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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE
CENTRO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE MEDICINA
WLISSES RAMON OLIVEIRA
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMPARADA À BIÓPSIA POR
AGULHA FINA PARA ESTIMATIVA DA SOBRECARGA HEPÁTICA
DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
ARACAJU -SE
2013
WLISSES RAMON OLIVEIRA
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMPARADA À BIÓPSIA POR
AGULHA FINA PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA
DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
Monografia apresentada à Universidade
Federal de Sergipe como requisito parcial à
conclusão do curso de Medicina do Centro de
Ciências Biológicas e da Saúde.
Orientadora: Profª Dra. Rosana Cipolotti
ARACAJU -SE
2013
FICHA CATALOGRÁFICA
WLISSES RAMON OLIVEIRA
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA COMPARADA À BIÓPSIA POR
AGULHA FINA PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA
DE FERRO EM JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
Monografia apresentada à Universidade
Federal de Sergipe como requisito parcial à
conclusão do curso de Medicina do Centro de
Ciências Biológicas e da Saúde.
Aprovada em ____/____/______
_____________________________________________________
Orientadora: Profª Dra. Rosana Cipolotti
Universidade Federal de Sergipe
BANCA EXAMINADORA
_____________________________________________________
Universidade Federal de Sergipe
_____________________________________________________
Universidade Federal de Sergipe
____________________________________________________
Universidade Federal de Sergipe
Aos meus pais e meus irmãos pela vida
inteira juntos, sempre perto nos
momentos de maior dificuldade. A quem
dedico todas as minhas conquistas.
À minha orientadora, Rosana Cipolotti,
pessoa especial e muito importante nesta
jornada.
AGRADECIMENTOS
Agradeço a Deus por me iluminar e nunca me faltar quando mais precisei. Obrigado
pela oportunidade e pela possibilidade de realizar meus sonhos. O senhor me dá a força e
“somente” por isso consigo alcançar meus objetivos.
Aos meus pais, Ruy e Fátima, pelo apoio e pelos puxões de orelha necessários e que
sem os mesmos eu não teria conseguido. Minhas conquistas não teriam o mesmo valor sem
vocês ao meu lado. Muito obrigado por tudo. Aos meus irmãos, Marcel e Flávia, por se
fazerem presentes quando mais precisei e pela companhia de uma vida toda. A minha irmã e
ao meu cunhado Luciano, em especial, pela força e compreensão durante o período em que
escrevi este trabalho.
Aos meus amigos de turma e de internato Diego (Dji), Bruno, Eric e Guilherme pelos
aprendizados, momentos de descontração e pela ótima convivência que fizeram do nosso
estágio um período inesquecível. Amigos para vida toda.
Ao meu professor e mestre Thiago Ferrão pelos ensinamentos, pela paciência, e por
me ajudar a ter certeza do caminho que quero seguir. Você tem uma porcentagem importante
na minha escolha. Considero-me, com muito orgulho, seu aprendiz.
À minha orientadora e maior exemplo de profissional médica, Rosana Cipolotti.
Agradeço pelas oportunidades, pela disponibilidade e por ser sempre muito solícita. Pelos
ensinamentos e pelos exemplos. Sou um felizardo por poder dizer que sou médico e fui aluno
da professora, Dra. e amiga Rosana Cipolotti. Por isso, dedico-lhe este trabalho de conclusão
de curso. Muito Obrigado.
Aos imponentes colaboradores deste trabalho Dr. Alex Vianey e Dr. Hugo Brito.
À Lenhinha e Elma pela boa amizade e ajuda quando precisei.
LISTA DE ABREVIATURAS
AF- Anemia Falciforme
AVE - Acidente Vascular Encefálico
BMS - Susceptometria Biomagnética
CHCM - Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média
DF- Doença Falciforme
ERRO - Espécies Reativas de Oxigênio
Hb - Hemoglobina
HbF- Hemoglobina Fetal
HbC - Hemoglobina C
HbD - Hemoglobina D
HbS - Hemoglobina S
PNTN - Programa Nacional de Triagem Neonatal
RIS - Razão de Intensidade de Sinal
RM - Ressonância Magnética
SQUID - Superconducting Quantum Interference Device
STA - Síndrome Torácica Aguda
TGO - Transaminase Glutâmica Oxalacética
TGP - Transaminase Glutâmica Pirúvica
SUMÁRIO
I- REVISÃO DE LITERATURA ..................................... ......Erro! Indicador não definido.9
1 DEFINIÇÃO.................................................................................................................. ........09
2 EPIDEMIOLOGIA................................................................................................................11
3 FISIOPATOLOGIA...............................................................................................................12
4 TERAPIA TRANSFUSIONAL............................................................................................ 15
5 SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO........................................................................... 15
6 MÉTODOS PARA AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO................................ 17
6.1 FERRITINA.....................................................................................................................17
6.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA.....................................................................................18
6.3 BIÓPSIA HEPÁTICA ................................................................................................. 20
7 REFERÊNCIAS.....................................................................................................................22
II - NORMAS PARA PUBLICAÇÃO..................................................................................27
III - ARTIGO ORIGINAL.....................................................................................................32
INTRODUÇÃO........................................................................................................................35
METODO..................................................................................................................................36
RESULTADOS.........................................................................................................................37
DISCUSSÃO.................................................................................................................... ........39
CONCLUSÃO..........................................................................................................................40
REFERÊNCIAS.................................................................................................................. ......40
9
I REVISÃO DE LITERATURA
1 DEFINIÇÃO
A Anemia Falciforme (AF) faz parte do grupo de doenças do sangue denominadas
hemoglobinopatias, sendo classificada como estrutural, quando há uma alteração na sequência
de aminoácidos de uma cadeia de globina, o que modifica as propriedades fisiológicas da
hemoglobina mutante e leva a típicas anormalidades clínicas (FAUCI, 2009).
Ocorre por uma mutação no 6º códon do gene da cadeia β da hemoglobina A, em que
uma única base nitrogenada adenina (CAG) é trocada por timina (CTG), sendo produzido o
aminoácido valina ao invés do ácido glutâmico (ZAGO, 2004; GLADWIN, 2008; INATI,
2008). Com isso, há a transformação da hemoglobina A (HbA) em hemoglobina S (HbS). A
anemia falciforme ocorre quando há homozigose da HbS, ou seja, o indivíduo recebe dos
pais, com AF ou traço falciforme (presença de apenas um alelo mutado), o par de genes
mutados (MOREIRA, 2007; KIEGLIMAN, 2009)
Já a Doença Falciforme (DF) engloba não só os indivíduos que apresentam AF, mas
também os que apresentam, além da mutação falciforme em um dos genes da cadeia β
globina, mutação de outro tipo na outra cadeia, como as hemoglobinas HbC, HbD, Hb β-
talassêmica. A porcentegem de HbS na AF é em torno de 90% do total, enquanto que na DF se
aproxima dos 50% (KIEGLIMAN, 2009).
A grande diferença entre as hemoglobinas A e S está nas propriedades físico-
químicas das mesmas em um meio concentrado e após desoxigenação da molécula. A HbS se
agrega em grandes polímeros quando desoxigenada in vitro sob condições bastante
semelhantes às fisiológicas, tornando-se relativamente insolúveis. Vários outros fatores, além
da desoxigenação, influenciam na polimerização da HbS como o pH, concentração de HbS,
concentração de hemoglobinas normais, temperatura e pressão (ZAGO, 2004).
A polimerização da HbS é o evento principal na patogenia da AF, o que resulta na
alteração da forma da hemácia (falcização) e diminuição da sua deformabilidade (ZAGO,
2004).
É como consequência a esse fenômeno que ocorre todo o quadro clínico da doença,
visto que com a forma de foice e com perda de flexibilidade haverá maior dificuldade para a
célula atravessar os pequenos capilares sanguíneos, levando a vaso-oclusão e lesão tecidual.
