ................................................................ 55 FIGURA 19. ESPECTRO DE RMN DE 1H (250 MHZ, CDCL3) DO COMPOSTO 104. ................................ 58 FIGURA 20. ESPECTRO DE RMN DE 1H (250 MHZ, CDCL3) DO COMPOSTO 116. ................................ 60 FIGURA 21. POSSÍVEIS HETEROCICLOS QUE PODEM SER PREPARADOS VIA ESTRATÉGIA DO ESQUEMA 32. ....................................................................................................................................................... 62
xxiii
Lista de Tabelas e Quadros
TABELA 1. CLASSIFICAÇÃO ESTRUTURAL DOS ALCALÓIDES AMARYLLIDACEAE ..................................... 10 QUADRO 1. TENTATIVAS PARA PREPARAÇÃO AMINOALCOÓIS 24 DIRETAMENTE A PARTIR DE α-CETOÉSTER 30. ............................................................................................................................... 23 TABELA 2: PREPARAÇÃO DOS ADUTOS DE MBH ................................................................................. 54 TABELA 3: REAÇÃO DE HECK INTERMOLECULAR COM ADUTOS DE MBH USANDO CATALISADORES DE NÁJERA. .......................................................................................................................................... 56 TABELA 4: PREPARAÇÃO DE ESPIROCICLOEXADIENONAS. ................................................................... 59
xxiv
Lista de Espectros
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 16 ............................................................ 67 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 16 .......................................................... 67 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 29 ............................................................ 69 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 29 .......................................................... 69 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 30 ............................................................ 72 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 30 .......................................................... 72 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 41 ............................................................ 73 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 41 .......................................................... 73 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 46 ............................................................ 74 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 46 .......................................................... 74 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 31 ............................................................ 76 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 31 .......................................................... 76 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 38 ............................................................ 78 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 39 ............................................................ 81 Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 39 ........................................................... 81 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 44 ............................................................ 82 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 44 .......................................................... 82 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 40 ............................................................ 84 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 40 .......................................................... 84 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 42 ............................................................ 86 Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 42 ........................................................... 86 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 45 ............................................................ 88 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 45 .......................................................... 88 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 47 ............................................................ 90 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 47 .......................................................... 90 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 51 ............................................................ 92 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 51 .......................................................... 92 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 53 ............................................................ 94 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 53 .......................................................... 94 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 54 ............................................................ 96 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 54 .......................................................... 96 Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 54 ........................................................ 97 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 56 ............................................................ 99 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 56 .......................................................... 99 Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 56 ...................................................... 100 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 59 .......................................................... 102 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 59 ........................................................ 102 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 60 .......................................................... 104 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 60 ........................................................ 104 Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 60 ...................................................... 105 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 62 .......................................................... 107 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 62 ........................................................ 107 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 68 .......................................................... 109 Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 68 ......................................................... 109
xxv
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 69 .......................................................... 111 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 69 ........................................................ 111 Espectro de RMN-1H (250 MHz, MeOD): Composto 63 ......................................................... 113 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, MeOD): Composto 63 ....................................................... 113 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 71 .......................................................... 115 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 71 ........................................................ 115 Espectro de RMN-1H (250 MHz, MeOD): Composto 72 ......................................................... 118 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, MeOD): Composto 72 ....................................................... 118 Espectro de RMN-1H (250 MHz, MeOD): Composto 73 ......................................................... 119 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, MeOD): Composto 73 ....................................................... 119 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 74 .......................................................... 121 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 74 ........................................................ 121 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 75 .......................................................... 123 Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 75 ........................................................ 123 Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 75 ...................................................... 124 Espectro de RMN-1H (500 MHz, CDCl3): Composto 37 .......................................................... 129 Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 37 ......................................................... 129 Espectro de RMN-1H (500 MHz, CDCl3): Composto 97 .......................................................... 130 Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 97 ......................................................... 130 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 98 .......................................................... 131 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 98 ........................................................ 131 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 99 .......................................................... 132 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 99 ........................................................ 132 Espectro de DEPT 135 (62.5 MHz, CDCl3): Composto 99 ...................................................... 133 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 100 ........................................................ 134 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 100 ...................................................... 134 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 101 ........................................................ 135 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 101 ...................................................... 135 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 104 ........................................................ 140 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 104 ...................................................... 140 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 105 ........................................................ 141 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 105 ...................................................... 141 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 106 ........................................................ 142 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 106 ...................................................... 142 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 107 ........................................................ 143 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 107 ...................................................... 143 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 108 ........................................................ 144 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 108 ...................................................... 144 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 109 ........................................................ 145 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 109 ...................................................... 145 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 115 ........................................................ 150 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 115 ...................................................... 150 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 116 ........................................................ 151 Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 116 ....................................................... 151 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 117 ........................................................ 152 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 117 ...................................................... 152 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 118 ........................................................ 153 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 118 ...................................................... 153 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 119 ........................................................ 154
xxvi
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 119 ....................................................... 154 Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 120 ........................................................ 155 Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 120 ...................................................... 155
1
1. Considerações Gerais
1.1. Reação de Morita-Baylis-Hillman
A reação de Morita-Baylis-Hillman (MBH) é uma transformação quimio e
regiosseletiva, que envolve a formação de uma nova ligação carbono-carbono
entre a posição α de um alceno ativado e um carbono sp2 deficiente de elétrons.
Sendo uma reação de adição de Michael, seguido de uma reação tipo aldol,
esquema 1. A reação de MBH ocorre sob a influência de catalisadores básicos,
tais como: aminas terciárias (por exemplo: 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano - DABCO)
ou fosfinas terciárias (por exemplo: trifenilfosfina, tricicloexilfosfina). Os eletrófilos
empregados nessa reação são geralmente cetonas e aldeídos aromáticos,
alifáticos ou heterocíclicos sendo que, geralmente os eletrófilos alifáticos ou
aromáticos com substituintes retiradores de elétrons costumam ser mais reativos.
Os nucleófilos empregados podem ser olefinas ativadas com substituintes
retiradores de elétrons, tais como: ésteres, cianos, aldeídos, sulfonas, nitro, etc.1
Esquema 1. Esquema geral da reação de MBH.
1 Para revisão sobre reação de MBH ver: [a] Singh, V.; Batra, S. Tetrahedron 2008, 64, 4511; [b] Basavaiah, D.; Rao, K. V.; Reddy, R. J. Chem. Soc. Rev. 2007, 36, 1581; [c] Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811; [d] Almeida, W. P.; Coelho, F. Quím. Nova 2000, 23, 98; [e] Ciganek, E. In Org. Reactions; Paquette, L. A. Ed.: John Wiley: New York, 1997, Vol. 51, 201. [f] Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Hyma, R. S. Tetrahedron 1996, 52, 8001; [g] Baylis, A.B.; Hillman, M. E. D. German Patent 2155113, 1972 [Chem. Abstr. 1972, 77, 34174; [h] Morita, K.; Suzuki, Z.; Hirose, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815.
EWG
R1
X
R2 + Base de Lewis
cat.
EWG
XH
R1R2
*
Aduto de MBHX = O, NTS, NCOR, NSO2PhR1 = alquil ou arilR2 = H, alquil
EWG = CO2R, CN, POEt2, CHO, COR, SO2Ph
2
A reação de MBH é geralmente uma reação lenta, podendo variar de dias a
semanas para se completar. Esta velocidade está diretamente ligada à reatividade
do alceno e do eletrófilo utilizado. Devido à potencialidade da reação de MBH, nas
últimas décadas várias modificações experimentais foram estudadas e propostas,
no intuito de aumentar sua abrangência, melhorar os rendimentos e acelerar a
velocidade da reação, como por exemplo, a utilização de equipamentos de
microondas,2 ultrassom,3 sais e metais,4 meios aquosos,5 alta pressão6 e baixa
temperatura.7 Têm-se também empregado outras aminas para catalisar a reação,
tais como: quinuclidina, 3-hidroxiquinuclidina (3-HQD), 3-quinuclidona, indolizina,
hexametilenotetramina (HMTA), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) e 4-
dimetilaminopiridina (DMAP). 8
O mecanismo inicialmente aceito para a reação de MBH envolve quatro
etapas. Na etapa A, ocorre uma adição de Michael do catalisador (amina terciária I
ou fosfina) ao sistema α,β-insaturado II, gerando o zwitterion III. A adição aldólica
entre III e o aldeído IV gera o alcóxido V, que sofre uma transferência de próton.
Neste estágio, a decomposição do intermediário VI gera o produto β-hidroxi-α-
metileno carbonilado VII, com regeneração do catalisador I (Esquema 2).
Esta primeira proposta mostrada no esquema 2 foi apresentada por
Hoffman/Hill e Isaacs9a, b baseada em um experimento de cinética que mostrou um
2 Basavaiah, D.; Srenivasulu, B.; Reddy, R. M.; Muthukumaran, K. Synth. Commun. 2001, 31, 2987. 3 [a] Coelho, F.; Almeida, W. P.; Veronese, D.; Mateus, C. R.; Lopes, E. ; Silveira, G. P. C. E.; Rossi, R. C.; Pavam, C. H. Tetrahedron 2002, 58, 7437; [b] Porto, R.; Amarante, G.; Cavalaro, M.; Poppi, R.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1184. 4 Shi, M.; Jiang, J. K.; Cui, S. C. Tetrahedron 2001, 57, 7343. 5 Yu, C. Z.; Liu, B.; Hu, L. Q. J. Org. Chem. 2001, 66, 5413. 6 Schuurman, R. J. W.; Linden, A.; Grimbergen, R. P. F.; Nolte, R. J. M.; Scheeren, H. W. Tetrahedron 1996, 52, 8307. 7 Kawamura, M.; Kobayashi, S. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 1539. 8 [a] Drewes, S. E.; Roos, G. H. Tetrahedron 1988, 44, 4653; [b] Rosa, J. N.; Afonso, C. A. M.; Santos, A. G. Tetrahedron 2001, 57, 4189; [c] Aggarwal, V. K.; Emme, I.; Mereu, A. Chem. Commun. 2002, 1612. 9 Sobre o mecanismo da reação de MBH ver: [a] Hill, J. S.; Isaacs, N. S. J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285; [b] Hoffman, H. M. R.; Rabe, J. Angew. Chem Int. Ed. Engl. 1983, 95, 795; [c] Kaye, P. T.; Bode, M. L. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 5611; [d] Fort, Y.; Berthe, M.-C.; Caubère, P. Tetrahedron 1992, 48, 6371; [e] Price K. E.; Broadwater S. J.; Walker, B. J.; McQuade, D. T. J. Org. Chem. 2005, 70, 3980; [f] Price K.E.; Broadwater, S. J.; Jung, H. M.; McQuade D. T. Org. Lett. 2005, 7,
3
baixo efeito cinético isotópico para a etapa de transferência de próton C (kH/kD =
1,03 ± 0,1, usando acrilonitrila como nucleófilo - Intermediário V). Além deste
dado, ficou constatado também que ocorria um aumento de dipolo na etapa de
adição aldólica devido a uma separação de cargas, por isto, a etapa B foi
inicialmente considerada como etapa lenta da reação.
Etapa A
II
III
Etapa B R1CHOIV
R1
NR3V
Etapa C
Etapa D
VI
VII
NR3
I
O
R1
NR3
OH
OH
R1
H
NX
O
X
O
X
O
X
O
X
O
Esquema 2. Proposta inicial do mecanismo da reação de MBH.
Recentemente, esta proposta foi revisitada por McQuade e Aggarwal. O
grupo de McQuade9e, f re-avaliando o experimento de cinética, realizado por Hill e
Isaacs, observou que a reação é de segunda ordem com relação ao aldeído e
mostra um significante efeito isotópico cinético ( kH/kD = 5.2 ± 0.6 em DMSO).
Tendo este dado experimental, McQuade questionou o fato de que no mecanismo
mostrado no esquema 2, a etapa C ocorra através de um estado de transição de
quatro membros, de alta restrição geométrica. Além disso, questionou o fato, de
que em versões assimétricas para a reação a proposta de Hill/Issacs não justifica
147; [g] Aggarwal, V. K.; Fulford, S. Y.; Lloyd-Jones, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1706; [h] Robiette, R.; Aggarwal, V. K.; Harvey, J. N. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 15513.
4
a formação de subprodutos cíclicos contendo duas moléculas de aldeído
(dioxanonas).10
Baseado nos dados obtidos ficou evidente a importância da etapa de
transferência de prótons no mecanismo da reação de MBH e, com isso, McQuade
propôs uma nova interpretação para este mecanismo, a qual envolvia agora uma
segunda molécula de aldeído (Esquema 3, etapa C1). Nesta interpretação, a
etapa lenta do processo agora creditada à etapa de transferência próton, ocorre
através de um estado de transição cíclico de seis membros, de menor energia
comparada ao obtido para a proposta inicial.
X
O
IIX
O
R3N
III
R1CHO
IV
R1
NR3
X
O
V
X
O
IX
NR3I
O
O
R1
HR1CHO
R1 X
O
OR1
O
NR3
H
VIII
OHR1
Proposta de McQuadeetapa de transferêcia de próton via um ETformado com uma segunda molécula de
aldeído.
Fonte de PrótonR1
NR3
X
O
X
O H
O R2H
R1 X
OOH
aduto de MBH VII
NR3 + R2OH
Proposta de Aggarwaletapa de transferência de próton via um
intermediário por autocatálise.
aduto de MBH VII
O
O
R1
O
R1
Dioxanona
Etapa A
Etapa B
Etapa C1
Etapa D1
Etapa C2
Etapa D2
Esquema 3: Recentes propostas para o mecanismo da reação de MBH.
O grupo de Aggarwal9g, h também interessado na elucidação deste
mecanismo realizou experimentos de cinética e constatou que a reação é de
segunda ordem com relação ao aldeído, mas somente em seu início (≤ 20% de
conversão). Em conversões maiores foi observada uma perda no efeito cinético
isotópico, indicando uma inversão de catálise. Somado aos resultados obtidos por
cinética e aos trabalhos relatados por McQuade, os autores questionaram o fato 10 Iywabuchi, Y.; Nakatami, N.; Yokoyama, N.; Hatakeyama, S. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10219.
5
de como solventes próticos aceleram a reação de MBH. A resposta mais aceita
até então era devido a uma protonação do aldeído na etapa de adição aldólica,
porém se isso for verdade, como justificar esta protonação tendo um enolato
formado na etapa de adição de Michael, a princípio este enolato seria protonado
preferencialmente, ganharia estabilidade, o que diminuiria a sua reatividade.
Outro fator analisado foi o efeito da base. Aggarwal considera uma possível
dupla catálise da base, que atuaria no ciclo, auxiliando também a etapa de
transferência de próton. Esta hipótese foi descartada, uma vez que o efeito
cinético isotópico obtido para uma dupla catálise foi baixo.
Diante das evidências, Aggarwal concorda com McQuade no que diz
respeito à etapa lenta do processo, a etapa de transferência de próton, porém
devido à perda observada no efeito cinético isotópico propõe que após 20% de
conversão a reação se torna autocatalítica. Aparentemente, o aduto de MBH ou
qualquer outra fonte de prótons podem atuar como doador de próton, podendo,
então, assistir a etapa de transferência de próton via um intermediário cíclico de 6
membros (Esquema 3, etapa C2). Esta constatação explica o efeito de aceleração
na reação de MBH em presença de solventes próticos e como estes poderiam
atuar na etapa lenta da reação.
Recentemente, nosso grupo de pesquisa investigou o mecanismo da
reação através de técnicas de espectrometria de massas com ionização por
eletrospray (ESI-MS/MS).11 O processo de ionização ESI (electrospray ionization)
é inovador, pois os íons são formados em solução e não mais na fase gasosa,
eliminando assim problemas de volatilização de substâncias termolábeis e
macromoléculas. Os experimentos efetuados dispondo desta técnica conseguiram
interceptar e caracterizar todas as espécies protonadas dos intermediários
propostos no ciclo catalítico descrito acima (Esquema 3), desse modo embasando
as propostas para o mecanismo da reação de MBH.
11 [a] Amarante, G. W.; Milagre, H. M. S.; Vaz, B. G.; Ferreira, B. R. V.; Eberlin, M. N.; Coelho, F. J. Org. Chem. 2009, 74, 3031; [b] Santos, L. S.; Pavam, C. H.; Almeida, W. P.; Coelho, F.; Eberlin, M. N. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4330.
6
2. Novas Abordagens Visando a Síntese da (�/-)-Plicamina
2.1. Introdução
2.1.1. Alcalóides Amaryllidaceae
As plantas da família Amaryllidaceae são monocotiledôneas da ordem
Asparagales Liliflorae, sendo atualmente constituídas de aproximadamente 800
espécies com 80 gêneros diferentes. Elas são plantas herbáceas, a maioria
provida de bulbo de folhas simples, inteiras, lineares e basais. As flores ficam em
uma umbela e geralmente são reduzidas a uma única flor. Distribuem-se
geograficamente por todo o mundo, em regiões temperadas e tropicais. Esta
família compreende espécies muito apreciadas como plantas ornamentais, como
por exemplo, as flores de Narciso (Narcissus) e da Açucena (Amaryllis).12,13
Há muitos séculos, mais de 30 espécies da família Amaryllidaceae de 11
gêneros diferentes já eram conhecidas e empregadas na medicina popular para o
tratamento primitivo de diferentes tipos de doenças.
Os primeiros relatos do valor medicinal e da utilização de plantas da família
Amaryllidaceae pelo homem são encontrados na Grécia antiga, onde o médico
Hippócrates14,15 relatou o uso do óleo extraído da famosa flor de Narciso
(Narcissus poeticus L.) para o tratamento de tumores uterinos. Em 1653, no Peru,
o Padre Cobo utilizou extratos de plantas da família Amaryllidaceae da espécie
12 Tuntin, T. Em: “Flora Européia”, Cambridge at the University Ed.; Cambridge, 1980, Vol. 5, p 452. 13 www.bioimagens.org.uk. 14 Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Herald, D. L.; Singh, S. B.; Cragg, G. M.; Schmidt, J. M.; Boettner, F. E.; Williams, M.; Sagawa, Y. J. Nat. Prod. 1986, 49, 995. 15 Hartwell, J. L. Loydia 1967, 30, 379.
7
Zephyrantes parulla para o tratamento de tumores. Na China, plantas da espécie
Zephyrantes rosea foram utilizadas para o tratamento do câncer de mama.16
No decorrer dos anos foram isolados de plantas da família Amaryllidaceae
uma série de alcalóides17 de estruturas relativamente complexas. Dentre eles,
destacam-se os compostos com estruturas fenantridônicas poliidroxiladas como a
Licorina (1), que foi o primeiro membro isolado em 1877 da espécie Narcissus
pseudonarcissus.18 Estudos posteriores, realizados em 1958 revelaram a atividade
antitumoral dessa substância.19
Em 1968, a partir de bulbos da espécie Lycoris radiate foram isolados a
Narciclasina (2) e a Licoricidina (3).20 Em 1975, esses alcalóides foram
identificados como promissores agentes antineoplásicos por apresentarem
atividade contra o carcinoma de Ehrlich.20,21
Pettit e cols.14 em 1984, isolaram da espécie Pancratium littorale o alcalóide
Pancratistatina (4), sua estrutura fenantridônica altamente oxigenada mostrou
atividade anticancerígena in vitro muito acentuada, sendo ativa contra sarcomas
de ovário e leucemia linfótica16 (Figura 1).
Atualmente, o Instituto Nacional do Câncer (NCI) nos Estados Unidos, que
explora e avalia diversas espécies de plantas, já comprovou a atividade
16 [a] Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Herald, D. L.; Cragg, G. M.; Sagawa, Y. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 1693; [b] Pettit, G. R.; Gaddamidi, V.; Cragg, G. M. J. Nat. Prod. 1984, 47, 1018; [c] Pettit, G. R.; Pettit III, G. R.; Backhaus, R. A.; Boyd, M. R.; Meerow, A. W. J. Nat. Prod. 1993, 56, 1682. 17 Nota do autor: Segundo a literatura, Alcalóides são metabólitos secundários provenientes de fontes naturais, caracterizados de maneira geral, pela presença de pelo menos um átomo de nitrogênio básico em um sistema heterocíclico. (Cordell, G. A. Em: “Introduction to Alkaloids – A Biogenetic Approach”, John Wiley & Sons, New York, 1981, 1). 18 Cook, J. W.; Loudon, J. D. Em: “The Alkaloids”, Manske, R. H. F., Holmes, H. L., Eds.; Academic Press: New York, 1952, Vol. 2, p 331. 19 Fitzgerald, R.; Hartwell, J. L.; Leiter, J. J. Nat. Cancer Inst. 1958, 20, 763. 20 [a] Okamoto, T.; Torii, Y.; Isogai, Y. Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 1860; [b] Ohta, S.; Shoshichiro, K. Chem. Pharm. Bull. 1976, 24, 2969. 21 [a] Carrasco, L.; Fresno, M.; Vazquez, D. FEBS Lett. 1975, 52, 236; [b] Jimenez, A.; Sanchez, L.; Vazquez, D. FEBS Lett. 1975, 55, 53; [c] Mondon, A.; Krohn, K. Chem. Ber. 1975, 108, 445; [d] Baez, A.; Vazquez, D. Biochem. Biophys. Acta 1978, 518, 95; [e] Rivera, G.; Gosalbez, M.; Ballesta, J. P. G. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1984, 94, 800.
8
anticancerígena de diversos produtos naturais extraídos de plantas da família
Amaryllidaceae.16
Figura 1. Alcalóides Amaryllidaceae com destacada atividade biológica.
A partir dessas descobertas, os alcalóides encontrados em plantas da
família Amaryllidaceae destacaram-se como uma importante classe de produtos
naturais a serem exploradas, e como possuem uma grande variedade e
complexidade estrutural, podem apresentar diversas propriedades biológicas,
dentre as quais podemos destacar: atividades antiviral, anticolinérgica,
antineoplásica, antiinflamatória, analgésica, citotóxica, antimalarial e ativadora do
sistema nervoso central.22
Recentemente o alcalóide Galantamina (5), isolado das espécies (Leucojum
spp, Narcissus sp e Galanthus spp) vem recebendo muita atenção de cientistas e
médicos, devido aos bons resultados apresentados na inibição da enzima
acetilcolinesterase. Devido a essa atividade biológica, passou a ser utilizado como
agente terapêutico no tratamento paliativo de pacientes com o mal de Alzheimer,23
registrado com nome comercial de Reminil pela multinacional Johnson &
Johnson (Figura 2).
22 [a] Gabrielsen, B.; Monath, T. P.; Huggins, J. W.; Kefauver, D. F.; Pettit, G. R.; Groszek, G.; Hollingshead, M.; Kirsi, J. J.; Shannon, W. M.; Schubert, E. M.; Dare, J.; Ugarkar, B.; Ussery, M. A.; Phelan, M. J. J. Nat. Prod. 1992, 55, 1569; [b] Pettit, G. R.; Freeman, S.; Simpson, M. J.; Thompson, M. A.; Boyd, M. R.; Williams, G. R.; Pettit III, G. R.; Doubek, D. L. Anti-Cancer Drug Des. 1995, 10, 243; [c] Pettit, G. R.; Orr, S.; Ducki, S. Anti-Cancer Drug Des. 2000, 15, 389; [d] Pettit, G. R.; Melody, N. J. Nat. Prod. 2005, 68, 207; [e] López, S.; Armand-Úgon, M.; Bastida, J.; Viladomat, F.; Este, J. A.; Stewart, D.; Codina, C. Planta Medica 2003, 69, 109; [f] Sener, B.; Sener, O. Chem. Nat. Compounds 2003, 39, 383; [g] Szlávik, L.; Gyuris, A.; Minárovits, J.; Forgo, P.; Molnár, J.; Hohmann, J. Planta Medica 2004, 70, 871. 23 Heinrich, M.; Teoh, H. L. J. Ethnopharmacology 2004, 92, 147.
O
O N
Licorina (1)
HOOH
O
O NH
Narciclasina (2)
OOH
OHOH
OH O
O NH
Licoricidina (3)
O
OHOH
OH O
O NH
Pancratistatina (4)
OOH
OHOH
OH
HO
9
Figura 2. Substância utilizada no tratamento do mal de Alzheimer.
Durante revisão na literatura24 verificou-se que mais de 200 alcalóides
provenientes de plantas da família Amaryllidaceae já foram isolados. As suas
estruturas elucidadas foram classificadas em sete grupos principais, de acordo
com as semelhanças estruturais apresentadas: tipo de cadeia e tipo de conexão
entre os anéis (Figura 3 - Tabela 1).
Figura 3. Alcalóides Amaryllidaceae representativos de cada grupo.
24 Para revisão sobre alcalóides Amaryllidaceae ver: [a] Martin, S. F. Em: “The Alkaloids”, Brosi, A., Ed.; Academic Press: New York, 1987; Vol. 30, p 251-376; [b] Hoshino, O. Em: “The Alkaloids”, Cordell, G. A., Ed.; Academic Press: New York, 1998; Vol. 51, p 323-424.
N
MeOO
Galantamina (5)
Me
OH
O
O O
NMeH
OH
O
O NH
Narciclasina (2)OMe
Tazetina (6)
O
O N
Licorina (1)
HOOH
OOH
OHOH
OH
N
MeOO
Galantamina (5)
Me
OH
MeO
MeO O
Licorenina(7)
OH
MeNH
O
O N
Crinina (8)
H
OH
O
O
Montanina (9)
N
H OMe
OH
10
Tabela 1. Classificação estrutural dos Alcalóides Amaryllidaceae.
Alcalóides Tipo estrutural
Licorina (1) 1H-pirrolo[3,2,1-d,e]fenantridina
Narciclasina (2) isocarbostiril
Galantamina (5) 6H-benzofuro-[3a,3,2-e,f]-2-benzazepino
Tazetina (6) 2-benzopirano-[3,4-c]indol
Licorenina (7) 2-benzopirano-[3,4-g]indol
Crinina (8) 5,10b-etanofenantridina
Montanina (9) 5,11-metanomorfantridina
O grande desafio sintético que representa a construção dessas estruturas
utilizando diferentes abordagens, em conjunto com os resultados promissores
obtidos na avaliação da atividade biológica de alguns desses alcalóides e a
utilização de plantas desta família no tratamento de enfermidades desde o século
IV a.C., justifica o interesse de vários grupos de pesquisa em realizar a elucidação
estrutural e a síntese dessas substâncias. Essa afirmação pode ser evidenciada
pelo grande número de publicações que descrevem tanto sínteses totais, quanto
sínteses de intermediários e derivados não naturais, além do desenvolvimento de
novas metodologias para a preparação dos esqueletos estruturais característicos
destes alcalóides.25,26
25 Para revisão sobre sínteses de alcalóides Amaryllidaceae ver: [a] Lewis, J. R. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 223; [b] Hudlicky, T.; Rinner, U. Synlett 2005, 3, 365. 26[a] Martin, S. F.; Tu, C. L.; Kimura, M.; Simonsen, S. H. J. Org. Chem. 1982, 47, 3634; [b] Boeckman, R. K. Jr.; Goldstein, S. W.; Walters, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 8250; [c] Bäckvall, J. E.; Andersson, P. G.; Stone, G. B.; Gogoll, A. J. J. Org. Chem. 1991, 56, 2988; [d] Danishefsky, S.; Lee, J. Y. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 4829; [e] Trost, B. M.; Pulley, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10143; [f] Hudlicky T.; Tian, X.; Königsberger, K.; Maurya, R.; Rouden, J.; Fan, B. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 10752; [g] Magnus, P.; Sebhat, I. Tetrahedron 1998, 54, 15509.
11
2.1.2. O Alcalóide Plicamina
Em 1999, Hesse e col.27 descreveram dois novos alcalóides pertencentes a
família Amaryllidaceae, (+)-Plicamina (10) e (-)-Secoplicamina (11) (Figura 4).
