Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Exatas Departamento de Estatística ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM CÂNCER DE ENCÉFALO Alunos: José

Universidade Federal do ParanáSetor de Ciências Exatas

Departamento de Estatística

ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM CÂNCER DE ENCÉFALO

Alunos: José Luiz Padilha da Silva

Tatiane Sander Espíndola

Orientadora: Suely Ruiz Giolo

Curitiba, 11 de abril de 2007

Programa

Análise de Sobrevivência Introdução e Objetivo Metodologia Modelos Ajustados Fonte dos Dados Descrição da Amostra Resultados da Estimação Conclusões

PET - Programa de Educação Tutorial

Análise de Sobrevivência

A Análise de Sobrevivência é constituída de um conjunto de técnicas usadas na avaliação do comportamento de variáveis resposta não negativas como: tempo de vida de pacientes, tempo de duração de produtos, etc.

Variável Resposta: Tempo desde o início do tratamento até o período final de acompanhamento do paciente.


Introdução e Objetivo

Estudar, através de modelos estatísticos o

tempo de sobrevida de pacientes com câncer de encéfalo (neoplasia maligna) submetidos a tratamento no Hospital Erasto Gaertner, no

período de 1990 a 2001.


MetodologiaAnálise de Sobrevivência.

Modelos de Regressão que incorporam a informação de “censura”.

Em Análise de Sobrevivência a variável a ser explicada é o tempo decorrido até que se verifique um determinado fenômeno.

Estimador de Kaplan-Meier, Teste Log-Rank, Modelos Paramétricos, Modelo Semiparamétrico de Cox.


Para comparação de curvas de sobrevicência foi utilizado o teste Log-Rank.

Foram ajustados modelos de regressão paramétricos (Exponencial, Weibull e Log-normal), os quais atribuem uma distribuição de probabilidade aos tempos.

Também foi utilizado o modelo Semi-paramétrico de Cox, o qual não faz suposições sobre as distribuições de probabilidade dos tempos.

Modelos Ajustados


Fonte dos Dados

Os dados utilizados provêm do Registro Hospitalar do Câncer (RHC) do Hospital Erasto Gaertner. O RHC foi implantado em novembro de 1992.

A amostra é formada por pacientes com câncer maligno de localização topográfica C71 (encéfalo).

Os registros vão de 17/05/1990 a 30/12/2001.


Descrição da Amostra Sexo:

- 397 pacientes- 246 do sexo masculino e 151 do sexo feminino.

Idade dos pacientes:- Varia de 0 a 77 anos, sem grandes concentrações.

Tratamento realizado: - Radioterapia: 257- Radioterapia+Cirurgia: 71- Cirurgia: 21- Outros: 48 (Quimioterapia, Hormonioterapia ou combinações de tratamentos).


Descrição da Amostra Estadiamento da doença:

I:6 II: 40 III: 28 IV: 12Não pode ser aplicado: 2Não codificado: 308

AED: Avaliação da extensão da doença:- Localizado: 350- Extensão direta: 33- Metástese: 5- Não aplicável: 2- Ignorado: 8

Nº de Censuras: 216 falhas e 181 censuras.


Covariáveis Consideradas

As covariáveis disponíveis utilizadas foram: Idade do Paciente Sexo do Paciente Tipo de Tratamento Realizado

As covariáveis Idade e Tratamento foram dicotomizadas para realização dos testes (Log-Rank) apresentados a seguir.


Estimador de Kaplan-MeierCurva de sobrevivência pelo estimador de Kaplan-Meier

0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em dias

S(t)

est

imad

a

Curva de sobrevivência global

Means and Medians for Survival Time

1740,593 107,128 1530,623 1950,564 653,000 117,046 423,590 882,410Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence Interval

Meana

Median

Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.a.


0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em Dias

S(t)

est

imad

a

MasculinoFeminino

Kaplan-Meier e Log-RankCurva de sobrevivência para Sexo

Ove rall Com parisons

2,183 1 ,140Log Rank (Mantel-Cox)Chi-Square df Sig.

Test of equality of survival dis tributions for the dif ferent levels ofSexo_A.