10
No início, esse processo é reversível, havendo despolimerização após a reoxigenação da
molécula (ZAGO, 2004; FAUCI, 2009). No entanto, com a repetição desse processo, os
eritrócitos passam a apresentar lesões na membrana que causam desidratação celular e
impedem a retomada da sua forma normal, mantendo-as falcizadas mesmo após a
reoxigenação (BUNN, 1997).
A deformidade permanente somada à rigidez assumida pelo eritrócito justificam a
diminuição da sua meia-vida que gira em torno de 16 a 20 dias, quando comparadas aos 120
dias de uma hemácia normal (ANVISA, 2008; NAOUM, 2004). Além disso, contribuem
significativamente para a ocorrência da hemólise por destruição eritrocitária no baço dos
pacientes (ZAGO, 2004).
Porém, as principais manifestações clínicas do paciente com AF não advêm da
anemia e sim da isquemia tecidual, dor aguda e lesão gradual dos órgãos-alvo, decorrentes das
crises vaso-oclusivas (FAUCI, 2009). Sabe-se hoje que a AF é uma doença inflamatória, que
estimula um aumento na ativação endotelial e culmina com sua disfunção devido a atuação de
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio que estão com suas produções aumentadas,
facilitando a adesão celular e consequentemente às crises vaso-oclusivas (KAUL, 2006; CHO,
2010; RUSANOVA, 2010).
Os pacientes portadores de AF evoluem praticamente assintomáticos mesmo com a
anemia persistente, mantendo uma hemoglobina basal em torno de 8g/dl. Isso acontece devido
a uma perda gradual de afinidade da HbS pelo oxigênio, o que “facilita” a disponibilização de
quantidade adequada de oxigênio aos tecidos pela hemoglobina não mutante (ZAGO, 2004).
O quadro clínico é heterogêneo e depende de fatores genéticos e adquiridos
(WEATHERALL, 2000). Os fatores adquiridos são a condição sócioeconômica, variações na
qualidade de alimentação, prevenção de infecção e assistência médica (ZAGO, 2007).
Segundo estudo de Félix et al. (2010), a influência de fatores raciais, culturais e
sócioeconômicos se faz presente, de maneira significativa, nos pacientes com anemia
falciforme.
Fazem parte dos fatores genéticos, dentre outros, as variações dos níveis de
hemoglobina fetal (HbF) e a coexiestência de outras hemoglobinopatias. A HbF é produzida
por genes da cadeia de globina gama e está presente em um número restrito de eritrócitos,
determinado geneticamente e denominados células F. Nos pacientes com AF, tais células têm
11
distribuição de hemoglobina F e S de 20% e 80%, respectivamente. As demais contêm apenas
HbS (FIGUEIREDO, 2007). Vários agentes indutores da síntese de HbF, como hidroxiuréia,
eritropoentina e butirato foram estudados e utilizados no tratamento da AF (STEINBERG,
2001; STUART, 2004), já que o aumento no nível da HbF está associado à diminuição da
morbimortalidade da doença (STEINBERG, 2003).
O diagnóstico laboratorial da anemia falciforme é feito pela comprovação da
hemoglobinopatia através da eletroforese de hemoglobinas. Deve ser realizado em todos os
recém-nascidos, através de testes neonatais (“testes do pezinho”) utilizados também para a
detecção de outras doenças como fenilcetonúria, hipotireoidismo congênito e fibrose cística
(ZAGO, 2004).
2 EPIDEMIOLOGIA
A anemia falciforme é uma das doenças genéticas mais comuns no Brasil
(CANÇADO, 2007a) e no mundo (CEHMOB, 2005). Acomete em maior número os
indivíduos afrodescendentes (GUIMARÃES, 2009). É particularmente frequente em regiões
onde a malária é endêmica, por conta de uma vantagem de sobrevida seletiva devido ao não
desenvolvimento do parasita em eritrócitos falcizados por encontrar um ambiente menos
favorável (SWITZER, 2006).
São 330000 nascidos vivos por ano com hemoglobinopatias no mundo, sendo que
dessas, 273900 possuem doença falciforme (MODELL, 2008). Dentre as hemoglobinopatias
estruturais, a AF é a mais comum. Ocorre em heterozigose em 8% dos norte-americanos
negros e em 0,25% em homozigose (SWITZER, 2006). É a doença genética mais identificada
através do programa de triagem de recém-nascidos dos EUA, ocorrendo em 1 a cada 2.647
nascidos vivos (ALONSO, 2004)
Foi introduzida no Brasil através da imigração forçada de escravos africanos que
portavam a mutação, entre 1550 e 1850. Com a abolição, os escravos migraram,
principalmente do Nordeste e de Minas Gerais para todo o país, tendo a dispersão da doença
sido favorecida através da miscigenação, com o traço falcêmico e a doença acometendo
brancos e não-brancos (RUIZ, 2007; CEHMOB, 2005; ZAGO, 2004).
É a doença hereditária monogênica mais comum no Brasil (BARBOSA, 2010;
OLIVEIRA, 2000). São aproximadamente dois milhões de portadores do gene mutante, sendo
12
que desses, em torno de oito mil são portadores da anemia falciforme, com uma incidência de
700 a 1000 novos casos diagnosticados por ano (YANAGUIZAWA, 2008).
A estimativa do Ministério da Saúde, através do Programa Nacional de Triagem
Neonatal (PNTN), é de que nascem cerca de 3.500 crianças por ano com doença falciforme e
200.000 com o traço falcêmico (ANVISA, 2008) A prevalência é maior nos estados do Norte
e Nordeste. A prevalência de pacientes heterozigotos nessas regiões é de 4% a 10%,
respectivamente, enquanto que na região Sul é de 2% a 3%. (CANÇADO, 2007a). A
sobrevida é baixa, havendo letalidade em torno de 80% após a terceira década de vida
(LOUREIRO, 2008). Nas crianças, é aproximadamente 25%, sendo que as principais causas
são infecciosas por germes encapsulados e por crise hemolítica aguda por sequestro esplênico
(DINIZ, 2009).
Em Sergipe, na sua capital, o traço falciforme foi detectado em 4,5% dos nascidos
vivos no ano de 2007 (FERREIRA, 2009).
3 FISIOPATOLOGIA
Por uma mutação pontual no 6º códon do gene da cadeia β globina, ocorre uma troca
entre dois aminoácidos, ácido glutâmico pela valina, e, com isso, produção de hemoglobina S
(HbS), que, quando em homozigose, manifesta-se como anemia falciforme (BONINI-
DOMINGOS, 2006)
Após a desoxigenação, os eritrócitos que contém a HbS entram em processo de
falcização devido à organização em feixes poliméricos da hemoglobina mutante, dando a
célula uma forma alongada e rígida, conhecida por hemácia em foice (GALIZA, 2003;
ZAGO, 2007).
Tal polimerização da hemácia, evento fundamental envolvido na patogenia da
anemia falciforme, é a responsável pela modificação da forma (falcização) e diminuição da
deformabilidade da célula (ZAGO, 2004). É facilitada pela incapacidade da célula de manter
sua hidratação e influenciada pela concentração de hemoglobina corpuscular média (CHCM)
(FIGUEIREDO, 2007; ZAGO, 2007). Como consequência, ocorre a vaso-oclusão, principal
responsável pela grande parte dos sinais e sintomas presentes no quadro clínico dos
portadores da doença, como as crises álgicas, sequestro esplênico, priapismo, úlcera de
13
membros inferiores, síndrome torácica aguda (STA), necrose asséptica da cabeça do fêmur,
acidente vascular encefálico (AVE), dentre outros (GALIZA, 2003).