Essas substâncias foram isoladas da Galanthus plicatus subsp. byzantinus, planta
nativa da região noroeste da Turquia. Até o presente momento, essas substâncias
não apresentam nenhum estudo dos seus perfis biológicos já que foram isoladas
em pequenas quantidades da fonte natural.
O alcalóide (+)-Plicamina (10) foi isolado em 3 mg e a (-)-Secoplicamina
(11) em 6 mg a partir de 3,7 kg do total da planta seca e moída correspondendo a
um rendimento de apenas 0,0000811 % e 0,000162 %, respectivamente.
Figura 4. Alcalóides isolados de Galanthus plicatus subsp. byzantinus.
O isolamento da (+)-Plicamina (10) e da (-)-Secoplicamina (11) constitui a
primeira ocorrência descrita na literatura de alcalóides da família Amaryllidaceae
que contêm dois átomos de nitrogênio em sua estrutura. De forma semelhante aos
outros alcalóides dessa família apresentam uma elevada complexidade estrutural,
na qual coexiste um sistema espiro e dois anéis lactâmicos.
A descoberta dessas duas novas substâncias levou à formação de um novo
subgrupo de alcalóides dinitrogenados da família Amaryllidaceae. Nesse novo
27 Hesse, M.; Ünver, N.; Gözler, T.; Walch, N.; Gözler, B. Phytochemistry 1999, 50, 1255.
O
O N
O
OCH3
OH
NCH3
O
H
H
(+)-Plicamina (10)
O
O N
OCH3
OH(-)-Secoplicamina (11)
ON
CH3CHO
12
subgrupo, o átomo de oxigênio do anel B da molécula da Tazetina (6) foi
substituído por um átomo de nitrogênio contendo um substituinte 4-hidroxifeniletil.
A (+)-Plicamina (10) e a (-)-Secoplicamina (11) apresentam em sua
estrutura um sistema 2-benzopirano-[3,4-c]-hidroindolano,28,29 semelhante ao
encontrado na molécula do alcalóide Tazetina (6)30 (Figura 5).
Figura 5. Alcalóides com estrutura 2-benzopirano-[3,4-c]-hidroindolano.
Em 2001, dando continuidade na investigação dos constituintes químicos
da planta Galanthus plicatus subsp. byzantinus, Hesse e col.31 descreveram o
isolamento e a caracterização de três novos alcalóides Amaryllidaceae,
denominados: (+)-Plicana (12), (+)-3-O-(3-hidroxibutiril)tazetinol (13) e N-
formilismina (14) (Figura 6). Estes foram isolados em quantidades de 5,3 mg, 10,7
mg e 19,3 mg, respectivamente, a partir de 3,7 kg da planta. Recentemente em
2003,32 foi isolado e caracterizado mais um alcalóide Amaryllidaceae da mesma
planta Galanthus plicatus subsp. byzantinus - o alcalóide Galantindol (15) - em 3,4
mg que apresentou uma nova estrutura indolizidínica (Figura 6).
28 Overman, L. E.; Hanno, W. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6476. 29 Meyers, A. I.; Watson, D. J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1519. 30 [a] Danishefsky, S.; Morris, J.; Mullen G.; Gammill, R. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 7591; [b] Overman, L. E.; Abelman, M. M.; Tran, V. D. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 6959; [c] Rigby, J. H.; Cavezza, A.; Heeg, M. J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 3664; [d] Baldwin, W. S.; Debenham, J. S. Org. Lett. 2000, 2, 99. 31 Hesse, M.; Ünver, N.; Noyan, S.; Gözler, B.; Gözler, T.; Werner, C. Heterocycles 2001, 55, 641. 32 Ünver, N.; Kaya, G.; Werner, C.; Verpoorte, R.; Gözler, B. Planta Med. 2003, 69, 869.
O
O N
O
OCH3
OH
NCH3
O
H
H
(+)-Plicamina (10)
O
O O
NCH3
H
OH
OCH3
Tazetina (6)
A B
C
DA B
CD
.
13
Figura 6. Outros alcalóides isolados de Galanthus plicatus subsp. byzantinus.
Em 2002, Ley e col.33 descreveram a primeira síntese total e assimétrica do
alcalóide (+)-Plicamina (10) e de seu enantiômero em 12 etapas em 44% de
rendimento global, utilizando somente reagentes suportados em fase sólida para
obtenção de todos os intermediários sintéticos, sendo até o presente momento a
única síntese total descrita para este alcalóide.
2.1.3. Síntese do Intermediário Diidroisoquinolínico N-alquilado
Recentemente em nosso grupo de pesquisa34, tentou-se estabelecer uma
nova abordagem para a síntese total e/ou formal do alcalóide (±)-Plicamina (10),
explorando a potencialidade sintética de adutos de MBH, como matéria-prima
simples, de fácil obtenção, baixo custo e elevada versatilidade. Os resultados
alcançados, que levaram à síntese do fragmento isoquinolínico presente nesse
alcalóide, estão resumidos no Esquema 4.
O intermediário diidroisoquinolínico N-alquilado 21 foi obtido a partir do
aduto de MBH 16, que mediante a reação de hidroboração de um éter de silício
bis-alílico, forneceu o intermediário 17, com boa diastereosseletividade (7:1)
33 [a] Baxendale, I. R.; Ley, S. V.; Piutti, C. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2194; [b] Baxendale, I. R.; Ley, S. V.; Nessi, M.; Piutti, C. Tetrahedron 2002, 58, 6285. 34 Coelho, F.; Lopes, E.C.S. J. Braz. Chem. Soc. 2007, 18, 1415.
O
O N
OCH3
NCH3
O
H
H
(+)-Plicana (12)
O
O O
NCH3H
OH
O
(+)-3-O-(3-hidroxibutiril)tazetinol (13)
O OH
O
O CH2OH
NH3C
H O
N-formilismina (14)
O
O CH2OH
N
Galantindol (15)
H3C
14
dependendo da borana empregada. A seqüência de oxidações forneceu o ácido
carboxílico 18, transformado na amina 19, através de um rearranjo de Curtius.
Reagentes e Condições: i) TBSOTf, Et3N, CH2Cl2, t.a., 1h, 98%; ii) DIBAL-H, CH2Cl2, -78°C, 2h, 97%; iii) TBDPSCl, Et3N, CH2Cl2, DMAP, t.a., 16h, 93%; iv) 9-BBN, THF, 0°C→t.a., 16h, após NaOH 3 mol/L, H2O2 30%, 0°C→t.a., 2h, 82%; v) TPAP, NMO, CH2Cl2, peneira mol. 4Å, t.a.1h, 98%; vi) NaClO2, NaH2PO4, t-BuOH, 2-metil-2-buteno, 0°C→t.a., 1h, 92%; vii) acetona, Et3N, ClCO2Et, 0°C, 40min; NaN3, 0°C., 1h; tolueno, refluxo, 2h; THF; NaOH 1,5 mol/L, 0°C→70°C, 4h, 62%; viii) CH3CN, Na2CO3, 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenzeno, refluxo, 24h, 85%; ix) acetona, Et3N, ClCO2Me, 0ºC, 40min., 90%; x) THF, t-BuLi (3,0 eq), -78°C, 1h, 30%; xi) TBAF, THF, t.a., 1h, 75%. xii) TBDPSCl, DMAP, Et3N, CH2Cl2, t.a., 24h, 80%.
Esquema 4. Síntese do fragmento isoquinolínico a patir de adutos de MBH.
A reação de N-alquilação de 19 formou 20, que após acilação e tratamento
com t-BuLi, seguido de uma desproteção seletiva forneceu a isoquinolinona
substituída 21 em 12 etapas e 6% de rendimento global, a partir do aduto 16. Esse
intermediário 21 teria em sua estrutura todos os grupos funcionais que poderão
permitir a finalização da síntese do alcalóide (±)-Plicamina (10), em sua forma
racêmica (Esquema 4).
O
O
OH
OMe
Br16
O
i-iv O
O
OTBS
OTBDPS
Br OH
O
O CO2H
OTBS
OTBDPS
Br
v, vi
vii
viii O
O NH2
OTBS
OTBDPS
Br
O
O N
OH
OTBDPS
O
O
O NH
OTBS
Br
OMe
OTBDPS
OMe
ix-xii
N
O
O
OTBDPS
OMe
O
O N
O
OH
NCH3
O
H
HO
O
OCH3
(±)-10
17 18
192021
22
N
O
O
NHMe
OMe
O
O
23
O
15
2.2. Resultados e Discussão
2.2.1. Análise Retrossintética
O
O N
O
OCH3
OH
NCH3
O
H
H
(±)-10
12
3
4a6
89
12
8'
7'
4'
1'
O
O HN
24
9
12
A
O
O N
O
OH
NCH3
O
H
H
26
12
3
4a6
8A B
D
C
12b 12b
O6 O
O N
O25
89
1212b O6
OTBS
O
O
16
9
12O6
OH O
8
O-alquilaçãoredução
estereosseletiva
reação deadição 1,4
oxidação/espiroanelação
O
7' 1'
4'
8'
O
O
O N
O
O23
O
NHMe
O
A B
12
3
C
6
OH
Br Br
O
O
Desproteção
O
Esquema 5. Análise retrossintética inicialmente proposta para a síntese do
alcalóide (±±±±)-Plicamina 10.
Visando preparar (+/-)-Plicamina 10 em um menor número de etapas e com
bom rendimento global, a estratégia de síntese inicialmente proposta para a
construção desse alcalóide se baseia na utilização de um aduto de MBH como
precursor sintético para obtenção de todos os intermediários.
Sob tal perspectiva, o alcalóide 10 poderá ser obtido mediante uma reação
de O-alquilação do intermediário 26. O controle da estereoquímica relativa do
centro estereogênico em C-3, contido no intermediário 23, poderá ser obtido
através da redução estereosseletiva da carbonila com o uso de um redutor
volumoso que deverá garantir uma boa seletividade na geração desse centro
estereogênico, pois uma das faces da molécula é mais impedida.
16
O anel D presente em 26 poderá ser obtido a partir da reação de adição
conjugada de uma amina ou amida sobre uma cetona α,β-insaturada (dienona),
conduzindo ao anel lactâmico de cinco membros. Se optarmos por utilizar uma
amina, uma etapa de oxidação do anel deverá ser realizada de forma a obter a
lactama.
A estratégia de síntese para a construção do anel espiro C presente no
intermediário 23, está apoiada em metodologias de formação de centros
quaternários a partir de um grupamento carbonila, para tanto, dever-se-á efetuar a
oxidação da hidroxila benzílica presente no intermediário 25.
O anel isoquinolínico B presente no intermediário 25, poderá ser preparado
por uma reação de troca halogênio-metal seguido do borbulhamento de CO2 ou
por uma aminocarbonilação catalisada por paládio. A amina necessária à
formação do intermediário 24 poderá ser preparada a partir do aduto de MBH 16,
mediante uma aminação redutiva do α-cetoéster formado através da clivagem
oxidativa da dupla ligação.
17
2.2.2. Obtenção do intermediário (±±±±)-25
2.2.2.1. Preparação do Aduto de MBH 16
Devido ao interesse do nosso grupo de pesquisa em explorar a
potencialidade dos adutos de MBH e a viabilidade de sua utilização na preparação
de intermediários para sínteses totais de produtos naturais e não naturais,35
consideramos que o intermediário 24 (Esquema 5) poderá ser preparado a partir
do aduto de MBH 16.
Para tanto, efetuou-se a reação entre o acrilato de metila (28) e o 6-
bromopiperonal (27) conforme metodologia desenvolvida em nosso laboratório3a,
que utiliza 1 eq. DABCO como catalisador, metanol como solvente e ultrassom.
Dessa forma, obteve-se o aduto 16, em 70% de rendimento (Esquema 6).
Reagentes e condições: i) 1 eq. DABCO, MeOH, t.a., ))), 120 h, 70%.
Esquema 6. Reação de obtenção do Aduto de MBH 16.
Este aduto de MBH proposto como precursor sintético do alcalóide (±)-
Plicamina (8) apresenta algumas vantagens quando comparado aos demais
substratos utilizados para síntese de esqueletos hidroindolanos. Este aduto,
(Figura 7), é uma molécula polifuncionalizada que apresenta todas as funções
necessárias para a preparação desse tipo de estrutura, sendo necessário, em
príncipio, efetuar interconversões de grupos funcionais.
35 [a] Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 937; [b] Feltrin. M. A.; Almeida, W. P. Synth. Commun. 2003, 33, 1141; [c] Coelho, F.; Rossi, R. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2797; [d] Almeida, W. P.; Coelho, F. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8609.
O
O
OMe
O O
O
O
OMe
OH O
16
H
27 28
+i
Br Br
18
Além disso, o aduto de MBH pode ser facilmente obtido através de um
processo com total economia de átomos, utilizando reações de fácil execução que
podem ser reproduzidas em grandes escalas com bons rendimentos, empregando
reagentes de baixo custo e disponíveis comercialmente.
Figura 7. Estrutura do Aduto de MBH 16.
O aduto 16 foi caracterizado por espectroscopia de IV, onde se observou o
aparecimento das absorções em 3483 cm-1 referente ao estiramento (O-H) do
álcool; 1720 cm-1 (C=O) e 1631 cm-1 (C=C) referentes ao estiramento de ésteres
α,β-insaturados. No espectro de RMN de 1H comprovou-se a formação do aduto
16 pela observação do simgleto em 3,78 ppm, referente aos hidrogênios do éster
metílico, e pelo sinal do hidrogênio carbinólico em 5,62 ppm. O espectro de RMN
de 13C complementou a caracterização do aduto 5 devido à observação dos sinais
em 52,1 ppm referente ao carbono metoxílico do éster; 71,4 ppm referente ao
carbono do grupo metileno ligado ao oxigênio do álcool; 101,8 ppm referente ao
carbono do grupo metilenodióxi; 126,9 ppm e 133,1 ppm referentes aos carbonos
vinílicos e o sinal em 167,0 ppm referente à carbonila do éster metílico.
2.2.2.2. Proteção da hidroxila benzílica do Aduto de MBH 16: Preparação do intermediário 29
Tendo obtido o aduto de MBH 16 a reação seguinte seria a clivagem
oxidativa da dupla ligação, preparando o α-cetoéster. Para tanto, decidimos
proteger a hidroxila benzílica e desta forma, optamos em utilizar terc-butildimetilsilil
(TBS) como grupo de proteção por ser resistente as condições reacionais
O
O
OMe
OH O
Resíduo aromáticopresente no alcalóide
oxidação/espiroanelação
Clivagem oxidat iva eaminação redutiva
Interconversão para a lactamade cinco membros (Hidroindolona)
Br
19
previstas no trabalho, possibilitando em etapas posteriores sua remoção em
condições brandas.36
O composto 29 foi obtido em rendimento de 96%, através do tratamento do
aduto de MBH 16 com triflato de terc-butildimetilsilano (TBSOTf), na presença de
trietilamina como base, conforme procedimento descrito na literatura (Esquema
7).37
Reagentes e condições: i) 1,3 eq. TBSOTf, 2 eq. Et3N, CH2Cl2, 0°C→t.a., 1 h, 96%.
Esquema 7. Obtenção do intermediário 29.
Optamos em utilizar triflatos de silício ao invés dos seus respectivos
cloretos porque o ânion triflato é um melhor grupo de saída que o ânion cloreto,
reduzindo assim o tempo de reação e conduzindo a rendimentos quase
quantitativos.
O mecanismo proposto para a reação é do tipo SN2, no qual TBSOTf sofre
ataque nucleofílico do álcool, promovendo assim a reação de substituição.
A caracterização do produto 29 foi efetuada através de espectroscopia de
IV, RMN de 1H e RMN de 13C. A análise do espectro de IV mostrou o
desaparecimento da banda em 3492 cm-1 referente ao estiramento (O-H). No
espectro de RMN de 1H comprovou-se a formação do produto 29 pela presença
dos sinais em -0,07 ppm, 0,11 ppm e 0,87 ppm que correspondem aos nove
hidrogênios metílicos do grupo −OTBS. É interessante comentar que ocorreu o
desdobramento do sinal correspondente aos hidrogênios do grupo metilenodióxi 36 Para revisão sobre grupos de proteção ver: [a] Kocienski, P. J. Em Protecting Groups; Thieme: Stuttgart, 1994; [b] Greene, T.; Wuts. P. G. M. Em Protecting Groups in Organic Synthesis; 2ª ed.; Wiley: New York, 1991; [c] Todd, D.; Nelson, R.; Crouch, D. Synthesis 1996, 1031; [d] Lalonde, M.; Chan, T. H. Synthesis 1985, 817. 37 Danishefsky, S. J.; Maring, C. J. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1269.
O
O
OMe
OH O
16
O
O
CO2MeOTBS
29
i
Br Br
20
em duplo dubleto. No espectro de RMN de 13C observou-se o aparecimento dos
seguintes sinais -5,0 ppm, -4,7 ppm, 18,0 ppm e 25,8 ppm que são referentes aos
seis carbonos do grupo −OTBS.
2.2.2.3. Clivagem oxidativa da dupla ligação do composto 29: Preparação do intermediário 30
Com o produto 29 preparado em bons rendimentos, tínhamos um desafio
agora pela frente, pois os precedentes para ozonólise em moléculas com anéis
aromáticos ricos em elétrons não eram animadores. 38 Em nosso laboratório, as
primeiras tentativas levaram a degradação do anel aromático devido ao longo
tempo reacional. Baseado nos resultados obtidos por Doutheau e col39, decidimos
revisitar esta reação em adutos de MBH. 40
O produto 29 foi ozonolisado levando a formação do α-cetoéster 21 e a
reação foi monitorada por cromatografia em camada delgada (CCD) a fim de evitar
possível degradação do anel aromático e o rendimento obtido foi de 71%
(Esquema 8).
O
O Br
OTBS
OO
OO
O Br
OTBS
O
O
29 30
Reagentes e condições: 1) O3/O2, MeOH, -72°C, 15-20 min; 2) 10 eq. S(CH3)2 , -72°C→t.a., 12 h, 71%.
Esquema 8. Preparação do intermediário 21.
O mecanismo da ozonólize foi extensivamente estudado e atualmente o
mecanismo de Criegee é o mais aceito, como mostrado no esquema 6. O ozônio
reage vigorosamente com a dupla gerando compostos instáveis, denominados
38 [a] Costa, P. R. R.; Pinheiro, S.; Lopes, C. C. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4155; [b] Yoshida, Y.; Ichikawa, S.; Shinozuka, Y.; Satoh, M.; Mohri, K.; Isobe, K. Heterocycles 2005, 65, 1481; [c] http://holivo.pharmacy.uiowa.edu/classics/strychnine.pdf 39 Frezza, M.; Soulère, L.; Queneau, Y.; Doutheau, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6495. 40 Coelho, F.; Abella, C.A.M.; Rezende, P.; Souza, M. L. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 145.
21
molozonídeos, que se rearranjam espontaneamente para formar compostos
conhecidos como ozonídeos. O rearranjo ocorre através da dissociação do
molozonídeo em fragmentos reativos que se recombinam e formam o ozonídeo,
que após decomposição com o agente redutor adequado gera o composto
desejado. Na presença de solventes próticos, como metanol, este ataca o óxido
de carbonila formando um intermediário alcoxi-hidroperóxido.41
OO
OO O
OO
OO
+
Molozonídeo Ozonídeo
ROHOOH
ORAlcoxi-hidroperóxido
O3
Esquema 9. Mecanismo geral para a reação de ozonólise.
No espectro de RMN de 1H observou-se o desaparecimento dos picos
referentes aos hidrogênios metilênicos da dupla que se encontavam em 6,27 ppm
e 5,91 ppm no espectro do composto 29. No espectro de RMN de 13C observou-se
o aparecimento do sinal δ 192,0 ppm, atribuído ao carbono carbonílico da cetona.
2.2.2.4. Estudos visando a síntese do intermediário 24 via aminação redutiva do composto 30
Visando diminuir o número de etapas na preparação do intermediário 25,
tentamos utilizar a reação de aminação redutiva que é um dos métodos mais
41 Mecanismo e aplicações da reação de ozonólise ver: [a] Caron, S.; Dugger, R. W.; Ruggeri, S, G.; Ragan, J. A.; Ripin, B.; Chem. Rev. 2006, 106, 2943; [b] Van Ornum, S.G.; Champeau, R.M.; Pariza, R. Chem. Rev. 2006, 106, 2990; [c] Amarante, G. W. Synlett 2009, 1, 155; [d] Murray, R. W. Acc. Chem. Res. 1968, 313. [e] Neumann, J.; Weingarten, S.; Thiem, J. Eur. J. Org. Chem. 2007, 1130; [f] Schiaffo, C. E.; Dussault, P. H.; J. Org. Chem. 2008,73, 4688; [g] Schwartz, C.; Raible, J.; Mott, K.; Dussault, P. H. Tetrahedron 2006, 62, 10747.
22
versáteis de preparação de aminas primárias, secundárias e terciárias a partir de
compostos carbonílicos.42
OR1
R2
+
NR4
R3
H
R1
R2
OH
N R3
HN
R1
R2
R3 NR1
R2 H
R3NH
R3
H
NH
H
H
R1
R2
OH
N R3
R4
R1
R2
OH
NH2
NR1
R2 R4
R3
NR1
R2
H
NR1
R2 R4
R3
NH2
R1
R2
Aminocarbinol Imina ouíon imínio
H- H2O+ H+
+ H2O- H+
Aldeídos oucetonas
Amônia ouaminas 1ª ou 2ª Aminas 1ª, 2ª ou 3ª
Esquema 10. Mecanismo geral para as reações de aminação redutiva.
O mecanismo se inicia com o ataque do nucleófilo de nitrogênio no
composto carbonílico, gerando um hemiaminal protonado que através de um
prototropismo leva ao intermediário aminocarbinol. Esse intermediário sofre uma
desidratação formando a imina ou íon imínio. Nesse ponto, a redução da imina
formada gera a amina desejada e desloca o equilíbrio para a direita (esquema
10).43
A aminação redutiva é classificada como direta quando o composto
carbonílico e a amina são misturados com o agente redutor. Neste caso, a escolha
do redutor é fundamental para o sucesso da reação. A aminação redutiva indireta
ocorre quando há a pré-formação de intermediários (iminas, enamina, íon imínio)
seguida por uma redução em uma etapa posterior.44
42 [a] Cabral, S.; Hulin, B.; Kawai, M. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 7134; [b] Tauchette, K. M. J. Chem. Edu. 2006, 83, 929. 43 Para uma discussão mais detalhada sobre o mecanismo ver: Costa, P.; Pilli, R. A.; Pinheiro, S.; Vasconcellos, M. Em: “Substâncias Carboniladas e Derivados”, Bookman, 2003, p 66-79. 44 Abdel-Magid, A. F.; Mehrman, S. J. Org. Process. Res. Dev. 2006, 10, 971.
23
Visando preparar aminas diretamente, testamos diversas metodologias que
estão mostradas no quadro 1. Em nenhuma dessas metodologias obtivemos o
sucesso esperado.
Quadro 1. Tentativas para preparação aminoalcoóis 24 diretamente a partir
de αααα-cetoéster 30.
O
O Br
OTBS
24
HNO
O
O
O
O Br
OTBS
OO
O
30
Entrada Condição
144 1,05 eq. p-metoxifeniletilamina, DCE, Na2SO4, 3 eq.
NaBH(OAc)3
245 1) ZnCl2 cat., 3 eq. p-metoxifeniletilamina, tolueno, Dean-
Stark, 12h; 2) 1,5 eq. NaBH4, 4 h
346 1) 1.3 eq. isopropóxido de titânio (IV), 3 eq. p-
metoxifeniletilamina, MeOH anidro, t.a., 6 h; 2) 1 eq. NaBH4, -
72OC—t.a., 2h
447 1) 2 eq. p-metoxifeniletilamina, EtOH anidro, 1,1 eq. MgSO4,
3 eq. NH4Cl, t.a., 1h; 2) Ni Raney, 30 atm H2, 30oC, 12h.
548 3eq. p-metoxifeniletilamina, MeOH anidro, Pd/C 10%, 10 eq.
Et3SiH, t.a.
A entrada 1 do quadro acima é uma reação clássica, sendo o
triacetoxiboroidreto de sódio um redutor fraco e seletivo para iminas. Nesse caso,
o produto obtido foi o álcool 31. A formação do álcool pode ser explicada devido
ao efeito retirador do α-éster que ativa a cetona para a adição nucleofílica, se 45 Armesto, D.; Bosch, P.; Gallego, M.G.; Martin, J.F.; Ortiz, M.J.; Perez-Ossorio, R.; Ramos, A. Org. Pre. Proc. Int. 1987, 19, 181. 46 Brunel, J. M.; Salmi, C.; Letourneux, Y. Lett. Org. Chem. 2006, 3, 384. 47 Nugent, T.C.; Ghosh, A.K. Eur. J. Org. Chem. 2007, 3863. 48 Mandal, P. K.; McMurray, J. S. J. Org. Chem. 2007, 72, 6599.
24
comparado aos grupos alquila e arilas. Portanto, essa ativação torna essas
cetonas propícias a redução por triacetoxiboroidreto de sódio, que passa a
concorrer com as lentas reações de aminação redutiva dessa classe de cetonas.44
Outra metodologia utilizada, entrada 2, prepara iminas a partir de
compostos 1,2-dicarbonílicos catalisada por ZnCl2, e seguida de uma redução por
boroidreto de sódio levaria a amina desejada, mas esta metodologia também
levou a formação do álcool 31.
A entrada 4 é uma metodologia específica para a preparação de α-amino
ésteres, no entanto, não houve formação do produto e sim recuperação do
material de partida 30. Talvez, isso se deva ao fato de se ter utilizado cloreto de
amônio ao invés de ácido acético como descrito na literatura. Utilizamos essa
condição mais branda para evitarmos a desproteção da hidroxila, já que a reação
de aminação redutiva costuma demandar longos períodos de tempo reacionais.
As entradas 3 e 5 foram outras tentativas, mas as metodologias não eram
seletivas para o substrato como as demais. Infelizmente, o produto desejado 24
não foi obtido em nenhuma das duas condições, sendo na entrada 3 obtido o
álcool 31 e na entrada 5, a recuperação do material de partida 30.
Tentativas para se preparar amina 24 indiretamente foram testadas e a
primeira foi uma metodologia clássica utilizando α-cetoéster, a p-
metoxifeniletilamina e ácido p-toluenossulfônico catalítico em tolueno anidro num
sistema Dean-Stark. Após 12 h de reação, não se observou a formação do
produto e sim degradação do material de partida.
Outra estratégia utilizada foi reduzir a carbonila para o álcool 31 e, preparar
um mesilato 32 que através de uma substituição nucleofílica com azida de sódio
seguido de uma redução levaria a amina desejada 33. Novamente, a tentativa não
foi bem sucedida, pois não conseguimos preparar o mesilato desejado (Esquema
8), nesse caso também houve degradação do produto.
25
O
O
OTBS
Br
34
N
O
O
OH
30
O
O Br
OTBS
31Br
O
O
OTBS
O
O Br
OTBS
a
b
32
OHO
O
OSO2CH3
O
O
NH2
O
O
c 33
Reagentes e condições: a.1,1 eq. NaBH4 , CH2Cl2 , -72°C→t.a., 12h, 88%; b. 1,5 eq. CH3SO2Cl, 2 eq. Et3N, CH2Cl2 anidro, 4h; c. 1,15 eq. NH2OH.HCl, 1,15 eq. NaHCO3, 3 eq. Na2SO4, CH2Cl2 anidro, t.a, 12h.
Esquema 11. Tentativas de preparação da amina via redução de uma azida e de uma oxima.
