UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS … · pelo aceite em participar da banca de defesa de dissertação. Ao Prof. Edésio Luiz Simionatto, Pró-Reitor de Extensão

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS EXATAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

ADIÇÃO DE CUPRATO OXAZOLÍNICO À

NITRILAS �,�-INSATURADAS.

SÍNTESE DO (�) HOMOBACLOFEN. ALBERTO WISNIEWSKI JUNIOR

DISSERTAÇÃO DE MESTRADO

UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS EXATAS DEPARTAMENTO DE QUÍMICA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA

ADIÇÃO DE CUPRATO OXAZOLÍNICO À

NITRILAS �,�-INSATURADAS.

SÍNTESE DO (�) HOMOBACLOFEN.

Alberto Wisniewski Junior

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Química da Universidade Federal do Paraná, como parte dos requisitos para a obtenção do título de Mestre em Química.

Orientador: Prof. Dr. Francisco de Assis Marques

CURITIBA 2003

Dedico este trabalho à minha esposa e ao meu filho, Vanessa e Júlio.

AGRADECIMENTOS

À minha esposa e ao meu filho, Vanessa e Júlio, pelo apoio incondicional,

motivação e amor que sempre me deram em todas as minhas decisões e por

compreender as minhas ausências durante o período deste trabalho.

Aos meus pais, Alberto e Maria, pelo carinho e a forma com que me

educaram, e aos meus irmãos pelo apoio.

Ao meu sogro, Vicente, pelo grande apoio durante minha graduação.

Ao Prof. Francisco de Assis Marques pela orientação e pela formação

intelectual que me passou durante os 6 anos que trabalhamos juntos.

Aos demais professores do LEQSO, Fabio, Alfredo e Paulo pela valiosa

contribuição em minha formação científica.

Ao Alcindo pela grande amizade e pelo conhecimento que adquiri em

nossas conversas de banco.

Aos demais colegas do laboratório: Carlinhos, Davizão, Bebê, Cezar,

Tico, Zé, Jeff, Chico Pedro, Junho, Edison, Celso, pelo agradável convívio,

conversas e festas.

Aos amigos do DQ: Berthold, Barreto, Juni, Ângelo, Diel, Marcelino,

Mafalda, que sempre me ajudaram quando precisei.

À Profª. Maria Aparecida F. C. Oliveira e ao Prof. Fabio Simonelli por

aceitarem participar do meu exame de qualificação e pelas valiosas sugestões

ao trabalho.

A todos os colegas do departamento freqüentadores dos nossos

churrascos.

Aos professores Fabio Simonelli e Paulo Marcos Donate (USP-Ribeirão)

pelo aceite em participar da banca de defesa de dissertação.

Ao Prof. Edésio Luiz Simionatto, Pró-Reitor de Extensão e Pesquisa da

Universidade Regional de Blumenau, pelo grande apoio para que eu pudesse

desenvolver este trabalho.

A todos que de alguma forma contribuíram com minha formação.

SUMÁRIO Lista de Esquemas i Lista de Figuras e Tabelas ii Lista de Abreviaturas iii Resumo iv Abstract v

Parte I ESTUDO DA REATIVIDADE DO CIANOCUPRATO OXAZOLÍNICO COM

NITRILAS �,�-INSATURADAS I – Introdução 1

I.1 – Organocupratos 1 I.2 – Cianocupratos 3 I.3 – Cupratos oxazolínicos 6 I.4 – Nitrilas �,�-insaturadas 10

I.5 – Adições conjugadas a nitrilas �,�-insaturadas 11 II – Objetivos 13 III – Resultados e Discussão 14 III.1 – Preparo de nitrilas �,�-insaturadas 14 III.2 – Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24) 22 III.3 – Reações de adições do Cianocuprato Oxazolínico a

nitrilas �,�-insaturadas 23

PARTE 2 APLICAÇÃO DA ADIÇÃO DO CUPRATO OXAZOLÍNICO À NITRILA �,�-

INSATURADA NA SÍNTESE DO (�) HOMOBACLOFEN IV – Introdução 30

IV.1 – Ácido 5-amino-3-(4-clorofenil) pentanóico -Homobaclofen

30

V – Objetivos 35 VI – Resultados e Discussão 36 VII – Conclusões e Perspectivas 41 VIII – Materiais e Métodos 42

VIII.1 – Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24) 43 VIII.2 – Procedimento geral para o preparo do ânion de lítio

das 2-oxazolinas 43

VIII.3 – Procedimento geral para o preparo do cianocuprato oxazolínico de alta ordem (25)

44

VIII.4 – Procedimento geral de preparo de nitrilas �,�-insaturadas.

44

3-fenilacrilonitrila (10) 45 3-(4-metoxi-fenil)-acrilonitrila (11) 45 3-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (12) 45 2-furilacrilonitrila (13) 46 pentametilenoacrilonitrila (14) 46

Purificação do Isômero ��-insaturado (14) 46 4-dimetilaminofenilacrilonitrila (15) 46 3,3-difenilacrilonitrila (16) 47 3,4-dimetoxifenilacrilonitrila (17) 47 VIII.5 – Síntese da 2-nonenonitrila (21) 47

VIII.5.1 – Eliminação da função álcool do composto (18)

48

VIII.6 – Procedimento geral para obtenção de �-hidroxinitrilas.

49

3-hidroxi-heptanonitrila (19) 49 5-metil-3-hiroxi-hexanonitrila (20) 49 VIII.7 – Reação geral de �-hidroxinitrilas com MeMgBr 50 VIII.8 – Reação geral de �-hidroxinitrilas com SOCl2/Py 50 VIII.9 – Reação geral de �-cloronitrilas com DBU 50 2-heptenonitrila (22) 51 5-metil-2-pentenonitrila (23) 51 VIII.10 – Reação da 3-fenilacrilonitrila (10) com ânion

oxazolínico 51

VIII.11 – Procedimento geral de reação das nitrilas �,�-insaturadas com cianocuprato oxazolínico (25).

52

Produto 26 52 Produto 27 53 Produto 28 53 Produto 29 54 Produto 30 54 Produto 31 55

Produto 32 55 Produto 34 56 Produto 35 56 VIII.12 – Procedimento para síntese do (�) homobaclofen (33)

a partir do composto 28 56

IX – Referências Bibliográficas 58 X – Espectros Selecionados 69 1 – Espectro de Massas da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24) 70 2 – Espectros de Infravermelho e de Massas da 3-

fenilacrilonitrila (10) 71

3 – Espectro de RMN 1H ( 300 MHz) da 3-fenilacrilonitrila (10) 72 4 – Espectro de RMN 13C ( 75 MHz) da 3-fenilacrilonitrila (10) 73 5 – Espectro de Massas da 3-(4-metoxi-fenil)-acrilonitrila

(11) 74

6 – Espectros de Massas e Infravermelho da 3-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (12)

75

7 – Espectro de RMN 1H ( 300 MHz) da 3-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (12)

76

8 – Espectros de Massas e Infravermelho da 2-furilacrilonitrila (13)

77

9 – Espectros de Massas e Infravermelho da Pentametileno-acrilonitrila (14)

78

10 – Espectro RMN 1H (300 MHz) da Pentametilenoacrilonitrila (14)

79

11 – Espectro RMN 13C (75 MHz) da Pentametilenoacrilonitrila (14)

80

12 – Espectros de Massas e Infravermelho da 4-dimetilamino-fenilacrilonitrila (15)

81

13 – Espectro de RMN 13C (75 MHz) da 4-dimetilamino-fenilacrilonitrila (15)

82

14 – Espectro de Massas da 2-nonenonitrila (21) 83 15 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (26) 84 16 – Espectro de RMN 13C (75 MHz) do produto (26) 85 17 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (27) 86 18 – Espectro de RMN 1C (75 MHz) do produto (27) 87 19 – Espectro de Massas do produto (27) 88 20 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (28) 89

21 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (29) 90 22 – Espectro de RMN 13C (75 MHz) do produto (29) 91 23 – Espectros de Massas do produto (29) 92 24 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (30) 93 25 – Espectro de RMN 13C (75 MHz) do produto (30) 94 26 – Espectros de Massas e Infravermelho do produto (30) 95 27 – Espectro de RMN 1H (200 MHz) do produto (31) 96 28 – Espectro de RMN 13C (50 MHz) do produto (31) 97 29 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (32) 98 30 – Espectro de Massas do produto (32) 99 31 – Espectro de RMN 1H (400 MHz) do produto (33) 100 32 – Espectro de RMN 13C (100 MHz) do produto (33) 101 33 – Espectro de RMN 13C DEPT 135º (100 MHz) do produto

(33) 102

i

Lista de Esquemas Pág. Esquema 1 Preparação do dimetilcuprato de lítio por Gilman. 1 Esquema 2 Preparação do cianocuprato de baixa ordem. 3 Esquema 3 Preparação do cianocuprato de alta ordem. 3 Esquema 4 Adição do cianocuprato Me2Cu(CN)Li2 à espiroenona. 4 Esquema 5 Equilíbrio proposto por Oehlschlager para cianocupratos de alta ordem. 4 Esquema 6 Reatividade dos hidrogênios �-oxazolínicos com n-BuLi. 7 Esquema 7 Adição de cupratos oxazolínicos a nitrocompostos e a cetonas �,�-

insaturadas. 7

Esquema 8 Reação do cianocuprato oxazolínico de alta ordem com outras enonas e nitrocompostos.