Após vários episódios de polimerização e despolimerização, o eritrócito pode perder
a capacidade de retornar a sua forma discóide bicôncava normal, passando a assumir
irreversivelmente a forma de foice, mesmo após a reoxigenação da molécula de hemoglobina
mutada (HbS) (FELIX, 2010). Passa também a apresentar aumento na sua viscosidade e a
expressar em sua membrana moléculas de adesão celular, o que precipita as crises oclusivas
devido à maior aderência destas ao endotélio vascular (FAUCI, 2009). Ainda como
consequência a essa maior expressão de moléculas de adesão, há importante ativação
inflamatória, coagulação, hipóxia e isquemia, com lesão tecidual, além de diminuição do
tempo de vida da célula sanguínea (ZAGO, 2004; CANÇADO, 2007b).
A destruição prematura dos eritrócitos ocorre no baço, devido a mudança de forma
da célula e da sua menor flexibilidade. Enquanto a hemácia normal tem tempo de vida
plasmático em torno de 120 dias, a célula falcizada vive menos de 20% desse tempo. Esse
fenômeno, também conhecido como sequestro esplênico, é o responsável pela anemia
hemolítica que acompanha o paciente com anemia falciforme (NAOUM, 2004; FAUCI,
2009). No pulmão, por exemplo, essa hemólise causa hipertensão, por conta do aumento do
tônus vascular (PLATT, 2008).
Atualmente, novos estudos têm demonstrado que a AF é uma doença com um
componente inflamatório importante. Ocorre um desequilíbrio entre a produção de fatores
antioxidantes e espécies reativas de oxigênio (ERO), devido a maior desoxigenação da HbS
(1,7 vezes maior) quando comparada a hemácias normais (NUR, KONCIC, 2011). As ERO,
em excesso, levam a efeitos prejudiciais, como a peroxidação da membrana das células, o que
resulta em uma maior ativação endotelial e facilita, ainda mais, a adesão celular (KAUL,
BARREIROS, 2006; CHO, RUSANOVA, 2010). Além disso, há diminuição na produção de
óxido nítrico, com consequente vasoconstricção, o que contribui ainda mais para a vaso-
oclusão (FIGUEIREDO, 2007; ZAGO, 2007)
Henneberg et al (2013) demonstraram em estudo recente que o uso de agentes
antioxidantes flavonóides, em associação com a hidroxiuréia, agente indutor da síntese de
HbF, possui efeito benéfico no curso clínico da doença.
14
As manifestações clínicas da AF são variadas. Muitos fenótipos num mesmo
paciente são possíveis com apenas uma mutação genética pontual (ZAGO, 2007). Essas
manifestações levam a um comprometimento físico, social e psicológico, causando uma
importante alteração na qualidade de vida dos portadores da doença (CEHMOB, 2005;
LOBO, 2003), sobretudo em pacientes adultos, quando comparados aos adolescentes, como
demonstram Vilela et al, em estudo realizado em Alagoas, Brasil (VILELA, 2012).
As crises vaso-oclusivas intermitentes causam diversas manifestações em diversos
sítios diferentes. A dactilite, ou síndrome mão-pé, geralmente é a primeira manifestação da
doença, ocorrendo em 50% das crianças até os dois anos de idade, cursando com um edema
simétrico ou não das mãos e/ou pés. Quando há isquemia na musculatura, ocorrem crises
álgicas agudas e intensas em qualquer parte do corpo e por período variável, hipertermia,
taquicardia e ansiedade. Os múltiplos infartos sofridos pelo baço durante a evolução da
doença trazem como consequência a autoesplenectomia, em torno dos 18 a 36 meses de idade.
Exacerbação da anemia hemolítica acontece através das crises de sequestro esplênico, comuns
no portador de AF. Necrose de papila e insuficiência renal também podem ocorrer. Aumento
da susceptibilidade à osteomielite por salmonella está presente devido à isquemia óssea, que
pode inclusive resultar em necrose asséptica do fêmur ou úmero (KLIEGMAN, 2009;
FAUCI, 2009).
AVE, geralmente hemorrágico, é comum em crianças com AF, e menos comum no
adulto. Pacientes do sexo masculino apresentam crises dolorosas penianas, o priapismo, sendo
a impotência sexual permanente uma sequela frequente. Febre, dor torácica súbita, dispnéia,
tosse e dessaturação arterial de oxigênio são sintomas e sinal, respectivamente, do quadro
conhecido como síndrome torácica aguda, que se acredita ser reflexo da falcização dos
eritrócitos dentro da vasculatura pulmonar (FAUCI, 2009).
O tratamento da AF é feito através do controle das crises agudas, com internação
hospitalar de acordo com o estado do paciente, hidratação vigorosa, analgesia importante com
a estratificação do fármaco a depender da intensidade da dor, uso de antibióticos para quadros
infecciosos e transfusão sanguínea para crises mais severas como a STA e quadros extremos
de crises álgicas. É também indicada a vacinação como profilaxia contra Haemophilus
influenzae e pneumococos, já que esses pacientes apresentam deficiência imunológica contra
estes microrganismos (FAUCI, 2009).
15
O uso da hidroxiuréia, estimulante da síntese de HbF, pode ser uma alternativa para
os pacentes que tiverem repetição de STA ou que sofrerem com mais de três crises
decorrentes de vasoclusão no período de um ano. A hidroxiuréia demonstrou ser uma
medicação que melhora a qualidade de vida do paciente com AF, diminuindo o número de
crises vasoclusivas, de hospitalização e a duração das internações, além de reduzir as taxas de
mortalidade quando comparadas as de pacientes que não fazem uso (FAUCI, 2009; PLATT,
1994).
A esplenectomia e transfusão crônica de hemácias podem ser indicadas em pacientes
que apresentem repetidamente episódios agudos e intensos de sequestro esplênico, priapismo,
AVE e STA (FAUCI, 2009; BRUNIERA, 2007).
4 TERAPIA TRANSFUSIONAL
A transfusão sanguínea no paciente com AF pode ser feita como terapia de resgate
(THURET, 2012) e, em determinadas situações, pode servir como terapia crônica, por reduzir
a viscosidade sanguínea e melhorar a sintomatologia. Dentre as indicações de transfusão
crônica estão o acidente vascular encefálico recorrente, a Síndrome Torácica Aguda, a
presença de insuficiência de múltiplos órgãos e o priapismo recorrente (ZAGO, 2004). O
regime crônico de transfusão previne novas exacerbações, oferecendo uma melhor qualidade
de vida (WAYNE, 2000). Tem aumentado nos últimos anos o número de pacientes
pediátricos que recebem esta terapia cronicamente como prevenção primária de acedente
vascular cerebral. Estima-se que cerca de 15% das crianças com AF em países desenvolvidos
recebam transfusão crõnica de hemácias com essa finalidade (ADAM, 2005; LEE, 2006).
Já a terapia transfusional simples ou de resgate tem como indicações a presença de
hemoglobina abaixo de 5g/dl associada a sinais e sintomas de anemia, angina ou insuficiência
cardíaca, insuficiência renal, hemorragia aguda, priaprismo agudo, úlcera maleolar, gravidez
complicada, sequestro esplênico ou hepático e preparo cirúrgico (ZAGO, 2004).
5 SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO
O ferro (Fe) é um elemento essencial e está presente em todas as células do corpo
humano. Fisiologicamente, 10% do ferro da dieta diária é absorvido e a mesma quantidade é
eliminada através das perdas pela superfície mucosa do trato digestivo, de modo que se
16
estabeleça um equilíbrio homeostático. A concentração corporal fisiológica deste elemento é
de cerca de 40mg/kg na mulher e 50mg/kg no homem (BRITTENHAM, 1993;
PIETRANGELO 2004; ALUSTIZA, 2007).