Por último tentamos preparar uma oxima 34 (Esquema 11), que após
redução levaria ao composto desejado, mas não houve formação da oxima
desejada. Contudo, houve a completa recuperação do material de partida.
2.2.2.5. Preparação de aminoalcoóis: estudo com modelo
Devido ao problema encontrado na aminação redutiva do α-cetoéster,
resolvemos mudar a estratégia inicial, agora a função éster do aduto de MBH seria
reduzida para o álcool. Este álcool seria protegido e submetido à reação de
ozonólise. A cetona preparada agora possui reatividade diferente frente às
reações de aminação redutiva (Esquema 12).
26
O
O Br
OGP1
HNOGP2
O
O
O
OH
NOH
O
O
O Br
OHCO2Me
O163536
Esquema 12. Nova estratégia para a síntese de um intemediário da (�/-)-Plicamina.
Devido à falta momentânea de 6-bromopiperonal 27 em nosso laboratório,
resolvemos trabalhar com o aduto de MBH derivado do benzaldeído 37. Este
aduto 37 foi preparado a partir do benzaldeído e acrilato de metila em 91% de
rendimento conforme metodologia descrita anteriormente, mas neste caso foi
usado um líquido iônico [Bmin]PF6, como co-catalisador. Este aumenta a
velocidade da reação de MBH e também o rendimento da reação.
Este aduto 37 foi caracterizado por RMN de 1H onde se pode observar em
5,58 ppm o sinal atribuído ao hidrogênio carbinólico, confirmando a formação da
ligação entre a posição α do acrilato de metila com a carbonila do benzaldeído. Na
análise por RMN de 13C o carbono carbinólico aparece em 73,4 ppm.
27
OH
O
O OTBS
O
O OTBS
OTBS
O
OTBS
NH2
OTBS
HN
OTBS
O
a b c
d e, f
g
OH
OAcOAcOAc
OAc
37 38 39
40 41 42
43
Reagentes e condições: a. 1.5 eq. TBSCl, 2.5 eq. imidazol, 1h, >95%; b. 3 eq. DIBAL-H, CH2Cl2 anidro, -72°C, 2h, 80%; c. 1.5 eq. CH3COCl, 2 eq. NEt3, CH2Cl2 anidro, 1h, 85%; d. 1) O3, MeOH, -72°C; 2) 10 eq. Me2S, 12h, 83%; e. 3 eq. NH4OAc, MeOH, 1.5 eq. NaBH3CN, 22%; f. 10 eq. NH4OAc, DCE, 2 eq. NaBH(OAc)3, AcOH (cat), Na2SO4, MeOH; g. 1.05 eq. amina, DCE, 1.4 eq. NaBH(OAc)3, HOAc (cat), peneira molecular 3Å, 24h.
Esquema 13. Estratégia sintética para obtenção de aminoalcoóis.
O aduto de MBH 37 foi protegido na forma do éter de silício com cloreto de
terc-butildimetilsilano em excelente rendimento (>95%) e foi usado sem purificação
na próxima etapa. O produto 38 foi caracterizado por RMN de 1H. A análise
mostrou a presença dos sinais atribuídos as metilas do grupo –OTBS em -0,11 e -
0,06 ppm e em 0,87 ppm, atribuído as metilas do grupo terc-butila (Esquema 13).
No entanto, o intermediário 38 têm a presença de dois sítios eletrofílicos
reativos, a carbonila do éster e a dupla ligação α,β-insaturada e, neste caso,
necessitaríamos utilizar um agente redutor que fosse seletivo para a carbonila da
função éster. Com base em relatos da literatura,49 optamos pelo uso do hidreto de
diisobutilalumínio (DIBAL-H) como agente redutor.
49 [a] Brzezinski, L. J.; Levy, D. D.; Leahy, J. W. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7601; [b] Scheuplein, S. W.; Kusche, A.; Brückner, R.; Harms, K. Chem. Ber. 1990, 123, 917; [c] Byun, H-S.; Reddy, K. C.; Bittman, R. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1371; [d] Maguire, R. J.; Mulzer, J.; Bats, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 6936; [e] Maguire, R. J.; Mulzer, J.; Bats, J. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5487; [f] Winterfeldt, E. Synthesis 1975, 617.
28
Essa seletividade obtida pode ser explicada considerando que o DIBAL-H,
comporta-se como um ácido de Lewis, complexando-se com o oxigênio
carbonílico, tornando-o mais eletrofílico. Desta forma, esta complexação promove
a diminuição da energia do LUMO e aumenta o coeficiente do carbono carbonílico
resultando em uma maior interação HOMO do reagente/LUMO do substrato.
Devemos considerar também, que a complexação do agente redutor com o
oxigênio aproxima o íon hidreto do carbono, facilitando sua adição. O mecanismo
proposto para a reação de redução está demonstrado no Esquema 14.
R
O
OMe
R
O
OMe
Al
R
O
HOMe
R
O
Al
AlH
+ H Al
H
-OMe
HH2O
R
O
HH
AlR
OH
HH
+
AlH
HOAl(iBu)2
Esquema 14. Mecanismo de redução de éster a álcool com DIBAL-H.
Com o composto 38 preparado e caracterizado, resolvemos reduzir o grupo
éster desse composto para o álcool 39, por meio da reação com DIBAL-H. Após 2
h de reação observou-se a total conversão do material de partida, sendo 39 obtido
como único produto, em 80% de rendimento (Esquema 13).
O álcool 39 foi caracterizado por espectroscopia de IV onde se observou o
aparecimento da banda de absorção em 3359 cm-1 referente ao estiramento (O-H)
e o desaparecimento do estiramento (C=O) em 1723 cm-1. A análise do espectro
de RMN de 1H comprovou a formação do produto 39 pelo aparecimento do duplo
29
dupleto em 4,05 ppm, atribuído aos hidrogênios metilênicos diastereotópicos
resultantes da redução do carbono carbonílico, e o desaparecimento do singleto
em 3,67 ppm, referente a metila do grupo éster. No espectro de RMN de 13C
observou-se o desaparecimento dos sinais em 51,6 ppm e 166,4 ppm, atribuídos
aos carbonos do éster metílico (OCH3 e C=O, respectivamente) e observou-se o
aparecimento do sinal em 63,4 ppm, referente ao carbono metilênico.
Com o composto 39 preparado em bons rendimentos, resolvemos proteger
a hidroxila primária. Este foi acetilado com cloreto de acetila na presença de
trietilamina formando o composto 40, em 85% de rendimento. Este produto 40 foi
caracterizado por IV e se observou o desaparecimento da banda referente ao
estiramento do grupo –OH e o aparecimento da carbonila do grupo éster em 1746
cm-1. A análise do espectro de RMN de 1H comprovou a formação do produto pelo
aparecimento de um singleto em 1,98 ppm, atribuído a metila do grupo acetato. No
espectro de RMN de 13C observou-se os sinais em 20,8 e 170,6 ppm, referentes
aos carbonos da metila e da carbonila do grupo éster, respectivamente.
Com a hidroxila primária protegida, o composto 40 foi submetido a uma
reação de ozonólise, como descrito anteriormente. O produto 41 foi obtido em
83% de rendimento e caracterizado por RMN de 1H pelo desaparecimento dos
hidrogênios da dupla ligação em 5,25 e 5,33 ppm. No espectro de RMN de 13C
observou-se o sinal em 203,1 ppm, atribuído a carbonila da cetona formada. Este
produto 41 foi utilizado como substrato para as reações de aminação redutiva.
A primeira tentativa de preparação da amina 42 foi com cianoboroidreto de
sódio, em metanol e usando como fonte de nitrogênio acetato de amônio. Este
redutor é conhecido da literatura por ser seletivo para iminas quando o pH do meio
está entre 6-8.50 No entanto, o produto 42 foi formado em 22% de rendimento e
também houve a redução da carbonila para o álcool. O produto foi caracterizado
por RMN de 1H e 13C, e podemos ver no espectro de 13C o sinal em 55,4 ppm,
atribuído ao carbono ligado ao nitrogênio.
50 Borch, R. F.; Bernstein, M. D.; Durst, H. D. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2897; [b] Borch, R. F.; Durst, H. D. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3996.
30
Na segunda tentativa de se preparar o produto 42 usou-se
triacetoxiboroidreto de sódio como agente redutor e dicloroetano como solvente da
reação e acetato de amônio. Devido à baixa solubilidade do acetato de amônio
nesse solvente e em outros como THF e CH3CN se resolveu adicionar metanol
anidro na reação. Infelizmente, não se formou o composto esperado, pois o
metanol degradou o agente redutor. No entanto, estudos mostram que a amina
primária inicialmente formada, que é mais solúvel, reage rapidamente com a
cetona gerando dialquilaminas.51
Então, depois dos enganos cometidos, tentou-se preparar o composto 43
utilizado triacetoxiboroidreto de sódio e usando p-metoxifeniletilamina, e ácido
acético catalítico em dicloroetano. Nesse caso, houve queda do grupo de proteção
e não obtivemos a amina desejada.
2.2.2.6. Preparação do aminoálcool 47
Baseado na estratégia adotada no esquema 13 e após ter chegado o
aldeído 6-bromopiperonal, demos continuidade a preparação de aminoalcoóis que
serviriam de substratro para a síntese do intermediário 36.
O aduto 16 foi preparado em 71% de rendimento, conforme descrito no
esquema 6, e em seguida, a hidroxila secundária foi protegida na forma do éter de
silício 29, em 95% de rendimento. Então, usando DIBAL-H preparou-se o
composto 44 em 97% de rendimento. O álcool 44 foi caracterizado por
espectroscopia de IV onde se observou o aparecimento da absorção em 3399
cm-1 referente ao estiramento (-OH). A análise do espectro de RMN de 1H
comprovou a formação do produto 44 pelo desaparecimento do singleto em δ 3,70
ppm referente aos hidrogênios do grupo metoxila e pelo aparecimento de um
duplo dubleto centrado em 4,07 ppm, referentes aos hidrogênios metilênicos
diastereotópicos resultantes da redução do carbono carbonílico. No espectro de
RMN de 13C observou-se o aparecimento do sinal em 63,4 ppm, atribuído ao
carbono metilênico. 51 Abdel-Magid, A.F.; Carson, K.; Harris, B.D.; Maryanoff, C.A.; Shah, R.D. J. Org. Chem. 1996, 61, 3849.
31
Br
O
O
CO2MeOH
Br
O
O
CO2MeOTBS
Br
O
O
OH
OTBS
NH2
O
O
OTBS
OTBS
Br
a b
Br
O
O
OTBS
OTBS
BrO
O
O
OTBS
OTBS
c
d e
16 29 44
45 46 47
Reagentes e condições: a. 1,5 eq. TBSOTf, CH2Cl2 anidro, 2.5 eq. NEt3, t.a., 1h, 95%; b. 3 eq. DIBAL-H, CH2Cl2 anidro, -72°C, 97%; c.1.5 eq. TBSOTf, CH2Cl2 anidro, 2.5 eq. NEt3, 94%; d.1) O3, MeOH, -72°C; 2) 10 eq. Me2S, 12h, 45%; e. 10 eq. NH4OAc, MeOH anidro, 1 eq. NaHCO3, 1.5 eq. NaBH3CN, Peneira molecular 3Å, t.a., 24h, 20%.
Esquema 15. Preparação do aminoálcool 47.
Em vez de acetilar o produto 44 como fizemos para o composto 40, decidimos protegê-lo na formar de um éter de silício, devido a alta polaridade da
amina 42 obtida na estratégia anterior. O rendimento obtido foi 94% e o produto
caracterizado por RMN de 1H e 13C onde se observou os sinais referentes a
metilas do grupo –OTBS -0,08 e 0,08 ppm correspondentes a 3H cada e 0,02 ppm
correspondente a 6H. Podemos ver também o sinal em 0,89 ppm atribuídos aos
dois grupos terc-butilas que correspondente a 18H.
A ozonólise do produto 44 apresentou um rendimento de 45%, abaixo do
esperado. E o produto 46 foi caracterizado por IV, onde observamos o
aparecimento de uma absorção em 1728 cm-1 atribuída a carbonila da cetona. No
espectro de RMN de 1H vemos o desaparecimento dos hidrogênios relativos à
dupla ligação e no espectro de RMN de 13C vemos o aparecimento de um sinal em
205,6 ppm, atribuído ao carbono carbonílico.
A tentativa de aminação redutiva usando acetato de amônio e
cianoboroidreto de sódio em metanol gerou o produto 47, em 20% rendimento. O
produto foi caracterizado por RMN de 1H e 13C, e podemos ver no espectro de 13C
o sinal em 59,1 ppm referente ao carbono ligado ao nitrogênio. A esterioquímica
relativa do produto obtido após várias purificações cromatográficas é sin, pois
quando comparado a compostos semelhantes na literatura, que também
32
apresentam esterioquímica relativa sin quando o valor de J = 7 Hz para o
hidrogênio benzílico.52
Considerando o baixo rendimento e o aumento no número de etapas para
se chegar ao aminoálcool, mudamos novamente a estratégia para a preparação
do intermediário 36 (Esquema 12).
2.2.3. Nova abordagem visando à síntese do intermediário 49
Esta estratégia visa à preparação do intermediário 49 que é mais avançado
do que o intermediário 25, pois já possui o grupo aldeído necessário para a
preparação do anel espiro (esquema 16).
O
O BrNH2
OGPO
O N
O
OGP
O
O
O N
O
O
O
OGPA B
C CHO SS
O
O BrNO2
OH
48 49 50 51
Esquema 16. Nova abordagem visando a síntese da (+/-)-Plicamina.
Essa estratégia inicia-se com a preparação do aduto de MBH 51, que após
proteção da hidroxila primária e adição de Michael de um ânion derivado da 1,3-
ditiana seguido de redução, levando ao intemediário 50. Esse intermediário pode
ser alquilado e após uma reação de aminocarbonilação e posterior desproteção do
tioacetal levaria ao composto 49.
2.2.3.1. Preparação do aduto de MBH 51 e proteção da hidroxila
Nitro compostos são intermediários versáteis devido à possibillidade do
grupo nitro ser transformado em outras funções, tais como aminas, cetonas,
oximas, entre outras. Além do mais, o grupo nitro é um forte retirador de elétrons e
essa propriedade domina a química das moléculas que o contem. Por exemplo,
52 [a] Vatmurge, N. S.; Hazra, B. G.; Pore, V. S. Aust. J. Chem. 2007, 60, 196; [b] Hajra, S.; Karmakar, A.; Maji, T.; Medda, A. K. Tetrahedron 2006, 62, 8959.
33
duplas ligações conjugadas ao grupo nitro são excelentes eletrófilos para adições
conjugadas de vários nucleófilos (C, N, O, S).53
Nossa nova estratégia inicia-se preparando a nitro-olefina 52, através de
uma reação de Henry, onde o aldeído é tratado com nitrometano, acetato de
amônio, ácido acético e sonificado por 6 h, conforme metodologia descrita na
literatura.54 A nitro-olefina 52 obtida foi usada na etapa seguinte sem qualquer
purificação.
O
O BrNO2
OH
51
O
O Br
NO2O
O Br
CHO
27 52
a b
Reagentes e condições: a. 9 eq. CH3NO2, 2,15 eq. NH4OAc, 2,1 eq. AcOH, ))), 6 h; b. 1 eq. imidazol, 0,01eq. ácido antranílico, solução de THF e formaldeído 37% (1:1), t.a., 4 d, 27%.
Esquema 17. Preparação do aduto de MBH 51 via nitro-olefinas.
O composto 52 foi submetido às condições da reação de MBH usando
como eletrófilo uma solução aquosa de formaldeído 37% e imidazol como
catalizador, conforme descrito na literatura.55 Após difícil purificação, o produto foi
obtido em 27%56 de rendimento para duas etapas e houve recuperação do aldeído
27.
Estes rendimentos são razoáveis, pois comparando com transformações
semelhantes descritas na literatura. Por exemplo, para preparar esse padrão
estrutural 51, a partir da nitro-olefina derivada do piperonal, nas mesmas
condições reacionais acima, o rendimento alcançado foi de 63% para uma etapa.55
53 Aplicação de nitroalcenos ver: [a] Barrret, A. G. M.; Graboski, G. G. Chem. Rev. 1986, 86, 751; [b] Perekalin, V. V.; Lipina, E. S.; Berestovitskaya, V. M.; Efremov, D. A. Em: Nitroalkenes - conjugated nitro compounds. John Wiley & Sons, 1994. 54 McNulty, J.; Steere, J. A.; Wolf, S. Tetrahedron lett. 1998, 39, 8013. 55 [a] Rastogi, N.; Namboothiri, I. N. N.; Cojocaru, M. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4745; [b] Mohan, R.; Rastoji, N.; Namboothiri, I. N. N.; Mobin, S. M.; Panda, D. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 8073. 56 Nota do autor: Essa reação foi realizada inúmeras vezes e o rendimento variou entre 8-50% sem considerar a recuperação do aldeído de partida.
34
Realizando a reação nitroaldol usando piperonal e 2-nitroetanol, o rendimento foi
de 52%.57
Estudos sobre a atividade biológica desses adutos de MBH derivados de
nitro-olefinas vem apresentando interessante atividade antiproliferativa e são
protótipos promissores na terapia anticâncer.53b Além de apresentarem uma
estrutura polifuncionalizada que através de algumas transformações podem levar
a outros tipos de padrões estruturais de alguns alcalóides da família
Amaryllidaceae, como os da pancratistatina 4 (Figura 1).58
O
O NO2
OHResíduo aromático
presente no alcalóideRedução do grupo nitro e
alquilação da amina
Interconversão para a amina e posterioroxidação para a lactama (Hidroindolona)
Br
Adição 1,4 e desproteção
Figura 8. Aduto de MBH 51
O produto 51 foi caracterizado por IV onde se observou a banda relativa ao
estiramento –OH do álcool em 3530 cm-1. O espectro de RMN de 1H apresenta um
dupleto em 4,80 ppm, atribuídos aos hidrogênios metilênicos e um singleto em
8,25 ppm, atribuído ao hidrogênio da dupla ligação. No espectro de RMN de 13C
observou-se o aparecimento do sinal em 56,6 ppm que foi atribuído ao carbono
metilênico.
Com o produto 51 obtido, protegemos a hidroxila primária na forma do éter
de silício, pois a próxima etapa seria a adição de um ânion oriundo da 1,3-ditiana.
Então, 51 foi tratado com triflato de terc-butildimetilsilano em diclorometano na
presença, de diisopropiletilamina. O produto 53 foi obtido em 90% (Esquema 18).
Quando se usou trietilamina como base o rendimento diminuiu para 83%, e com 57 Martínez-Bescos, P.; Cagide-Fagín, F.; Roa, L. F., Ortiz-Lara, J. C.; Kierus, K.; Ozores-Viturro, L.; Fernández-Gonzáles, M.; Alonso, R. J. Org. Chem. 2008, 73, 3745. 58 [a] Ortiz, J. C.; Ozores, L.; Cagide-Fagin, F.; Alonso, R. Chem. Commun. 2006, 59, 33; [b] Chapleur, Y.; Chretien, F.; Ahmed, S. I.; Khaldi, M. Curr. Org. Synth. 2006, 3, 341.
35
cloreto de terc-butildimetilsilano em diclorometano e trietilamina o rendimento foi
de 71%.
O
O BrNO2
OH
51
O
O BrNO2
OTBS
53
Reagentes e condições: 1,2 eq. TBSOTf, 2 eq. DIPEA, CH2Cl2 anidro, 0°C, 1h, 90%.
Esquema 18. Proteção da hidroxila primária do aduto 51
O produto 53 foi caracterizado por RMN de 1H pelo aparecimento dos sinais
em 0,15 ppm e 0,92 ppm que foram atribuídas as duas metilas e ao grupo terc-
butila do grupo protetor, respectivamente. No espectro de RMN de 13C observou-
se o aparecimento dos seguintes sinais -5,4 ppm, 18,3 ppm e 25,7 ppm, atribuídos
aos seis carbonos do grupo −OTBS.
2.2.3.2. Adição de Michael em nitro-olefinas: preparação do intermediário 54
A adição de Michael é uma das reações mais utilizadas em química
orgânica e nitro-olefinas atuam como excelentes aceptores de Michael devido ao
forte efeito retirador de elétrons do grupo nitro.59 A formação de ânions de 1,3-
ditianas começou com os estudos de Corey e Seebach na década de 60.60 E o
uso de ânions de 1,3-ditianas com nucleófilos para adições de Michael em nitro-
olefinas foi descrito mais tarde por Seebach e col.61 A estabilização do ânion na
1,3-ditiana está relacionado a um somatório de fatores, como efeito indutivo e a
59 Adições de Michael ver: [a] Berner, O. M.; Tedeschi, L.; Enders , D. Eur. J. Org. Chem. 2002, 1877; [b] Brown, C. A.; Yamachi, A. J. C. S. Chem. Comm. 1979, 100; [c] Kamimura, A.; Sasatani, H.; Hashimoto, t.; Kawai, T.; Hori, K.; Ono, N. J. Org. Chem. 1990, 55, 2437; [d] Honri, K.; Higuchi, S.; Kamimura, A. J. Org. Chem. 1990, 55, 5900; [e] Wartski, L.; El Bouz, M. Tetrahedron 1982, 38, 3285; [f] Mukhopadhyay, T.; Seebach, D. Helv. Chim. Act. 1982, 65, 385; [g] Hunt, D. A. Org. Prep. Proced. Int. 1989, 21, 705. 60 [a] Corey, E. J.; Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1965, 4, 1075; [b] Corey, E. J.; Seebach, D. Angew. Chem. Int. Ed. 1965, 4, 1077. 61 [a] Seebach, D.; Leitz, H. F. Angew. Chem. Int. Ed. 1969, 8, 983; [b] Seebach, D.; Leitz, H. F.; Ehrig, V. Chem. Ber. 1975, 108, 1924.
36
polarizabilidade do átomo de enxofre, que pode envolver os orbitais 3d ou
hiperconjugação com o orbital antiligante da ligação C-S.62
O
O BrNO2
OTBS
53
O
O BrNO2
OTBS
54
SS
Reagentes e condições: 1) 1.05 eq. 1,3-ditiana, THF anidro, 1.07 eq. de n-BuLi em hexano (1,6
mol/L), THF, -30°C, 1 h; 2) 53,THF anidro, -78°C, 2h, 60%.
Esquema 19. Preparação do intemediário 54.
Baseando-se em procedimento descrito na literatura59b, uma solução do
composto 53 em THF anidro foi adicionado a uma solução de 1,3-ditiana em THF,
previamente tratada com n-BuLi, a -72 °C. Após 2 h, o produto foi extraído e
purificado, levando ao composto 54. A análise do espectro de RMN de 1H de 54
mostrou o aparecimento de sinais entre 1,68-2,22 ppm, que foram atribuídos aos
hidrogênios da 1,3-ditiana e o desaparecimento do singleto em 8,25 ppm, atribuído
ao hidrogênio da dupla ligação. Nenhuma diasterosseletividade foi observada
nessa reação de adição, pois obtivemos 54 como uma mistura em igual proporção
de diasteroisômeros. No espectro de RMN de 13C observou-se o aparecimento
dos seguintes sinais 25,4, 30,1, 30,6 e 30,9 ppm referentes aos carbonos
metilênicos do anel de 1,3-ditiana.
2.2.3.3. Estudos de redução do grupo nitro do composto 54
O grupo nitro pode ser transformado em uma amina através de um método
simples de redução. Na literatura encontramos inúmeras alternativas para a
realização dessa transformação, tais como H2 na presença de diferentes metais,
hidretos metálicos, métodos por transferência de elétrons. Iniciamos nosso estudo
utilizando os métodos de redução catalítica.
62 Carey, F.A.; Sundberg, R. J. Em: Advanced Organic Chemistry – Parte A: Structure and Mechanism. 5th Edition. Springer, 2007, p. 599.
37
O
O BrNO2
OTBS
54
SS
O
O BrNH2
OTBS
55
SS
Esquema 20. Tentativas de preparação da amina 55.
O uso dos metais como Pd, Pt, Ru e Rh sobre carvão63, tanto a 1 atm
quanto a 4 atm de hidrogênio e usando como solvente metanol à temperatura
ambiente, durante 48 h de reação, não levou ao produto desejado, no entanto,
com Pd(OH)2/C64 houve queda do grupo de proteção levando ao produto 56 em
65% de rendimento. Este foi caracterizado por RMN de 1H e 13C onde se observou
o desaparecimento dos sinais relativos ao grupo –OTBS.
O
O BrNO2
OH
56
SS
Figura 9. Produto 56.
Frente a esses resultados, testamos outras metodologias, como boroidreto
de sódio65, trietilsilano48, formiato de amônio66 na presença de Pd/C, que também
falharam ao reduzir o grupo nitro, sendo o material de partida reduperado. Essa
dificuldade de reduzir o grupo nitro poderia estar associada ao envenenamento
dos catalisadores pelos átomos de enxofre presente na 1,3-ditiana ou ao
impedimento estérico.
63 [a] Smith, G. V.; Notheisz, F. Em: Heterogeneous Catalysis in Organic Chemistry. Elsevier, 2000, p.71-79; [b] Webner, v.; Jaguer, V. Angew. Chem. Int. Ed. 1990, 29, 1169. 64 Fessard, T. C.; Motoyoshi, H.; Carreira, E. M. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1. 65 Petrini, M.; Ballini, R.; Rosini, G. Synthesis 1987, 713. 66 [a] Ram, S.; Ehrenkaufer, R. E. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3415; [b] Kolter, T.; Echten-Deckert, G.; Sandhorff, K. Tetrahedron 1994 ,50, 13425.
38
Seebach e cols.61b descreveram o uso de hidreto de lítio e alumínio como
redutor para sistemas semelhantes ao nosso, como pode ser visto no esquema
21. Assim, baseado nesse procedimento e em outros67, o nitro derivado 54 foi
tratado com LiAlH4 em THF, por 12 h à temperatura ambiente. Para a nossa
surpresa e decepção, observamos após o isolamento a formação de vários
produtos por CCD, que não foram identificados.
O
O
NO2
SS
O
O
NH2
SS
LiAlH4
THF 67%57 58
Esquema 21. Redução de nitro compostos com LiAlH4.
2.2.3.4. Mudança do grupo de proteção e novo teste de redução do grupo nitro
Em virtude das dificuldades encontradas, resolvemos mudar o grupo de
proteção. O grupo hidroxila do aduto 51 foi tratado com brometo de benzila na
presença de Ag2O em diclorometano conforme metodologia68, para fornecer o éter
benzílico em 41% de rendimento. Apesar desse rendimento, prosseguimos o
trabalho, pois nessa etapa nosso foco era solucionar a etapa de redução
(Esquema 22). O produto 59 foi caracterizado por RMN de 1H onde se observou
em 7,27-7,49 ppm o multipleto do anel aromático benzílico.
67 [a] Colvin, E. W.; Beck, A. K.; Seebach, D. Helv. Chim. Acta 1981, 64, 2264; [b] Evans, D. A.; Gage, J. R.; Leighton, J. L. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9434. 68 Bouzide, A.; Sauvé, G. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5945.
39
O
O BrNO2
OBn
60
SS
O
O BrNO2
OBn
59
O
O BrNO2
OH
51
a b
Reagentes e condições: a. 2 eq. BnBr, 2.5 eq. Ag2O, CH2Cl2, 5 mol% KI, 24h, t.a., 41%; b. 1) 1.05 eq. 1,3-ditiana, THF anidro, 1.08 eq. de n-BuLi em hexano (1,54 mol/L), -30°C, 1h; 2) 57,THF anidro, -78°C, 2h, 53%.
Esquema 22. Preparação do intermediário 60.