8

Esquema 9 Síntese do (�) metil jasmonato empregando cuprato oxazolínico. 9 Esquema 10 Síntese do (�) baclofen empregando cuprato oxazolínico. 9 Esquema 11 Rota empregada na síntese de nitrilas �,�-insaturadas. 10 Esquema 12 Rota empregada na síntese de nitrilas �,�-insaturadas. 11 Esquema 13 Emprego de cupratos em reações de adições à nitrilas �,�-insaturadas. 12 Esquema 14 Síntese das nitrilas derivadas de aldeídos. 14 Esquema 15 Síntese da pentametilenoacrilonitrila (14). 16 Esquema 16 Síntese da 3-hidróxi-nonanonitrila (18). 19 Esquema 17 Síntese das �-hidróxinitrilas (19) e (20). 19 Esquema 18 Síntese da 2-nonenonitrila (21). 20 Esquema 19 Síntese das nitrilas (22) e (23). 21 Esquema 20 Síntese da 2-nonenonitrila (21). 21 Esquema 21 Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24) 22 Esquema 22 Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24) 22 Esquema 23 Reação do ânion de lítio derivado da oxazolina (24) com a

3-fenilacrilonitrila (10). 23

Esquema 24 Reação do Cianocuprato Oxazolínico (25) com a 3-fenilacrilonitrila (10).

23

Esquema 25 Rota sintética para a obtenção dos dois enantiômeros do homobaclofen.

32

Esquema 26 Rota sintética para obtenção do (�) homobaclofen. 33 Esquema 27 Rota sintética para obtenção do (�) homobaclofen. 34 Esquema 28 Análise retrossintética do (�) homobaclofen. 35 Esquema 29 Adição do cianocuprato oxazolínico à nitrila �,�-insaturada (12). 36 Esquema 30 Redução do grupo ciano e hidrólise do grupo oxazolínico do composto

(28). 38

Esquema 31 Estereodiferenciação do produto de adição de cupratos oxazolínicos a nitrilas �,�-insaturadas através da manipulação química das funções.

41

ii

Lista de Figuras

Pág.

Figura 1 Postulado de Lipshutz e James para a estrutura de cianocupratos de alta ordem.

5

Figura 2 Parte da estrutura do cianocuprato [Ar2Cu(CN)Li2(THF)4]�, determinada por difração de raios-X.

5

Figura 3 Diferentes estruturas de sistemas oxazolínicos. 6 Figura 4 Relação E/Z da nitrila (17), determinada por CG-EM. 17 Figura 5 Expansão do espectro de RMN 1H (200 MHz)da nitrila (10). 18 Figura 6 Espectro de RMN 1H da nitrila (12). 18 Figura 7 E.M. do composto (26). 23 Figura 8 Algumas fragmentaçõs de massa do composto (26). 24 Figura 9 Espectro de RMN 1H e 13C do composto (26). 25 Figura 10 Ácido 5-amino butírico. 30 Figura 11 Ácido 5-amino pentanóico. 31 Figura 12 Forma racêmica do Baclofen e formas R e S do ácido

5-amino-3-(4-clorofenil) pentanóico – Homobaclofen. 31

Figura 13 Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (28). 37 Figura 14 E.M. do produto (28). 37 Figura 15 Espectro (subtraído o DMSO) de RMN 1H (400 MHz – DMSO-d6) para o

(�) homobaclofen (33). 39

Figura 16 Espectro de RMN 13C (100 MHz – DMSO-d6) e DEPT 135º para o (�) homobaclofen (33).

40

Lista de Tabelas Pág. Tabela 1 Exemplos de cupratos preparados pela variação estequiometrica de

reagentes. 2

Tabela 2 Reações de diferentes cupratos com cicloexenona, e seus respectivos rendimentos isolados.

8

Tabela 3 Nitrilas �,�-insaturadas preparadas via esquema 14. 15 Tabela 4 Deslocamentos químicos de carbono observados no espectro de RMN 13C

do composto (26). 25

Tabela 5 Produtos das adições de Michael às nitrilas �,�-insaturadas conforme esquema 24.

26

Tabela 6 Atribuição de sinais de RMN 13 C para o (�)-Homobaclofen (33). 40

iii

Lista de Abreviaturas

Eq. Equivalentes

MeLi Metil Lítio

THF Tetrahidrofurano

MeOH Metanol

n-BuLi n-butil lítio

HMPA Hexametil fósforo amida

H2SO4 Ácido sulfúrico

SNC Sistema Nervoso Central

DMPA Dimetil fósforo amida

MeCN Acetonitrila

CH2Cl2 Diclorometano

Boc t-Butiloxicarbonil

� Aquecimento até refluxo

M.P. Material de Partida

E.M. Espectro de Massas

m/z Relação massa carga

IV Infravermelho

CG Cromatografia gasosa

J Constante de acoplamento (Hz)

min Minuto

RMN-13C Ressonância Magnética Nuclear de carbono 13

RMN-1H Ressonância Magnética Nuclear de próton

Me Grupo metila

Sol. Solução

t.a. Temperatura ambiente

MsCl Cloreto de Mesila

t.r. Tempo de retenção

Ts Grupo tosila

Sat. Saturada

LDA Diisopropil Amideto de Lítio

CG-EM Cromatografia Gasosa acoplada à Espectrometria de Massas

SOCl2 Cloreto de Tionila

Py Piridina

DBU Diazobicicloundeceno

iv

Resumo

Neste trabalho foi estudada a reatividade de cianocuprato oxazolínico de

alta ordem frente à nitrilas �,�-insaturadas, bem como a possibilidade de

aplicação sintética da metodologia desenvolvida.

Na primeira etapa uma série de nitrilas �,�-insaturadas foram preparadas

e submetidas à reação com o cuprato de estequiometria R2Cu(CN)Li2, tendo

sistemas 2-oxazolínicos como radical. Bons rendimentos dos produtos de

adição 1,4 foram obtidos, ao contrário do que está descrito em literatura para

cupratos alquílicos, em que é observado produtos de adição 1,2 e ,1,4.

N

O

2,4,4-trimetil-2-oxazolína

1)n-BuLiTHF / - 78 ºC

2)CuCN 2LiCl

N

O

Cu(CN)Li2

2

R2Cu(CN)Li2

THF / - 78 ºC

RCN

R

N

N

O

2 eq.

Esquema I – Esquema geral da adição do cianocuprato oxazolínico à nitrilas �,�-insaturadas.

Na segunda etapa do trabalho a metodologia desenvolvida foi aplicada

com sucesso na síntese do (�) homobaclofen, derivado do ácido 5-amino

butírico (DAVA), que atua como inibidor de neurotransmissor no Sistema

Nervoso Central (SNC).

Cl

CN

Cl

CN

O

N

O

N

Li2 (CN) Cu 2Cl

OH

O

NH2 . HCl

Sn / HCl conc.

Esquema II – Rota sintética utilizada na síntese do (�) homobaclofen.

Palavras-chave: cuprato oxazolínico; nitrilas �,�-insaturadas; síntese do

(�) homobaclofen.

v

Abstract

In this work we have studied the reactivity of oxazoline cyanocuprate

towards �,�-unsaturated nitriles as well the possibility of application of this

reaction in the synthesis of (�) homobaclofen, a bioactive compound.

In the first part of this work we have prepared several �,�-unsaturated

nitriles which was then reacted with high order oxazoline cyanocuprate affording

the 1,4 addition products in good yields.