Participa tanto do metabolismo energético corporal, quanto do transporte de oxigênio
para todas as células. Sua ação se baseia na propriedade de captação e doação rápida de
elétrons, o que o faz participar de importantes reações desempenhadas por moléculas que
transportam oxigênio, como a hemoglobina, alternando-se nas formas férrica (Fe3+) e ferrosa
(Fe2+). Porém, essa mesma propriedade que o faz funcional, pode levar a danos teciduais
quando o Fe está em excesso, já que facilita a formação de radicais livres (OH-), a partir do
peróxido de hidrogênio (H2O2), que peroxidam lipídios de membrana, proteínas e DNA
(ANDREWS, 2000; RAGHUPATHY, 2010). Cerca de 80% do ferro corporal está ligado à
hemoglobina nas hemácias, mioglobina no músculo e a enzimas que contém ferro. No plasma,
o Fe encontra-se ligado a transferrina, proteína com função transportadora, e nos órgãos de
depósito, como o baço e principalmente o fígado, encontra-se incorporado à ferritina, proteína
de armazenamento que em condições normais está no citoplasma das células de Kuppfer do
tecido hepático, no baço e em ossos (SIEGELMAN, 1996; GOSSUIN 2004; CARNEIRO,
2005; SIRLIN, 2010).
Com a transfusão crônica de hemácias, há um aumento da oferta corporal de ferro, o
que pode levar à sobrecarga sistêmica, quando a ferritina não é mais capaz de sequestrar o Fe
em excesso e a transferrina passa a estar saturada, o que faz com que o mesmo circule em sua
forma livre. Assim, pode haver acúmulo nos tecidos corporais como o próprio fígado,
miocárdio e glândulas endócrinas, interferindo nas suas funções. Esse ferro excessivo no
interior das células, produzindo radicais livres e causando danos cada vez maiores nas
membranas e proteínas celulares, podem, a depender do grau de sobrecarga, levar a fibrose
progressiva e insuficiência orgânica (LI, 2004; ZAGO, 2004; BRITTENHAM 2003;
ANDREWS 1999; SIRLIN, 2010; RAGHUPATHY, 2010).
Esse excesso de ferro não é eliminado do corpo humano, já que este não possui
mecanismos fisiológicos compensatórios que aumentem a eliminação deste
(RAGHUPATHY, 2010).
O sistema retículo-endotelial é o que preferencialmente acumula ferro nos paciente
submetidos a transfusões sanguíneas cronicamente. Fígado, baço, medula óssea e nódulos
linfáticos fazem parte desse sistema “sequestrador” de ferro, mantendo um acúmulo seguro
17
até que sua capacidade armazenadora seja saturada. Após esta saturação, o excesso é
acumulado nos hepatócitos, parênquima pancreático, miocárdio e glândulas endócrinas
(SIEGELMAN, 1996).
O fígado é o primeiro e principal órgão afetado pela sobrecarga de ferro, havendo
registro de desenvolvimento de hepatite, fibrose hepática e cirrose. A avaliação do nível de
lesão hepática pode ser feita através da análise das transaminases (TGO e TGP), estando estas
aumentadas. O acometimento cardíaco também é comum em pacientes cronicamente
transfundidos e que não fazem quelação de ferro, podendo desenvolver miocardiopatias,
arritmias, insuficiência cardíaca e levar inclusive ao óbito (THURET, 2012; HOU 2012;
CANÇADO, 2007b).
Devido a esta toxicidade que o ferro em excesso causa em múltiplos órgãos,
principalmente no fígado e no tecido cardíaco, com acentuada morbidade e letalidade
comprovada pela literatura, é de fundamental importância que seja feito o diagnóstico da
sobrecarga, a fim de que o tratamento com quelantes de ferro, como a desferrioxamina, seja
iniciado para evitar tais complicações (CANÇADO, 2007b; HERSHKO, 1998).
6 MÉTODOS PARA AVALIAÇÃO DE SOBRECARGA DE FERRO
São três os principais métodos de estimativa de sobrecarga de ferro hepática, a
dosagem da ferritina sérica, a biópsia hepática e a ressonância magnética (RM). A ferritina é
o método menos fidedigno, já que em determinadas circunstâncias, como em estados
inflamatórios crônicos, pode estar aumentada mesmo não havendo sobrecarga, o que pode
ocorrer com certa frequência em pacientes portadores de AF. O segundo método é o
considerado padrão-ouro para tal estimativa. No entanto, é invasivo, desconfortável para o
paciente e pode trazer complicações. A RM é um método não-invasivo e de boa acurácia,
porém ainda tem custo elevado, o que talvez ainda dificulte a sua padronização como método
de escolha. (ANGELUCCI, 2000; CANÇADO, 2007a)
6.1 FERRITINA
A ferritina sérica, método indireto de dosagem de ferro hepático, é o mais barato,
mais disponível e mais facilmente reprodutível dentre os três (KOHGO, 2008), mas assim
como a transferrina, proteína transportadora do ferro, é um marcador que possui baixa
18
especificidade (ALLEN, 2008). Apesar de ser um método falho (baixa especificidade e
sensibilidade) é ainda utilizado de maneira seriada para acompanhamento de pacientes com
AF submetidos à terapia crônica transfusional. Processos inflamatórios crônicos e as próprias
crises de agudização que acometem pacientes falcêmicos podem interferir nos resultados
dessa estimativa (GOMORI, 1991; HARMATZ, 2000; KARAM, 2008; MAZZA, 1995).
Observou-se que pacientes com AF que têm dosagem de ferritina acima de 1500
ng/ml apresentam maior número de crises agudas de vasoclusão, além de maior taxa de
mortalidade (BALLAS, 2001).
6.2 RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Não-invasiva e praticamente isenta de complicações, a RM, apesar de ter seus
princípios demonstrados há mais de 25 anos (STARK, 1983), só recentemente vem sendo
utilizado na prática clínica com esta finalidade.
A RM é comprovadamente um método útil para estimativa da SHF, podendo
inclusive substituir a biópsia hepática, principalmente em pacientes que possuam
contraindicação absoluta a esta última, devendo ser realizada quando disponível. Tem sido
descrito como um excelente método não só para a avaliação de sobrecarga hepática, mas
também de outros órgãos como o coração e glândulas endócrinas (ALÚSTIZA, 2004;
JENSEN, 2004; SCHEIN, 2008; SPARACIA, 2000, VOSKARIDOU, 2004). Bourbon-Filho
et al. demonstrou, em estudo comparativo entre ferritina sérica e RM, que há correlação
estatisticamente significante entre os dois métodos na estimativa da sobrecarga hepática de
ferro, havendo diminuição do sinal a medida que os valores de ferritina aumentam,
principalmente para valores acima de 1000ng/ml (BOURBON-FILHO, 2011).
Apesar disso, é um método ainda caro, sendo este um dos prováveis entraves para a
sua consolidação, estando ainda em processo de validação e padronização (CANÇADO,
2007b; OOI, 2004).
A quantificação da concentração de ferro nos tecidos é feita indiretamente pela RM
ao detectar o efeito paramagnético produzido pelo ferro armazenado sobre os prótons da
molécula de água. Esse efeito é avaliado pelo cálculo dos tempos de relaxamento T1 e T2.
Ambos os tempos T1 e T2 dos prótons de água são encurtados na presença de partículas
paramagnéticas (JENSEN, 2004). Algumas das técnicas desenvolvidas, na tentativa de
19
estimar o grau de sobrecarga férrica tecidual, foram a susceptometria biomagnética (BMS), a
relaxometria e a razão de intensidade de sinal (RIS), sem a administração de meio de
contraste. A BMS limita-se a avaliação de fígado e baço, enquanto que as demais técnicas
podem avaliar o ferro em qualquer órgão (CARNEIRO, 2004).