A adição de Michael foi realizada do mesmo modo que a anterior, mas o
rendimento foi de 53% e o produto 60 foi caracterizado por RMN de 1H pela
presença do multipleto em 1,70-2,15 ppm, atribuído aos hidrogênios da 1,3-ditiana
e pelo desaparecimeto do singleto em 8,35 ppm relativo ao hidrogênio da dupla
ligação. No espectro de RMN de 13C observou-se o aparecimento dos seguintes
sinais 25,3, 25,4, 29,6, 30,1, 30,4 e 30,7 ppm, referentes aos carbonos metilênicos
do anel de 1,3-ditiana.
Com o produto 60 preparado e caracterizado, tentamos reduzi-lo ao
composto 61 com LiAlH4 em THF, sob refluxo. Após 18h, obteve-se uma mistura
complexa de produtos.
O
O BrNO2
OBn
60
SS
O
O BrNH2
OBn
61
SS
Esquema 23. Tentativas de preparação do composto 61.
Como não conseguimos reduzir o grupo nitro na presença da 1,3-ditiana,
resolvemos desproteger, e então tentar a redução. Mas, para a nossa surpresa,
usando bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (PIFA) em uma mistura de acetonitrila e
água e o composto 60, obteve-se somente o produto 62, em 16% de rendimento
40
(Esquema 24). Esta metodologia69, que teoricamente é branda e tolera muitos
grupos funcionais levou a eliminação do grupo nitro devido ao tratamento com
NaHCO3 no isolamento da reação, sendo a presença de um hidrogênio ácido e
vicinal ao grupo nitro podendo ser abstraído na presença de base, levando a
eliminação de ácido nitroso.70
Este produto 62 foi caracterizado por RMN de 13C onde se observou o sinal
em 191,6 ppm relativo a carbonila.
O
O BrNO2
OBn
60
SS
O
O Br62
O
OBn
Reagente e condições: 1.5 eq. PIFA, CH3CN:H2O (9:1), 0°C, 15 min, 16%.
Esquema 24. Preparação do intermediário 62.
69 Stork, G.; Zhao, K. Tetrahedron 1989, 30, 287. 70 Ballini, R.; Fiorini, D.; Palmieri, A. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1245.
41
2.2.4. Nova estratégia visando a síntese do núcleo isoquinolínico 64.
Os compostos que apresentam anéis isoquinolínicos são intermediários
importantes na síntese de diversos alcalóides e compostos heterocíclicos. Do
ponto de vista farmacológico, são interessantes devido às atividades biológicas
que apresentam vários membros dessa classe, como por exemplo, as
isoquinolinonas inibidoras da enzima Poli(ADP-ribose)polimerase 1 (PARP-1) que
podem auxiliar no tratamento da isquemia cerebral (Figura 10). 71
Figura 10. Isoquinolinonas inibidora da PARP-1.
Nessa nova estratégia tentaremos preparar o intermediário 67, que é uma
isoquinolina a partir do aduto 51.
O
O BrNO2
OH
51
O
O N
67
O
OH
O
O
O NH2
OH
Br66
Esquema 25. Nova Estratégia para a preparação de isoquinolinas.
71 Chiarugi, A.; Meli, E.; Calvani, M.; Picca, R.; Baronti, R.; Camaioni, E.; Costantino, G.; Marinozzi, M.; Pellegrini-Giampietro, D. E.; Pellicciari, R.; Moroni, F. J. Pharm. Exp. Ther. 2003, 305, 943-949.
NH
65O
OH
NH
64O
ON
NH
63O
S
42
2.2.4.1. Preparação do intermediário 64
A nossa estratégia começou tentando reduzir o aduto de MBH 51 em ácido
acético como solvente e usando como catalizador Pd/C, conforme descrito na
literatura.72 No entanto, o produto obtido foi a cetona 68 em 65% de rendimento.73
Este produto foi caracterizado por RMN de 1H onde se observou os singletos em
3,65 e 4,30 ppm referentes aos hidrogênios metilênicos e por RMN de 13C onde se
observou o sinal em 207,6 ppm relativo a carbonila.
O
O BrNO2
OH
51
O
O OOH
Br68
Reagentes e condições: 10 mol% de Pd/C 10%, ácido acético, 60 psi, 24 h, 65%.
Esquema 26. Preparação da cetona 68.
Como a redução direta do aduto 51 falhou, resolvemos preparar o
intermediário 66 em duas etapas. Primeiramente, a dupla ligação foi reduzida com
boroidreto de sódio em diclorometano, em 59% de rendimento do composto 69 (Esquema 27).74 Este produto foi caracterizado por RMN de 1H onde se observou
em 4,81-4,99 ppm, um multipleto atribuído referente ao hidrogênio ligado ao
carbono do grupo nitro. A análise do espectro de RMN de 13C, mostrou um sinal
em 88,3 ppm relativo ao carbono sp3 ligado ao grupo nitro.
O
O BrNO2
OH
51
O
O NH2
OH
Br66
O
O BrNO2
OH
69
a b
Reagentes e condições: a. 1,5 eq. NaBH4, CH2Cl2 anidro, 0°C, 30 min, 59%; b. Ni Raney cat., MeOH, 60 psi, t.a., 24 h, 56%.
Esquema 27. Preparação do intermediário 66.
72 Andruszkiewicz, R.; Silverman, R. B. Synthesis 1989, 953. 73 Seifert, W. K.; Condit, P. C. J. Org. Chem. 1963, 265. 74 Baer, H. H.; Hanna, H. R. Can. J. Chem. 1980, 58, 1751.
43
O composto 69 foi hidrogenado na presença de Ni Raney usando como
solvente metanol, preparando o aminoálcool 66 em 56% de rendimento
purificado.62a O composto 66 foi caracterizado por RMN de 13C pelo
desaparecimento do sinal em 88,3 ppm relativo ao carbono sp3 ligado ao grupo
nitro e o aparecimento do sinal em 58,4 ppm, relativo ao carbono ligado a amina.
Com a amina 66 preparada, a próxima etapa será uma etapa de alquilação
redutiva. Então, resolvemos preparar o aldeído 71 através de uma oxidação com
Clorocromato de piridínio (PCC) em diclorometano anidro, peneira molecular 3Å e
o álcool 4-metoxifeniletílico 70.75 Após 2 h, a reação foi filtrada em florisil e obteve-
se uma mistura do produto 71 e o anisaldeído. Como o PCC é ligeiramente ácido
e pode levar a essa clivagem, resolvemos repetir a reação com dicromato de
piridíneo (DCC) em diclorometano anidro, peneira molecular 3Å a 0 °C. Após 2 h,
também obtemos a mistura do composto 71 e o anisaldeído, como pode ser visto
no espectro de hidrogênio (Figura 11) obtido após cromatografia em coluna.
Figura 11. Espectro de hidrogênio (250 MHz, CDCl3) para a mistura do produto 71 e anisaldeído.
75 [a] Zhang, X.; Sampa, S.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2006, 71, 236; [b] Pedrosa, R.; Andrés, C.; Iglesias, J. M. J. Org. Chem. 2001, 66, 243.
O
O
O
O+
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
3.62
3.63
3.80
3.89
6.88
6.92
6.99
7.02
7.11
7.15
7.26
7.82
7.86
9.71
9.72
9.73
9.89
1.14
1.00
44
Como a tentativa de oxidação com os reagentes de cromo levaram a uma
mistura de produtos, resolvemos tentar a oxidação com reagentes de iodo
hipervalente. Estes vêm chamando atenção devido a sua seletividade e condições
reacionais brandas na conversão de alcoóis a aldeídos e cetonas.76
O
OH
O
O
70 71
Reagentes e condições: 3 eq. IBX, acetato de etila, 80°C, 1h 30 min, 87%.
Esquema 28. Preparação do aldeído 66.
Começamos o nosso teste usando o ácido o-iodoxibenzóico estabilizado
(SIBX), que é comercial, usando como solvente acetato de etila em refluxo.77 Após
2 h de reação, esse também levou a mistura do composto 71 e anisaldeído. Dois
fatores podem tentar explicar essa clivagem. Primeiro, a presença de ácido
benzóico e ácido isoftálico como estabilizantes no reagente, que acidificam o meio
e podem favorecer o equilíbio cetoenólico. Segundo, o IBX tem como subproduto
o IBA (ácido iodosobenzóico) que é um reagente de iodo (III). Com base nesses
dois fatos e o excesso de IBX no meio reacional, poderiam levar a clivagem da
dupla ligação do enol, formando o anisaldeído.78
Resolvemos preparar o IBX conforme metodologia,79 tratando o ácido o-
iodobenzóico com bromato de potássio e solução aquosa de ácido sulfúrico 2
mol/L, o IBX foi obtido em 95% de rendimento. Com o IBX recém preparado,
testamos a oxidação do álcool 70 utilizando acetato de etila em refluxo.80 Após 1h
30 min, obtivemos o aldeído 71 em 87% de rendimento. O produto foi
76 [a] Uyanik, M.; Ishihara, K. Chem. Commun. 2009, 2086; [b] Liu, Zhi.; Chem, Z.; Zheng, Q. Org. Lett. 2003, 5, 3321. 77 Ozanne, A.; Pouységu, L.; Depernet, D.; François, B.; Quideau, S. Org. Lett. 2003, 5, 2903. 78 [a] Miyamoto, K.; Sei, Y. Yamaguchi, K.; Ochiai, M. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 1382; [b] Alvares, H. M.; Barbosa, S. P.; Fricks, A. T.; Aranda, D. A. G.; Valdes, R. H.; Antunes, O. A. C. Org. Process. Res. Dev. 2006, 10, 941. 79 Boeckman, R. K.; Shao, P.; Mullins, J. J. Org. Syn. 2004, Coll. Vol. 10, 696. 80 More, J. D.; Finney, N. S. Org. Lett. 2002, 4, 3001.
45
caracterizado por RMN de 1H onde se observou um dubleto em 3,62 ppm relativo
aos hidrogênios metilênicos e um tripleto em 9,72 ppm, atribuído ao hidrogênio do
aldeído.
Como o composto 66 foi preparado em pequena escala, resolvemos
trabalhar com uma quantidade maior do composto 69. Repetimos a reação de
hidrogenação com Raney Ni e após 24h isolamos a reação. Depois de
comparação cromatográfica com o produto 66 obtido anteriormente, resolvemos
alquilar a amina obtida no bruto reacional. O produto bruto foi dissolvido em
metanol na presença do aldeído 71 e cianoboroidreto de sódio e agitado a
temperatura ambiente. Após 4 h, o produto foi purificado e obteve-se dois
produtos, sendo 45% do produto 72 e 33% do produto 73 (Esquema 29).
O
O HNOHO
O BrNO2
OH
69
O
O
O HNOH
O
Br+
72 73
Reagentes e condições: 1) Ni Raney cat., MeOH, 60 psi, t.a., 24 h; 2) 1,1 eq. Aldeído 71, metanol anidro, 1,3 eq. NaBH3CN, t.a., 4 h, 45%.
Esquema 29. Preparação do intermediário 72.
Superando os desafios, o produto 72 foi protegido na forma do éter de
silício em 89% de rendimento com triflato de terc-butildimetilsilano em
diclorometano anidro e trietilamina como base (Esquema 30). Esse produto 74 foi
caracterizado por RMN de 1H onde se observou os sinais em 0,00 e 0,01 ppm
atribuídos as metilas e em 0,85 ppm, atribuídos ao terc-butila do grupo -OTBS.
O
O HNOH
O
Br72
O
O HNOTBS
O
Br74
Reagentes e condições: 1,1 eq. TBSOTf, 2 eq. DIPEA, CH2Cl2 anidro, 0°C, 1h, 89%.
Esquema 30. Preparação do intermediário 74.
46
O intermediário 74 foi submetido às condições de aminocarbonilação
usando 2 mol% de Pd(OAc)2, trifenilfosfina e trietilamina em tolueno sobre refluxo
em atmosfera de CO (bexiga),81 mas após 20 h, a formação da isoquinolina 75
não foi observada.
O
O N
75
O
OTBS
O
O
O HNOTBS
O
Br
74
O
O N
64
O
OH
O
Desproteçãoa
Reagentes e condições: a. 1) 1,5 eq. EtOCOCl, 2 eq. EtN3, CH2Cl2 anidro, 0°C, 1h. 2) 3 eq.
t-BuLi em pentano (1,5 mol/L), THF anidro, -72 °C, 1h, 40%.
Esquema 31. Preparação da isoquinolina 75.
O composto 74 foi tratado com cloroformiato de etila em diclorometano
anidro e trietilamina como base, sendo que este foi usado na etapa seguinte sem
qualquer purificação. Então, o carbamato foi dissolvido em éter etílico anidro,
resfriado -72 °C, e tratado como uma solução de t-BuLi em pentano 1,5 mol/L.
Após 1 h, a reação foi isolada, obtendo a isoquinolina 75 em 40% de rendimento
(Esquema 31). O produto 75 foi caracterizado por RMN de 13C onde se observou o
sinal em 163,1 ppm, que foi atribuído ao carbono carbonílico da amida.
81 Mori, M.; Chiba, K.; Ban, Y. J. Org. Chem. 1978, 43, 1684.
47
2.3. Conclusão
• Duas novas estratégias foram testadas visando o estabeleciamento de uma
rota sintética para a (+/-)-Plicamina a partir de adutos de MBH.
• A rota baseada no uso de uma ozonólise de adutos de MBH associda a
uma etapa de aminação redutiva, nos permitiu preparar 2-amino-1,3-dióis
42 e 47 em seis etapas com rendimento globais de 12 e 8 %,
respectivamente, a partir do aduto de MBH 16.
• A partir de uma nitro-olefina obtida por uma reação de Henry, preparamos
um novo aduto de MBH 51 em 27% de rendimento para duas etapas.
• O aduto nitro 51 foi utilizado em uma estratégia que nos permitiu preparar a
isoquinolina 75, em 4 etapas em 9% de rendimento global.
• Um intermediário avançado 54, oriundo de uma adição de Michael de um
nucleófilo de 1,3-ditiana, foi obtido em 3 etapas em redimento global 15%.
48
3. Síntese de Espirocicloexadienonas
3.1. Introdução
Segundo a definição da IUPAC, compostos espiros apresentam dois (ou
três) anéis que tem um átomo em comum e dois (ou três) anéis que não estão
ligados em ponte. Ainda segundo essa definição, os anéis podem fazer parte de
outro sistema de anéis (anéis fundidos, anéis fundidos em ponte, etc). O átomo
comum entre os anéis é chamado de átomo espiro e a fusão entre esses anéis é
chamado fusão espiro. Na figura 12 apresentamos alguns exemplos desse tipo de
arquitetura de anéis.82
Figura 12. Alguns exemplos de sistemas espiros nomeados de acordo com
as regras da IUPAC.
Esse tipo de arquitetura molecular, com diferentes e variados padrões de
substituição, pode ser encontrada em inúmeros produtos naturais e normalmente 82 http://www.chem.qmul.ac.uk/iupac/spiro/sp0n1.html#p0, site official of International Union of Pure and Applied Chemistry.
49
a presença desse arranjo está intimamente associada à atividade biológica exibida
por esses produtos. Na figura abaixo apresentamos alguns exemplos que ilustram
essa última afirmação (Figura 13).
N
O
MeO
HO
OMe
Annosqualine (76)
O
O
MeO
O
O
Futoenone (77)
O
MeO
O O
Interiorin A (78)
MeO
O
Figura 13. Exemplos de produtos naturais contendo anéis espiro em suas estruturas.
A annosqualina (76) é um alcalóide da classe das tetraidroisoquinolinas que
foi isolado da fruta do conde, também conhecida como pinha (Annona squamosa)
e exibe uma forte atividade purgativa.83 A futoenona (77) é uma neo-lignana
isolada de Piper futokadsura.84 Essa neo-lignana inibe seletivamente alguns tipos
de metaloproteínas e também o fator de agregação plaquetária (PAF).85,86 Além
dessas importantes atividades biológicas, a futoenona também apresenta
propriedades protetoras do sistema cardiovascular e é utilizada para controlar
processos anti-inflamatórios.85
83 [a] Liang, Y. Y.; FangRang, C.; YngChang, W. Helv. Chim. Acta 2004, 87, 1392; [b] Para a síntese total da (±)-Annosqualina, veja: Shigehisa, H.; Takayama, J.; Honda, T. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 7301. 84 [a] Ogiso, A.; Kurabayashi, M.; Mishima H.. Woods, M. C. Tetrahedron Lett. 1968, 16, 2003; [b] Woods, M. C. Miura, I.; Ogiso, A.; Kurabayashi, M.; Mishima, H. Tetrahedron Lett. 1968, 16, 2009; [c] Ogiso, A.; Kurabayashi, M.; Takahashi, S.; Mishima, H.; Woods, M. C. Chem. Pharm. Bull. 1970, 18, 105; Para os dados de Raios-X da futoeona, veja: [d] Song, D.; Billodeaux, D. R.; Fronczek, F. R.; Fischer, N. H. Acta Crystal. E. 2001, E57, 1094; [e] Ponpipom, M. M.; Yue, B. Z.; Bugianesi, R. L.; Brokker, D. R.; Chang, M. N.; Shen, T. Y. Tetrahedron Lett. 1986, 27, 309; Para um exemplo de síntese total dessa neo-lignana, veja: [f] Angle, S. R.; Turnbull, K. D. J. Org. Chem. 1993, 58, 5360. 85 Yeh, L. –A.; Chen, J.; Baculi, F.; Gingrich, D. E.; Shen, T. Y. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 1637. 86 [a] Lin, L. –C.; She, C. –C.; Chen, Y. –C.; Tsai, T. –H. J. Nat. Prod. 2006, 69, 842; (b) Shen, T. Y.Lipids 1991, 26, 1154.
50
A interiorina A (78) é uma lignana da classe das dibenzociclooctadieno e foi
isolada de sementes de Kadsura interior A. C. Smith. O extrato das sementes
dessa planta é utilizado para preparar um medicamento tradicional da medicina
chinesa chamado Fufang Jixueteng Gao, que é empregado no tratamento de
irregularidades menstruais, nas deficiências sanguíneas e em outras desordens
genitais femininas.87
Anéis espiros, como espirocicloexadienonas, podem também ser utilizados
no desenho de novos materiais orgânicos que exibem propriedades
optoeletrônicas não convencionais.88 Sendo esse arranjo estrutural também
encontrado em substâncias que normalmente apresentam atividades fungicidas.89
Essa grande variedade de efeitos biológicos de grande interesse acadêmico
e comercial estimulou e continua estimulando o desenvolvimento de novas
metodologias sintéticas para a preparação de sistemas espiros. Sistemas desse
tipo, em particular espirocicloexadienonas, podem ser preparados utilizando
química radicalar,90 ciclizações eletrofilicas de derivados bis(4-
metoxibenziltio)acetilenos,91 adição de enolatos de complexos carbenóides sobre
grupamentos carbonila,92 reações multicomponentes envolvendo derivados
naftalênicos, isobutiraldeído e nitrilas,93 ou utilizando reações mediadas por
paládio.94
Entretanto, apesar das inúmeras alternativas disponíveis, as metodologias
mais modernas e sustentáveis para a preparação de espirocicloexadienonas se
baseiam em reações de oxidação fenólica mediadas por iodo hipervalente.95
87 [a] Chen, D. –F.; Zhang, S. –X.; Kozuka, M.; Sun, Q. –Z.; Feng, J.; Wang, Q.; Mukainaka, T.; Nobukuni, Y.; Tokuda, H.; Nishino, H.; Wang, H. –K.; Morris-Natschke, S. L.; Lee, K. –H. J. Nat. Prod. 2002, 65, 1242; [a] Green, S. P.; Whiting, D. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1998, 193. 88 Sandin, P.; Martinez-Grau, A.; Sánchez, L.; Seoane, C.; Pou-Américo, R.; Orti, E.; Martín, N. Org. Lett. 2005, 7, 295. 89 Tsuge, O.; Kanemasa, S.; Watanabe, H. Patente Japonesa 61178903 (CA 1987, 106, 135175). 90 de Turiso, F. G.-L.; Curran, D. P. Org. Lett. 2005, 7, 151 e referências citadas. 91 Appel, T. R.; Yehia, N. A. M.; Baumeister, U.; Hartung, H.; Kluge, R.; Ströhl, D.; Fanghänel, E. Eur. J. Org. Chem. 2003, 47. 92 Wulff, W. D.; Gilbertson, S. R. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 503. 93 Nifontov, Y. V.; Glushkov, G. A.; Shklyaev, Y. V. Russ. Chem. Bull. Int. Ed. 2003, 52, 437. 94 Catellani, M.; Cugini, F.; Bocelli, G. J. Organometal. Chem. 1999, 584, 63. 95 Moriarty, R. M.; Prakash, O. Org. React. 2001, 57, 327.
51
Geralmente, os reagentes iodo hipervalente usados em oxidações fenólicas
são o (diacetoxi)iodobenzeno (PIDA) e o Bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno (PIFA),
mostrados na figura 14. Estes reagentes apresentam fácil manuseio, condições
reacionais brandas e apresentam propriedades semelhantes à de metais como Pb
(IV), Tl(III) e Hg (III), mas sem os problemas relacionados a toxicidade e a
contaminação ambiental. Esses reagentes apresentam natureza fortemente
eletrofílica, fazendo-o susceptível ao ataque nucleofílico, que em combinação com
a habilidade de grupo de saída do feniliodônio –IPhX (106 x maior que o triflato)
são responsáveis por sua reatividade química.96
IO
O
O
CF3
O
CF3
IO
O
O
O79 80
Figura 14. Reagentes de iodo hipervalente usados em oxidação fenólica.
Como exemplos de preparação de anéis espiros em síntese de produtos
naturais, temos a preparação da (+)-Puupefenona 83, que apresenta uma
promissora atividade antituberculose. A etapa de oxidação fenólica foi realizada
em 67% de redimento, usando PIFA para preparar o intermediário 82.97
96 Varvoglis, A. Em: “Hypervalent Iodine in Organic Synthesis”, Academic Press, 1997, pp. 1-223. 97 Quideau, S.; Lebon, L.; Lamidey, A. Org. Lett. 2002, 4, 3975.
52
H
OH
OHOH
H
O
OHO
PIFA
CH2Cl2
H
OHO
O
(�)-Puupefenona 8381 82
Figura 15. Síntese do intemediário 82 da (�)-Puupefenona.
Outro exemplo interessante é a preparação de espirolactonas 85 e
espirofuranonas 87, como mostrado o figura 16. Esses produtos foram obtidos em
redimentos de 86 e 59%, respectivamente, usando PIFA em acetonitrila.98
OH
OH
O
O
PIFA
CH3CN
85
OH
OH
O
O
PIFA
CH3CN
87O O84 86
Figura 16. Preparação de espirolactonas e espirofuranonas.
98 Tamura, Y.; Yakura, T.; Haruta, J.; Kita, Y. J. Org. Chem. 1987, 52, 3927.
53
3.2. Resultados e Discussão
Produtos naturais, isolados de fonte marinha ou terrestre, apresentam uma
grande diversidade estrutural e servem de inspiração para muitos químicos
orgânicos sintéticos, levando ao desenvolvimento de novas drogas. A presença
de um sistema altamente conjugado (duas duplas ligações e uma carbonila) faz
dessa classe de moléculas um aceptor de Michael, o que pode responder pela
atividade biológica desse tipo de sistema, notadamente citotóxica.
Visando a síntese de produtos naturais de uma maneira fácil e eficiente,
mostramos a seguir uma sequência, que permite a preparação, fácil e a rápida, de
espirocicloexadienonas em duas etapas a partir de adutos de MBH.
R OR1
OOHO
O
R
R1O2C
R OR1
OO
OH 888990
Esquema 32. Estratégia proposta para a síntese de espirocicloexadienonas.
3.2.1. Preparação dos Adutos de MBH
Nossa estratégia sintética se inicia com a preparação dos seguintes adutos
de MBH, através da reação de um aldeído com um excesso de acrilato de metila,
catalisada por DABCO, [bmin]PF6, ultrassom e os rendimentos são apresentados
na Tabela 2.
54
Tabela 2: Preparação dos adutos de MBH
R H
O CO2R1
DABCO, )))[bmim]PF6
R
OH
OR1
O
Entrada R R1 Time (h) Rend. %
1 91, Fenil Me 96 37, 91
2 92, Piperonil Me 96 97, 70
3 93, 4-Metoxifenil Me 96 98, 73
4 94, 4-Nitrofenil Me 8 99, 96
5 95, 2-Tioenil Me 4 100, 90
6 96, Etil Et 8 101, 85
A variante desta reação é quanto ao emprego de líquidos iônicos,99 que
podem ser definidos como sais orgânicos, cujo ponto de fusão está abaixo do
ponto de ebulição da água (100°C). Vários líquidos iônicos derivados do cátion 1-
metil 3-butilimidazólio ([bmim]) estão sendo empregados com sucesso como
aditivo nessa reação (Figura 17).
N N+ X
X= OAc; OTf; N(Tf)2; BF4; SbF6; PF6
Figura 17. Estrutura de um líquido iônico.
Com relação ao uso de líquidos iônicos na reação de MBH,100 estes atuam
estabilizando os intermediários “zwitteriônicos” formados durante a reação, tendo
99 Para revisão sobre líquidos iônicos e aplicações em síntese orgânica ver: [a] Wilkes, J. S. Green Chem. 2002, 4, 73; [b] Dupont, J.; de Souza, R. F.; Suarez, P. A. Chem. Rev. 2002, 102, 3667; [c] Wasserschied, P.; Keim, W. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 3772; [d] Dupont, J. Quím. Nova 2000, 23, 825; [e] Welton, T. Chem. Rev. 1999, 99, 2071. 100 Para revisão sobre líquidos iônicos e a reação de Baylis-Hillman ver: [a] Rosa, J. N.; Afonso, C. A. M.; Santos, A. G. Tetrahedron 2001, 57, 4189; [b] Kim, E. J.; Ko, S. Y. Helv. Chim. Acta 2003,
55
influência favorável no aumento da velocidade da reação. Em trabalho recente,
nosso grupo de pesquisa em associação com outros grupos demonstrou o papel
dos líquidos iônicos na organização supramolecular que ocorre durante a reação
de MBH.99d
3.2.2. Preparação dos α-4-hidroxibenzil-β-cetoésteres
Recentemente, desenvolvemos em nosso laboratório uma estratégia
sintética que nos permitiu preparar α-benzil-β-cetoésteres com excelente
rendimento químico e alta seletividade.101,102 Essas substâncias foram obtidas
utilizando uma reação de Heck intermolecular catalisada por paladaciclos. Esses
catalisadores são bastante eficientes e nós optamos pelo uso de paladaciclos
derivados de oximas, descritos há alguns anos, por Nájera e cols.103 (Figura 18).
Os paladaciclos 102 e 103 podem ser utilizados em diferentes situações e
suportam diferentes grupos funcionais. O paladaciclo 102 só pode ser empregado
em solventes orgânicos (sendo o mais indicado DMF), enquanto o paladaciclo 103 pode ser utilizado em água.
Cl Cl
NHO Pd Cl
2
H3C
OH
NHO Pd Cl
2102 103
Figura 18. Paladaciclos desenvolvidos por Nájera.