N

O

2,4,4-trimethyl-2-oxazoline


2)CuCN 2LiCl

N

O

Cu(CN)Li2

2

R2Cu(CN)Li2

THF / - 78 ºC

RCN

R

N

N

O

2 eq.

Scheme I – Oxazoline cyanocuprate addition to �,�-unsaturated nitriles.

The developed methodology was successfuly applied to the synthesis of

(�) homobaclofen, a baclofen homologue, which has shown to be an inhibitor of

neurotransmitters in the Central Nervous System.

Cl

CN

Cl

CN

O

N

O

N

Li2 (CN) Cu 2Cl

OH

O

NH2 . HCl

Sn / HCl conc.

Scheme II – Synthetic route used in the (�) homobaclofen synthesis.

Keywords: oxazoline cuprate; �,�-unsaturated nitriles; synthesis of (�)

homobaclofen.

PARTE 1

ESTUDO DA REATIVIDADE DO CIANOCUPRATO OXAZOLÍNICO

COM NITRILAS �,�-INSATURADAS

1 Cianocuprato Oxazolínico – I – Introdução__________________________________________________

I – Introdução

I.1 – Organocupratos

Durante a primeira metade do século XX, com a compreensão da natureza

da ligação química e a determinação do mecanismo da várias reações orgânicas,

uma infinidade de novas reações e reagentes foram desenvolvidos, dentre os

quais destacam-se os reagentes organometálicos1, principalmente os de

magnésio, lítio e cobre.

Dentre os organometálicos, os reagentes organocobre são ferramentas

importantes da síntese orgânica moderna, podendo ser empregados no preparo

de alcanos, alquenos, alquinos e compostos aromáticos, sendo que estas

transformações são usualmente caracterizadas pela alta quimiosseletividade,

regiosseletividade e estereosseletividade2.

Os primeiros estudos detalhados a respeito da formação e reatividade de

compostos organocobre, foram realizadas por Gilman em 19363, e mostraram que

reagentes mono-organocobre apresentam moderada reatividade e limitada

estabilidade térmica. Em 1952 Gilman4 realizou um importante progresso ao

preparar o primeiro organocuprato (dimetil cuprato de lítio), pela reação do pouco

solúvel metilcobre, com um segundo equivalente de MeLi (Esquema 1). Este

reagente, além de muito mais solúvel em éter etílico e THF, mostrou alta

reatividade frente a uma grande variedade de eletrófilos.

C u X M e C uM e L i M e L i M e 2 C u L i Esquema 1 – Preparação do dimetilcuprato de lítio por Gilman.

Em 1966, House e colaboradores5 demonstraram que organocupratos

estequiométricos poderiam ser empregados em adições conjugadas em altos

rendimentos, e com grande reprodutibilidade quando comparados aos reagentes

de Grignard sob catálise de cobre. Esses e outros estudos levaram ao


desenvolvimento de muitas novas reações, que provocaram um grande impacto

em praticamente todos os aspectos da síntese orgânica.

Atualmente, os complexos organocobre se constituem em uma das

principais ferramentas para a formação de ligações carbono-carbono através de

adições conjugadas a compostos carbonílicos �,�-insaturados5-7, deslocamentos

nucleofílicos de haletos8, sulfonatos9, acetatos alílicos10, abertura de epóxidos11 e

adição a compostos acetilênicos6.

A transmetalação de um reagente organometálico com um sal de cobre é o

método mais utilizado para a preparação de reagentes organocobre. Praticamente

todos os sais de cobre (I) podem ser usados para este propósito, geralmente são

usados os haletos CuI e CuBr.Me2S e cianeto de cobre (I). Espécies de

composição R3CuLi2, R3Cu2Li e R5Cu3Li2, entre outras, podem ser obtidas pela

variação da estequiometria dos reagentes7 (Tabela 1). Tabela 1 – Exemplos de cupratos preparados pela variação estequiometrica de reagentes.

Organocobre Composição Nome

Mono-organocobre Rcu Mono-organocupratos

Homocupratos R2CuLi, R3CuLi2, R3Cu2Li,

R5Cu3Li2

Cupratos de Gilman

Heterocupratos (OR’)RCuLi Alcóxicupratos

(SR’)RCuLi Tiolatocupratos

(NR’2)RCuLi Amidocupratos

(PR’3)RCuLi Fosfitocupratos

(2-Th)RCuLi Tienilcupratos

Cianocupratos RCu(CN)Li Cianocuprato de baixa ordem

R2Cu(CN)Li2 Cianocuprato de alta ordem

Sililcupratos (SiR3)2CuLi, (SiR3)CuR’Li Sililcupratos

Estanilcupratos (SnR3)2CuLi Estanilcupratos

A química dos organocupratos tem sido objeto de investigação de vários

pesquisadores em nível mundial, tendo como conseqüência o desenvolvimento de

diversas metodologias sintéticas de grande importância. A versatilidade das

transformações possíveis de serem efetuadas com organocupratos, faz com que


tais reagentes sejam amplamente empregados em síntese orgânica, sendo que

centenas de produtos naturais já foram preparados utilizando-se tais reagentes12.

I.2 – Cianocupratos

Os cianocupratos, introduzidos por Lipshutz e colaboradores13-14 no início

da década de 80, são casos especiais de reagentes organocobre, já que a

presença de CuCN (I) como fonte de cobre, confere ao reagente algumas

características diferentes dos conhecidos “Reagentes de Gilman”, principalmente

quanto à reatividade e estabilidade. Os cianocupratos gerados na reação entre

cianeto de cobre e um equivalente de RLi formam a espécie RCu(CN)Li, que é

chamada de cianocuprato de baixa ordem14 (Esquema 2).

RLi + CuCN THF ouEt2O

RC u(CN)Li

Esquema 2 – Preparação do cianocuprato de baixa ordem.

A adição de dois equivalentes de RLi ao CuCN produz o complexo

R2Cu(CN)Li2 (Esquema 3), que mostrou reatividade diferente dos demais tipos de

cupratos.

2 RLi + CuCN THF ouEt2O

R2Cu(CN)Li2

Esquema 3 – Preparação do cianocuprato de alta ordem.

A especial reatividade destes cianocupratos frente aos tradicionais cupratos

de Gilman e aos cianocupratos de baixa ordem, além de estudos

espectroscópicos, levaram Lipshutz a propor que o cianocuprato R2Cu(CN)Li2 é

composto de diânion [CuR2(CN)]-2, com três grupamentos orgânicos ligados ao

cobre (2 grupamentos “R” e um “CN”). Estes reagentes foram chamados de

cianocupratos de alta ordem13-14.


Na síntese da aplisiatoxina, Stolze e colaboradores15 visualizaram a

espiroenona como uma aceptora de Michael. A adição da espécie Me2CuLi de

maneira 1,4 ocorreu em baixa seletividade, com formação de mistura de

diastereoisômeros. A adição do cianocuprato de alta ordem Me2Cu(CN)Li2 ao

mesmo substrato, além de proceder-se de forma quantitativa, forneceu o

composto esperado com 100% de diastereosseletividade (Esquema 4).

O

O

O

O

O

O

O

H

O

Me2Cu(CN)Li2

THF, -20 oC

100%

Espiroenona Esquema 4- Adição do cianocuprato Me2Cu(CN)Li2 à espiroenona.

A diferença mais representativa observada na reatividade de cianocupratos

com estequiometria RCu(CN)Li e R2Cu(CN)Li2 ocorre em reações de abertura de

epóxidos em que o cuprato de alta ordem normalmente apresenta melhor regio e

estereosseletividade16.

Oehlschlager e colaboradores17 propuseram a existência de um equilíbrio

entre a espécie de alta e baixa ordem (Esquema 5), no qual a formação da

espécie R2Cu(CN)Li2, em pequena quantidade no equilíbrio, poderia promover a

reatividade diferenciada.

R2Cu(CN)Li2 R2CuLi + LiCN

Esquema 5 – Equilíbrio proposto por Oehlschlager para cianocupratos de alta ordem.

A partir das evidências espectroscópicas e de estudos teóricos18, que

garantem que o grupo ciano não está ligado ao cobre através de uma ligação �,


Lipshutz e James, através de novos estudos espectroscópicos, postularam19 que o

grupo ciano está ligado ao cobre como um ligante � (Figura 1).

C u

CN L i S

R R

Figura 1 - Postulado de Lipshutz e James para a estrutura de cianocupratos de alta ordem.