A medida da BMS é feita com a aplicação de um campo magnético alternado e
homogêneo da ordem de 100 μT na região hepática, com a mensuração simultânea da
magnetização dos tecidos. Os tecidos biológicos e a água são diamagnéticos (fracamente
repelidos por ímã natural), enquanto o ferro depositado é paramagnético (fracamente atraído
por ímã natural). Materiais ferromagnéticos (níquel, cobalto) são fortemente atraídos por
ímãs, mas não existem naturalmente no corpo humano. A amplitude da magnetização no
tecido hepático com sobrecarga de ferro é da ordem de 500 vezes maior que a magnetização
no tecido com concentração normal, e a intensidade destas magnetizações é da ordem de 107
vezes menor que a intensidade do campo aplicado. Portanto, sua medida só é possível com
uso de detectores magnéticos ultrassensíveis denominados SQUID (Superconducting
Quantum Interference Device). Apesar de ser o método mais preciso e de maior acurácia, é
muito caro e disponível em poucas instituições no mundo, geralmente para fins de pesquisa
(CARNEIRO, 2004; JENSEN, 2004; RAGHUPATHY, 2010).
A relaxometria cria mapas coloridos indicativos da presença de ferro baseados na
constante R2 (o inverso de T2, ou 1/T2), superpostos às imagens anatômicas convencionais
(CARNEIRO, 2006). Entretanto, apresenta restrições no cálculo de grandes concentrações de
ferro e, comparada com RIS, possui menor correlação com o conteúdo de ferro hepático
determinado por biópsia (GANDON, 1994; JENSEN, 2004).
RIS é a técnica que tem sido mais utilizada na maioria dos centros; é obtida pela divisão
do T2* médio do fígado pelo T2* médio de um tecido de referência, geralmente a musculatura
paravertebral, permitindo a estimativa da concentração hepática de ferro através de fórmula
específica. O T2* médio é calculado a partir de duas a três medidas de intensidade de sinal em
pequenas regiões do fígado e do músculo selecionadas pelo radiologista. É um método mais
simples, mais disponível que a BMS e sem as limitações da relaxometria, e tem-se mostrado uma
ferramenta promissora, com resultados satisfatórios na literatura (ALÚSTIZA, 2004;
BONKOVSKY, 1999; JENSEN, 2004; OOI, 2004).
20
6.3 BIÓPSIA HEPÁTICA
A análise química de fragmento obtido por biópsia é considerado método padrão-
ouro. No entanto, é invasiva e possui riscos inerentes ao procedimento como perfuração de
outros órgãos, infecção e hemorragias (GÜRKAN, 2005). Pode ser realizada de maneira
qualitativa, baseado na coloração do ferro pelo azul da Prússia (método de Perls),
permitindo avaliar grosseiramente o depósito de ferro tecidual. A graduação tem sido
amplamente realizada pelo método de Scheuer devido a sua simplicidade e facilidade de
aplicação; tendo um escore que varia de 0 a 4, sendo 0 considerado ausência, 1
considerado discreto e 2, 3 e 4 indicando aumento dos depósitos de ferro (DEUGNIER,
2007).
A análise quantitativa também pode ser realizada. É feita através da determinação
bioquímica da concentração hepática de ferro por colorimetria ou espectrofotometria de
absorção atômica. É um método que apresenta maiores especificidade e sensibil idade, mas
não está tão disponível devido ao custo elevado (CANÇADO, 2007a; HAMARTZ, 2000).
É esperado que a concentração hepática de ferro em indivíduos sem sobrecarga esteja
entre10µmol/g e 36µmol/g; com sobrecarga leve, até 150µmol/g, com sobrecarga
moderada entre 150µmol/g e 300µmol/g e com sobrecarga alta, acima de 300µmol/g
(DEUGNIER, 2007).
A biópsia hepática está indicada em pacientes portadores de AF com dosagem de
ferritina sérica acima de 1000 μg/L (ALÚSTIZA, 2004; BONKOVSKY, 1999), desde que
estejam estáveis sem crises agudas inerentes à sua afecção, e que não apresentem
coagulopatias. É prudente que o paciente seja internado no dia anterior ao procedimento e
que sejam realizados exames laboratoriais com hemograma e coagulograma para assegurar
a condição favorável para realização da biópsia. O procedimento é feito no centro
cirúrgico e sob anestesia. Os fragmentos retirados são conservados em solução de formol,
com posterior inclusão em parafina e análise histopatológica (HAMARTZ, 2000;
BONKOVSKY, 1999).
Há o risco ainda de comprometimento do resultado, seja por amostra insuficiente
ou por distribuição heterogênea de ferro no parênquima hepático, sobretudo em pacientes
com fibrose ou cirrose hepática (ANDERSON, 2001; BRITTENHAM, 2003;
ANGELUCCI, 2000).
21
Devido aos riscos inerentes ao método padrão-ouro, BAF, às suas possíveis
complicações e ao incômodo que traz ao paciente, dificultando a avaliação seriada do mesmo,
é importante a realização de estudos que comprovem a acurácia de métodos não invasivos,
como a RM.
22
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II NORMAS PARA PUBLICAÇÃO
ISSN 1516-8484 versão impressa
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promover o desenvolvimento científico da Hematologia e Hemoterapia e áreas afins. Todos
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Todos os manuscritos para serem avaliados obrigatoriamente deverão enviar a seguinte
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Conflito de interesses: devem ser mencionadas as situações que podem influenciar de
forma inadequada o desenvolvimento ou as conclusões do trabalho tais como a
participação societária nas empresas produtoras das drogas ou dos equipamentos
citados ou utilizados no trabalho, assim como em concorrentes da mesma. São também
28
consideradas fontes de conflito os auxílios recebidos, as consultorias, as relações de
subordinação no trabalho, etc.
Aprovação do estudo por um Comitê de Ética em Pesquisa reconhecido pelo Comitê
Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP);
Artigo que trate de pesquisa clínica com seres humanos deve incluir na seção
Métodos, declaração de que os sujeitos do estudo assinaram o termo de consentimento
livre e informado. Os autores devem informar, também, que a pesquisa foi conduzida
de acordo com a Declaração de Helsinque revisada em 2008;
No caso de trabalhos envolvendo experimentação animal, os autores devem indicar na
seção Métodos que foram seguidas as normas contidas no CIOMS (Council for
International Organization of Medical Sciences) Ethical Code for Animal
Experimentation (WHO Chronicle 1985; 39(2):51-6) e os preceitos do Colégio
Brasileiro de Experimentação Animal - COBEA (www.cobea.org.br). Deverão
completar a “Declaração dos Direitos do Homem e Animal”.
Todos os ensaios controlados aleatórios (randomized controlled trials) e clínicos
(clinical trials) submetidos à publicação devem ter o registro em uma base de dados de
ensaios clínicos. Essa é uma orientação da Plataforma Internacional para Registros de
Ensaios Clínicos (ICTRP) da Organização Mundial da Saúde (OMS), e do
International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). As instruções para o
registro estão disponíveis no endereço eletrônico do ICMJE
(http://www.icmje.org/clin_trialup.htm) e o registro pode ser feito na base de dados de
ensaios clínicos da National Library of Medicine, disponível em
http://clinicaltrials.gov/ct/gui.
Requisitos técnicos
1. Identificação do artigo: a) título do artigo, em português e em inglês, que deverá ser
conciso, porém informativo; b) nome completo de cada autor, sem abreviações, afiliação
institucional (nome completo da instituição que está afiliado); c) indicação do departamento e
nome oficial da Instituição ao qual o trabalho deve ser atribuído; d) nome, endereço, telefone
e e-mail do autor correspondente; e) fontes de auxilio à pesquisa.