Esses paladaciclos são termicamente robustos, insensíveis ao ar e à
umidade e vêm chamando grande atenção como catalisadores eficientes para a
86, 894; [c] Aggarwal, V. K.; Emme, I.; Mereu, A. Chem. Commun. 2002, 1612; [d] Santos, L. S.; da Silveira Neto, B. A.; Cresoti, C. S.; Pavam, C. H.; Almeida, W. P.; Coelho, F.; Dupont, J.; Eberlin, M. E. J. Phys. Org. Chem. 2006, 19, 731. 101 Ferreira, B. R. V.; Pirovani, R. V.; Souza-Filho, L. G.; Coelho, F. Tetrahedron 2009. (Aceito para publicação). 102 Estudos mais aprofundados sobre a reação de Heck em adutos de MBH usando paladaciclos de Nájera estão sendo realizados em nosso laboratório e são parte da tese de doutorado do aluno Bruno R. V. Ferreira. 103 [a] Alonso, D. A.; Botella, L.; Nájera, C.; Pacheco, C. Synthesis 2004, 1713; [b] Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 172; [c] Alonso, D. A.; Nájera, C.; Pacheco, M. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 5588.
56
reação de formação de ligação C-C, tais como Heck, Suzuki e outras, evitando o
uso de fosfinas. Na maioria dos casos, esses paladaciclos servem como um
reservatório de Pd(0) cataliticamente ativo.104 Aparentemente, eles formam
nanopartículas de paládio sob as condições reacionais, assim aumentando sua
eficiência.105
Com base nos resultados de Nájera, investigamos a melhor concentração
de catalisador a ser usada, tendo como modelo o aduto de MBH 37 e iodeto de
fenila. Iniciou-se o estudo com 0.001mol % do catalisador 102, mas após 15h de
reação não se observou o produto de acoplamento. Então, variamos a
concentração do catalisador (0.01, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 0,75 e 1.0 mol %). A
melhor condição foi determinada quando a reação foi realizada usando 0.5 mol %,
sendo uma reação limpa e fornecendo os α-benzil-β-cetoésters após 3h de
reação. Os dados estão apresentados na Tabela 3.
Tabela 3: Reação de Heck intermolecular com adutos de MBH usando catalisadores de Nájera.
R
OH
OR1
O catalisadorNájera (102)
DMF, 110 0CHOPhI, Et3N
R
OH
OR1
OO
Entrada MBH (R) Rend. %
1 37, R= Fenil; R1 = Me 104, 82
2 97, R= Piperonil; R1= Me 105, 85
3 98, R= 4-Metoxifenil; R1= Me 106, 90
4 99, R= 4-Nitrofenil; R1= Me 107, 58
5 100, R= 2-Tioenil; R1= Me 108, 80
6 101, R= Etil; R1 = Et 109, 70
104 [a] Dupont, J.; Consorti, C. S.; Spencer, J. Chem. Rev. 2005, 105, 2527; [b] de Vries, A. H. M.; Parlevliet, F. J.; Vondervoort, L. S.; Mommers, J. H. M.; Henderickx, H. J. W.; Walet, M. A. M.; de Vries, J. G. Adv. Synth. Catal. 2002, 344; [c] Gruber, A. S.; Pozebon, D.; Monteiro, A. L.; Dupont, J. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7345. 105 Bottela, L.; Nájera, C. J. Org. Chem. 2005, 70, 4630.
57
Esses catalisadores nos permitiram preparar diferentes α-4-hidroxibenzil-β-
cetoésteres com excelentes rendimentos e alta seletividade, mesmo os adutos de
MBH sendo alcoóis alílicos, que são substratos bastante problemáticos para as
reações de Heck, pois normalmente podem conduzir a uma mistura bastante
complexa de produtos, comprometendo significamente a seletividade do processo
(Esquema 33).106
OH
R2
R1 + ArxPd cat.
baseR2 =H
ArR2
R1
Oαβ
+R2
R1
Oαβ
Ar+ Ar
R2
R1
Oαβ
R2 = H
Ar R1
OH
+
OH
ArR1
β
γ βγ
βγ110 111 112
113 114
89
Esquema 33. Possíveis produtos formados em uma reação de Heck com álcoois alílicos.
O uso do paladaciclo 102 nos permitiu preparar somente produtos do tipo
110, com rendimentos significativamente maiores do que aqueles já descritos na
literatura.107 Os produtos foram caracterizados por RMN de 1H e 13C. Como
podemos ver na figura 19, o espectro de RMN de 1H do composto 104, onde se
observa o aparecimento do duplo dubleto centrado em 3,25 ppm, que foi atribuído
ao hidrogênios metilênicos e o tripleto em 4,63 ppm, atribuído ao hidrogênio
metínico. No espectro de RMN de 13C apresentou um sinal em 195,0 ppm relativo
ao carbono carbonílico da cetona benzílica e um segundo sinal a 170,1 ppm que
106 [a] Caló, V.; Nacci, A.; Monopoli, A.; Ferola, V. J. Org. Chem. 2007, 72, 2596; [b] Pan, D.; Chen, A.; Su, Y.; Zhou, W.; Li, S.; Jia, W.; Xiao, J.; Liu, Q.; Zhang, L.; Jiao, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2008. 47, 4729. 107 Para alguns exemplos do uso de adutos de Morita-Baylis-Hillman como substratos para reações de Heck inter- e intramoleculares, veja: [a] Basavaiah, D.; Muthukumaran, K. Tetrahedron 1998, 54, 4943; [b] Sundar, N.; Bhat, S. V. Synth. Commun. 1998, 28, 2311; [c] Kumareswaran, R.; Vankar, Y. D. Synth. Commun. 1998, 28, 2291; [d] Kulkarni, B. A.; Ganesan. A. J. Comb. Chem. 1999, 1, 373; [e] Kabalka, G. W.; Venkataiah, B.; Dong, G. Org. Lett. 2003, 5, 3803; [f] Perez, R.; Veronese, D.; Coelho, F.; Antunes, O. A. C. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 1325; [g] Kim, J. M.; Kim, K. H.; Kim, T. H. J. N. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3248; [h] Lee, H. S.; Kim, S. H.; Gowrisankar, S.; Kim, J. N. Tetrahedron 2008, 64, 7183; [i] Coelho, F.; Veronese, D.; Pavam, C. H.; De Paula, V. I.; Buffon, R. Tetrahedron 2006, 62, 4563; [j] Vasudevan, A.; Tseng, P. S.; Djuric, S. W. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 8591.
58
foi atribuído ao carbono carbonílico do éster. O mesmo padrão espectral foi
observado para todos os β-cetoésteres preparados nesse trabalho.
Figura 19. Espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do composto 104.
3.2.3. Preparação de espirocicloexadienonas
O Feniliodo(III)-bis(trifluoroacetato) (PIFA) é um reagente de iodo
hipervalente que apresenta baixa toxicidade, facilidade no manuseio, boa
disponibilidade comercial e um padrão de reatividade muito similar a de alguns
metais pesados. A utilização desse reagente em transformações sem-metal se
deve a sua habilidade de oxidar, de forma quimiosseletiva, uma ampla variedade
de grupos funcionais, tais como fenóis, aminas, sulfetos e substâncias
carbonílicas.108
108 [a] Stang, P. J.; Zhdankin, V. V. Chem. Rev. 1996, 96, 1123; [b] Zhdankin, V. V. Arkivoc 2009, 1.
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.24
3.24
3.26
3.27
3.64
4.60
4.63
4.66
6.69
6.73
7.04
7.08
7.41
7.44
7.47
7.54
7.57
7.60
7.92
7.93
7.96
1.83
3.00
1.01
2.03
2.02
5.10
Current Data ParametersNAME mar10brfH2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090310Time 20.31INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 322.5DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
59
Quando os α-4-hidroxibenzil-β-cetoésteres foram tratados com PIFA, em
acetonitrila, a baixa temperatura (-10 °C) fomos capazes de obter, em 15 minutos
de reação, diferentes tipos de espirocicloexadienonas com rendimentos de bons a
moderados (Tabela 4), mas aceitáveis se comparados com os exemplos 82 e 87. Cabe ressaltar que, não existem precedentes na literatura descrevendo o uso de
β-cetoésteres como nucleófilos nesse tipo de reação.
Tabela 4: Preparação de espirocicloexadienonas.
R
O
OR1
O
OH
PIFA
CH3CN, -10 0C,15 min.
OOR
R1O2C
Entrada β-cetoésteres (R) Rend. %
1 104, R= Fenil; R1 = Me 115, 60
2 105, R= Piperonil; R1= Me 116, 70
3 106, R= 4-Metoxifenil; R1= Me 117, 36
4 107, R= 4-Nitrofenil; R1= Me 118, 36
5 108, R= 2-Tioenil; R1= Me 119, 40
6 109, R= Etil; R1 = Et 120, 40
Os produtos foram caracterizados por RMN de 1H e 13C. Como podemos
ver na figura 20, o espectro de RMN de 1H do composto 116 que apresenta
simetria e se observa o aparecimento do singleto em 3,24 ppm, que foi atribuído
ao hidrogênios metilênicos e dois dubletos em 6,26 e 7,01 ppm, atribuídos aos
hidrogênios presentes no anel cicloexadienona. No espectro de RMN de 13C
apresentou um sinal em 185,0 ppm relativo ao carbono carbonílico.
60
Figura 20. Espectro de RMN de 1H (250 MHz, CDCl3) do composto 116.
O mecanismo da reação primeiramente deve envolver a formação de um
complexo entre o reagente de iodo hipervalente e o grupo hidroxila de fenol,
intermediário A. A partir desse ponto um nucleófilo pode atacar a posição 4 do
anel que esta ativada ou o intermediário A pode se decompor no intermediário B,
gerando um cátion, que é estabilizado por ressonância, que agora pode sofrer um
ataque do nucleófilo para formar o sistema espirocicloexadienona (Esquema 4).109
Muito provavelmente, a espirocicloexadienona deve ter sido formada a partir de
um ataque nucleofílico da hidroxila presente na forma enólica do β-cetoéster.
109 Sobre o mecanismo de oxidação fenólica e aplicações de iodo hipervalente ver: [a] Kürti, L.; Herczegh, P.; Visy, J.; Simonyi, M.; Antus, S.; Pelter, A. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999, 379; [b] Pelter, A.; Hussain, A.; Smith, G.; Ward, R. Tetrahedron 1997, 53, 3879; [c] Zhdankin, V. V.; Stang, P. J. Chem. Rev. 2008, 108, 5299; [d] Pouységu, L.; Chassaing, S.; Dejugnac, D; Lamidey, A.; Miqueu, K.; Sotiropoulos, J.; Quideau, S. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3552.
8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.24
3.72
6.01
6.24
6.28
6.82
6.85
6.99
7.03
7.39
7.39
7.44
7.45
7.47
7.48
2.00
3.00
2.01
1.97
1.00
1.99
0.92
1.00
Current Data ParametersNAME mar19rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090319Time 13.14INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 2580.3DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O O
O
O
61
R
OH
Nu
R
O
Nu
R
O
Nu
O
R Nu
IPh X
O
R Nu
PhIX2
- HX
- PhI- X-
- PhI- X-
Intermediário A
Intermediário B
Esquema 34. Proposta mecanística para explicar a formação de uma espirocicloexadienona.
Esses resultados abrem excelentes perspectivas para a preparação de
espirocicloexadienonas com diferentes heteroátomos presentes no segundo anel
(furanonas e pirrolidonas), além de permitir a preparação também de anéis de
diferentes tamanhos, visto que vários nucleófilos podem ser utilizados, tais como,
aminas, hidroxilas, iminas, ligações duplas e oximas podem ser usadas nessas
reações (Figura 21).
62
O
O
R1 R2
R3R3
O
O
R1 R2
R3R3
O
NH
R1 R2
R3R3
OR3R3
NO
R2R1
O
S
R1 R2
R3R3
R1
OR2
OH
R3
R1 = Alquil, Aril; R2 = COOR1, CN, COCH3; R3 = Me, Cl, Br, H.
Figura 21. Possíveis heterociclos que podem ser preparados via estratégia do esquema 32.
3.2.4. Resultados preliminares de avaliação biológica
As espirociclodienonas sintetizadas nesse trabalho estão sendo avaliadas
pelo Prof. Dr. Marcelo Lancellotti do Departamento de Bioquímica do Instituto de
Biologia (UNICAMP). Elas vem apresentando atividade contra bactérias
multiresistentes Gram positivas nos testes preliminares (especificamente
Staphilococcus aureus resistentes à meticilina ou MRSA - Methicillin Resistents S.
aureus), onde se usou uma concentração 100 mg/L contra três linhagens padrão
2MRSA e um S. Aureus ATCC. O estudo vem demonstrando que em
concentração ainda mais baixas (12,7 mg/L) a propriedade bactericida ainda se
mantém. Estudos sobre a concentração inibitória mínima estão em andamento e
essas substâncias podem vir a ser usadas como protótipos para o
desenvolvimento de novos fármacos, visto que as MRSA só são tratadas com
antibióticos de última geração, como a Vancomicina.
63
3.3. Conclusão
• Uma nova estratégia para a preparação de espirocicloexadienonas a partir
de adutos de MBH foi desenvolvida.
• Essa nova estratégia associa uma reação de Heck intermolecular mediada por paladaciclos com uma oxidação fenólica. Não existem precedentes dessa combinação com adutos de MBH.
• As espirocicloexadienonas foram sintetizadas em duas etapas, a partir de adutos de MBH, em rendimentos globais variando de 60-21%.
• Estudos preliminares de avaliação biológica mostram que essas espirocicloexadienonas apresentam elevada atividade bactericida em cepas gram-positivas de S. aureus resistentes à meticilina.
64
4. Parte Experimental
4.1. Considerações Gerais
As reações envolvendo reagentes sensíveis à umidade foram realizadas
sob atmosfera de argônio ou nitrogênio em balão previamente flambado.
Os solventes comerciais utilizados foram previamente tratados e destilados.
O tetraidrofurano e o éter etílico foram previamente destilados sob hidreto de
cálcio e re-destilados sob sódio/benzofenona imediatamente antes do uso. O
diclorometano, a trietilamina e a acetonitrila foram destilados sob hidreto de cálcio
imediatamente antes do uso. O tolueno foi refluxado sob sódio/benzofenona,
destilado imediatamente antes do uso. O metanol foi refluxado e destilado com
magnésio metálico/iodo. Todos os tratamentos seguiram procedimentos descritos
na literatura.110
Os demais solventes e reagentes foram obtidos de fornecedores
especializados e não tiveram purificação prévia.
O acompanhamento reacional foi feito através de cromatografia em camada
delgada (CCD), revelada em solução etanólica de ácido fósfomolíbdico 5% ou
solução de vanilina sulfúrica.
As purificações e separações cromatográficas dos produtos obtidos foram
efetuadas com sílica gel (70-230 mesh) ou sílica flash (230-400 mesh).
As reações em ultrassom foram efetuadas em ultrassom de 81 W e 40 KHz.
Os espectros de RMN de 1H e de RMN de 13C foram adquiridos em
aparelhos Bruker Advance DPX operando a 250 MHz para 1H e 62.5 MHz para 13C
e Inova 500 operando a 500 MHz para 1H e 125 MHz para 13C. Os deslocamentos
110 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.; Perrin, D. R. Purification of Laboratory Chemicals, 2ª Ed., Pergamon Press, 1987
65
químicos (δ) foram expressos em ppm, tendo padrão interno clorofórmio, metanol,
dimetilsulfóxido deuterados ou tetrametilsilano.
Os espectros de hidrogênio são apresentados na seguinte ordem: número de
hidrogênios; multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; dd, duplo dubleto; td, triplo
dubleto; ddd, duplo duplo dubleto; t, tripleto; dt, duplo tripleto; q, quarteto; dq,
duplo quarteto; quint, quinteto; m, multipleto; sl, singleto largo) e a constante de
acoplamento (J) em Hertz.
Os espectros de infravermelho (IV) foram registrados em aparelho Nicolet
Impact 410, com as freqüências de absorção expressas em cm-1, utilizando-se
cela de NaCl para filme ou pastilha de KBr.
Os pontos de fusão foram obtidos em um aparelho Electrothermal
9100, com um termômetro não aferido.
Os espectros de massa de alta resolução foram obtidos em um aparelho
Micromass (Manchester, UK) QT em modo positivo.
A nomenclatura dos compostos foram fornecidas pelos programas
ACD/Name 1.0 (www.acdlabs.com) e ChemDraw, que não corresponde
obrigatoriamente a nomenclatura oficial da IUPAC.
66
4.2. Procedimentos experimentais e Espectros
4.2.1. Novas Abordagens Visando a Síntese da (�/-)-Plicamina
4.2.1.1. 2-[(6-bromo-benzodioxol-5-il-hidroxi-metil]-acrilato de metila, 16
O
O
OMe
OH O
Br
Em um balão de fundo redondo, foi adicionado 3,01 g (13 mmol) de 6-
bromopiperonal 27, 1,0 eq. de DABCO (1,46 g), 50 mL de acrilato de metila e 5,0
mL de metanol. A mistura reacional foi sonificada por 120h e o progresso da
reação foi acompanhado por CCD. Após este período, evaporaram-se os
componentes voláteis, diluiu-se a mistura reacional com acetato de etila. A fase
orgânica foi lavada com água (3x), com solução saturada de NaCl (1x) e seca com
Na2SO4 anidro. Após filtração, o solvente foi evaporado e o produto foi purificado
por cromatografia em coluna de sílica gel utilizando como eluente hexano e
acetato de etila com gradiente de polaridade. O produto foi removido com 20% de
acetato de etila em hexano, obtendo, após evaporação, um sólido branco (2,89 g)
em 70% de rendimento, correspondendo ao aduto de MBH bromado 16.
P.F.: 101-102°C
IV (filme,νmáx): 3483, 2954, 2920, 1720, 1631, 1477, 1234, 1149, 1111, 1038, 933
cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 2,95 (1H, sl); 3,79 (3H, s); 5,62 (1H, s); 5,86 (1H, s);
5,99 (2H, s); 6,35 (1H, s); 7,00 e 7,02 (2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 52,1; 71,4; 101,7; 108,2; 112,6; 113,6; 126,9;
133,1; 140,6; 147,6; 147,9; 167,0.
EMAR (IE, 70eV) m/z calc. para C12H11BrO5 [M]+: 313,9790; obs.: 313,9738 [M]+
67
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.80
5.63
5.86
6.00
6.35
6.99
7.01
3.29
1.10
1.04
2.21
1.13
2.00
Current Data ParametersNAME ago07rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20070807Time 19.03INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 1024DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
OH
O
O
Br
O
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 16
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 16
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
52.1
71.4
101.8
108.2
112.6
113.6
126.9
133.1
140.6
147.6
147.9
167.0
Current Data ParametersNAME ago09rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20070809Time 13.15INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 356DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1149.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
OH
Br
O
O
68
4.2.1.2. 2-[(6-Bromo-benzodioxol-5-il-(terc-butildimetilsilaniloxi)-metil]-acrilato de metila, 29
O
O
OTBSCO2Me
Br
A uma solução de 4,11 g (13,05 mmol) do aduto de MBH 16 em 15 mL de
diclorometano seco, sob agitação magnética e atmosfera de argônio, foi
adicionado 2,0 eq. (3,7 mL) de trietilamina seca. A solução foi resfriada em banho
de gelo e em seguida foi adicionado 1,3 eq. (3,9 mL) de triflato de terc-
butildimetilsilano. A mistura reacional foi deixada sob agitação por 1 h a
temperatura ambiente. Após este período, a reação foi diluída com 25 mL de
CH2Cl2 e a fase orgânica lavada com água (2x) e solução aquosa saturada de
NaCl (1x). Após separar as fases, a fase orgânica foi secada com Na2SO4 anidro.
O solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia em coluna de
sílica flash utilizando como eluente 10% de acetato de etila em hexano. Foi obtido
um óleo incolor (5,46 g) em 96% de rendimento, correspondendo ao composto 29.
IV (filme, νmáx): 2953, 2894, 2856, 1727, 1630, 1474, 1257, 1230, 1076, 1039, 837
cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,07 (3H, s); 0,11 (3H, s); 0,87 (9H, s); 3,70 (3H, s);
5,83 (1H, m); 5,91 (1H, m); 5,94 (1H, d); 5,97 (1H, d); 6,26 (1H, m); 6,87 e 6,94
(2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,0; -4,7; 18,1; 25,8; 51,7; 71,5; 101,7; 108,9;
112,2; 113,4; 125,0; 134,8; 143,1; 147,4; 147,7; 166,3.
69
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.07
0.11
0.87
3.71
5.83
5.91
5.95
5.95
5.98
5.98
6.27
6.88
6.95
3.21
3.29
9.10
3.22
1.07
1.02
2.15
1.08
2.00
Current Data ParametersNAME jan15RVPHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080115Time 17.46INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 812.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
Br
O
O
TBS
ppm
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 29
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.0
-4.7
18.1
25.8
51.7
71.5
101.7
108.9
112.2
113.4
125.0
134.8
143.1
147.4
147.7
166.3
Current Data ParametersNAME ago28rvpC2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20070828Time 16.09INSTRUM spectPROBHD 5 mm PABBI 1H/PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 896DS 0SWH 18028.846 HzFIDRES 0.550197 HzAQ 0.9088159 secRG 575DW 27.733 usecDE 12.00 usecTE 298.2 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 9.00 usecPL1 -2.00 dBSFO1 75.5054723 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL12 22.41 dBPL13 24.00 dBPL2 1.00 dBSFO2 300.2512010 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 75.4979230 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
Br
O
OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 29
70
4.2.1.3. Procedimento geral para a ozonólise
Uma solução do composto desejado (�300mg/15mL) em metanol foi
resfriada em banho de gelo seco com etanol (-72 oC). Uma corrente de
oxigênio/ozônio foi passada por essa solução, a -72 °C, até não se observar o
material de partida por CCD (15-20 min). Então, foi adicionado a essa solução 10
eq. de dimetilsulfeto a -72oC e a mistura resultante foi deixada sob agitação, a
temperatura ambiente, por 12 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído
em acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água destilada (2x), com
solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1x) e seca sob Na2SO4 anidro. O
produto foi purificado por cromatografia em coluna com sílica flash usando como
eluente 20% de acetato de etila em hexano.
4.2.1.3.1. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-oxopropanoato de metila, 30
O
O
O
BrO
O
OTBS
Rendimento: 71%. Óleo incolor.
IV (Filme, νmáx): 2954, 1733, 1505, 1474, 1250, 1113, 1033 cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,02 (3H, s); 0,15 (3H, s); 0,89 (9H, s); 3,86 (3H, s);
5,98 (1H, d); 5,99 (1H, s); 6,02 (1H, d); 6,91 e 7,00 (2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,3; -4,8; 18,0; 25,5; 52,6; 76,2; 102,0; 109,0;
112,5; 113,9; 129,8; 147,8; 148,8; 163,1; 192,0.
71
4.2.1.3.2. Éster 3-(terc-butildimetilsilaniloxi)-2-oxo-3-fenil-propil acético, 41
OTBS
OOAc
Rendimento: 83%. Óleo incolor.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,01 (3H, s); 0,12 (3H, s); 0,96 (9H, s); 2,11 (3H, s);
4,86 (1H, d); 5,12 (1H, d); 5,19 (1H, s); 7,25-7,44 (5H, Ar);
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,3; -4,9; 18,2; 20,4; 25,7; 65,0; 80,1; 125,9;
128,4; 128,6; 137,8; 170,2; 203,1.
4.2.1.3.3. 1-(6-Bromobenzodioxol-5-il)-1,3-bis-(terc-butildimetilsilaniloxi)-propan-2-one, 46
O
O
OTBS
BrO
OTBS
Rendimento: 45%. Óleo incolor.
IV (Filme, νmáx cm-1): 2954, 1728, 1504, 1477, 1236, 1113, 838, 703.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,06 (3H, s); 0,03 (6H, s); 0,11 (3H, s); 0,88 (9H, s);
0,90 (9H, s); 4,56 (2H, s); 5,50 (1H, s); 5,04 (1H, d); 5,98 (1H, d); 6,89 e 6,96 (2H,
Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,5; -5,4; -5,2; -4,9; 18,0; 18,5; 25,6; 25,8; 66,8;
76,5; 77,0; 77,4; 77,5; 101,9; 108,2; 112,5; 113,3; 131,6; 147,7; 148,3; 205,5.
72
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm-0.02
0.15
0.89
3.86
5.98
5.99
5.99
6.02
6.02
6.91
7.00
3.08
3.07
9.39
2.92
3.16
2.00
Current Data ParametersNAME ago28rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20070828Time 14.30INSTRUM spectPROBHD 5 mm PABBI 1H/PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 6188.119 HzFIDRES 0.188846 HzAQ 2.6477044 secRG 64DW 80.800 usecDE 6.50 usecTE 298.2 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 8.50 usecPL1 1.00 dBSFO1 300.2518542 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 300.2500000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.50 HzGB 0PC 1.00
ppm
O
O
O
BrO
O
OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto
30 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
-5.3
-4.8
18.0
25.5
52.6
76.2
102.0
109.0
112.5
113.9
129.8
147.8
148.8
163.1
192.0
Current Data ParametersNAME set06RVPCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20070906Time 13.45INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1264DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 912.3DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
78 ppm
O
O
O
BrO
O
OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 30
73
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.01
0.12
0.96
2.11
4.83
4.90
5.09
5.16
5.20
3.01
2.99
9.46
3.08
2.19
1.00
5.53
Current Data ParametersNAME out30rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071030Time 17.46INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 228.1DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
5.0 ppm
OTBS
OOAc
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 41
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.3
-4.9
18.2
20.4
25.7
65.0
80.1
125.9
128.4
128.6
137.8
170.2
203.1
Current Data ParametersNAME out31rvpC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071031Time 9.33INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 176DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1290.2DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
OAc
TBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 41
74
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
-0.06
0.03
0.11
0.88
0.90
4.56
5.50
5.94
5.95
5.98
5.98
6.90
6.96
3.13
5.99
3.12
18.2
5
2.03
1.00
2.17
2.02
Current Data ParametersNAME jan29RVPHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080129Time 18.30INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 3132.832 HzFIDRES 0.095606 HzAQ 5.2298226 secRG 114DW 159.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311931 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
5.95 ppm
O
O
OTBS
BrO
OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto
46 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
-5.5
-5.5
-5.2
-4.9
18.1
18.5
25.7
25.8
66.8
77.4
101.9
108.2
112.6
113.3
131.6
147.7
148.3
205.6
Current Data ParametersNAME jan30rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080130Time 8.46INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 206DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 574.7DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
OTBS
BrO
OTBS
7778 ppm
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 46
75
4.2.1.4. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(tert-butildimetilsilaniloxi)-2-hidroxipropanoato de metila, 31
O
O
O
BrOH
O
OTBS
A uma solução de 0,091 g (0,21 mmol) do composto 30 em diclorometano
seco, a -72 °C, foi adicionado 1,5 eq. (0,009 g) de borohidreto de sódio. A
temperatura da mistura resultante foi deixada equilibrar até a temperatura
ambiente, sob agitação. Após 12h, foi adicionada ao meio reacional uma solução
aquosa de cloreto de amônio e a mistura foi agitada por 30 min e, em seguida, foi
extraída com diclorometano (4 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas e
secas sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi
purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash usando como eluente
10% de acetato de etila em hexano. Foi obtido um óleo incolor em 88% (0,080 g)
de rendimento, correspondente ao composto 31, como uma mistura de
diasteroisômeros.
IV (Filme, νmáx cm-1): 3513, 2954, 1744, 1503, 1475, 1241, 1111, 1081, 837, 779.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,15 (3H, s); -0,09 (3H, s); -0,01 (3H, s); 0,10 (3H,
s); 0,88 (9H, s); 0,89 (9H, s); 3,69 (3H, s); 3,83 (3H, s); 4,26 (1H, d, J = 1,3Hz);
4,34 (1H, d, J = 3,5Hz); 5,19 (1H, d, J = 3,5Hz); 5,39 (1H, d, J = 1,3Hz); 5,95 (2H,
dd, J = 7,7 e 1,3Hz); 5,99 (2H, dd, J = 2,2 e 1,4Hz); 6,93-6,97 (3H, Ar); 7,04 (1H,
Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,2; -4,9; -4,8; 18,0; 18,0; 25,6; 25,7; 52,2; 52,5;
73,6; 74,0; 74,9; 75,9; 101,7; 108,7; 109,7; 111,3; 112,0; 112,1; 112,2; 132,8;
132,8; 147,2; 147,8; 148,0; 172,4; 172,7.