Recentemente Koten e colaboradores20, utilizando a experiência no

trabalho com ligantes aminoaril C,H-quelantes prepararam e caracterizaram, via

difração de raios-X, a estrutura cristalina da espécie [Ar2Cu(CN)Li2(THF)4]�, onde

Ar= [C6H4CH2NMe2-2]-. Este foi o primeiro exemplo da elucidação total da

estrutura de um cianocuprato com estequiometria R2Cu(CN)Li2, e mostrou que em

estado sólido o cuprato existe como um “zig-zag” polimérico que alterna íons

[Ar2Cu]- e [(CN)Li2]+ (Figura 2).

Figura 2 - Parte da estrutura do cianocuprato [Ar2Cu(CN)Li2(THF)4]�, determinada

por difração de raios-X.


Embora muitos estudos tenham sido realizados nos últimos anos acerca da

estrutura destas espécies, muitas informações ainda são necessárias para

compreendê-las 21.

I.3 – Cupratos oxazolínicos

A utilidade sintética do anel oxazolínico é evidente pela literatura publicada

nas últimas três décadas22-27. Oxazolinas são compostos heterocíclicos de cinco

membros contendo uma dupla ligação. A posição da dupla ligação permite a

existência de três diferentes sistemas oxazolínicos. (Figura 3)

4-oxazolina3-oxazolina2-oxazolina

N O

R

4 5

N O

R

3

4

32N O

R

Figura 3 – Diferentes estruturas de sistemas oxazolínicos.

Um dos primeiros artigos de revisão publicado sobre as oxazolinas dá

ênfase à utilização industrial destes sistemas como aditivos de gasolina e óleos

lubrificantes, inibidores de corrosão na indústria têxtil, farmacêutica e fotográfica,

entre outras aplicações25.

Sendo o anel oxazolínico relativamente inerte, frente aos reagentes de

Grignard, hidreto de lítio e alumínio, trióxido de cromo e à condições levemente

ácidas ou básicas, um dos primeiros usos das 2-oxazolinas em síntese orgânica

foi como grupo protetor de ácidos carboxílicos25. Além disso, os hidrogênios

localizados no carbono � ou na posição 2 de oxazolinas 2-substituídas são

relativamente ácidos, e podem ser prontamente substituídos por outros grupos

(Esquema 6).


3

2

N

OH

1

4

5

N

O

R�

n-BuLiTHF

THFn-BuLi

N

O

N

O

R N

O

R

Esquema 6 – Reatividade dos hidrogênios �-oxazolínicos com n-BuLi.

As sínteses de sistemas oxazolínicos são conhecidas desde 188428 e

embora estes compostos tenham sido muito explorados em síntese orgânica,

principalmente como ligantes N-doador em reações assimétricas29 (muitas destas

mediadas por cobre), até recentemente, estudos sobre a formação e uso de

cupratos oxazolínicos não haviam sido publicados.

A partir do final da década de 60, a reatividade das 2-oxazolinas começou a

ser intensamente investigada, resultando em um crescente emprego de tais

compostos em síntese orgânica.

Estudos recentes desenvolvidos em nosso laboratório mostraram a

possibilidade de preparar e adicionar seletivamente cupratos derivados da 2,4,4-

trimetil-2-oxazolina à cetonas e nitrocompostos �,�-insaturados30-31 (Esquemas 7).

O

N2 eq.

1) n-BuLi / THF, -78 ºC

2) CuCN, 2 LiCl

O

N

Cu(CN)Li2

2

R1

R

O

R1

RO

N

O

RNO2

R

NO2O

N

Esquema 7 – Adição do cuprato oxazolínico a nitrocompostos e à cetonas �,�-insaturadas.


Os resultados obtidos por Santos e colaboradores30 nas reações entre

cicloexenona e cupratos de diferentes estequiometrias estão mostrados na tabela

2. Tabela 2 – Reações de diferentes cupratos com cicloexenona, e seus respectivos rendimentos

isolados.

Cuprato Enona Produto Rendimento (%)

RCu Cicloexenona Adição 1,2 60

R2CuLi Cicloexenona Adição 1,2

Adição 1,4

30

50

R3CuLi2 Cicloexenona Adição 1,4 44

R3Cu2Li Cicloexenona Não reage -

R5Cu3Li2 Cicloexenona Não reage -

R2Cu(CN)Li2 Cicloexenona Adição 1,2

Adição1.4

60

20

O cianocuprato oxazolínico de alta ordem R2Cu(CN)Li2, forneceu o melhor

resultado na reação com o composto modelo, e teve sua reatividade testada com

outras enonas e nitrocompostos31 (Esquema 8).

49,4%

25,8% 7%

71%

OHN

O

O

O

NHO

O

N

O

O

N

O O2O

NCu(CN)Li2

O

O2N

O

N

84%O NO2

NO2

N

O

96%

NO2

Esquema 8 – Reação do cianocuprato oxazolínico de alta ordem com outras enonas e

nitrocompostos.


A aplicabilidade sintética do cianocuprato oxazolínico de alta ordem foi

demonstrada na síntese do (�) metil jasmonato32 (Esquema 9), um produto natural

de grande importância na indústria de perfumaria33, hormônio de crescimento

encontrado em plantas e que apresenta também pronunciada atividade

conservante em frutos armazenados34, e na síntese do (�) baclofen32 (Esquema

10), um composto usado no tratamento de uma série de doenças musculares,

resultantes de acidentes vasculares cerebrais35.

MeOH/H2SO4

O

O

OH2 , Lindlar

O

O

O

(+/-) metil-jasmonato

I

O

O

N Cu(CN)Li2

2

1)

2) Bu3SnCl

3)

em THF/HMPA

O

N

O

42 %

89 %

83 %

Esquema 9 - Síntese do (�) metil jasmonato empregando cuprato oxazolínico.

(+/-)-baclofen

NH2

OH

O

Cl

1) Sn, HCl, reflluxo

NO2

O

N

Cl76%

- 78º C, THF

Cl

NO21)

O

NCu(CN)Li2

2

Esquema 10 - Síntese do (�) baclofen empregando cuprato oxazolínico.


I.4 – Nitrilas �,�-insaturadas

Nitrilas �,�-insaturadas são interessantes intermediários sintéticos dada a

versatilidade das transformações possíveis de serem feitas com o grupamento

ciano, além do fato de serem aceptores de Michael e como tal poderem ser

funcionalizadas quando submetidas a este tipo de reação.

O crescente uso de nitrilas em síntese36-39 combinado com o aumento no

isolamento de produtos naturais40 que possuem esta função, estimulam a busca

por novas e eficientes metodologias de síntese de nitrilas �,�-insaturadas.

Tipicamente este tipo de nitrilas, são sintetizadas pela condensação do ânion

derivado da nitrila (1) com aldeídos e cetonas, gerando �-hidroxinitrilas41 (2), que

são subseqüentemente desidratadas (Esquema 11). Esta rota é particularmente

eficiente para condensação do ânion da acetonitrila com aril aldeídos e cetonas,

uma vez que a desidratação é facilitada pelos substituintes aromáticos. �-

hidroxinitrilas alifáticas desidratam mais lentamente42 requerendo a conversão

para o mesilato (4) facilitando a eliminação gerando a nitrila �,�-insaturada (3)43.

R

CN

2

O

R R

R

OH

CN

1

R

R

CN

4R

R

CN

OMs

3

Esquema 11 – Rota empregada na síntese de nitrilas �,�-insaturadas.

A eliminação de hidróxido, ou um óxido metálico, a partir de �-hidroxinitrilas

também tem sido explorada no preparo de nitrilas insaturadas. Esta reação

geralmente requer elevadas temperaturas e bases fortes,44 já a eliminação de

MgO, aparece como uma anomalia ocorrendo em temperaturas mais baixas45.


A eliminação de MgO com o reagente de Grignard (Esquema 12), revela-se

uma rota muito eficiente para obtenção de nitrilas �,�-insaturadas46-47.

CNOH

R

2,1 eq. MeMgCl CNO

R

Mg

Cl CN

R

Mg+ Cl

Esquema 12 – Rota empregada na síntese de nitrilas �,�-insaturadas.

Nitrilas �,�-insaturadas podem ainda ser obtidas pela adição conjugada ou

pela redução de alquinonitrilas48-50, pelo acoplamento de cianeto e haletos

vinílicos51, pela cianização de ânions vinílicos52-54, entre outras 55-57.