2. Resumo e Abstract: resumo em português e abstract em inglês, de não mais que 250
palavras. Para os artigos originais, os mesmos devem ser estruturados, destacando o(s)
objetivo(s) do estudo, método(s), resultado(s) e a(s) conclusão (ões). Para as demais
categorias de artigos, o resumo não necessita ser estruturado, porém deve conter as
informações importantes para reconhecimento do valor do trabalho. Especificar cinco
descritores, em português e em inglês, que definam o assunto do trabalho. Os descritores
deverão ser baseados no DeCS (Descritores em Ciências da Saúde) publicado pela BIREME,
traduzidos do MeSH (Medical Subject Headings) da National Library of Medicine e
disponível no endereço eletrônico: http://decs.bvs.br. Ensaios Clínicos: ao final do resumo
indicar o número de registro onde o trabalho está cadastrado.
3. Texto: a) Artigo Original: devem conter: Introdução, Objetivo(s), Método(s),
Resultado(s), Discussão, Conclusão (ões) e Referências. O trabalho deverá ter no máximo
4.000 palavras (incluindo as referências), autores até seis, tabelas, ilustrações e fotos até sete e
conter até 30 referências; b) Artigo Especial: devem ter a mesma estrutura dos artigos
originais, porém poderão ser submetidos somente a convite ou inclusão nesta categoria após
análise do editor; c) Artigo de Revisão: revisões narrativas abordando tema de importância
para a área. Deverá ter até 5.000 palavras (incluindo as referências), tabelas, ilustrações e
29
fotos até o número de sete e no máximo 60 referências; d) Artigo de Atualização: sobre um
tema, um método, um tratamento, etc., devendo conter um breve histórico do tema, seu estado
atual de conhecimento e as razões do trabalho, métodos de estudo (fontes de consulta,
critérios de seleção), hipóteses, linhas de estudo, etc. Critérios idênticos ao artigo de revisão;
e) Relato de Caso: deve conter: Introdução, com breve revisão da literatura, relato do caso, os
resultados importantes para o diagnóstico, evolução, discussão, conclusão e referências.
Deverá ter no máximo 1.800 palavras, tabelas, ilustrações e fotos até o número de duas,
autores até quatro com 10 referências; f) Carta ao Editor: máximo de 1000 palavras
(incluindo referências), com três autores, contendo no máximo duas ilustrações; g) Imagem
em Hematologia Clínica: máximo de 100 palavras, uma ou duas imagens no máximo, até
três autores e três citações em referências; h) Comentário Científico: esta contribuição só
será aceita por convite do Editor, que orientará a forma de envio do manuscrito.
4. Agradecimentos: devem ser dirigidas a colaboradores que mereçam reconhecimento, mas
que não justificam suas inclusões como autores, como apoio financeiro ou auxílio técnico,
recebidos na elaboração do trabalho.
5. Referências: em todas as categorias de artigos, as referências citadas devem ser numéricas
e inseridas segundo a ordem de entrada no texto. A apresentação deverá estar baseada no
formato proposto pelo International Committee of Medical Journal Editors "Uniform
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conforme exemplos abaixo: os títulos de periódicos deverão ser abreviados de acordo com o
estilo apresentado pela List of Journals Indexed in Index Medicus da National Library of
Medicine (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez). Cite todos os autores, se houver até seis
e após o sexto acrescente a expressão et al.
Exemplos de referências:
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progenitor cell products: a single-institution series of culture-positive rates and successful
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Livros: Walker HK, Hall WD, Hurst JW, editors. Clinical methods. The history, physical, and
laboratory examinations. 3rd ed. [Internet]. Boston: Butterworths; 1990. [cited 2010 Jun 10].
Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=cm
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31
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Ao Editor Milton Artur Ruiz
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Brasil
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15090-470
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32
III ARTIGO ORIGINAL
Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia
Trabalhos Originais
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) COMPARADA À BIÓPSIA POR AGULHA
FINA (BAF) PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO EM
JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI) COMPARED TO FINE NEEDLE BIOPSY
(BAF) FOR ESTIMATION OF HEPATIC IRON OVERLOAD IN YOUNG PATIENTS
WITH SICKLE CELL ANEMIA
Autores: Wlisses Ramon Oliveira¹, Thiago de Oliveira Ferrão², Alex Vianey Callado França³,
Hugo Leite de Farias Britto4, Rosana Cipolotti
5
Hospital Universitário, Universidade Federal de Sergipe (UFS)
1. Graduando em Medicina, UFS
2. Médico Radiologista, Mestre em Ciências da Saúde; professor-assitente do Departamento
de Medicina, UFS
3. Médico Hepatologista, Doutor em Medicina; professor livre-docente do Departamento de
Medicina, UFS
4. Médico Patologista, Doutor em Medicina; professor livre-docente do Departamento de
Medicina, UFS
5. Médica Hematologista Pediátrica, Doutora em Medicina; professora adjunta do
Departamento de Medicina, UFS.
Endereço para correspondência: [email protected]
Wlisses Ramon Oliveira
Rua José Alves das Neves, nº 37, bairro Luzia, CEP: 49045-380, Aracaju-SE
Telefone: (79) 9151-8025
33
RESUMO
Objetivos: Comparar o resultado da estimativa de sobrecarga de ferro hepático através de
ressonância magnética (RM) com aquele obtido através exame anatomopatológico de
fragmento de tecido hepático em pacientes jovens portadores de anemia falciforme (AF).
Métodos: Foram estudados 25 indivíduos jovens portadores de AF, os quais foram
submetidos a dosagem por quimioluminescência de ferritina sérica (F), RM e biópsia por
agulha fina (BAF) do fígado. RM: foram realizadas cinco sequências gradiente-eco e uma
spin-eco. A intensidade de sinal foi obtida em cada sequência pelas médias das regiões de
interesse no fígado e musculatura paravertebral para obter a razão da intensidade de sinal
(RIS) fígado/músculo. A partir da RIS foi obtida a concentração hepática estimada de ferro
(CHEF) pela fórmula: e[5,808 – (0,877 × T2*) – (1,518 × PI)], onde T2* é a RIS na sequência
com tempo de eco (TE) de 14 ms e PI é a RIS da sequência com ponderação intermediária.
BAF: a avaliação da deposição de ferro hepática foi semiquantitativa, realizada de acordo
com os critérios estabelecidos por Scheuer e colaboradores, que estabelece categorias
crescentes de ferro depositado (0 a 4). As variáveis contínuas foram comparadas pelo teste
ANOVA. As correlações entre os resultados obtidos por cada método foram avaliadas pelo
coeficiente de correlação de Pearson (r). Resultados: Observou-se diferença estatisticamente
significativa entre os valores de CHEF e as categorias de intensidade de deposição de ferro
(p=0,004), bem como forte correlação positiva entre estas e os valores da CHEF (r=0,75).
Conclusão: RM demonstrou ser um método correlacionável aos resultados obtidos por biópsia
hepática por BAF na determinação semiquantitativa de sobrecarga de ferro hepático, podendo
ser uma alternativa eficiente e segura para portadores de AF.
Descritores: anemia falciforme, ressonância magnética, biópsia hepática, ferro.
34
ABSTRACT
Objectives: To compare the results of the estimation of hepatic iron overload using magnetic
resonance imaging (MRI) with that obtained by pathological examination of a fragment of
liver tissue in young patients with sickle cell anemia (SCA). Methods: We studied 25 young
subjects with SCA, which were assayed in serum ferritin by chemiluminescence (F), MRI and
needle biopsy (BAF) of the liver. RM: There were five gradient-echo sequences and a spin-
echo. Signal intensity was obtained in each sequence by means of regions of interest in liver
and paravertebral muscles to obtain the ratio of intensity of signal (RIS) liver/muscle. The
RIS was obtained from the estimated hepatic iron concentration (CHEF) by the formula: e
[5.808 - (0.877 × T2 *) - (1,518 × PI)], where T2 * is the RIS in sequence with echo time
(TE) of 14 ms and PI is the RIS sequence with intermediate weighting. BAF: assessment of
hepatic iron deposition was semiquantitative, performed according to the criteria established
by Scheuer and employees, establishing categories increasing iron deposited (0-4).