76
8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
-0.15
-0.09
-0.01
0.10
0.88
0.89
3.69
3.83
4.26
4.27
4.34
4.35
5.18
5.20
5.39
5.40
5.94
5.94
5.97
5.97
5.99
5.99
6.00
6.00
6.96
6.96
7.04
3.47
2.82
3.48
3.01
18.2
9
2.82
3.43
1.19
0.89
0.94
1.15
2.49
2.10
2.89
1.00
Current Data ParametersNAME jul01rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090701Time 22.15INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2741.228 HzFIDRES 0.083656 HzAQ 5.9769330 secRG 322.5DW 182.400 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311284 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
4.44.64.85.05.25.45.65.86.0 ppm
O
O
O
BrOH
O
OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 31
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.2
-4.9
-4.8
18.0
18.1
25.6
25.7
52.0
52.5
73.6
74.0
74.9
75.9
101.7
108.7
109.7
111.3
112.0
112.1
112.2
132.8
132.8
147.2
147.8
148.0
172.4
172.7
Current Data ParametersNAME jul01rvpkC2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090701Time 22.26INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 203DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1149.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
BrOH
O
OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 31
77
4.2.1.5. 2-((terc-butildimetilsilaniloxi)(fenil)metil)acrilato de metila, 38
O
O
OTBS
Em um balão de fundo redondo provido de agitação magnética, foi
adicinado 0,954 g (4,96 mmol) do aduto de MBH 37, 2,5 eq. (0,845 g) de imidazol
e 1,3 eq. (0,954 g) de cloreto de terc-butildimetilsilila. A mistura resultante foi
agitada até a formação de uma pasta branca e a reação acompanhada por CCD.
Após 1 h, foi adicionada água destilada e a solução extraída com éter etílico (3 x
20 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl e seca
sob MgSO4 anidro. O solvente foi evaporado para fornecer 1,525 g do produto 38,
sob forma de um óleo incolor, em rendimento quantitativo, que foi utilizado na
etapa subseqüente sem necessidade de purificação adicional.
IV (Filme, νmáx cm-1): 2954, 2930, 2857, 1723, 1438, 1256, 1005.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,11 (3H, s); -0,06 (3H, s); 0,87 (9H, s); 3,67 (3H, s);
5,60 (1H, s); 6,07 (1H, m); 6,25 (1H, m); 7,18-7,41 (5H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,1; -4,9; 18,2; 25,7; 51,6; 72,7; 123,8; 127,0;
127,3; 128,0; 142,6; 143,9; 166,4.
78
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.11
0.06
0.88
3.67
5.60
6.08
6.25
3.09
3.08
9.05
3.05
1.01
1.02
1.00
6.10
Current Data ParametersNAME out02rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071002Time 8.55INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 65536SOLVENT CDCl3NS 11DS 0SWH 2637.131 HzFIDRES 0.040239 HzAQ 12.4256754 secRG 512DW 189.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1309674 MHz
F2 - Processing parametersSI 131072SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 38
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.1
-4.9
18.2
25.7
51.6
72.7
123.8
127.0
127.3
128.0
142.6
143.9
166.4
Current Data ParametersNAME out02rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071002Time 9.58INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1177DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 32768DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 38
79
4.2.1.6. Procedimento geral para a redução do éster metílico
Uma solução do aduto de MBH protegido em diclorometano seco (3
mL/mmol), a –78°C e sob agitação, foi adicionado lentamente 3 eq. de uma
solução DIBAL-H em tolueno (1,5 mol/L). A solução foi agitada 1h 30 min, à -78
°C. Após este período, foi adicionado 5 mL de solução saturada de acetato de
sódio, e o banho foi retirado e o conteúdo foi transferido do balão para um béquer
contendo 10 mL de éter etílico e 10 mL de solução saturada de NH4Cl. A mistura
resultante foi agitada por 1 h até ocorrer à formação de um gel. O gel formado foi
filtrado em Celite e lavado com 50 mL de éter etílico. As fases foram separadas e
a fase orgânica foi seca sob sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado
e o produto purificado por cromatografia em coluna em sílica flash utilizando como
eluente 20% de acetato de etila em hexano.
4.2.1.6.1. 2-((terc-butildimetilsililoxi)(fenyl)metil)prop-2-en-1-ol, 39
O
OH
TBS
Rendimento: 80%. Óleo incolor.
IV (Filme, νmáx): 3359, 3031, 1650,1050, 1025, 917, 836 cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,02 (3H, s); -0,09 (3H, s); 0,92 (9H, s); 1,94 (1H,
m); 3,93 (1H, d); 4,10 (1H, d); 5,14 (1H, m); 5,21 (1H, s); 5,33 (1H, s) 7,18-7,41
(5H, Ar).
RMN-13C (125 MHz, CDCl3): δ -5,0; -4,9; 18,2; 25,7; 63,0; 77,5; 77,5; 111,9; 125,9;
126,2; 127,5; 128,1; 142,4; 150,3.
80
4.2.1.6.2. 2-[6-bromobenzodioxol-5-il-(terc-butildimetilsilaniloxi)-metil]-2-propen-1-ol, 44
O
O
OTBS
OH
Br
Rendimento: 97%. Óleo incolor.
IV (filme, νmáx cm-1): 3399, 2943, 2892, 2866, 1503, 1475, 1405, 1233, 1106, 1041,
882, 683.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,06 (3H, s); 0,10 (3H, s); 0,89 (9H, s); 1,78 (1H, sl);
4,03 (1H, d); 4,11 (1H, d); 5,17 (1H, s); 5,19 (1H, s); 5,59 (1H, s); 5,96 (1H, d);
6,00 (1H, d); 6,93 (1H, s); 7,01 (1H, s).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,1; -4,9; 18,1; 25,8; 63,4; 75,0; 101,7; 108,4;
112,0; 112,4; 112,6; 135,1; 147,6; 147,7; 148,9.
81
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
-0.02
0.09
0.92
0.93
1.94
3.91
3.96
4.08
4.13
5.15
5.22
5.34
3.21
3.49
9.24
1.49
2.20
1.05
1.15
1.00
5.96
Current Data ParametersNAME out30rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071030Time 17.40INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 256DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
ppm
OTBS
OH
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 39
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 39
OTBS
OH
82
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm-0.06
0.10
0.89
4.01
4.06
4.08
4.14
5.17
5.19
5.59
5.96
5.96
5.99
6.00
6.94
7.01
3.19
3.29
9.03
2.27
2.20
2.15
1.03
2.20
2.00
Current Data ParametersNAME jan15RVPH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080115Time 17.55INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 574.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
6.0 ppm 4.2 ppm
OTBS
OHO
O Br
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 44
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.1
-4.9
18.1
25.8
63.4
75.0
101.7
108.4
112.0
112.4
112.6
135.1
147.6
147.7
148.9
Current Data ParametersNAME jan17rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080117Time 11.43INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1886DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 645.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
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======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
Br
OH
TBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 44
83
4.2.1.7. Éster 2-[(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil-metil]-allil acético,
40
OTBS
OAc
A uma solução de 0,285 g (1,02 mmol) do álcool 39 em 3 mL de CH2Cl2, a
0 °C, foi adicionado 2 eq. (0,3 mL) de trietilamina e, em seguida, lentamente, 1,5
eq. de cloreto de acetila. A solução foi mantida, sob agitação, a temperatura
ambiente por 1 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano. Em seguida,
a fase orgânica foi lavada com água destilada (3 x 10 mL), com solução aquosa
saturada de cloreto de sódio e seca sob Na2SO4. O solvente foi evaporado e o
produto foi purificado em sílica flash usando como eluente 5% de acetato de etila
em hexano para fornecer 0,291 g do produto 40, na forma de um óleo incolor, com
85% de rendimento.
IV (Filme, νmáx): 2955, 1746, 1650, 1366, 1251, 1231 cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,04 (3H, s); 0,07 (3H, s); 0,91 (9H, s); 1,98 (3H, s);
4,37 (1H, d); 4,56 (1H, d); 5,17 (1H, s); 5,25 (1H, s); 5,33 (1H, s); 7,25-7,44 (5H,
Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,0; 18,3; 20,7; 25,8; 63,5; 76,1; 112,8; 126,2;
127,3; 128,1; 142,3; 146,3; 170,5.
84
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.04
0.07
0.91
1.98
4.35
4.40
4.53
4.59
5.17
5.25
5.33
6.39
9.38
3.00
2.09
1.05
1.04
1.04
5.69
Current Data ParametersNAME out09rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071009Time 16.31INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2604.167 HzFIDRES 0.079473 HzAQ 6.2915058 secRG 322.5DW 192.000 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1310720 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
4.5 ppm
OTBS
OAc
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 40
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
-5.0
18.3
20.8
25.8
63.5
76.1
112.8
126.2
127.3
128.1
142.3
146.3
170.6
Current Data ParametersNAME out09rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20071009Time 16.46INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 48DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1149.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
78 ppm
O
OAc
TBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 40
85
4.2.1.8. Éster 2-amino-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-phenil-propil acético, 42
OTBS
NH2
OAc
A uma solução de 0,062 g (0,19 mmol) do composto 41 em 2 mL de
metanol foi adicionado 3 eq. (0,045 g) de acetato de amônio. A mistura resultante
foi agitada por 40 min, a temperatura ambiente. A essa solução foi adicionado 1,5
eq. (0,019 g) de cianoborohidreto de sódio e a reação foi acompanhada por CCD.
Após 20 h, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio.
Depois de 30 min de agitação, a mistura foi diluída com acetato de etila e a fase
orgânica foi lavada com água destilada (3 x 7 mL), com solução aquosa saturada
de cloreto de sódio e seca sob Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado e o
produto purificado por cromatografia em coluna com sílica flash usando 1% de
metanol em diclorometano. Obteve-se 0,014 g do composto HG, na forma de um
sólido branco, em 22% em rendimento, correspondente ao composto 42.
IV (KBr, νmáx cm-1): 3345, 3265, 3085, 1655, 1559, 1378, 1055, 833.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,11 (3H, s); 0,06 (3H, s); 0,94 (9H, s); 2,07 (3H, s);
3,10-3,50 (2H, m); 3,83-3,98 (2H, m); 6,94 (1H, m); 7,28-7,44 (5H, Ar);
RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): δ -5,4; -4,9; 18,0; 23,3; 25,7; 25,8; 55,5; 61,0; 77,6;
125,0; 127,7; 128,4; 140,8; 170,3.
86
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.11
0.06
0.94
2.06
3.13
3.17
3.38
3.41
3.86
3.87
3.90
3.91
5.19
6.43
6.46
3.09
3.29
9.56
3.23
2.09
2.09
1.03
0.91
5.00
Current Data ParametersNAME jul03rvpH2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090703Time 16.10INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 2048DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
NH2
OAc
TBS
3.54.04.55.05.56.06.5 ppm
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto
42 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.4
-4.9
18.0
23.4
25.8
55.4
61.1
125.8
127.6
128.4
140.8
170.0
Current Data ParametersNAME jul05rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090705Time 17.37INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 7661DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1625.5DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
NH2
OAc
TBS
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 42
87
4.2.1.9. 5-Bromo-6-[1-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-allil]-benzodioxolano, 45
O
O
OTBS
Br
OTBS
A uma solução de 0,53423 g (1,33 mmol) do álcool 44 em 4 mL de
diclorometano seco, a 0 °C, foi adicionado 2 eq. (0,4 mL) de trietilamina seca e 1,3
eq. (0,4 mL) de triflato de terc-butildimetilsilila. A solução foi agitada a temperatura
ambiente e acompanhada por CCD. Após 1 h, foi adicionado água destilada ao
sistema bifásico, e este foi extraído com éter etílico (3 x 30 mL). A fase orgânica
foi lavada com solução aquosa saturada de NaCl e seca sob MgSO4. O solvente
foi purificado por cromatografia em coluna com sílica flash usando como eluente
2% de acetato de etila em hexano, para obter o composto 45, na forma de um óleo
incolor, em 94% de rendimento.
IV (Filme, νmáx): 2955, 2857, 1504, 1474, 1253, 1232, 1073, 837, 776 cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,08 (3H, s); 0,02 (6H, s); 0,08 (3H, s); 0,89 (18H,
s); 4,07 (2H, s); 5,12 (1H, m); 5,18 (1H, m); 5,50 (1H, s); 5,95 (1H, d); 5,98 (1H, d);
6,92 e 6,97 (2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,4; -5,1; -4,9; 18,1; 18,4; 25,8; 25,9; 62,6; 73,7;
101,6; 108,6; 109,6; 111,8; 112,5; 135,6; 147,4; 147,5; 149,7.
88
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.08
0.02
0.08
0.89
4.07
5.12
5.12
5.13
5.18
5.18
5.18
5.19
5.50
5.95
5.95
5.98
5.98
6.92
6.97
3.10
6.26
3.04
18.3
7
2.08
1.01
1.06
1.00
2.14
2.12
Current Data ParametersNAME jan22RVPHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080122Time 17.55INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2450.980 HzFIDRES 0.074798 HzAQ 6.6847219 secRG 256DW 204.000 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1308723 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
5.45.65.86.0 ppm
O
O
OTBS
Br
OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 45
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.4
-5.1
-4.9
18.1
18.4
25.8
25.9
62.6
73.7
101.6
108.6
109.6
111.8
112.5
135.6
147.4
147.5
149.7
Current Data ParametersNAME jun26rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090626Time 19.44INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1577DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 322.5DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
OTBS
Br
OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 45
89
4.2.1.10. 2-(6-Bromo-benzodioxol-5-il)-2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-etilamina, 47
O
O
OTBS
BrNH2
OTBS
A uma solução de 0,143 g (0,28 mmol) do composto 46 em 2 mL de
metanol anidro foi adicionado 10 eq. (0,220 g) de acetato de amônio, 1 eq. de
bicarbonato de sódio, peneira molecular 3Å. A suspensão resultante foi agitada
por 1 h a temperatura ambiente. Então, foi adicionado 1,5 eq. de cianoborohidreto
de sódio e deixou-se sob agitação a temperatura ambiente. Após 24 h, o metanol
foi evaporado e o produto diluído com acetato de etila, que foi lavado com água
destilada (3 x 10 mL), solução aquosa saturada de NaCl e seca sob Na2SO4
anidro. Após remoção do solvente, o produto foi purificado por cromatografia em
coluna com sílica flash utilizando como eluente 30% de acetato de etila em
hexano, para fornecer 0,029 g do produto 47, na forma de uma óleo incolor, em
20% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,21 (3H, s); 0,07 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,86 (9H, s);
0,91 (9H, s); 2,85-3,01 (1H, m); 3,80 (2H, d); 5,10 (1H, d); 5,99 (2H, dd); 6,95 (2H,
Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,4; -5,3; -5,1; -4,7; 17,9; 18,1; 25,7; 25,9; 59,0;
62,6; 73,1; 101,7; 108,3; 112,0; 113,5; 134,7; 147,9.
90
-19 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm-0.21
0.07
0.08
0.09
0.86
0.91
2.90
2.92
2.93
3.80
3.81
5.09
5.12
5.97
5.97
6.00
6.00
6.95
6.95
2.65
9.70
18.7
7
1.19
1.89
0.87
2.24
2.00
Current Data ParametersNAME fev12rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080212Time 17.17INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 3063.726 HzFIDRES 0.093497 HzAQ 5.3477874 secRG 362DW 163.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1309659 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
3.03.54.04.55.05.56.0 ppm
O
O
OTBS
BrNH2
OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 47
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
Current Data ParametersNAME fev12rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080212Time 19.16INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1024DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 406.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
-5.5
-5.3
-5.1
-4.7
17.9
18.2
25.8
25.9
59.1
62.6
73.1
77.2
101.8
108.3
112.0
113.5
134.8
147.9
78 ppm
O
O
OTBS
BrNH2
OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 47
91
4.2.1.11. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-nitroprop-2-en-1-ol, 51
Br
NO2O
O OH
Em um balão de fundo redondo foram adicionados 1,005 g (4,39mmol) de 6-Bromopiperonal 27, 2,15 eq. (0,727 g) de acetato de amônio, 2,1 eq. (0,5 mL) de ácido acético e 9 eq. (2,1 mL) de nitrometano. Essa mistura foi sonificada por 6h em um banho de ultrassom, mantendo a temperatura do banho em torno de 25°C. O término da reação foi detectado por CCD. Em seguida, o nitrometano foi evaporado e o sólido resultante dissolvido em diclorometano. Essa solução foi lavada com água destilada (3 x 20 mL) e com solução aquosa saturada de NaCl e seca sob Na2SO4 anidro. O diclorometano foi removido em um rotaevaporador resultando em um sólido amarelo (1,110 g). O sólido obtido foi então dissolvido em 18 ml de uma solução de THF e solução aquosa de formaldeído a 37% (1:1). A essa nova solução foram adicionados 1 eq. (2,299 g) de imidazol, 0,1 eq. (0,060 g) de ácido antranílico. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 dias e acompanhada por CCD. A solução foi acidificada com 20 mL de HCl 0.5mol/L e então extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sob sulfato de sódio anidro. Após remoção do solvente, o produto foi purificado por cromatografia em coluna com sílica flash e usando como solvente hexano, diclorometano e acetato de etila com gradiente de polaridade, começando a coluna com 5% de diclorometano em hexano e o produto desejado sendo eluído quando se utilizou uma mistura eluente na proporção 8:1:1 (hexano:diclorometano:acetato de etila), fornecendo 0,352 g de um sólido amarelo, em 27% de rendimento para 2 etapas e 0,253 g de 6-bromopiperonal 27.
IV (Filme, νmáx): 3530, 1613, 1484, 1414, 1310, 1259, 112,8, 1034, 923, 861 cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 2,81 (1H, t, J =7.5Hz); 4,60 (2H, d, J = 7.5Hz); 6,06 (2H, s); 7,11 e 7,15 (2H, Ar); 8,25 (1H, s).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 56,6; 102,6; 110,3; 113,4; 118,0; 127,4; 136,9; 147,9; 149,1; 157,7.
EMAR (ESI/+) m/z calc. para C10H8BrNO5 [M]+: 300,9586; obs.: 323, 9637 [M+ + Na].
92
1.01.52.02.53.03.54.04.55.05.56.06.57.07.58.08.5 ppm
2.78
2.81
2.84
4.59
4.62
6.06
7.11
7.15
8.25
1.16
2.67
2.10
2.25
1.00
Current Data ParametersNAME set26rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080926Time 19.19INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2705.628 HzFIDRES 0.082569 HzAQ 6.0555763 secRG 574.7DW 184.800 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1312471 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
NO2O
O OH
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 51
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
56.6
102.6
110.3
113.4
118.0
124.7
136.9
147.9
149.1
150.7
Current Data ParametersNAME set26rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080926Time 19.23INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 42DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 512DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
NO2O
O OH
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 51
93
4.2.1.12. (3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-nitroaliloxi)(terc-butil)dimetilsilano, 53
Br
NO2O
O OTBS
Em um balão de fundo redondo foi adicionado 0,342 g (1,13mmol) do aduto
de Baylis-Hillman 51, 10 mL de diclorometano seco e 2,0 eq. (0.4 mL) de
diisopropiletilamina seca. A solução foi resfriada em banho de gelo (0 °C) e 1,2 eq.
(0.32 mL) de triflato de terc-butildimetilsilano foram adicionados. A mistura
reacional foi agitada por 1 h a temperatura ambiente. Após este período, ela foi
diluída com 25 mL de diclorometano, lavada com água destilada (3 x 15 mL),
solução aquosa saturada de NaCl e seca sob Na2SO4 anidro. O solvente foi
evaporado e o produto purificado por cromatografia em coluna de sílica gel
utilizando como eluente uma mistura de 2% acetato de etila em hexano,
fornecendo 0.424 g na forma de um sólido amarelo, em 90% de rendimento,
correspondente a uma mistura de diateroisômeros do composto 54.
IV (Filme, νmáx): 2927, 1644, 1473, 1414, 1308, 1252, 1068, 1033, 838, 776, 540
cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 0,15 (6H, s); 0,92 (9H, s); 4,64 (2H, s); 6,06 (2H, s);
7,09 e 7,36 (2H, Ar); 8,24 (1H, s).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,4; 18,3; 27,4; 56,8; 102,5; 110,5; 113,2; 118,0;
125,3; 136,7; 147,8; 149,4; 150,5.
EMAR (ESI/+) m/z calc. para C16H22BrNO5Si [M+]: 415,0451; obs.: 438,0136 [M+ +
Na].
94
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
0.15
0.92
4.64
6.06
7.09
7.36
8.24
6.17
9.05
2.21
2.20
1.00
1.05
1.00
Current Data ParametersNAME set30rvpHEXPNO 2PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080930Time 18.20INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 143.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
NO2O
O OTBS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 53
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.4
18.3
25.7
56.8
102.5
110.5
113.2
118.0
125.3
136.7
147.8
149.4
150.5
Current Data ParametersNAME set30rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20080930Time 18.21INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 11DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 362DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
NO2O
O OTBS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 53
95
4.2.1.13. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(1,3-ditian-2-il)-2-nitropropoxi)(terc-butil)dimetilsilano, 54
Br
O
O NO2
OTBS
SS
Em um balão de fundo redondo e sob atmosfera de argônio foi adicionado
0,132 g (1,05 eq.) de 1,3-ditiana e 5 mL de THF anidro. A solução resultante foi
resfriada a -72°C e, em seguida, foi adicionado 1,07 eq. (0,6 mL) de n-butil lítio em
hexano 1,6 mol/L. A solução resultante foi agitada por 1 hora, a -30 °C. Após este
período, a solução foi novamente resfriada a -72°C e uma solução do composto 53
0,422 g (1,01mmol) em 2 mL de THF anidro foi adicionada, via cânula, gota a
gota. A reação então foi agitada por 2 h a -72°C. Após 2h, 3 mL de uma solução
aquosa saturada de cloreto de amônio foi adicionada e deixou-se a reação chegar
a temperatura ambiente. Essa mistura, então, foi extraída com acetato de etila (3x
quantos mL) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa
saturada de NaCl e secas sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e
o produto foi purificado por cromatografia em coluna com sílica flash usando como
eluente hexano e diclorometano com gradiente de polaridade. O produto foi
removido com a polaridade de 5% de diclorometano em hexano, obtendo 0,329 g
do composto 54, na forma de um óleo viscoso amarelo claro, em 60% de
rendimento.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,04 (3H, s); -0,04 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,81
(9H, s); 0,89 (9H, s); 1,68-2,22 (4H, m); 2,65-3,01 (8H, m); 3,34-3,57 (8H, m); 5,95-6,10
(4H, m); 6,78-7,11 (4H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,8; -5,6; -5,6; -5,5; 18,1; 18,1; 25,4; 25,6; 25,7; 30,1;
30,6; 30,6; 30,9; 47,0; 50,0; 51,1; 62,9; 63,0; 89,9; 90,2; 102,1; 102,2; 108,2; 108,4; 112,9;
113,1; 116,8; 117,2; 127,1; 127,9; 147,5; 147,6; 148,2; 148,3.
EMAR (ESI/+) m/z calc. para C20H30BrNO5S2Si [M+]: 535,0518; obs.: 560,0364 [M+ + Na].
96
7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.04
-0.04
0.07
0.09
0.81
0.89
3.55
3.57
3.60
3.61
3.81
3.84
3.85
3.88
4.61
4.64
4.65
4.68
5.98
6.01
6.02
6.04
6.04
6.84
6.95
7.01
7.06
5.68
6.13
18.1
3
4.35
8.12
8.43
1.89
4.19
4.00
Current Data ParametersNAME out28rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20081028Time 17.35INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2281.022 HzFIDRES 0.069611 HzAQ 7.1827955 secRG 362DW 219.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1309908 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
3.84.04.24.44.64.85.05.2 ppm 2.5 ppm
Br
O
O NO2
OTBS
SS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 54
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
-5.8
-5.6
-5.6
-5.5
18.1
18.1
25.4
25.6
25.7
30.1
30.6
30.6
30.9
47.0
50.0
51.1
62.9
63.0
89.9
90.2
102.1
102.2
108.2
108.4
112.9
113.1
116.8
117.2
127.1
127.9
147.5
147.6
148.2
148.3
Current Data ParametersNAME out28rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20081029Time 6.18INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 11000DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 406.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OTBS
SS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 54
97
110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ppm
-5.6
-5.6
-5.5
25.4
25.6
25.7
30.1
30.6
30.6
30.9
47.0
50.0
51.1
62.9
63.0
89.9
90.2
102.1
102.2
108.2
108.4
112.9
113.1
Current Data ParametersNAME out28rvpCEXPNO 2PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20081029Time 7.06INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG dept135TD 32768SOLVENT CDCl3NS 921DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 2580.3DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KCNST2 145.0000000D1 2.00000000 secd2 0.00344828 secd12 0.00002000 secDELTA 0.00001273 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecp2 20.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HP3 13.00 usecp4 26.00 usecPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OTBS
SS
Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 54
98
4.2.1.14. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(1,3-ditian-2-il)-2-nitropropan-1-ol, 56
Br
O
O NO2
OH
SS
Em um balão de fundo redondo, foi adicionado 0,206 g ( 0,38 mmol) do
composto 54 e este foi dissolvido em 2 mL de metanol. Então, foi adicionado 20
mol % (0,069 g) de hidróxido de paládio sob carvão. A suspensão resultante foi
agitada por 48h sob 1 atm de hidrogênio (bexiga) e acompanhada por CCD. Após
48h, filtrou-se o paládio sob carvão em sílica gel flash usando como eluente
metanol. O solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia em
coluna com sílica flash usando como eluente 1% de metanol em diclorometano,
obtendo um óleo incolor em 65% de rendimento e recuperando 0,061 g de
material de partida.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 1,75-2,91 (5H, m); 2,70-3,01 (6H, m); 4,19 (2H, d);
4,45 (2H, t); 5,15-5,40 (1H, m); 6,02 (2H, s); 6,79 e 7,02 (2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 25,3; 29,6; 30,0; 47,1; 49,0; 61,8; 89,3; 102,2;
108,0; 112,9; 116,9; 127,5; 147,7; 148,4.
99
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
4.18
4.20
4.44
4.45
4.45
6.78
7.01
5.12
5.65
2.15
2.19
1.35
2.96
1.00
1.04
Current Data ParametersNAME jan22rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090122Time 13.12INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2723.312 HzFIDRES 0.083109 HzAQ 6.0162549 secRG 456.1DW 183.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1312075 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
O
O NO2
OH
SS
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 56
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
25.3
29.6
30.0
47.1
49.0
61.8
89.3
102.2
108.0
112.9
116.9
127.5
147.7
148.4
Current Data ParametersNAME jan23rvpC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090123Time 11.47INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 172DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 645.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OH
SS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 56
100
30405060708090100110120 ppm25.3
29.6
30.0
47.1
49.0
61.8
89.3
90.2
102.2
108.0
112.9
Current Data ParametersNAME jan22rvpDEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090122Time 13.17INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG dept135TD 32768SOLVENT CDCl3NS 60DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1824.6DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KCNST2 145.0000000D1 2.00000000 secd2 0.00344828 secd12 0.00002000 secDELTA 0.00001273 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecp2 20.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HP3 13.00 usecp4 26.00 usecPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OH
SS
Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 56
101
4.2.1.15. 5 -(3-(benziloxi)-2-nitroprop-1-enil)-6-bromobenzodioxolano, 59
Br
NO2O
O OBn
Em um balão de fundo redondo foi preparada uma solução do composto 51
(0,470 g; 1,55 mmol) em 3mL de diclorometano seco. Em seguida, foi adicionado
2,5 eq. (0,901 g) de óxido de prata111 recém preparado e 2 eq. (0,37 mL) de
brometo de benzila destilado e 5 mol% de iodeto de potássio. A suspensão
resultante foi agitada por 14h e acompanhada por CCD. Após 14h, a suspensão
foi filtrada em 5 cm de sílica flash e o solvente foi evaporado. Esse produto foi
purificado por cromatografia em coluna com sílica flash usando como eluente
hexano e clorofórmio com gradiente de polaridade. O produto foi removido com
40% de clorofórmio em hexano, obtendo um sólido amarelo em 41% (0,248 g) de
rendimento.