Kaplan-Meier e Log-Rank

0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em Dias

S(t)

est

imad

a

PediátricoAdulto

Curva de sobrevivência para Idade dicotomizada

Overall Com parisons


Test of equality of survival dis tributions for the dif ferent levels ofcrianca.


Kaplan-Meier e Log-Rank

0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em Dias

S(t)

est

imad

a

OutrosRadioterapia

Overall Com parisons


Test of equality of survival dis tributions for the dif ferent levels oftratamento.

Curva de sobrevivência para Tratamento Realizado


Com os três modelos paramétricos ajustados chegou-se a resultados semelhantes, com apenas a covariável Idade significativa.

O modelo Log-Normal apresentou o melhor ajuste. As estimativas de seus parâmetros são dadas na tabela a seguir:

Covariável Estimativa Erro-Padrão P-valor Constante 7,6594 0,2715 4,10E-175 Idade -0,0322 0,0063 3,37E-07 Parâmetro de forma 0,8853 0,0521 8,63E-65

Modelo Log-Normal


Log-Normal - Interpretações

A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313.

Isso significa que o tempo mediano de vida vai diminuindo com a idade: pacientes mais jovens apresentam sobrevida superior àquela de pacientes mais velhos.


O modelo é adequado?

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

S(ei): Kaplan-Meier

S(e

i): E

xpon

en

cia

l pa

drã

o

0.0 0.5 1.0 1.5

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Resíduos de Cox-Snell

Sob

revi

vên

cia

est

ima

da

Kaplan-MeierExponencial padrão

Sobrevivências dos resíduos de Cox-Snell padronizados estimadas pelo método de Kaplan-Meier e pelo modelo Exponencial padrão (gráfico à esquerda) e respectivas curvas de sobrevivência estimadas (gráfico à direita).


Uma outra forma de verificação do ajuste do modelo é através do resíduo Martingale. Como não percebemos nenhum padrão nos resíduos concluímos que o modelo está adequado e não se faz necessária nenhuma transformação na covariável Idade.

O modelo é adequado?

0 20 40 60 80

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

Idade

Re

sid

uo

s M

art

ing

ale


O modelo de Cox foi ajustado com as covariáveis Tratamento, Sexo e Idade.

O modelo final inclui apenas a covariável Idade:

Modelo de Cox


Variables in the Equation

,0173 ,003 26,449 1 ,000 1,017 1,011 1,024IdadeStep 1B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

Modelo de Cox - Curvas de Sobrevivência

Curvas de sobrevivência estimadas para duas idades: 34,5 e 50 anos.


Modelo de Cox - Função de Risco

> cox.zph(m3) rho chisq pIdade -0.0661 1.02 0.312

Verificação da suposição de riscos proporcionais: correlação linear entre os resíduos e o tempo.


Razão de Riscos: 1,309

Modelo de Cox - Resíduos


Indivíduo de 77 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade.

Indivíduo de 68 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade.

O modelo final inclui apenas a covariável Idade:

A exp(β) é interpretada como razão de riscos:

O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174).

O aumento de 10 anos na idade (indivíduos com 40 e 30 anos, por exemplo) aumenta o risco de ir a óbito em 18,8% (exp(10*0,017)=1,1888).

Modelo de Cox - Interpretações


Variables in the Equation

,0173 ,003 26,449 1 ,000 1,017 1,011 1,024IdadeStep 1B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

Conclusões - Teste Log-Rank

Verificou-se, pelo teste Log-Rank, que as covariáveis Idade e Tratamento foram significativas (p-valor 0,0056 e 0,0531, respectivamente), tendo sobrevida maior pacientes com idade menor que quinze anos, e que receberam outro tipo de tratamento, que não apenas radioterapia.


Conclusões – Log-Normal

A única covariável significativa foi a Idade.

A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313.


Conclusões – Modelo de Cox

A única covariável significativa foi a Idade.

O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174).


Prosseguimento do Trabalho

Inclusão de outras covariáveis Discussão com médicos Extensão do estudo para tumores de diferentes

localizações topográficas


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