Continuous variables were compared using ANOVA. The correlations between the results
obtained by each method were evaluated by Pearson correlation coefficient (r). Results:
There was a statistically significant difference between the values of CHEF and intensity
categories iron deposition (p = 0.004), as well as a strong positive correlation between these
values and the CHEF (r = 0.75). Conclusion: MRI has proven to be a method correlated to
the results obtained by liver biopsy by BAF in semi-quantitative determination of hepatic iron
overload, may be an effective and safe for patients with AF. Descriptors: sickle cell anemia,
MRI, liver biopsy, iron.
35
RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) COMPARADA À BIÓPSIA POR AGULHA
FINA (BAF) PARA ESTIMATIVA DE SOBRECARGA HEPÁTICA DE FERRO EM
JOVENS PORTADORES DE ANEMIA FALCIFORME
MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI) COMPARED TO FINE NEEDLE BIOPSY
(BAF) FOR ESTIMATION OF HEPATIC IRON OVERLOAD IN YOUNG PATIENTS
WITH SICKLE CELL ANEMIA
INTRODUÇÃO
Anemias hemolíticas, entre as quais a Anemia Falciforme (AF), podem cursar com
hemossiderose secundária, seja pelo acúmulo do ferro liberado das células lisadas, ou em
conseqüência de repetidas transfusões de hemácias. O acúmulo de ferro em vísceras
parenquimatosas pode acarretar, em longo prazo, comprometimento funcional, assim como
pode indicar hemossiderose de outros órgãos, como coração, pulmões e glândulas endócrinas.
O fígado é o primeiro e principal órgão afetado, podendo ser acometido ao ponto de sofrer
fibrose e desenvolver um quadro de cirrose. Dessa forma, o diagnóstico e tratamento
adequados são fundamentais, especialmente para pacientes dependentes de transfusão crônica
de hemácias1-4
.
Nas complicações agudas da AF, transfusões de hemácias (TH) são frequentemente
utilizadas, pois as opções terapêuticas para esses pacientes são limitadas 5,6
. Cerca de 20% a
30% dos pacientes com doença falciforme são submetidos à TH crônica7. Esses pacientes
apresentam melhora do curso da doença, reduzindo o número de internações, crises
vasooclusivas e síndrome torácica aguda. Todavia, esse regime de TH tem como
consequência o desenvolvimento de sobrecarga de ferro após a administração de 10 a 20
unidades de concentrados de hemácias7. O número de crianças com AF que recebe por longo
prazo TH crônica tem aumentado, principalmente em razão da sua utilização na prevenção
primária de acidente vascular cerebral, o que abrange aproximadamente 15% da população
pediátrica 8,9
.
Classicamente, a avaliação de ferro hepático é realizada por biópsia por agulha fina
(BAF). Esse procedimento acarreta complicações em 0,5% dos casos10
, além de inviabilizar a
realização de exames seriados em intervalos relativamente curtos11
. Além disso, é um
procedimento invasivo com risco significativo de sangramento para pacientes com
comprometimento da hemostasia1-4
. Há também o risco de perfuração de outros órgãos
abdominais, infecções e extravasamento de bile 12,13
. O desconforto e os riscos ocasionados
por esse procedimento impulsionaram recentemente pesquisas sobre métodos não invasivos
para avaliar a sobrecarga hepática de ferro, como a ressonância magnética (RM)14
.
A avaliação da sobrecarga de ferro por RM é baseada nas propriedades
paramagnéticas do ferro 15,16
. Com a sobrecarga, a intensidade do sinal do fígado à RM
diminui, sendo possível então detectar depósito17
. Além disso, a técnica é considerada
reprodutível 18,19
.
36
Assim, o presente estudo objetivou comparar os resultados obtidos pela RM em
relação ao padrão-ouro, a análise histopatológica de fragmento hepático obtido por BAF para
avaliação de sobrecarga hepática de ferro em pacientes jovens portadores de AF, bem como
descrever sua frequência e intensidade.
MÉTODO
Foi realizado um estudo transversal envolvendo pacientes acompanhados em serviço
universitário de referência na região nordeste do Brasil. Foram incluídos pacientes portadores
de AF (padrão SS) comprovada por eletroforese de hemoglobina que fazem acompanhamento
regular, com idade igual ou superior a cinco anos e até 25 anos, admitidos sequencialmente.
Foram considerados elegíveis pacientes com nível sérico de ferritina superior que 1000
ng/mL.
O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Envolvendo Seres Humanos
da instituição do estudo (protocolo CAE 0013.0.107.000-09), e os consentimentos dos
pacientes ou pais/responsáveis foram expressos pela assinatura do Termo de Consentimento
Livre e Esclarecido (TCLE).
Os pacientes foram então submetidos a RM do abdome superior e biópsia do fígado
para obtenção de material para análise da concentração de ferro tecidual. As RM precederam
as biópsias, com intervalo máximo de um mês entre ambas, para reduzir a possibilidade de
haver TH nesse período. Caso houvesse, o paciente seria excluído do estudo.
A técnica para realização da RM consistiu de cinco sequências gradiente eco (GRE)
nas ponderações T1, intermediária e T2*, adquiridas em apneia, com 20 cortes cada, e uma
sequência turbo spin eco (TSE) trigger ponderada em T2, sincronizada com os movimentos
respiratórios, com 35 cortes. As imagens foram obtidas no plano axial.
Todas as imagens foram interpretadas por dois avaliadores independentemente, ambos
radiologistas experientes. Os casos discordantes foram arbitrados por um terceiro radiologista.
As imagens foram avaliadas através de um recurso do equipamento denominado ROI (region
of interest), definido pelo operador, utilizado para medida da intensidade de sinal dos tecidos.
Os ROI, com área mínima de 1cm², foram posicionados em três regiões do lobo hepático
direito (onde as biópsias são comumente realizadas) e em duas regiões da musculatura
paravertebral, uma à direita e outra a esquerda, numa mesma imagem, distantes das bases
pulmonares, de vasos hepáticos e de áreas heterogêneas, de modo a evitar artefatos. Foram
obtidas a média aritmética das três medidas hepáticas e a média das duas medidas musculares
e calculada a razão entre as médias, denominada razão de intensidade de sinal (RIS). Cada
observador fez separadamente sua medida de RIS, e em seguida foi obtida a média aritmética
das duas medidas. A RIS foi utilizada, ao invés da intensidade de sinal isolada do tecido
hepático, porque a RIS considera a queda usual da intensidade de sinal que ocorre
normalmente à medida que o tempo de eco se prolonga, e pela necessidade de um tecido de
referência, a musculatura paravertebral, que usualmente não sofre deposição de ferro.
A partir da RIS pode ser obtida a concentração hepática estimada de ferro (CHEF),
através da fórmula: CHEF = e[5,808 – (0,877 x T2*) – (1,518 x PI)], onde T2* é a RIS obtida
na sequência com tempo de eco (TE) de 14ms e PI é a RIS da sequência com ponderação
intermediária. Estudo anterior17
indica que essa fórmula mostra excelente correlação entre
37
RIS e concentração hepática de ferro medida em tecido hepático obtido por BAF (r = 0,937).
A CHEF assim calculada foi comparada com a avaliação histológica do material obtido por
BAF.
Existe indicação formal17
para realização de biópsia hepática em pacientes com níveis
séricos de ferritina persistentemente superiores a 1000 ng/mL. Em função disso, os pacientes
foram submetidos a BAF de fígado, tendo como base os protocolos descritos por Bonkovsky
(1999)20
e Alústiza (2004)17
. Cada paciente era internado na véspera do procedimento,
avaliado clinicamente e submetido a testes de coagulação sanguínea. Plaquetometria superior
a 50.000/dL de sangue e international normalized ratio (INR) do tempo de protrombina
inferior a 1,7 foram requisitos mínimos para realização da biópsia.