I.5 – Adições conjugadas a nitrilas �,�-insaturadas

Nitrilas �,�-insaturadas apresentam a potencialidade de serem exploradas

na síntese de uma grande variedade de compostos carbocíclicos58 e

heterocíclicos59, sendo que as reações de adição conjugada a esses compostos

se constituem em importantes ferramentas sintéticas60. Fleming e Wang61

publicaram um trabalho extenso em que relatam várias metodologias que abordam

adições de Michael à nitrilas �,�-insaturadas, entre elas as que empregam

reagentes de Grignard, organocobre, outros organometálicos (Zn, Ni, Mn, Cr, Co),

carbânions estabilizados (derivados de ceto e éster-enolatos, nitrilas, nitroalcanos,

sulfonas e sulfóxidos metalados), entre outras.

Vários estudos já foram realizados relacionando a reatividade de reagentes

organocobre frente à nitrilas �,�-insaturadas, sendo verificado que a reatividade

da espécie organocobre do tipo R2CuLi é baixa quando comparada à reatividade

que tal organometálico apresenta frente à enonas62. Estudos mostram que

cupratos do tipo R2Cu(CN)Li2 (R= Me, n-Bu) não adicionam a nitrilas �,�-

insaturadas ou levam preferencialmente à formação de produtos de adição 1,2 16,

e que o uso de TMSCl como aditivo leva a dupla adição, 1,2 e 1,4 63.


Recentemente a utilização de �-amino alquil cuprato do tipo R2Cu(CN)Li2 e

RCuCNLi mostraram reatividade frente a acrilonitrila, adicionando com bons

rendimentos de maneira seletiva na posição 4 do sistema insaturado. No esquema

abaixo estão representados alguns resultados envolvendo a reação de cupratos

com nitrilas �,�-insaturadas.

CNt-Bu

CN

Me2CuLi

t-BuC CCu(Li) Me

House & Umen62, 1973

Lipshutz, Wilhelm, Kozlowski16, 1984

CN

Me2CuLi/TMSCl

Ph

O

M.P.

Alexakis, Berlan, Besace63, 1986

CH2

CNO

Lipshutz13, 1987

n-Bu2Cu(CN)Li2Me2Cu(CN)Li2

R2Cu(CN)Li2

CNR1

R1

O

R

R

Dieter, Lu, Velu61, 2000

N

Boc

Cu(CN)Li2

R R

2

R= H ou - (CH2)2 -

TMSCl

CNR1

CNN

R1

SiMe3

Boc

Esquema 13 – Emprego de cupratos em reações de adições à nitrilas �,�-insaturadas.

13 Cianocuprato Oxazolínico – II – Objetivos__________________________________________________

II – Objetivos

O objetivo da primeira etapa deste trabalho consistiu em sintetizar uma

série de nitrilas �,�-insaturadas e estudar a reatividade destas com cianocuprato

oxazolínico de alta ordem, tendo em vista que é descrito em literatura dificuldades

em se efetuar adições do tipo 1,4 a estes aceptores de Michael por alguns tipos de

cupratos.

14 Cianocuprato Oxazolínico – III – Resultados e Discussão____________________________________

III - Resultados e Discussão

III.1 – Preparo de nitrilas �,�-insaturadas. Para o desenvolvimento do trabalho fez-se necessário a síntese das nitrilas

�,�-insaturadas que seriam testadas frente ao cianocuprato oxazolínico. A

metodologia empregada para a síntese das nitrilas derivadas de aldeídos

aromáticos e cetonas foi a descrita no trabalho publicado por DiBiase, Lipsko e

Haag42, ilustrada no esquema 14, sendo os compostos preparados representados

na tabela 3.

R

N

R H

O

refluxo

1) KOHMeCN

Esquema 14 – Síntese das nitrilas derivadas de aldeídos aromáticos e cetonas.

Trata-se de uma reação relativamente simples, porém deve-se acompanhar

criteriosamente o tempo de refluxo dos reagentes para evitar a formação de sub-

produtos de polimerização. Verificou-se que os tempos de reação necessários

para a conversão dos reagentes em produtos variam muito, de segundos até

horas.

Esta metodologia mostrou-se bastante eficiente para aldeídos aromáticos,

que por não possuírem hidrogênios na posição �-carbonila, não sofrem reação de

auto condensação.


Tabela 3 – Nitrilas �,�-insaturadas preparadas via esquema 14.

O

H

O

H

O O

H

Cl

O

O

H

O

O

O

H

N

CN

O

CN

Cl

CN

OCN

NC

CN

N

CN

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(16)

(15)

80 %

86 %

80 %

82 %

58 %

75 %

53 %

Nitrilas RendimentoAldeído

O

H

O

O

O

O

CN

(17) 77 %


Na síntese da pentametilenoacrilonitrila (14) a partir da ciclohexanona,

também foi observada a formação do isômero (14a). A razão entre os isômeros foi

determinada analisando-se a mistura por cromatografia gasosa (Esquema 15).

MeCNKOH

70 %

OCN

+

CN

14 14a83 : 17 Esquema 15 – Síntese da pentametilenoacrilonitrila (14).

Neste caso, como os compostos apresentam propriedades físicas

semelhantes, o que dificultou a utilização de processos convencionais de

separação, optou-se por separar os isômeros com auxílio de um processo

químico, reagindo a mistura com uma solução de bromo em tetracloreto de

carbono. Desta forma efetuou-se a bromação da ligação dupla do composto (14a)

levando ao produto dibromado derivado que pode facilmente ser separado do

composto (14) por filtração, seguido de destilação à pressão reduzida42.

As nitrilas preparadas citadas na tabela 3, foram inicialmente analisadas e

caracterizadas por cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas

(CG-EM) e pela técnica de infravermelho tendo sido observada uma absorção

forte em torno de 2210 cm-1, característica do estiramento da ligação -C�N em

sistema �,�-insaturado.

Nas reações para a formação de alquenos, observou-se por CG-EM, uma

proporção sempre maior de um dos estereoisômeros (Figura 4).


Figura 4 – Relação E/Z da nitrila (17), determinada por CG-EM.

Tendo em vista que as condições reacionais empregadas favoreciam a

predominância do produto termodinâmico e conforme dados da literatura42, a

estereoquímica dos produtos majoritários pode ser confirmada através da análise

de RMN 1H, através do valor da constante de acoplamento entre os hidrogênios

vinílicos.

Para a nitrila (10) confirmou-se a estereoquímica E como majoritária, com o

espectro de RMN 1H mostrando um dubleto em � 5,87 ppm com J = 16,6 Hz,

característico de acoplamento vicinal antiperiplanar. A nitrila com estereoquímica Z

apresenta um dubleto em � 5,44 ppm com J = 11,9 Hz. Através do valor da

integração destes sinais, conseguimos determinar também a relação E/Z entre os

dois estereoisomeros como sendo de 10:1.(Figura 5)

CN

O

O

C11 H11 N O2Molecular Weight = 189.211

1 : 5


CNH

H

CN

H H

16,6 Hz

11,9 Hz

Figura 5 – Expansão do espectro de RMN 1H (200 MHz)da nitrila (10).

A análise de RMN 1H da nitrila (12), que por CG-EM apresentou apenas um

composto, também confirmou a estereoquímica E, com o espectro mostrando um

dubleto em � 5,78 ppm com J = 16,6 Hz para o hidrogênio �-nitrila (Figura 6).

Cl

CNH

H

12

Figura 6 – Espectro de RMN 1H (300 MHz)da nitrila (12).


Outra condição reacional foi empregada para se preparar as nitrilas

alifáticas �,�-insaturadas, tendo em vista que a presença de hidrogênios

adjacentes ao grupo carbonílico levaria a produtos de autocondensação, no caso

de se empregar as mesmas condições reacionais descritas para as aromáticas.

Vale a pena ressaltar que não existem na literatura muitas metodologias de

preparo de nitrilas alifáticas �,�-insaturadas. Optou-se por iniciar a preparação de

tais compostos através da condensação do ânion de lítio derivado da acetonitrila

com aldeídos alifáticos, gerando �-hidróxinitrilas. O ânion de lítio da acetonitrila foi

gerado a partir da reação desta com diisopropil amideto de lítio (LDA), seguido da

adição dos respectivos compostos carbonílicos, evitando, desta forma, a formação

dos produtos de autocondensação dos aldeídos.

H

O

1) LDA

18

THF / - 78 ºCOH

CN

86 %

CH3 N2)

Esquema 16 – Síntese da 3-hidróxi-nonanonitrila (18).

