Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências Exatas Departamento de Estatística

Universidade Federal do ParanáSetor de Ciências Exatas

Departamento de Estatística

ANÁLISE DE SOBREVIDA DE PACIENTES COM CÂNCER DE ENCÉFALO

Alunos: José Luiz Padilha da Silva

Tatiane Sander Espíndola

Orientadora: Suely Ruiz Giolo

Curitiba, 11 de abril de 2007

Programa

Análise de Sobrevivência Introdução e Objetivo Metodologia Modelos Ajustados Fonte dos Dados Descrição da Amostra Resultados da Estimação Conclusões

PET - Programa de Educação Tutorial

Análise de Sobrevivência

A Análise de Sobrevivência é constituída de um conjunto de técnicas usadas na avaliação do comportamento de variáveis resposta não negativas como: tempo de vida de pacientes, tempo de duração de produtos, etc.

Variável Resposta: Tempo desde o início do tratamento até o período final de acompanhamento do paciente.


Introdução e Objetivo

Estudar, através de modelos estatísticos o

tempo de sobrevida de pacientes com câncer de encéfalo (neoplasia maligna) submetidos a tratamento no Hospital Erasto Gaertner, no

período de 1990 a 2001.


MetodologiaAnálise de Sobrevivência.

Modelos de Regressão que incorporam a informação de “censura”.

Em Análise de Sobrevivência a variável a ser explicada é o tempo decorrido até que se verifique um determinado fenômeno.

Estimador de Kaplan-Meier, Teste Log-Rank, Modelos Paramétricos, Modelo Semiparamétrico de Cox.


Para comparação de curvas de sobrevicência foi utilizado o teste Log-Rank.

Foram ajustados modelos de regressão paramétricos (Exponencial, Weibull e Log-normal), os quais atribuem uma distribuição de probabilidade aos tempos.

Também foi utilizado o modelo Semi-paramétrico de Cox, o qual não faz suposições sobre as distribuições de probabilidade dos tempos.

Modelos Ajustados


Fonte dos Dados

Os dados utilizados provêm do Registro Hospitalar do Câncer (RHC) do Hospital Erasto Gaertner. O RHC foi implantado em novembro de 1992.

A amostra é formada por pacientes com câncer maligno de localização topográfica C71 (encéfalo).

Os registros vão de 17/05/1990 a 30/12/2001.


Descrição da Amostra Sexo:

- 397 pacientes- 246 do sexo masculino e 151 do sexo feminino.

Idade dos pacientes:- Varia de 0 a 77 anos, sem grandes concentrações.

Tratamento realizado: - Radioterapia: 257- Radioterapia+Cirurgia: 71- Cirurgia: 21- Outros: 48 (Quimioterapia, Hormonioterapia ou combinações de tratamentos).


Descrição da Amostra Estadiamento da doença:

I:6 II: 40 III: 28 IV: 12Não pode ser aplicado: 2Não codificado: 308

AED: Avaliação da extensão da doença:- Localizado: 350- Extensão direta: 33- Metástese: 5- Não aplicável: 2- Ignorado: 8

Nº de Censuras: 216 falhas e 181 censuras.


Covariáveis Consideradas

As covariáveis disponíveis utilizadas foram: Idade do Paciente Sexo do Paciente Tipo de Tratamento Realizado

As covariáveis Idade e Tratamento foram dicotomizadas para realização dos testes (Log-Rank) apresentados a seguir.


Estimador de Kaplan-MeierCurva de sobrevivência pelo estimador de Kaplan-Meier

0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em dias

S(t)

est

imad

a

Curva de sobrevivência global

Means and Medians for Survival Time

1740,593 107,128 1530,623 1950,564 653,000 117,046 423,590 882,410Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence Interval

Estimate Std. Error Lower Bound Upper Bound

95% Confidence Interval

Meana

Median

Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.a.


0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em Dias

S(t)

est

imad

a

MasculinoFeminino

Kaplan-Meier e Log-RankCurva de sobrevivência para Sexo

Ove rall Com parisons

2,183 1 ,140Log Rank (Mantel-Cox)Chi-Square df Sig.

Test of equality of survival dis tributions for the dif ferent levels ofSexo_A.


Kaplan-Meier e Log-Rank

0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em Dias

S(t)

est

imad

a

PediátricoAdulto

Curva de sobrevivência para Idade dicotomizada

Overall Com parisons


Test of equality of survival dis tributions for the dif ferent levels ofcrianca.