Os fragmentos obtidos foram fixados em solução de formaldeído a 10% e enviados
para estudo anatomopatológico no serviço de Patologia da instituição do estudo. A avaliação
histológica semiquantitativa da deposição de ferro hepático foi realizada de acordo com os
critérios estabelecidos por Scheuer e colaboradores21
a qual foi realizada por dois patologistas
independentes, seguida de avaliação da concordância interobservador pelo teste Kappa (κ). Os
resultados histopatológicos foram posteriormente agrupados em duas categorias: A
(sobrecarga inexistente ou mínima), que abrange as classes Scheuer 0 (sem sobrecarga) e 1
(sobrecarga leve) e B (sobrecarga moderada a muito intensa), que abrange as categorias
Scheuer 2 (sobrecarga moderada, 3 (sobrecarga intensa) ou 4 (sobrecarga muito intensa).
As correlações entre CHEF e classificação de Scheuer foram avaliadas pelo
coeficiente de correlação de Pearson (r), com intervalo de confiança de 95%. Para avaliar a
acurácia da RM como teste diagnóstico frente a um padrão-ouro foi traçada a curva ROC,
com a determinação do melhor ponto de corte, sensibilidade, especificidade e valor preditivo
positivo e negativo.
RESULTADOS
Dentre os 276 pacientes acompanhados no ambulatório e submetidos à dosagem sérica
de ferritina, 34 tiveram valores superiores a 1000 ng/dL. Estudo anterior comparando ferritina
e CHEF obtida por RM verificou que a ferritina sérica acima de 1000 ng/dL tem correlação
regular (r=0,5) com as categorias de Scheuer correspondentes a sobrecarga hepática de
ferro22
.
A partir dos 34 pacientes elegíveis, três tiveram de ser excluídos do estudo: um por
idade menor que cinco anos, pelo risco adicional na realização da BAF, e dois por
intercorrência clínica. Dos 31 restantes, seis foram excluídos por não terem a biópsia realizada
durante o período de estudo. Os 25 pacientes restantes foram submetidos à RM de abdome
superior e à BAF hepática. Destes, dois pacientes (8%) foram classificados na categoria zero
de Scheuer e apresentaram CHEF com valores entre 27,0 e 35,2µmol/g; quatro (16%) foram
classificados como Scheuer 1 e apresentaram CHEF de 19,1 a 88,1µmol/g; cinco (20%),
como Scheuer 2 e CHEF de 34,5 a 126,1µmol/g; seis (24%), como Scheuer 3 e CHEF de 20,2
a 261,1 µmol/g; e oito (32%), como Scheuer 4 e CHEF de 75,4 a 286,4 µmol/g. A
comparação do valor médio de CHEF entre as categorias de Scheuer mostrou diferença
estatisticamente significante (p=0,0007).
38
Após agrupar as categorias de Scheuer em dois grupos (A e B), obteve-se que seis
pacientes (24%) foram classificados no grupo A e apresentaram CHEF que variou de 19,0 a
88,1µmol/g (mediana: 39,9µmol/g), e 19 (76%) foram classificados no grupo B, com CHEF
que variou de 20,2 a 286,4µmol/g (mediana: 147,5 µmol/g). A diferença entre as médias de
CHEF nos dois grupos foi estatisticamente significativa (p=0,004), havendo forte correlação
entre os métodos (r = 0,75; figura 1).
Figura 1 – Correlação entre classificação de Sheuer e CHEF.
Como observado na curva ROC (Figura 2), o melhor ponto de corte foi CHEF de
74,1µmol/g, com sensibilidade e especificidade, respectivamente de 0,84 e 0,83, valores
preditivo positivo e negativo, respectivamente de 94,1% e 62,5% e acurácia de 84,0%.
Figura 2 – Curva ROC determinando o ponto de corte para CHEF na correlação com as categorias de Sheuer
39
DISCUSSÃO
Este estudo se propõe comparar os resultados obtidos através de um método não
invasivo, a RM, em relação ao procedimento padrão-ouro, a análise histopatológica de
fragmento hepático obtido por BAF, na identificação e quantificação da sobrecarga hepática
de ferro em pacientes jovens portadores de AF.
Bourbon-Filho e colaboradores observaram correlação regular (r=0,5) e
estatisticamente significativa entre a CHEF por RM e valores de ferritina acima de 1000 µg/L
em pacientes portadores de AF e que são submetidos à transfusão regular de hemácia22
. A RM
pode ser considerada adequada para aferição indireta da sobrecarga de ferro por ser não
invasiva e por permitir uma visão anatômica da deposição de ferro nos órgãos. Permite ainda
estimar o risco de desenvolvimento de doenças orgânicas decorrentes da sobrecarga de
ferro23
, além de ser adequada para pacientes que possuam contraindicação absoluta para
serem submetidos à BAF. Além de avaliar a sobrecarga hepática, tem sido utilizada na
avalição da sobrecarga de ferro em outros órgãos como o coração e tecidos endócrinos17, 24, 25,
26. Além de oferecer menos riscos que a BAF, é mais específica que a dosagem de ferritina
sérica (92% vs. 21%) em pacientes com níveis de ferro cinco vezes maior que o normal27
.
Nossos resultados foram semelhantes aos de Voskaridou e colaboradores que, em
2004 na Grécia, demonstraram, através de estudo comparativo entre RM, e biópsia hepática
em 29 pacientes portadores de beta-talassemina ou doença falciforme que receberam
transfusão de hemácias, haver correlação entre os métodos, com significância estatística (p <
0,0003 e 0,00001, respectivamente), utilizando a técnica de relaxação T228
. Gandon e
colaboradores, no mesmo ano, em estudo também comparativo entre os métodos, com uma
casuística de 176 pacientes com sobrecarga de ferro, obtiveram como resultado uma forte
correlação, sugerindo que a RM poderia substituir a biópsia hepática na avaliação da
sobrecarga hepática de ferro de indivíduos com beta-talassemia29
.
Este estudo observou que, para o ponto de corte CHEF de 74,1µmol/g, a RM possui
boas sensibilidade e especificidade, assim como Henninger et al. (2012) em estudo com 25
pacientes com suspeita de sobrecarga hepática de ferro por critérios clínicos ou por dosagem
de ferritina aumentada (> 300mg/L em pacientes do sexo masculino e > 200mg/L em
pacientes do sexo feminino) submetidos à biópsia hepática e RM, com comprovação de
sobrecarga hepática de ferro em 9 deles, corrobora com os resultados do atual estudo ao
demonstrar forte correlação entre os métodos, utilizando o cálculo de relaxação T2*
combinado ao T1, com precisão diagnóstica de 88%, sensibilidade de 84% e especificidade de
100%30
.
No entanto, deve-se levar em conta que o custo desse exame ainda é alto quando
comparado a outros métodos, e ainda maior quando se considera que são necessárias
avaliações seriadas durante o seguimento dos pacientes com sobrecarga hepática de ferro,
particularmente quando submetidos à terapia quelante, sendo esta uma das razões que
dificultam sua indicação mais disseminada 7,13
.
O presente estudo apresenta, como limitações, seu delineamento transversal, além do
tamanho da amostra, reduzido em relação à faixa etária, a qual, apesar de restrita a pacientes
jovens, é relativamente ampla.
40
CONCLUSÃO
Sobrecarga hepática de ferro foi um achado frequente nos indivíduos jovens
portadores de AF estudados. RM mostrou-se um método adequado para estimar a sobrecarga
hepática de ferro nos pacientes com AF com nível de ferritina sérica superior a 1000 ng/mL,
tendo os valores de CHEF a partir de 74,1µmol/g demonstrado boa correlação com os
resultados obtidos por BAF.
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