Através desta metodologia, foram sintetizadas as �-hidróxinitrilas de outros

dois aldeídos alifáticos, do valeraldeído e do isovaleraldeído, empregando-se

n-BuLi como base.

O

H

O

H

OH

CN

OH

CN

19> 90 %

20> 90 %

CH3 N

1) n-BuLiTHF / - 78 ºC

2)

2)

Esquema 17 – Síntese das �-hidróxinitrilas (19) e (20).


Várias condições reacionais foram testadas para se efetuar a reação de

eliminação do grupamento hidroxila das �-hidróxinitrilas preparadas, entre elas

reação em meio ácido, básico, com auxílio de reagente de Grignard e na presença

de cloreto de mesila e trietilamina. Nos testes em meio ácido e básico, foram

utilizados aquecimentos brandos, para se evitar a hidrólise do grupo nitrila, o que

forneceu baixos rendimentos (<10%) do produto de eliminação, ao se empregar a

�-hidróxinitrila (18) como modelo.

Na reação que emprega o reagente de Grignard para efetuar a eliminação

da hidroxila, descrita por Fleming e Shook46, a espécie organometálica é

preparada utilizando cloreto de metila e a eliminação é efetuada em rendimento de

71%. Nesta referência não é descrito o procedimento experimental deste

processo. Como não dispúnhamos do cloreto de metila em nosso laboratório, nem

dos detalhes experimentais, a reação foi testada com brometo de etila e brometo

de metila para a geração do reagente de Grignard, empregando o composto (18)

como modelo, e à –78 oC. As condições testadas mostraram-se não adequadas

para a obtenção do produto de eliminação em quantidade apreciável.

21

< 8 %

EtMgBrTHF

- 78 ºC CN

18

OH

CN

Esquema 18 – Síntese da 2-nonenonitrila (21).

Os baixos rendimentos para a etapa de eliminação da função álcool das �-

hidróxinitrilas tornaram-se o maior problema na obtenção das nitrilas �,�-

insaturadas alifáticas. A literatura pesquisada salientava a dificuldade em se

efetuar esta reação46, indicando que este tipo de eliminação era muito mais

favorável ao se trabalhar com compostos aromáticos.

Ao final de 2002, Fleming e Shook47 publicaram o trabalho completo da

utilização de cloreto de metil magnésio em reações de eliminação de �-


hidróxinitrilas. Neste artigo foram fornecidos os detalhes experimentais para

efetuar tal operação, sendo possível constatar que as condições experimentais

testadas em nosso laboratório eram diferentes das reportadas. A reação foi então

testada empregando-se cloreto de tionila e piridina*. A reação foi monitorada por

cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas sendo possível

detectar que o produto formado nesta reação foi o cloreto derivado da substituição

nucleofílica do grupamento hidroxila. A eliminação do cloreto foi então efetuada

com DBU fornecendo as nitrilas �,�-insaturadas, compostos (22) e (23), em 10%

de rendimento. OH

CN

OH

CN

19

20

SOCl2

Cl

CN

Cl

CN

Py

DBU

CN

CN

22

23

Esquema 19 – Síntese das nitrilas (22) e (23).

Os baixos rendimentos obtidos nas etapas de eliminação da hidroxila nos

motivaram a testar esta reação empregando cloreto de mesila e trietilamina, como

base. Desta forma a nitrila (21) foi preparada em 20% de rendimento.

21

1)TrietilaminaCH2Cl2 / 0 ºC

2) MsCl CN

20 %18

OH

CN

Esquema 20 – Síntese da 2-nonenonitrila (21).

Apesar de não ter sido possível, através das metodologias testadas,

otimizar a etapa de obtenção das nitrilas alifáticas �,�-insaturadas a partir das

* Fraser F. Fleming – Comunicação pessoal


correspondentes �-hidróxinitrilas, resolveu-se dar seqüência ao trabalho iniciando

os estudos envolvendo a reatividade do cianocuprato oxazolínico de alta ordem

frente às nitrilas preparadas.

III.2 – Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24). A 2,4,4-trimetil-2-oxazolina foi inicialmente preparada refluxando-se ácido

acético com 2-amino-2-metil propanol, em sistema Dean-Stark70.

O

OHNH2

OH

Refluxo

7 h / 160 oC

(Dean-Stark)

N

O(24)

77 %

Esquema 21 – Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24).

Outra condição reacional foi também empregada para a síntese da 2,4,4-

trimetil-2-oxazolina, envolvendo condições mais brandas e com aumento no

rendimento71.

CH3 N

NH2OH

Refluxo

18 h / 105 oC

K2CO3N

O

(24)

87 %

Esquema 22 – Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24).


III.3 – Estudos envolvendo a verificação da reatividade de ânions

oxazolínicos de lítio e cobre frente à nitrilas �,�-insaturadas.

Inicialmente testou-se a reatividade do ânion de lítio derivado da oxazolina

(24), em relação à 3-fenilacrilonitrila (10). Após 2 horas a –78 ºC, a temperatura

reacional foi elevada para 25 ºC, recuperando-se, ao final, os materiais de partida.

N

O24

n-BuLiTHF

- 78 ºC

N

O

CN

- 78 ºC 25 ºC

Materiais de

Partida

10

Esquema 23 - Reação do ânion de lítio derivado da oxazolina (24) com a 3-fenilacrilonitrila (10).

Por outro lado, quando a 3-fenilacrilonitrila (10) foi submetida à reação com

o cianocuprato oxazolínico (25) (Esquema 24), observou-se a formação de um

composto que, ao ser analisado por CG-EM (Figuras 7 e 8) foi caracterizado como

sendo o produto de adição de Michael do ânion oxazolínico à nitrila (10).

N

O

24


2)CuCN2LiCl

N

O

Cu(CN)Li2

2

25

CN

10

THF / - 78 ºC

NN

O

26

Esquema 24 - Reação do Cianocuprato Oxazolínico (25) com a 3-fenilacrilonitrila (10).

Figura 7 – Espectro de massas do composto (26) .


NN

O

C15 H18 N2 O242.316 g

m\z 202

m\z 227

m\z 113m\z 156

NN

Om\z 130

26

Figura 8 – Algumas fragmentaçõs de massa do composto (26).

O produto também foi analisado pela técnica de infravermelho, RMN 1H e

RMN 13C. Por infravermelho pode-se observar a diminuição na intensidade da

absorção referente ao estiramento -C�N e seu deslocamento para uma freqüência

mais elevada, 2246 cm-1, e o aparecimento do estiramento em 1667 cm-1,

característico do estiramento da ligação –C=N da função oxazolínica.

O espectro de RMN 1H (Figura 9) apresenta singletos em � 1,13 e � 1,21

ppm integrando para 3 hidrogênios cada, referentes as duas metilas do grupo

oxazolínico. Um singleto em � 3,86 ppm integrando para 2 hidrogênios do CH2 do

anel oxazolínico, um multipleto entre � 7,20-7,40 ppm integrando para 5

hidrogênios referentes aos hidrogênios aromáticos. O hidrogênio benzílico

aparece como um quinteto em � 3,46 ppm com J = 6 Hz e entre � 2,60 e 2,80 ppm

verifica-se um multipleto, conseqüência da sobreposição de sinais, integrando

para 4 hidrogênios, referente aos hidrogênios CH2 �-oxazolínicos e �-nitrila.


As atribuições dos sinais observados no espectro de RMN 13C do composto

(26) são apresentadas na tabela abaixo.

Tabela 4 – Deslocamentos químicos de carbono observados no espectro de

RMN 13C (75 MHz) do composto (26). Nº Deslocamento � (ppm) 8 23,91 17 28,01 18 28,10 7 33,26 11 38,95 15 67,04 14 78,96 9 118,07

2, 6 127,10 4 127,80

3, 5 128,92 1 140,47 12 163,02

NN

O

1

2

3

4

5

6

7 89

101112

13

14

15 16

1718

Figura 9 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) e RMN 13C (75 MHz) do composto (26).


Uma vez caracterizado que o produto da reação do cianocuprato

oxazolínico de alta ordem à nitrila �,�-insaturada (10) era o produto da adição de

Michael, as mesmas condições experimentais foram então aplicadas para as

demais nitrilas. Os resultados estão mostrados na tabela 5.

Tabela 5 – Produtos das adições de Michael às nitrilas �,�-insaturadas conforme esquema 24.

CN

O

CN

Cl

CN

OCN

NC

N

CN

10

11

12

13

14

15

64 %

62 %

88 %

65 %

50 %

74 %

Nitrila Rendimento

CN

O

N

O

CN

O

N

Cl

CN

O

N

OCN

O

N

NC

O

N

N

CN

O

N

26

27

28

29

30

31

Produto de adição 1,4

CN

16

CN

N

O

0 %


CN

21

CN

O

N

32

80 %

Os produtos obtidos nas reações foram caracterizados por CG-EM, IV,

RMN 1H e RMN 13C.

Observou-se que a nitrila (14) não reagiu com o cianocuprato oxazolínico

de alta ordem. Analisando a literatura de cupratos, algumas alterações foram

efetuadas na tentativa de se obter o produto de adição de Michael. Foram então

testadas as adições de BF3�Et2O e TMSCl, sem sucesso. Também se trabalhou a

temperatura do meio reacional, mas a reação só se procedeu de forma satisfatória

quando substituído o solvente de reação, de THF por éter etílico, sendo possível,

desta forma, a obtenção do composto (30).

O comportamento da nitrila (14) pode ser justificado, fazendo-se uma

comparação com as demais nitrilas, já que esta é a única que apresenta o

carbono � ao grupamento nitrila tetrassubstituído.

Outra nitrila que apresentou baixa reatividade frente ao cianocuprato

oxazolínico de alta ordem foi a nitrila (16), provavelmente devido ao impedimento

estérico provocado pelos dois grupamentos aromáticos. Testou-se as mesmas

variações nas condições reacionais empregadas para a nitrila (14), porém em

nenhuma das ocasiões obteve-se o produto de adição 1,4.

Ao contrário do que é descrito em literatura para outros cupratos, observou-

se que o cianocuprato oxazolínico de alta ordem reagem satisfatoriamente com

nitrilas �,�-insaturadas, tendo em vista os bons rendimentos dos produtos de

adição de Michael obtidos, exceto para a nitrila (14) situação em que o

impedimento estérico deve ser o fator preponderante para o insucesso da reação.

A diferença entre o cuprato empregado neste trabalho para os descritos

em literatura reside no radical que se tentou transferir às nitrilas. Nos casos

descritos em literatura, na maioria das vezes, o radical que fazia parte da


composição do cuprato era alquílico, situação em que se observava tanto o

produto de adição 1,2 como o produto de adição 1,4 às nitrilas insaturadas.

Sendo o radical oxazolínico uma radical mais “mole”69 seria de se esperar uma

maior capacidade em se distinguir entre os dois possíveis sítios reativos presentes

nas nitrilas insaturadas, dando preferência para reagir com o carbono � à nitrila e

não com o carbono da nitrila, o que, de fato, foi observado nos casos estudados.

PARTE 2

APLICAÇÃO DA ADIÇÃO DO CUPRATO OXAZOLÍNICO À NITRILA

�,�-INSATURADA NA SÍNTESE DO (�) HOMOBACLOFEN

30 Homobaclofen – IV – Introdução___________________________________________________________

IV – Introdução

IV.1 Ácido 5-amino-3-(4-clorofenil) pentanóico – Homobaclofen.

O ácido 4-amino butírico (GABA) (5) é conhecido como um dos principais

inibidores de neurotransmissores do sistema nervoso central (SNC), atuando

através de iontropia nos receptores GABAA e GABAC, bem como acoplador de

proteína G no receptor GABAB. O receptor GABAB é relacionado a muitos

processos biológicos64, incluindo relaxamento muscular, hipertensão, aumento da

motilidade gástrica e inibição da ação do hormônio corticotropina, o que tem

despertado grande interesse farmacológico e terapêutico em agonistas, agonistas

parciais e antagonistas para estes receptores, e em compostos que interajam com

sítios modulatórios associados com receptores GABA. O

OHNH2

GABA, 5

Figura 10 – ácido 4-amino butírico.

Derivados �-substituídos do GABA também apresentam importantes

funções no sistema nervoso central, entre eles destaca-se o baclofen,

comercializado na forma racêmica com o nome de Lioresal� e usado

principalmente no tratamento da espasticidade, uma séria doença muscular

resultante de acidentes vasculares cerebrais, cujos sintomas geralmente estão

associados com escleroses múltiplas.

Agonistas parciais do receptor GABA que possuam relativa eficácia, podem

ser empregados como drogas adaptadas para regular disfunções de receptores

GABA, sendo que alguns destes são homólogos do ácido 4-amino butírico.

O ácido 5-amino pentanóico (DAVA) (6), homólogo do GABA, é um GABAB

antagonista não seletivo65.


NH2

O

OHDAVA, 6

Figura 11 – ácido 5-amino pentanóico.

Vários híbridos estruturais do GABA e DAVA foram sintetizados e

caracterizados farmacologicamente, incluindo o estereoisômero R (7) e o S (8) do

ácido 5-amino-3-(4-clorofenil) pentanóico, homobaclofen.

NH2

O

OH

Cl

NH2

O

OH

Cl

7 8

H2N

O

OH

Cl

( )-baclofen

Figura 12 – forma racêmica do baclofen e formas R e S do ácido 5-amino-3-(4-clorofenil)

pentanóico, homobaclofen.

Assim como os enantiômeros R e S baclofen, os compostos (7) e (8) não

mostraram nenhuma afinidade detectável por sítios receptores GABAA.

Como o S baclofen, o enantiômero S do homobaclofen (8), também não

mostrou nenhum efeito de interação com receptores GABAB para ligantes

seletivos [3H]GABA em membranas sinápticas de cérebros de ratos. Por outro

lado, o enantiômero R do homobaclofen (7), mostra ser um ligante inibidor,

aproximadamente 50 vezes menos potente que o R baclofen.

No entanto, dados farmacológicos obtidos através de experimento em que

foi empregado contrações induzidas eletricamente em intestino delgado de porcos

da Índia, caracterizado pela presença de ligantes receptores GABAB, mostraram

que o R homobaclofen (7) é apenas 13 vezes menos potente que o R baclofen

para esta matriz. Fato interessante é que o S homobaclofen (8) mostrou ser

equipotente ao enantiômero R, o que não acontece com o enantiômero S baclofen


que também não apresenta atividade nesta matriz. Os compostos (7) e (8)

apresentaram eficiência superior a 94% na inibição de neurotransmissores para

este tipo de matriz, valor significantemente maior do que o alcançado pelo R

baclofen ou pelo racemato que foi de 59 � 5%. Outro fato inusitado é a não

influência do antagonista padrão CGP35348 (ácido p-3-aminopropil-p-

(dietoximetil)fosfínico) sobre a eficiência dos enantiômeros R,S-homobaclofen, fato

que abre perspectivas para estudos visando determinar a existência de diferentes

subtipos deste receptor66.

Apenas uma síntese estereosseletiva de ambos os estereoisômeros do

homobaclofen é descrita em literatura65. Trata-se de uma síntese de quatro etapas

em que os comospos (7) e (8) são obtidos a partir da hidróxi-lactama (9) protegida,

já com a estereoquímica desejada definida (Esquema 25).

HCl . H2N

O

OH

Cl

Cl

N O

OH

Boc

iv

Cl

N O

O

Boc

O

S

i

9

Cl

N O

Boc

ii

iii

7

HCl . H2N

O

OH

ClCl

N O

OH

Boc

i - iv

Reagentes: (i) Clorotionoformato de

fenila, CH2Cl2, DMPA; (ii) SnBu3H,

acetona, di-terc-butil peroxioxalato; (iii)

1M LiOH, THF, 0,5 M HCl; (iv) 6 M

HCl.

Esquema 25 – Rota sintética para a obtenção dos dois enantiômeros do homobaclofen.


Na rota apresentada acima, o grupo hidroxila da lactama (9) reage com

clorotionoformato de fenila e sofre subseqüente deoxigenação no C-5 usando as

condições reacionais de Barton-McCombie; o composto é então convertido em

tioxocarbonato. Finalmente a reação de deoxigenação é completada tratando-se o

intermediário com hidreto de tributil estanho, na presença de pequenas

quantidades de di-terc-butil peroxioxalato, obtendo-se a lactama, que tem seu anel

aberto pelo tratamento com hidróxido de lítio e a remoção do grupo protetor (Boc)

efetuada com solução de HCl (6 M), levando-se ao amino ácido na sua forma

hidroclorídrica, com rendimento global de 36 % para 4 etapas.