Kaplan-Meier e Log-Rank

0 1000 2000 3000 4000

0.0

0.4

0.8

Tempo em Dias

S(t)

est

imad

a

OutrosRadioterapia

Overall Com parisons


Test of equality of survival dis tributions for the dif ferent levels oftratamento.

Curva de sobrevivência para Tratamento Realizado


Com os três modelos paramétricos ajustados chegou-se a resultados semelhantes, com apenas a covariável Idade significativa.

O modelo Log-Normal apresentou o melhor ajuste. As estimativas de seus parâmetros são dadas na tabela a seguir:

Covariável Estimativa Erro-Padrão P-valor Constante 7,6594 0,2715 4,10E-175 Idade -0,0322 0,0063 3,37E-07 Parâmetro de forma 0,8853 0,0521 8,63E-65

Modelo Log-Normal


Log-Normal - Interpretações

A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313.

Isso significa que o tempo mediano de vida vai diminuindo com a idade: pacientes mais jovens apresentam sobrevida superior àquela de pacientes mais velhos.


O modelo é adequado?

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

S(ei): Kaplan-Meier

S(e

i): E

xpon

en

cia

l pa

drã

o

0.0 0.5 1.0 1.5

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Resíduos de Cox-Snell

Sob

revi

vên

cia

est

ima

da

Kaplan-MeierExponencial padrão

Sobrevivências dos resíduos de Cox-Snell padronizados estimadas pelo método de Kaplan-Meier e pelo modelo Exponencial padrão (gráfico à esquerda) e respectivas curvas de sobrevivência estimadas (gráfico à direita).


Uma outra forma de verificação do ajuste do modelo é através do resíduo Martingale. Como não percebemos nenhum padrão nos resíduos concluímos que o modelo está adequado e não se faz necessária nenhuma transformação na covariável Idade.

O modelo é adequado?

0 20 40 60 80

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

Idade

Re

sid

uo

s M

art

ing

ale


O modelo de Cox foi ajustado com as covariáveis Tratamento, Sexo e Idade.

O modelo final inclui apenas a covariável Idade:

Modelo de Cox


Variables in the Equation

,0173 ,003 26,449 1 ,000 1,017 1,011 1,024IdadeStep 1B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

Modelo de Cox - Curvas de Sobrevivência

Curvas de sobrevivência estimadas para duas idades: 34,5 e 50 anos.


Modelo de Cox - Função de Risco

> cox.zph(m3) rho chisq pIdade -0.0661 1.02 0.312

Verificação da suposição de riscos proporcionais: correlação linear entre os resíduos e o tempo.


Razão de Riscos: 1,309

Modelo de Cox - Resíduos


Indivíduo de 77 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade.

Indivíduo de 68 anos com tempo de sobrevida muito superior ao esperado para a Idade.

O modelo final inclui apenas a covariável Idade:

A exp(β) é interpretada como razão de riscos:

O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174).

O aumento de 10 anos na idade (indivíduos com 40 e 30 anos, por exemplo) aumenta o risco de ir a óbito em 18,8% (exp(10*0,017)=1,1888).

Modelo de Cox - Interpretações


Variables in the Equation

,0173 ,003 26,449 1 ,000 1,017 1,011 1,024IdadeStep 1B SE Wald df Sig. Exp(B) Lower Upper

95,0% CI for Exp(B)

Conclusões - Teste Log-Rank

Verificou-se, pelo teste Log-Rank, que as covariáveis Idade e Tratamento foram significativas (p-valor 0,0056 e 0,0531, respectivamente), tendo sobrevida maior pacientes com idade menor que quinze anos, e que receberam outro tipo de tratamento, que não apenas radioterapia.


Conclusões – Log-Normal

A única covariável significativa foi a Idade.

A razão de tempos medianos entre dois indivíduos com diferença de um ano de idade (pacientes com 26 e 25 anos de idade, por exemplo) é 0,968313.


Conclusões – Modelo de Cox

A única covariável significativa foi a Idade.

O aumento em 1 ano de idade aumenta o risco em 1,7% de o paciente ir a óbito (exp(0,017)=1,0174).


Prosseguimento do Trabalho

Inclusão de outras covariáveis Discussão com médicos Extensão do estudo para tumores de diferentes

localizações topográficas


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