IV (Filme, νmáx cm-1): 3055, 2919, 1649, 1615, 1527, 1503, 1482, 1310, 1257, 989.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 4,50 (2H, d); 4,66 (2H, s); 6,07 (2H, s); 7,11 e 7,24
(2H, Ar); 7,27-7,49 (5H, Ar); 8,35 (1H, s).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 63,0; 73,5; 102,5; 110,4; 113,3; 118,2; 125,0;
128,1; 128,2; 128,5; 137,1; 138,1; 147,5; 147,8.
EMAR (ESI/+) m/z calc. para C17H14BrNO5 [M+]: 391,0055; obs.: 413,9825 [M+ +
Na].
111 Tanabe, M.; Peters, R. H. Org. Syn. 1990, Coll. Vol. VII, 386.
102
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
4.50
4.66
6.07
7.11
7.24
8.35
2.21
2.26
2.23
2.14
1.00
Current Data ParametersNAME jun29rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090629Time 13.03INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2705.628 HzFIDRES 0.082569 HzAQ 6.0555763 secRG 4597.6DW 184.800 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311395 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
NO2O
O OBn
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 59
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
Current Data ParametersNAME jul05rvpC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090705Time 20.24INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 15200DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 287.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
708090100110120130140150 ppm
63.0
73.5
102.5
110.4
113.3
118.2
125.0
128.1
128.2
128.5
137.1
138.1
147.5
147.8
150.6
Br
NO2O
O OBn
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 59
103
4.2.1.16. 5-(3-(benziloxi)-1-(1,3-ditian-2-il)-2-nitropropil)-6-bromobenzodioxolano, 60
Br
O
O NO2
OBn
SS
Em um balão de fundo redondo e sob atmosfera de argônio, foi preparada uma solução de 0,081 g (1,05 eq.) de 1,3-ditiana em 5 mL de THF anidro e essa foi resfriada a -72 °C. Em seguida, foi adicionado 1,08 eq. (0,44 mL) de n-butil lítio em hexano 1,54 mol/L e a solução incolor agitada por 1 hora a -30°C. Após este período, a solução foi novamente resfriada a -72 °C e uma solução do composto 59 0,245 g (1,01mmol) em 2 mL de THF anidro foi adicionada, via cânula, gota a gota. A reação foi agitada por 2 h a -72 °C e após esse período, 2 mL de ácido acético foram adicionados e deixou-se a reação chegar a temperatura ambiente. Então, essa mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 15 mL) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de NaCl e secas sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica flash usando como eluente hexano e acetato de etila com gradiente de polaridade começando com hexano puro e o produto obtido com uma polaridade de 7% de acetato de etila em hexano, obtendo um óleo viscoso ligeiramente amarelo em 53% (0,139 g) de rendimento e recuperando 83 mg do composto 59.
IV (Filme, νmáx):2903, 1557, 1503, 1480, 1239, 1118, 1037, 930, 736, 699 cm-1.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 1,70-2,15 (4H, m); 2,60-3,15 (9H, m); 3,40-3,85 (1H, m); 3,95-4,75 (11H, m); 5,25-5,50 (2H, m); 6,75-7,08 (4H, Ar); 7,15-7,45 (10H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 25,3; 25,4; 29,6; 30,1; 30,4; 30,7; 47,4; 49,4; 50,7; 68,6; 68,9; 73,3; 73,4; 87,5; 88,1; 102,1; 102,2; 108,3; 112,9; 113,1; 116,9; 117,2; 127,0; 127,6; 127,9; 128,5; 136,8; 137,1; 147,6; 147,7; 148,3.
EMAR (ESI/+) m/z calc. para C21H22BrNO5S2 [M+]: 511,0123; obs.: 534,0302 [M+ + Na].
104
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 60
20406080100120140160180 ppm
25.3
25.4
29.6
30.1
30.4
30.7
47.4
49.4
50.7
68.6
68.9
73.3
73.4
87.5
88.1
102.1
102.2
108.1
108.3
112.9
113.1
116.9
117.2
127.0
127.6
127.6
127.9
128.0
128.4
128.5
136.8
137.1
147.6
147.7
148.3
Current Data ParametersNAME mar27rvpC1EXPNO 2PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090327Time 20.53INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1396DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 512DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OBn
SS
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 60
Br
O
O NO2
OBn
SS
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.42
3.44
3.47
3.48
3.74
3.77
3.78
3.81
5.99
6.01
6.02
6.02
6.03
6.79
6.89
7.01
7.04
4.42
8.72
1.33
11.1
1
1.96
3.98
4.00
11.0
2Current Data ParametersNAME mar27rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090327Time 19.08INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 24DS 0SWH 2637.131 HzFIDRES 0.080479 HzAQ 6.2128630 secRG 574.7DW 189.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311767 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
105
130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
25.3
25.4
29.6
30.1
30.4
30.7
47.4
49.4
50.7
68.6
68.9
73.3
73.4
87.5
88.1
102.1
102.2
108.1
108.3
112.9
113.1
127.6
128.0
128.4
128.5
Current Data ParametersNAME mar27rvpC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090327Time 19.39INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG dept135TD 32768SOLVENT CDCl3NS 500DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 16384DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KCNST2 145.0000000D1 2.00000000 secd2 0.00344828 secd12 0.00002000 secDELTA 0.00001273 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecp2 20.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HP3 13.00 usecp4 26.00 usecPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OBn
SS
Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 60
106
4.2.1.17. 4-(benziloxi)-2-(6-bromobenzodioxol-5-il)but-2-enal, 62
Br
O
O OBn
O
Em um balão de fundo redondo, foi preparada uma solução de 0,052 g do
composto 60 (0,10 mmol) em 1 mL de uma mistura de acetonitrila e água destilada
(9:1). A mistura, resfriada a 0°C, adicionado 1,5 eq. (0,0655 g) de
bis(trifluoroacetoxi)iodobenzeno112. Após 15 min, foi adicionado uma ponta de
espátula de NaHCO3 sólido e a mistura foi filtrada em funil de placa sinterizada 4.
O solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia em camada
delgada preparativa usando como eluente hexano e acetato (9:3), para obter um
óleo incolor, em 16% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 4,20 (2H, t, J = 5Hz); 4,51 (2H, s); 6,00 (2H, s); 6,50
e 7,06 (2H, Ar); 6,96 (1H, t, J = 5Hz), 7,27-7,45 (5H, Ar); 9,61 (1H, s).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 67,3; 73,2; 102,0; 110,1; 112,9; 113,9; 126,3;
127,8; 128,5; 137,4; 143,6; 147,4; 148,7; 151,8; 191,6.
EMAR (ESI/+) m/z calc. para C18H15BrO4 [M+]: 374,0154; obs.: 397,0029 [M+ +
Na].
112 White, J. D.; Cavaratti, G.; Kline, T. B.; Edstrom, E. Tetrahedron 1983, 39, 2393.
107
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
4.17
4.20
4.22
4.51
6.00
6.50
6.93
6.96
6.98
7.06
9.61
2.30
2.46
2.38
0.98
1.15
1.03
5.58
1.00
Current Data ParametersNAME abr18rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090418Time 17.55INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 2580.3DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
O
O OBn
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 62
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
67.3
73.2
102.0
110.1
112.9
113.9
126.3
127.8
128.0
128.5
137.4
143.6
147.4
148.7
151.8
191.6
Current Data ParametersNAME abr18rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090419Time 13.36INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 20000DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 2048DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O OBn
O
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 62
108
4.2.1.18. 1-(benzodioxol-5-il)-3-hidroxipropan-2-one, 68
O
O OOH
Em uma garrafa de hidrogenação, adicionou-se 0,052 g (0.17 mmol) de
composto 51 e dissolveu-se em 2 mL de ácido acético. Em seguida, adicionou-se
10 mol% (0,005 g) de Pd/C a 10%. A reação foi agitada a temperatura ambiente, a
60 psi de hidrogênio. Após 24h, a suspensão foi filtrada em celite e o produto foi
diluído em 10 mL de acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução
aquosa saturada de NaHCO3 (2 x 10 mL), solução saturada de NaCl e seca sob
Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia
em camada delgada preparativa, usando como eluente hexano e acetato de etila
(7:3), para se obter um óleo incolor em 65% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 3,65 (2H, s); 4,30 (2H, s); 5,98 (2H, s); 6,68 (1H, dd,
J = 5 e 2,5Hz); 6,72 (1H, d, J = 2,5Hz); 6,80 (1H, d, J= 5Hz).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 45,7; 67,8; 101,4; 108,9; 109,9; 122,7; 126,4;
147,3; 148,4; 207,6.
109
7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
3.65
4.30
5.98
6.67
6.67
6.68
6.69
6.72
6.72
6.79
6.80
2.21
2.03
2.03
0.99
0.94
1.00
Current Data ParametersNAME mai08rvpH.fidEXPNO 1PROCNO 1
O
O OOH
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 68
220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
45.7
67.8
101.4
108.9
109.9
122.7
126.4
147.3
148.4
207.6
Current Data ParametersNAME mai08rvpC.fidEXPNO 1PROCNO 1
O
O OOH
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 68
110
4.2.1.19. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-nitropropan-1-ol, 69
Br
O
O NO2
OH
A uma solução com 0,496 g (1,64 mmol) do composto 51 em 5 mL de
diclorometano, à 0 °C, foi adicionado uma solução de 1,5 eq. (0,096 g) de
boroidreto de sódio em 2 mL de metanol. A reação foi acompanhada por CCD e,
após 30 minutos, foi adicionado 1 mL de uma solução de HCl (1mol/L). O
precipitado formado foi filtrado em celite. A fase aquosa foi extraída com
diclorometano (3 x 20 mL) e as fases orgânicas foram reunidas e secas sob
Na2SO4 anidro. Após evaporação do solvente, o produto foi purificado por
cromatografia em coluna com silica flash usando como eluente hexano e acetato
de etila com gradiente de polaridade. O produto foi removido com 15% de acetato
de etila em hexano, para obter 0,293 g, de um óleo incolor viscoso, em 59% de
rendimento.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 3,12-3,37 (2H, m); 3,99 (2H, m); 4,81-4,99 (1H, m);
5,95 (2H, s); 6,69 e 6,99 (2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 35,8; 62,5; 88,3; 102,0; 110,9; 113,0; 114,9; 127,2;
147,7; 148,1.
111
7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.19
3.22
3.23
3.26
3.98
3.99
4.00
4.82
4.85
4.85
4.87
4.87
4.88
4.90
4.92
5.95
6.69
6.99
2.11
2.05
1.06
2.10
1.03
1.00
Current Data ParametersNAME mai19rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090519Time 18.48INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2723.312 HzFIDRES 0.083109 HzAQ 6.0162549 secRG 362DW 183.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311318 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
O
O NO2
OH
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 69
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
35.8
62.5
88.3
102.0
110.9
113.0
114.9
127.2
147.7
148.1
Current Data ParametersNAME mai19rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090519Time 18.56INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 102DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 574.7DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O NO2
OH
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 69
112
4.2.1.20. 2-amino-3-(6-bromobenzodioxol-5-il)propan-1-ol, 63
Br
O
O NH2
OH
Em uma garrafa de hidrogenação, adicionou-se 0,034 g (0.11 mmol) de
composto 69 e dissolveu-se em 2 mL de metanol e uma ponta de espátula de Ni
Raney previamente lavado com água destilada e etanol absoluto. Deixou-se a
reação sob agitação a 60 psi de hidrogênio. Após 24 h, filtrou-se em celite e o
solvente foi evaporado. O produto foi purificado por cromatografia em coluna com
sílica flash usando como eluente diclorometano e metanol com gradiente de
polaridade. O produto foi removido com 10% de metanol, para fornecer 0,016 g de
um sólido incolor, em 56% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz, MeOD): δ 2,84 (2H, d); 3,30-3,46 (1H, m); 3,47-3,76 (2H, m);
5,92 (2H, s); 6,67 e 6,81 (2H, Ar).
RMN-13C (62.5 MHz, MeOD): δ 38,7; 58,4; 64,0; 105,0; 112,0; 112,9; 126,1; 133,2;
150,8; 152,1.
113
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
2.83
2.86
3.66
3.68
3.71
3.72
5.92
6.74
6.76
6.79
1.75
1.32
2.20
2.00
2.53
Current Data ParametersNAME jun11rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090611Time 14.53INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT MeODNS 16DS 0SWH 2759.382 HzFIDRES 0.084210 HzAQ 5.9376116 secRG 812.7DW 181.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311197 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
O
O NH2
OH
Espectro de RMN-1H (250 MHz, MeOD): Composto 63
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, MeOD): Composto 63
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
Current Data ParametersNAME jun09rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090609Time 21.04INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1254DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 456.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
405060708090100110120130140150 ppm
38.7
58.4
64.0
105.0
112.0
112.9
126.1
133.2
150.8
152.1
Br
O
O NH2
OH
114
4.2.1.21. 2-(4-metoxifenil)acetaldeído, 71
O
O
Em um balão de fundo redondo, foi adicionado 0,200 g de 4-
metoxifeniletanol 70, 9,4 mL de acetato de etila e 3 eq. (1,120 g) de IBX113 recém
preparado. A suspensão resultante foi refluxada a 80°C, agitada vigorosamente e
acompanhada por CCD. Após 1.3 h, deixou-se a solução esfriar a temperatura
ambiente e filtrou-se em funil de placa porosa 4. O solvente foi evaporado e o
produto foi filtrado em uma pequena coluna com sílica flash usando como eluente
hexano e acetato de etila (95:5). Foi obtido um óleo incolor em 87% de
rendimento.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 3,63 (2H, d, J = 2,5Hz); 3,80 (3H, s); 6,90 (2H, d, J =
7,5Hz); 7,13 (2H, d, J = 7,5Hz); 9,72 (1H, t, J = 2,5Hz).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 49,7; 55,3; 114,4; 123,7; 130,7; 158,9; 199,7.
113 Boeckman, R. K.; Shao, P.; Mullins, J. J. Org. Syn. 2004, Coll. Vol. 10, 696.
115
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.62
3.63
3.80
6.89
6.92
7.12
7.15
9.71
9.72
9.73
2.22
3.37
2.14
2.14
1.00
Current Data ParametersNAME jun22rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090622Time 19.54INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 322.5DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 71
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
49.7
55.3
114.4
123.7
130.7
158.9
199.7
Current Data ParametersNAME jun22rvpC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090622Time 19.59INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 83DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 2298.8DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 71
116
4.2.1.22. 3-(6-bromobenzodioxol-5-il)-2-(4-metoxifeniletilamino)propan-1-ol, 72
Br
O
O HNOH
O
Em uma garrafa de hidrogenação, foi adicionado 0,259 g (0.85 mmol) de
composto 69 e esse foi dissolvido em 3 mL de metanol. Em seguida, foi
adicionado uma ponta de espátula de Ni Raney, previamente lavado com água
destilada e etanol absoluto. A reação foi agitada a 60 psi de hidrogênio à
temperatura ambiente. Após 24 h, a mistura foi filtrada em celite, o solvente foi
evaporado e foi obtido 0,20091 g de um sólido incolor. Esse produto bruto foi
dissolvido em 3 mL de metanol anidro e foi adicionado 1,1 eq. (0,121 g) do
composto 71, sendo a solução agitada por 1 h a temperatura ambiente. Então, foi
adicionado 1,3 eq. (0,063 g) de cianoboroidreto de sódio e a solução agitada por
4h. A reação foi acompanhada por CCD. Após 4h, o solvente foi evaporado e
produto bruto purificado por cromatografia em coluna com sílica flash usando
como eluente diclorometano e metanol com gradiente de polaridade. Foram
obtidos dois produtos. O produto mais apolar (composto 72) foi removido com 3%
de metanol em diclorometano, obtendo um óleo incolor viscoso em 45% de
rendimento em duas etapas. O produto mais polar (composto 73) foi removido
com 5% de metanol em diclorometano, obtendo um óleo incolor viscoso em 33%
em duas etapas.
117
Composto 72
RMN-1H (250 MHz, MeOD): δ 1,30 (1H, sl); 2,61-2,99 (7H, m); 3,41-3,57 (2H, m);
3,65 (1H, sl); 3,76 (3H, s); 5,96 (2H, s); 6,70 (1H, s); 6,79 (2H, d, J = 10Hz); 6,97
(1H, s); 7,05 (2H, d, J = 10Hz).
RMN-13C (62.5 MHz, MeOD): δ 34,1; 37,1; 54,2; 59,1; 62,4; 101,8; 110,5; 112,2;
113,5; 114,1; 129,1; 130,6; 130,9; 147,3; 147,5; 158,2.
Composto 73
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 2,80-2,92 (4H, m); 3,09-3,29 (3H, m); 3,47-3,73 (3H,
m); 3,77 (3H, s); 5,93 (2H, s); 6,64-6,80 (3H, m); 6,86 (2H, d, J = 10Hz); 7,14 (2H,
d, J = 10Hz).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ 31,9; 34,2; 46,8; 54,2; 58,5; 60,6; 101,0; 108,0;
108,9; 113,8; 122,1; 128,9; 129,3; 129,9; 146,7; 148,1; 158,8.
118
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.76
5.96
6.70
6.78
6.81
6.97
7.03
7.07
1.15
6.97
2.29
1.05
3.17
2.16
1.16
2.02
1.16
2.00
Current Data ParametersNAME jul01rvpH2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090701Time 22.35INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT MeODNS 26DS 0SWH 2332.090 HzFIDRES 0.071170 HzAQ 7.0255094 secRG 1149.4DW 214.400 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1310822 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
O
O HNOH
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, MeOD): Composto 72
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
Current Data ParametersNAME jul01rvpC3EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090702Time 5.39INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT MeODNS 8000DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 456.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
405060708090100110120130140150160 ppm
34.1
37.1
54.2
59.1
62.4
101.8
110.5
112.2
113.5
114.1
129.1
130.6
130.9
147.3
147.5
158.2
Br
O
O HNOH
O
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, MeOD): Composto 72
119
7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.77
5.93
6.66
6.67
6.69
6.70
6.73
6.74
6.77
6.85
6.88
7.12
7.16
3.85
2.99
2.60
3.18
1.96
3.03
2.15
2.00
Current Data ParametersNAME jun28rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090628Time 10.12INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT MeODNS 16DS 0SWH 2741.228 HzFIDRES 0.083656 HzAQ 5.9769330 secRG 1149.4DW 182.400 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311279 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O HNOH
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, MeOD): Composto 73
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
Current Data ParametersNAME jun28rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090628Time 16.23INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT MeODNS 7000DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 645.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
405060708090100110120130140150160 ppm
31.9
34.2
46.8
54.2
58.5
60.6
101.0
108.0
108.9
113.8
122.1
128.8
129.3
129.9
146.7
148.1
158.8
47 ppm
O
O HNOH
O
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, MeOD): Composto 73
120
4.2.1.23. 1-(6-bromobenzodioxol-5-il)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-N-(4-metoxifeniletil)propan-2-amina, 74
Br
O
O HNOTBS
O
Em um balão de fundo redondo, foi adicionado 0,091 g (0,22 mmol) do
composto 72, 3 mL de diclorometano seco e 2,0 eq. (0,1 mL) de trietilamina seca.
Essa solução foi resfriada em banho de gelo (0 °C) e foi adicionado 1,1 eq. (0,37
mL) de triflato de terc-butildimetilsilano. A solução foi agitada por 1 h à
temperatura ambiente. Após este período, a mistura reacional foi diluída com 5 mL
de CH2Cl2, lavada com água destilada (2 x 3 mL) e a fase orgânica seca sob
sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado e o produto purificado por
cromatografia em coluna com sílica flash utilizando como eluente hexano e
acetato de etila com gradiente de polaridade. O produto foi removido com 10% de
acetato em hexano, obtendo um óleo incolor em 89% de rendimento,
correspondendo ao composto 74.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ 0,00 e 0,01 (6H, s); 0,85 (9H, s); 2,63-2,82 (4H, m);
2,83-2,96 (3H, m); 3,43-3,57 (2H, m); 3,78 (3H, s); 5,95 (2H, s); 6,66 (1H, s); 6,80
(2H, d, J = 10Hz); 6,96 (1H, s); 7,09 (2H, d, J = 10Hz).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,5; -5,4; 18,2; 25,9; 35,6; 38,0; 48,9; 55,2; 59,2;
64,2; 101,6; 111,0; 112,7; 113,8; 114,7; 129,6; 131,8; 131,9; 146,8; 147,1; 157,9.
121
8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
-0.00
0.01
0.85
3.78
5.95
6.66
6.78
6.82
6.96
7.07
7.11
5.97
8.98
4.05
3.32
2.16
3.04
1.93
1.08
2.08
0.99
2.00
Current Data ParametersNAME jun30rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090630Time 15.58INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2741.228 HzFIDRES 0.083656 HzAQ 5.9769330 secRG 574.7DW 182.400 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1311279 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
Br
O
O HNOTBS
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 74
180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
-5.5
-5.4
18.2
25.9
35.6
38.0
48.9
55.2
59.2
64.2
101.6
111.0
112.7
113.8
114.7
129.6
131.8
131.9
146.8
147.1
157.9
Current Data ParametersNAME jun30rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090630Time 16.12INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 214DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 406.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
Br
O
O HNOTBS
O
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 74
122
4.2.1.24. 7-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-6-(4-metoxifeniletil)-7,8-dihidro-dioxolo[4,5-g]isoquinolin-5(6H)-ona, 75
O
O N
O
O
OTBS
Em um balão de fundo redondo, foi adicionou-se 0,020 g (0,2 mmol) do
composto 74, 2 mL de diclorometano anidro, resfriou-se a 0°C e adicionou-se 56
µL (2,0 eq.; 0,4 mmol) de trietilamina e 46 µL (3,0 eq.; 0,6 mmol) de cloroformiato
de etila, deixou-se sob agitação por 1 h. Após este período, foi adicionado 20 mL
de diclorometano. Então, a fase orgânica foi lavada com H2O destilada (5 mL),
solução aquosa saturada de NaCl (5 mL). Secou-se a fase orgânica com sulfato
de sódio anidro. O solvente foi evaporado, obtendo um óleo incolor. Em seguida,
este óleo foi dissolvido em 1,5 mL de éter etílico anidro e a reação foi resfriada a -
72 °C. A esta solução foi adicionado lentamente 3 eq. (0,7 mL) de terc-butillítio em
pentano 1,5 mol/L e a solução foi agitada a -78°C por 1 h. Após este período,
adicionou-se 15 mL de éter etílico e 5 mL de H2O destilada a mistura reacional.
Separaram-se as fases. Secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio
anidro. O solvente foi evaporado e o produto purificado por placa preparativa
usando como eluente 30% de acetato de etila em hexano, obtendo um óleo incolor
em 40% de rendimento, correspondendo ao intermediário 75.
RMN-1H (250 MHz, CDCl3): δ -0,07 e -0,06 (6H, s); 0,83 (9H, s); 2,82-3,13 (6H, m);
3,42-3,57 (1H, m); 3,79 (3H, s); 4,30-4,45 (1H, m); 5,98 (2H, dd); 6,55 (1H, s); 6,84
(2H, d, J = 10 Hz); 7,16 (2H, d, J = 10 Hz); 7,50 (1H, s).
RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): δ -5,6; -5,5; 18,2; 25,8; 33,9; 49,7; 55,2; 58,1; 61,8;
101,4; 107,7; 107,9; 113,9; 123,3; 129,9; 131,3; 146,7; 150,4; 158,1; 163, 2.
123
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
-0.07
-0.06
0.83
3.79
5.98
5.98
5.99
6.00
6.55
6.82
6.86
7.15
7.18
7.50
6.12
9.16
5.71
2.22
1.16
3.44
1.06
2.02
1.08
2.30
2.15
1.00
Current Data ParametersNAME jul18rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090718Time 17.30INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2510.040 HzFIDRES 0.076600 HzAQ 6.5274358 secRG 1149.4DW 199.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1310073 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
6.00 ppm 4.4 ppm 3.03.23.4 ppm
O
O N
OTBS
O
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 75
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
-5.6
-5.5
18.2
25.8
28.8
33.9
49.7
55.2
58.1
61.8
101.4
107.7
107.9
113.9
123.3
129.9
131.3
131.3
146.7
150.4
158.1
163.2
Current Data ParametersNAME jul20rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090721Time 7.15INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 13420DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 287.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O NOTBS
O
O
Espectro de RMN-13C (62,5 MHz, CDCl3): Composto 75
124
150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
-5.6
-5.5
25.8
28.8
33.9
49.7
55.2
58.1
61.8
101.4
107.7
107.9
113.9
129.9
Current Data ParametersNAME jul20rvpDEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090720Time 14.57INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG dept135TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1692DS 2SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1448.2DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KCNST2 145.0000000D1 2.00000000 secd2 0.00344828 secd12 0.00002000 secDELTA 0.00001273 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecp2 20.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HP3 13.00 usecp4 26.00 usecPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O NOTBS
O
O
Espectro de DEPT 135 (62,5 MHz, CDCl3): Composto 75
125
4.2.2. Síntese de Espirocicloexadienonas
4.2.2.1. Procedimento geral para preparação de adutos de MBH
Uma mistura de 1 mmol de aldeído, 0,65 eq. de DABCO, 30 eq. de acrilato
de metila, 1 mL de metanol e 0,03 mL de hexafluorofosfato de 1-metil-3-
butilimidazólio ([bmim][PF6]) foi sonicada e o progresso da reação foi
acompanhado por CCD. Após o término da reação, os componentes voláteis
foram evaporados, o resíduo foi diluído em 100 mL de acetato de etila, lavado com
água destilada (3 x 20 mL), solução aquosa saturada de NaCl (1 x 20 mL) e a
fase orgânica foi seca sob Na2SO4 anidro. O solvente foi evaporado e o produto
purificado por cromatografia em coluna com sílica flash utilizando como eluente
hexano e acetato de etila com gradiente de polaridade, geralmente os produtos
são removidos com 15% de acetato de etila em hexano.
4.2.2.1.1. 2-(hidroxi(fenil)metil)acrilato de metila, 37
OH O
O
Óleo incolor, 91% de rendimento.
RMN-1H (500 MHz; CDCl3): δ 2,82 (1H, sl); 3,73 (3H, s); 5,58 (1H, s); 5,86 (1H, s);
6,35 (1H, s); 7,24-7,52 (5H, Ar).
RMN-13C (125 MHz; CDCl3): δ 52,0; 73,2; 126,1; 126,6; 127,8; 128,4; 141,3; 141,9;
166,8.
126
4.2.2.1.2. 2-(benzodioxol-5-il(hidroxi)metil)acrilato de metila, 97
OH O
OO
O
Óleo incolor, 70% de rendimento.
RMN-1H (500 MHz; CDCl3): δ 2,95 (1H, d, J = 2Hz); 3,74 (3H, s); 5,48 (1H, d, J =
2Hz); 5,87 (1H, s); 5,95 (2H, s); 6,34 (1H, s); 6,77 (1H, d, J = 8Hz); 6,84 (1H, dd, J
= 8 e 1Hz), 6,87 (1H, d, J = 1Hz).
RMN-13C (125 MHz; CDCl3): δ 52,2; 73,2; 101,3; 107,4; 108,4; 120,4; 126,1; 135,5;
142,1; 147,4; 148,0; 167,0.
4.2.2.1.3. 2-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)acrilato de metila, 98
OH O
O
O
Óleo incolor, 73% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 2,97 (1H, d, J = 5Hz); 3,71 (3H, s); 3,79 (3H,s); 5,52
(1H, d, J = 5Hz); 5,85 (1H, s); 6,32 (1H, s); 6,86 (2H, d, J = 7Hz); 7,29 (2H, d, J =
7Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 51,9; 55,2; 72,7; 113,8; 125,6; 127,9; 133,4; 142,1;
159,2; 166,8.
127
4.2.2.1.4. 2-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)acrilato de metila, 99
OH O
O
O2N
Sólido amarelo, 96% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,29 (1H, d); 3,75 (3H, s); 5,63 (1H, s); 5,87 (1H, s);
6,40 (1H, s); 7,58 (2H, d , J = 10Hz); 8,21 (2H, d, J = 10Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 52,2; 72,8; 123,6; 127,3; 140,9; 147,4; 148,6;
166,4.
4.2.2.1.5. 2-(hidroxi(tioen-2-il)metil)acrilato de metila, 100
OH O
OS
Óleo incolor, 90% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,73 (3H, s); 3,73 (1H, d, J = 5Hz); 5,73 (1H, d, J =
5Hz); 5,95 (1H, s); 6,32 (1H, s); 6,91-6,93 (2H, m); 7,20-7,23 (1H, m).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 52,0; 69,1; 124,8; 125,2; 126,0; 126,8; 141,5;
145,8; 166,5.
128
4.2.2.1.6. 3-hidroxi-2-metilenopentanoato de etila, 101
OH O
O
Óleo incolor, 85% de rendimento.
IV (filme; νmax cm-1): 3447, 2976, 1714, 1629, 1464, 1373, 1274, 1176, 1159.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 0,95 (3H, t, J = 7,4Hz); 1,32 (3H, t, J = 7,1Hz); 1,62-
1,76 (2H, m); 2,65 (1H, sl); 4,23 (2H, q, J = 7,1Hz); 4,32 (1H, t, J = 6,6Hz);
5,77(1H, t, J = 1Hz); 6,23 (1H, d, J = 1Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 10,1; 14,1; 29,0; 60,8; 73,2; 124,9; 142,2; 166,6.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C8H14O3 158,0943; Obs.: 181,0912 ([M+, + Na]).
129
9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
2.85
3.73
5.58
5.86
6.35
1.19
3.19
1.00
1.13
1.12
5.26
Current Data ParametersNAME nov09rvpH.fidEXPNO 1PROCNO 1
OH
O
O
Espectro de RMN-1H (500 MHz, CDCl3): Composto 37
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
52.0
73.2
126.1
126.6
127.8
128.4
141.3
141.9
166.8
Current Data ParametersNAME nov09rvpC.fidEXPNO 1PROCNO 1
OH O
O
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 37
130
8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
2.95
2.96
3.74
5.48
5.49
5.87
5.95
6.34
6.77
6.78
6.83
6.84
6.85
6.85
6.87
6.87
0.97
3.27
1.03
1.12
2.15
1.10
1.00
2.00
Current Data ParametersNAME mai02rvpH.fidEXPNO 1PROCNO 1
OH
O
O
O
O
Espectro de RMN-1H (500 MHz, CDCl3): Composto 97
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
52.2
73.2
101.3
107.4
108.4
120.4
126.1
135.5
142.1
147.4
148.0
167.0
Current Data ParametersNAME mai02rvpC.fidEXPNO 1PROCNO 1
OH
O
O
O
O
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 97
131
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 98
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 98
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
51.9
55.2
72.7
113.8
125.6
127.9
133.4
142.1
159.2
166.8
Current Data ParametersNAME abr07fasCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090407Time 18.53INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 103DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 362DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
OH
O
O
O
OH
O
O
O
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
2.96
2.98
3.71
3.79
5.51
5.53
5.85
6.32
6.85
6.88
7.27
7.30
0.98
3.04
3.07
1.00
1.03
1.02
1.98
2.11
Current Data ParametersNAME abr07fasH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090407Time 18.44INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 512DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
132
9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ppm
3.28
3.30
3.75
5.62
5.65
5.87
6.40
7.56
7.60
8.20
8.23
0.98
3.10
1.00
1.04
1.03
2.02
2.00
Current Data ParametersNAME jun01gwaH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090601Time 7.27INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 2896.3DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
OH
O
O
O2N
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 99
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
52.2
72.8
123.6
127.3
140.9
147.4
148.6
166.4
Current Data ParametersNAME jun17rvpC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090617Time 8.13INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 996DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 287.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
OH
O
O
O2N
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 99
133
140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
52.2
72.8
123.6
127.3
127.4
Current Data ParametersNAME jun01gwaD1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090601Time 8.24INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG dept135TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1371DS 4SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 1448.2DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KCNST2 145.0000000D1 2.00000000 secd2 0.00344828 secd12 0.00002000 secDELTA 0.00001273 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecp2 20.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HP3 13.00 usecp4 26.00 usecPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
OH
O
O
O2N
Espectro de DEPT 135 (62.5 MHz, CDCl3): Composto 99
134
8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.70
3.72
3.74
5.72
5.75
5.95
6.32
6.91
6.92
6.92
6.93
7.20
7.21
7.22
7.23
3.16
1.06
1.03
1.09
1.08
2.05
1.00
Current Data ParametersNAME out11rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20081011Time 16.25INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 128DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
OH
O
O
S
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 100
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
52.0
69.1
124.8
125.2
126.0
126.8
141.5
145.8
166.5
Current Data ParametersNAME out11rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20081011Time 16.34INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 132DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 574.7DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
OH
O
O
S
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 100
135
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
0.92
0.95
0.98
1.29
1.32
1.35
4.20
4.23
4.25
4.28
4.30
4.35
5.78
6.23
3.39
3.22
2.14
2.11
1.04
1.02
1.00
Current Data ParametersNAME abr24brfH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090424Time 20.35INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 574.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1299967 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
4.4 ppm
OH
O
O
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 101
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
10.1
14.1
29.1
60.8
73.2
124.9
142.2
166.6
Current Data ParametersNAME abr24brfHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090424Time 20.33INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 106DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 322.5DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
OH
O
O
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 101
136
4.2.2.2. Procedimento geral para preparação de α-4-hidroxibenzil-β-cetoésters
Em um balão de fundo redondo, foi adicionado 1 mmol do aduto de MBH,
1,2 eq. de 4-iodofenol, 2,8 eq. de trietilamina, 3 mL de DMF, 0,5 mol% do
paladaciclo Nájera I. A solução formada é agitada a 110°C e a reação é
acompanhada por CCD. A reação foi diluída em 30 mL de acetato de etila, lavada
com água destilada (4 x 10 mL), solução aquosa saturada de NaCl e seca sob
Na2SO4 anidro. Após evaporar o solvente, o resíduo foi purificado por
cromatografia em coluna com sílica flash usando como eluente hexano e acetato
de etila com gradiente de polaridade, geralmente o produto é removido com 20%
de acetato de etila em hexano, obtendo-se os α-4-hidroxibenzil-β-cetoésters.
4.2.2.2.1. 2-(4-hidroxibenzil)-3-oxo-fenilpropanoato de metila, 104
O O
O
OH
Óleo amarelo viscoso, 91% de rendimento.
IV (filme; νmax cm-1): 3430, 1736, 1682, 1614, 1596, 1516, 1447, 1267, 910, 732.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,25 (2H, dd, J = 7,4 e 2,6Hz); 3,63 (3H, s); 4,63 (1H, t, J = 7,4Hz); 6,61 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,5Hz); 7,47-7,41 (2H, m) ;7,60-7,54 (1H, m); 7,96-7,92 (2H, m).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 34,1; 52,7; 56,2; 115,5; 128,7; 128,8; 129,9;130,0; 133,7; 136,0; 154,6; 170,1; 195,0.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C17H16O4 284,1049; Obs.: 307,0883 ([M+, + Na]).
137
4.2.2.2.2. 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(4-hidroxibenzil)-3-oxopropanoato de metila, 105
O O
O
OH
O
O
Óleo amarelo claro viscoso, 70% de rendimento.
IV (filme; νmax cm-1): 3416, 1736, 1672, 1612, 1603, 1516, 1505, 1443, 1254, 1038, 736.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,23 (2H, dd, J = 7,4 e 2,0Hz); 3,64 (3H, s); 4,51 (1H, t, J = 7,4Hz); 6,04 (2H, s); 6,70 (2H, d, J = 8,5Hz); 6,82 (1H, d, J = 8,2Hz); 7,05 (2H, d, J = 8,5Hz); 7,42 (1H, d, J = 1,7Hz); 7,55 (1H, dd, J = 8,2 e 1,7Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 34,3; 52,7; 56,0; 102,1; 108,0; 108,3; 115,5; 125,4; 129,8; 130,0; 130,8; 148,4; 152,5; 154,7; 170,3; 193,1.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C18H16O6 328,0947; Obs.: 351,0697 ([M+, + Na]).
4.2.2.2.3. 2-(4-hidroxibenzil)-3-(4-metoxifenil)-3-oxopropanoato de metila, 106
O O
O
OH
O
Óleo viscoso amarelo claro, 73% de rendimento.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,24 (2H, dd, J = 7,5 e 3,8Hz); 3,86 (3H, s); 3,64 (3H, s); 4,56 (1H, t, J = 7,5Hz); 4,96 (1H, s); 6,71 (2H, d, J = 8,5Hz); 6,91 (2H, d, J = 8,9Hz); 7,07 (2H, d, J = 8,5Hz); 7,94 (2H, d, J = 8,9Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 193,2; 170,2; 164,0; 154,5; 131,1; 130,2; 130,0; 129,0; 115,4; 114,0; 55,9; 55,5; 52,6; 34,1;
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C18H18O5 314,1154; Obs.: 315,1112 ([M+, + H]).
138
4.2.2.2.4. 2-(4-hidroxibenzil)-3-(4-nitrofenil)-3-oxopropanoato de metila, 107
O O
O
OH
O2N
Óleo viscoso laranja, 96% de rendimento.
IV (filme; νmax cm-1): 3443, 1737, 1693, 1605, 1527, 1517, 1438, 1347, 1320, 1231, 736.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,25 (2H, dd, J = 7,4Hz); 3,65 (3H, s); 4,61 (1H, t, J = 7,4Hz); 6,71 (2H, d, J = 8,4Hz); 7,02 (2H, d, J = 8,4Hz); 8,02 (2H, d, J = 8,9Hz); 8,23 (2H, d, J = 8,9Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 34,0; 52,9; 56,6; 115,6; 123,9; 129,3; 129,6; 130,0; 140,6; 154,8; 150,4; 169,4; 193,8.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C17H15NO6 329,0899; Obs.: 352,0651 ([M+, + Na]).
4.2.2.2.5. 2-(4-hidroxibenzil)-3-oxo-3-(tien-2-il)propanoato de metila, 108
O O
O
OH
S
Óleo amarelo claro, 90% de rendimento.
IV (filme; νmax cm-1): 3422, 1736, 1655, 1516, 1412, 1243, 733.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 3,25 (2H, dd, J = 7,4 e 2,5Hz); 3,67 (3H, s); 4,44 (1H, t, J = 7,4Hz); 5,93 (1H, s); 6,70 (2H, d, J = 8,5Hz;); 7,11-7,09 (3H, m); 7,66 (1H, dd, J = 5,0 e 0,9Hz); 7,73 (1H, dd, J = 3,9 e 0,9Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 34,2; 52,8; 57,5; 115,5; 128,5; 129,7; 130,0; 133,5; 135,4; 143,2; 154,6; 169,7; 187,4.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C15H14O4S 290,0613; Obs.: 313,0471 ([M+, + Na]).
139
4.2.2.2.6. 2-(4-hidroxibenzil)-3-oxopentanoato de etila, 109
O O
O
OH
Óleo amarelo claro, 85% de rendimento.
IV (filme; νmax cm-1): 3415, 1733, 1709, 1615, 1516, 1220, 836.
RMN-1H (250 MHz; CDCl3): δ 0,98 (3H, t, J = 7,2Hz); 1,19 (3H, t, J = 7,1Hz); 2,58-2,28 (2H, m); 3,07 (2H, d, J = 7,6Hz); 3,76 (1H, t, J = 7,6Hz); 4,12 (2H, q, J =7,1Hz); 6,71 (2H, d, J = 8,4Hz); 7,00 (2H, d, J =8,4Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 7,5; 14,0; 33,4; 36,2; 60,6; 61,6; 115,5; 129,7; 129,9; 154,7; 169,6; 206,4.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C14H18O4 250,1205; Obs.: 273,1051 ([M+, + Na]).
140
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 104
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 104
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
34.1
52.7
56.2
115.5
128.7
128.8
129.9
130.0
133.7
136.0
154.6
170.1
195.0
Current Data ParametersNAME mar10brfC2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090310Time 20.40INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 149DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 322.5DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
OH
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.24
3.24
3.26
3.27
3.64
4.60
4.63
4.66
6.69
6.73
7.04
7.08
7.41
7.44
7.47
7.54
7.57
7.60
7.92
7.93
7.96
1.83
3.00
1.01
2.03
2.02
5.10
Current Data ParametersNAME mar10brfH2EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090310Time 20.31INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 322.5DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
141
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 105
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 105
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
34.3
52.7
56.0
102.1
108.0
108.3
115.5
125.4
129.8
130.0
130.8
148.4
152.5
154.7
170.3
193.1
Current Data ParametersNAME jan29brfCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090129Time 20.24INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 63DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 322.5DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
OH
O
O
8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.21
3.22
3.24
3.25
3.64
4.48
4.51
4.54
6.04
6.69
6.71
6.72
6.80
6.84
7.04
7.08
7.42
7.42
7.53
7.54
7.56
7.57
1.94
2.97
1.03
1.99
1.99
1.01
1.98
0.97
1.00
Current Data ParametersNAME mar20brfHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090320Time 18.45INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 1290.2DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
O
O
142
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 106
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 106
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
34.1
52.6
55.5
55.9
114.0
115.4
129.0
130.0
130.2
131.1
154.5
164.0
170.2
193.2
Current Data ParametersNAME mar24brfCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090324Time 19.58INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 257DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 456.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
OH
O
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.22
3.24
3.25
3.27
3.64
3.86
4.53
4.56
4.59
4.96
6.69
6.72
6.90
6.93
7.06
7.09
7.92
7.96
1.81
3.01
3.00
1.02
0.97
2.02
2.03
2.00
2.00
Current Data ParametersNAME abr07brfHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090407Time 19.01INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 2741.228 HzFIDRES 0.083656 HzAQ 5.9769330 secRG 2048DW 182.400 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
O
143
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 107
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 107
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
34.0
52.9
56.6
115.6
123.9
129.3
129.6
130.0
140.6
150.4
154.8
169.4
193.8
Current Data ParametersNAME mar11brfCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090311Time 13.50INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 79DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 362DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
OH
O2N
9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.24
3.27
3.65
4.58
4.61
4.64
6.68
6.71
7.01
7.04
8.01
8.04
8.22
8.26
2.01
3.00
1.01
2.04
2.04
2.09
2.03
Current Data ParametersNAME mar11brfHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090311Time 13.44INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 256DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
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F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
O2N
144
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 108
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 108
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
34.2
52.8
57.5
115.5
128.5
129.7
130.0
133.5
135.4
143.2
154.6
169.7
187.4
Current Data ParametersNAME mar06brfCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090306Time 20.24INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 139DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 406.4DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
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======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
OH
S
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.23
3.24
3.26
3.27
3.67
4.41
4.44
4.47
5.93
6.69
6.72
7.03
7.07
7.07
7.09
7.09
7.11
7.65
7.66
7.67
7.68
7.73
7.73
7.74
1.97
3.19
1.09
1.08
2.17
3.25
1.02
1.08
Current Data ParametersNAME mar06brfHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090306Time 20.15INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 322.5DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
S
145
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 109
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 109
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ppm
7.5
14.0
33.4
36.2
60.6
61.6
115.5
129.7
129.9
154.7
169.6
206.4
Current Data ParametersNAME mar10brfC1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090310Time 20.17INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 199DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 724.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O
OH
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
0.95
0.98
1.01
1.16
1.19
1.22
2.28
2.31
2.33
2.36
2.39
2.48
2.51
2.54
2.58
2.61
3.06
3.09
3.73
3.76
3.79
4.09
4.11
4.14
4.17
6.70
6.73
6.98
7.01
2.98
3.02
2.18
1.96
0.99
1.98
2.00
1.99
Current Data ParametersNAME mar10brfH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090310Time 20.04INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 228.1DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O
OH
146
4.2.2.3. Procedimento geral para preparação de espirocicloexadienonas
A uma solução do aduto de Heck em 10 mL acetonitrila anidra, sob
atmosfera de argônio, a -10°C, foi adicionado 1.5 eq. (0,14400g) de PIFA. A
mistura resultante foi mantida sob agitação por 15 min. O término da reação foi
determinado por CCD. Então, adicionou-se NaHCO3 sólido e deixou-se agitando
por 10 min. A mistura foi filtrada em funil de placa sinterizada 4 e lavada com
diclorometano. O solvente foi evaporado e o produto purificado por cromatografia
em camada delgada preparativa utilizando como eluente hexano, clorofórmio e
acetato de etila na proporção de 6:3:1, respectivamente.
4.2.2.3.1. 8-oxo-2-fenil-1-oxaespiro[4,5]-deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 115
O
O
O
O
Sólido branco, 60% de rendimento.
P.F. 134-136 °C.
IV (KBr; νmax cm-1): 3055; 2946; 1711; 1674; 1636.
RMN-1H (250MHz; CDCl3): δ 3,26 (2H, s); 3,70 (3H, s); 6,35 (2H, d, J = 10Hz); 7,02 (2H, d, J = 10Hz); 7,43 (3H, m); 7,81(2H, dd, J = 7 e 2Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 41,5; 51,4; 79,8; 102,2; 127,9; 128,3; 128,8; 129,3; 131,1; 145,7; 163,7; 164,8; 184,9.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C17H14O4 282,0892; Obs.: 283,0885 ([M+, + H]).
147
4.2.2.3.2. 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 116
O
O
O
O
O
O
Sólido branco, 70% de rendimento.
P.F.126-130 °C
RMN-1H (250MHz; CDCl3): δ 3,24 (2H, s); 3,71 (3H, s); 6,01 (2H, s); 6,23 (2H, d, J = 10Hz); 6,83 (1H, d, J = 8Hz); 7,00 (2H, d, J = 10Hz); 7,38 (1H, d, J = 2Hz); 7,46 (1H, dd, J = 8 e 2Hz).
RMN-13C (125 MHz; CDCl3): δ 41,9; 51,6; 80,0; 101,3; 101,8; 108,0; 110,0; 122,6; 124,9; 128,6; 145,9; 147,4; 150,2; 163,4; 165,1; 185,1.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C18H16O6 328,0947; Obs.: 327,0728 ([M+, + H]).
4.2.2.3.3. 2-(4-metoxifenil)-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 117
O
O
O
O
O
Sólido branco, 36% de rendimento.
P.F.163-166 °C;
RMN-1H (250MHz; CDCl3): δ 3,24 (2H, s); 3;71 (3H, s); 3;84 (3H, s); 6,25 (2H, d, J = 9Hz); 6,91 (2H, d, J = 10Hz); 7,02 (2H, d, J = 10Hz); 7,85 (2H, d, J = 9Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 41,5; 51,3; 55,4; 79,4; 100,5; 113,2; 121,0; 128,3; 131,2; 145,9; 161,7; 163,6; 165,0; 184,9.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C18H16O5 312,0998; Obs.: 313,0937([M+, + H]).
148
4.2.2.3.4. 2-(4-nitrofenil)-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de metila, 118
O
O
O
O
O2N
Óleo viscoso laranja, 36% de rendimento.
RMN-1H (250MHz; CDCl3): δ 3,30 (2H, s); 3,73 (3H, s); 6,25 (2H, d, J = 10Hz); 7,02 (2H, d, J = 10Hz); 8,03 (2H, d, J = 9Hz); 8,23 (2H, d, J = 9Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 41,6; 51,7; 80,3; 105,2; 123,0; 128,6; 130,5; 134,7; 144,9; 148,8; 160,7; 164,2; 184,6.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C17H13NO6 327;0743; Obs.: 350,0515 ([M+, + Na]).
4.2.2.3.5. 8-oxo-2-(tien-2-il)-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato, 119
O
O
O
O
S
Sólido branco, 40% de rendimento.
P.F. 129-130 °C.
RMN-1H (250MHz; CDCl3): δ 3,25 (2H, s); 3,79 (3H, s); 6,26 (2H, d, J = 10Hz); 7,00 (2H, d, J = 10Hz); 7,12 (1H, dd, J = 5 e 4Hz); 7,56 (1H, dd, J = 5,0 e 1Hz); 8,16 (1H, dd, J = 4 e 1Hz).
RMN-13C (125 MHz; CDCl3): δ 41,5; 51,4; 79,8; 100,2; 127,2; 128,3; 130,2; 131,1; 132,9; 145,6; 157,4; 164,8; 184,8.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C15H12O4S 288,0456; Obs.: 289,0414 ([M+, + H]).
149
4.2.2.3.6. 2-etil-8-oxo-1-oxaespiro[4,5]deca-2,6,9-triene-3-carboxilato de etila, 120
O
O
O
O
Óleo viscoso ligeiramente amarelo, 40% de rendimento.
RMN-1H (250MHz; CDCl3): δ 1,15 (3H, t, J = 7,5Hz); 1,28 (3H, t, J = 7,1Hz); 2,70 (2H, q, J = 7,5Hz); 4,18 (2H, q, J =7,1Hz); 3,01 (2H, s); 6,20 (2H, d, J = 10Hz); 6,87 (2H, d, J =10Hz).
RMN-13C (62,5 MHz; CDCl3): δ 11,1; 14,4; 21,2; 39,9; 59,9; 80,1; 101,4; 128,0; 145,8; 165,0; 171,2; 184,9.
EMAR (ESI/+; m/z) calc.: C14H18O4 250,1205; Obs.: 271,0884 ([M+, + Na]).
150
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 115
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 115
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
41.5
51.4
79.8
102.2
127.9
128.3
128.8
129.3
131.1
145.7
163.7
164.8
184.9
Current Data ParametersNAME mar12rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090317Time 18.40INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 204DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 512DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O O
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.26
3.70
6.24
6.27
6.28
7.01
7.05
7.40
7.43
7.43
7.44
7.80
7.80
7.83
7.83
2.00
3.00
2.00
2.02
3.06
2.00
Current Data ParametersNAME mar12rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090317Time 17.50INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 574.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O O
151
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 116
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 116
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
41.9
51.6
79.7
101.3
101.8
108.0
110.0
122.6
124.9
128.6
145.9
147.4
150.2
163.4
165.1
185.1
O
O
O
O O
O
8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.24
3.72
6.01
6.24
6.28
6.82
6.85
6.99
7.03
7.39
7.39
7.44
7.45
7.47
7.48
2.00
3.00
2.01
1.97
1.00
1.99
0.92
1.00
Current Data ParametersNAME mar19rvpH1EXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090319Time 13.14INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 2580.3DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O O
O
O
152
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 117
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 117
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
41.5
51.3
55.4
79.4
100.5
113.2
121.0
128.3
131.2
145.9
161.7
163.6
165.0
184.9
Current Data ParametersNAME mar26RVPCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090326Time 16.31INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 265DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 512DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O OO
9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
3.24
3.71
3.84
6.23
6.27
6.89
6.93
7.00
7.04
7.26
7.84
7.87
2.01
3.00
3.13
1.95
2.07
2.01
2.01
Current Data ParametersNAME mar26RVPHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090326Time 13.07INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 724.1DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O OO
153
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 118
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 118
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
41.6
51.7
80.3
105.2
123.0
128.6
130.5
134.7
144.9
148.8
160.7
164.2
184.6 Current Data ParametersNAME mar17rvpCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090317Time 20.39INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1024DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 512DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O OO2N
9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.30
3.73
6.26
6.30
7.00
7.04
8.01
8.05
8.22
8.26
1.99
3.00
1.99
1.99
1.94
2.13
Current Data ParametersNAME mar17rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090317Time 19.42INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 812.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O OO2N
154
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 119
Espectro de RMN-13C (125 MHz, CDCl3): Composto 119
190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 ppm
41.8
51.6
80.0
100.4
127.5
128.6
130.4
131.4
133.2
145.9
157.7
165.1
185.1
O
O O
O
S
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ppm
3.25
3.79
6.24
6.28
6.98
7.02
7.11
7.12
7.13
7.14
7.55
7.55
7.57
7.57
8.16
8.16
8.17
8.18
2.06
3.00
1.99
1.97
1.07
0.94
0.95
Current Data ParametersNAME mar19rvpHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090319Time 13.08INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 1290.2DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O O
O
S
155
Espectro de RMN-1H (250 MHz, CDCl3): Composto 120
Espectro de RMN-13C (62.5 MHz, CDCl3): Composto 120
180 160 140 120 100 80 60 40 20 ppm
11.1
14.4
21.2
39.9
59.9
80.1
101.4
128.0
145.8
165.0
171.2
184.9
Current Data ParametersNAME mar19brfCEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090319Time 13.46INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zgpg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 1892DS 0SWH 15060.241 HzFIDRES 0.459602 HzAQ 1.0879476 secRG 456.1DW 33.200 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 2.00000000 secd11 0.03000000 secDELTA 1.89999998 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 13CP1 10.00 usecPL1 0.00 dBSFO1 62.9015280 MHz
======== CHANNEL f2 ========CPDPRG2 waltz16NUC2 1HPCPD2 100.00 usecPL2 -6.00 dBPL12 18.00 dBPL13 18.00 dBSFO2 250.1310005 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 62.8952390 MHzWDW EMSSB 0LB 1.00 HzGB 0PC 1.40
O
O
O O
8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 ppm
1.12
1.15
1.18
1.25
1.28
1.30
2.65
2.68
2.71
2.74
3.01
4.14
4.17
4.19
4.22
6.19
6.23
6.87
6.91
3.04
3.39
2.11
2.00
2.21
1.90
1.97
Current Data ParametersNAME mar18brfHEXPNO 1PROCNO 1
F2 - Acquisition ParametersDate_ 20090318Time 21.25INSTRUM spectPROBHD 5 mm QNP 1H/13PULPROG zg30TD 32768SOLVENT CDCl3NS 16DS 0SWH 5175.983 HzFIDRES 0.157958 HzAQ 3.1654389 secRG 812.7DW 96.600 usecDE 6.00 usecTE 300.0 KD1 1.00000000 secTD0 1
======== CHANNEL f1 ========NUC1 1HP1 13.00 usecPL1 -6.00 dBSFO1 250.1315447 MHz
F2 - Processing parametersSI 32768SF 250.1300000 MHzWDW EMSSB 0LB 0.30 HzGB 0PC 1.00
O
O
O O
![MEU [PIOR] MELHOR AMIGO](https://img.document.onl/doc/110x75/568bd5f41a28ab20349a57cf/meu-pior-melhor-amigo.jpg)