Na metodologia publicada por Carpes e Correia67, a síntese do racemato do

homobaclofen é efetuada através de uma rota de 3 etapas com rendimento global

de 58 %, partindo-se da tetrahidropiridina protegida (Esquema 26).

N

Cbz

N

Cbz

OH

Ar

+ Produtos

N

Cbz

O

Ar

N

Cbz

O

Ar

COOH

Ar

NH2 HCl

Ar = p-Cl-C6H5

a b

c

+ Produtos

Reagentes: (a) p-ClC6H4N2BF4, 2 mol% Pd(Oac)2, CH3CN/H2O (2:1 , v/v); (b) TPAP, NMO,

CH2Cl2, 4 Å MS; (c) 6 M HCl.

Esquema 26 – Rota sintética para obtenção do (�) homobaclofen.

A última rota para a síntese do homobaclofen, publicada recentemente por

Chang e colaboradores68 (Esquema 27), envolve 6 etapas reacionais,

desconsiderando a etapa de formação do material de partida, com rendimento

global em torno de 38 %.


S

NHO

Bn

O

O

Tol

O

O

ClNaH, THF

80%

N

Cl

Bn

OO

S

O

O

TolSubproduto

1) NaH

2) BF3-OEt268 %

N

Cl

Bn

O

S

O

O

Tol1) Na(Hg) 88%

2) H2, Pd(OH)2 80%

N

Cl

H

O

6 M HCl

NH2 . HCl

Cl

O

OH Esquema 27 – Rota sintética para obtenção do (�) homobaclofen.

35 Homobaclofen – V – Objetivos_____________________________________________________________

V – Objetivos

Uma vez determinada as condições para se efetuar a adição do cuprato

oxazolínico à nitrilas �,�-insaturadas, procurou-se, nesta etapa do trabalho, testar

a metodologia desenvolvida na síntese de produto com atividade biológica. A

análise retrossintética do homobaclofen, representada abaixo, mostra a

possibilidade de síntese deste composto empregando como etapa chave a adição

de cuprato oxazolínico à nitrila insaturada.

HCl . H2N

O

OH

Cl Cl

NC

O

N

Cl

CN

O

N

Li2 (CN) Cu 2

+

(+/-)-homobaclofen

Esquema 28 – Análise retrossintética do (�) homobaclofen.

36 Homobaclofen – VI – Resultados e Discussão_______________________________________________

VI - Resultados e Discussão

A síntese do (�) homobaclofen foi iniciada com a adição do cianocuprato

oxazolínico de alta ordem à nitrila (12), que ocorreu fornecendo o produto (28),

intermediário chave na rota proposta, em 88% de rendimento.

Cl

CN

12Cl

CN

O

N

O

N

Li2 (CN) Cu 2

88 %28

Esquema 29 – Adição do cianocuprato oxazolínico à nitrila �,�-insaturada (12).

O composto (28) foi caracterizado por RMN 1H. Os sinais de seu espectro

foram atribuídos conforme os dados a seguir: um singleto para três hidrogênios

em � 1,11 ppm e outro em 1,15 ppm referente as duas metilas do grupamento

oxazolínico, um multipleto entre � 2,40 e 2,80 ppm integrando para cinco

hidrogênios, resultado da sobreposição dos hidrogênios �-nitrila, �-oxazolínicos e

do hidrogênio benzílico, um singleto em � 3,44 ppm, integrando para dois

hidrogênios do CH2 oxazolínico e um multipleto entre � 7,13 e 7,31 ppm

integrando para quatro hidrogênios, referentes aos hidrogênios aromáticos.

Em parte do multipleto em � 2,40 ppm, foi possível determinar a constante

de acoplamento (J), revelando um valor de J= 14,64 Hz para o acoplamento

geminal entre os hidrogênios �-oxazolínicos, e outra constante J= 6,93 Hz para o

acoplamento de um destes hidrogênios com o hidrogênio benzílico.


Figura 13 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (28).

A análise do produto (28) por CG-EM forneceu o espectro com m/z 276

para o cátion radical M+, confirmando o peso molecular do produto.

Cl

CN

O

N

Molecular formula = C15 H17 Cl N2 OMolecular Weight = 276.761

Figura 14 – E.M. do produto (28).

Cl

N

N

O

H

H

H

H

HH

H

HH

HH

H

H

HH

H

H

a

b

c

cd

d

a

b c

d


De posse do composto (28) vislumbrou-se a possibilidade de efetuar a

redução da função nitrila à amina correspondente e a conversão da função

oxazolina no ácido carboxílico em uma única etapa reacional, através da reação

com estanho em meio de ácido clorídrico32, o que levaria à obtenção do

homobaclofen.

70 %

Cl

CN

O

N

33Cl

OH

O

NH2 . HCl

28

Sn / HCl conc.

Esquema 30 – Redução do grupo ciano e hidrólise do grupo oxazolínico do composto (28).

Dificuldades foram encontradas ao se tentar extrair o composto obtido nesta

reação, através da neutralização do meio reacional com solução básica. Mesmo

tomando cuidado de controlar o pH da solução próximo a 7,0, o rendimento obtido

do homobaclofen era sempre muito baixo. Melhores resultados foram obtidos ao

se optar por purificar o produto da reação por recristalização. Desta forma, ao

finalizar a reação o meio reacional foi deixado em repouso, à O oC o que levou à

formação de cristais do sal hidroclorídrico do homobaclofen. Esses cristais foram

lavados com água gelada, redissolvidos em diclorometano, secados com sulfato

de magnésio e o solvente eliminado à pressão reduzida. Esta mudança no

processo de extração e purificação propiciou um aumento considerável no

rendimento da reação que ficou em 70%.

Através da metodologia empregada o (�) homobaclofen foi obtido em uma

rota de apenas duas etapas reacionais e em rendimento global superior a 61%.

A utilização de DMSO-d6 como solvente para a análise de RMN 1H (400

MHz) do (�) homobaclofen (33), dificultou a interpretação dos sinais uma vez que

exigiu que fosse subtraído o sinal do DMSO do espectro, o qual estava


sobrepondo alguns sinais, esta subtração pode ter interferido no espectro e na

integração dos sinais, o espectro mostrou um multipleto entre � 6,48-6,40 ppm

(4H), referente aos hidrogênios aromáticos; entre � 2,62-2,52 pmm observou-se

outro multipleto (2H); e entre � 1,78-1,59 ppm outro multipleto (5H). A deficiência

na expansão dos sinais dificultou a atribuição destes sinais aos respectivos

hidrogênios da estrutura. A confirmação da estrutura veio pela análise de RNM 13C.

Figura 15 – Espectro (subtraído o DMSO) de RMN 1H (400 MHz – DMSO-d6) para o

(�) homobaclofen (33).


A análise do espectro de RMN 13C (100 MHz – DMSO-d6) do produto obtido

confirmou a estrutura como mostram a Tabela 6 e a Figura 16.

Tabela 6 – Atribuição de sinais de RMN 13 C para o (�)-Homobaclofen (33).

Nº Deslocamento � (ppm) 8 37,90 7 40,41 10 60,72 9 72,74

2, 6 128,56 3, 5 129,91

1 131,46 4 142,94 11 173,17

Cl

OH

O

NH2 . HCl

12

4

3

5

6 78

9

10

11

Figura 16 – Espectro de RMN 13C (100 MHz – DMSO-d6) e DEPT 135º para o

(�) homobaclofen (33).

41 Homobaclofen – VII – - Conclusões e Perspectivas__________________________________________

VII – Conclusões e perspectivas de trabalho Ao contrário do que é relatado na literatura com outros cupratos, este

trabalho mostrou a viabilidade de se efetuar a adição do cianocuprato oxazolínico

de alta ordem à nitrilas �,�-insaturadas de maneira regiosseletiva, favorecendo os

produtos de adição 1,4.

Trata-se de uma metodologia inédita e que foi explorada com sucesso na

síntese do (�) homobaclofen permitindo o preparo deste composto em apenas

duas etapas reacionais e em rendimento global de 61,6 %, superior aos descritos

nas rotas já publicadas.

Os bons resultados obtidos até o momento abrem excelentes perspectivas

no sentido de se estudar esta metodologia com oxazolinas quirais visando obter

estereosseletividade no processo em questão, o que levaria à formação de

compostos quirais em que a função oxazolínica e a nitrila se encontram dispostas

de maneira simétrica em relação ao estereocentro gerado. