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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBIÓTICOS TETRACICLÍNICOS,ANFENICÓIS, MACROLÍDICOS E
AMINOGLICOSÍDICOS
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
OH
NH
O
Cl
Cl
O2N
OH
cloranfenicol:
principal representante da classe
isolado de Streptomyces venezuelaefármaco de reserva terapêutica
ANFENICÓISANFENICÓIS
1º exemplo de antibacteriano natural halogenado
1º exemplo de produto natural nitrado
Samonella typhi, Haemophilus influenzae,
bacteremias e meningites por Gram-negativas
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
ANFENICÓISANFENICÓIS
ANFENICÓISANFENICÓISRelações estrutura-atividade
UNICAMP, 2009
ANFENICÓISANFENICÓIS
Análogos do cloranfenicol obtidos por substituição bioisostérica
palmitato de cloranfenicol hemisuccinato de cloranfenicol
CLORANFENICOL(antibiótico)
lipases esterases
PRÓ-FÁRMACOS DE CLORANFENICOL
essa hidroxila faz partedo farmacóforo
ANFENICÓISANFENICÓIS
Hemissuccinato de cloranfenicol
comercializadona
forma liofilizadapara uso IVestabilidade em
meio aquoso: só 48h
ANFENICÓISANFENICÓIS
ANFENICÓISANFENICÓIS
Provável mecanismo molecular de ação do cloranfenicol
O2N
OH
HO
N
H
O
Cl
Cl
O2N
OH
HO
N
H
O
Cl
Cl
OH
O2N
OH
HO
N
H
O
Cl
O
H2N Lisina
O2N
OH
HO
N
H
O
NH
O
Lisina
in vivo
aduto responsávelpela atividade antibiótica
do cloranfenicol
OH
NH
O
Cl
Cl
O2N
OH
ANFENICÓISANFENICÓIS
Produtos de biotransformação do cloranfenicol
sítio de glicuronidação
sítio de redução
O metabolismo, nesses casos, leva a produtos maishidrossolúveis e inativos terapeuticamente, mas alguns tóxicos
TETRACICLINAS
tetraciclina – protótipo de classe
isolada de Streptomyces aureofaciens
TETRACICLINAS
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
Esquema do sítio de ligação das tetraciclinas ao RNAr e informações de REA
região com liberdadepara modificação molecular
Região limitada quanto aalterações estruturais
Estrutura dos diferentes fármacos tetraciclínicos
OH H
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
HCl
demeclociclina
isolada de Staphylococcus aureofaciensgeneticamente modificado
H
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
HN H
minociclina
obtido por semi-síntesea partir da demeclociclina
OH
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
OHH CH3
oxitetraciclina
isolada de Streptomyces rimosis
H
O
NH2
OH
NH
H
OOHOH
OOH
OHH CH3
doxiciclina
obtida por semi-síntese
TETRACICLINAS
UFRN, 2009
Rolitetraciclina: pró-fármaco hidrossolúvel de tetraciclina
unidade temporáriasolubilizadora
protonação do N terciário
N-base de Mannich: bioativação espontânea por alteração de pH
OH CH3
O
NH2
OH
NH
H
OOOH
OOH
HH
H::
OH CH3
O
NH2
OH
NH
H
OOOH
OOH
HH
H: :
tetraciclina
Por que a formação de quelatos desse tipo representa um inconveniente?Isso limita o uso das tetraciclinas com outras substâncias?
M = cátions metálicos di ou trivalentes (Fe+2, Ca+2, Mg+2, Al+3)
OH CH3
O
NH2
OH
NH
H
OOOH
OOH
HH
M
- H+
o problema da complexação com metais
TETRACICLINAS
UFRN, 2009
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2
forma enólica
OH-H+
OH-
H+
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2H
4-epitetraciclina
tetraciclina
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2H
12
34
O grupamento 4-dimetilamino -orientadoé essencial para atividade
DiastereoisômerosEpimerização por variação do pH do meio
Produto sem atividade antibacteriana
-
instabilidade química e epimerização
TETRACICLINAS
UFRN, 2009
instabilidade química em meio básico
TETRACICLINAS
H3C O
OOH OOH
H
H
OH
OOH OOH
H
O
CH3
OH OHOH
H
O
CH3
O
isotetraciclinas: inativas
tetraciclinaativa
H+
OH CH3
O
NH2
OH
H
OOOH
OOH
HH
H
N(CH3)2H
5a6 5
12
34
O
NH2
OH
OOOH
OHOH
HH N(CH3)2HCH3
anidrotetraciclinainativa
H2O
instabilidade química em meio ácido: desidratação
TETRACICLINAS
Solução: uso de 6-desoxitetraciclinas(ex: doxiciclina)
eritromicina
MACROLÍDEOS
fonte:Streptomyces erythreus
aminoaçúcar
açúcar
macrolactona
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
MACROLÍDEOS
Variação na solubilidade de macrolídeospara adequação ao tipo de administração
Estearato de eritromicina
Etilsuccinato de eritromicina
Estolato de eritromicina
Lactobionato de eritromicina
O
OH
NCH3CH3
CH3O
O
CH3
O
CH3O O CH3
OHOCH3
CH3
O
CH3
CH3
OHCH3
CH3
OHOH
CH3
9
6
12
1
H+
H+
O
OH
NCH3CH3
CH3O
O
CH3
OH
CH3O O CH3
OHOCH3
CH3
O
CH3
CH3
OHCH3
CH3
OOH
CH3
eritromicina
ativa
O
OH
NCH3CH3
CH3O
O
CH3
CH3O O CH3
OHOCH3
CH3
O
CH3
CH3
OHCH3
CH3
OO
CH3
- H20
FORMA DE ACETAL
Inativa!
MACROLÍDEOS: MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácidoinstabilidade em meio ácido
UFRN, 2009
MACROLÍDEOS: MACROLÍDEOS: instabilidade em meio ácidoinstabilidade em meio ácido
ANÁLOGOS DE ERITROMICINA RESISTENTES AO MEIO ÁCIDO
claritromicina azitromicina
telitromicina diritromicina
NOVOS MACROLÍDEOS RESISTENTES A ÁCIDO
AMINOGLICOSÍDEOS
Estreptomicinaprotótipo da série
(Streptomyces griseus, 1944)
•Substâncias muito hidrossolúveis•Usadas em geral na forma de sais sulfato•Bastante ativas contra bactérias Gram-negativas•Causam nefro e ototoxicidade
GENTAMICINA
O
OH
NH2
O
O OH
O
NH2
OH
NH2NH2
O
OOH
OH
NH2
OH
OH
NH2
NEOMICINA B
mistura de 3 componentesisolados de Streptomyces
fradiae, sendo a B predominante
mistura de gentamicinas C-1, C-2 e C-1aisolados de Micromonospora purpurea
AMINOGLICOSÍDEOS
NH
O
H ONH2
O
OH O
O
NH2
H
NH2NH2
OHOHH
CH3
CH3
CH3
NH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH2
OHOH
OH
HNH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH
OHOH
OH O
NH2
OH
HCANAMICINA
mistura de canamicinas A, B e C, isoladas de Streptomyces kanamyceticus,
sendo a A predominante
AMICACINA
derivado semi-sintético da canamicina A
ANTIBIÓTICO INIBIDOR DE SÍNTESE PROTÉICA
AMINOGLICOSÍDEOS
NH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH2
OHOH
OH
HCANAMICINA
NH2
O
OH ONH2
O
OH O
O
NH2
OH
OH NH
OHOH
OH O
NH2
OH
HAMICACINA
Fosf
Fosf
Ac
Ac
Ad
AdAc
Ad
Ad
Ac
Ac
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS AMINOGLICOSÍDEOS
Aminoglicosídeo fosfotransferase
Aminoglicosídeo acetiltransferase
Aminoglicosídeo adeniltransferase
Enzimas inativadoras
Aminoglicosídeos e -lactâmicos: associação x incompatibilidade
-lactâmicoestrutura geral
gentamicina(aminoglicosídeo)
+O
O
NH2
O
NH2
OOH
NH2
CH3
NH2
OHOH
CH3
NH
CH3
NO
NH
O
R
COOH
O
O
NH2
O
NH
OOH
NH2
CH3
NH2
OHOH
CH3
NH
CH3
O
NH
N
R
O
COOH
complexoaminoglicosídeo - -lactâmico
inativo
Vantagem: o -lactâmico fragiliza a parede bacteriana,aumentando a permeação do aminoglicosídeo.
Desvantagem: incompatibilidade química,não administrar concomitantementepela mesma via
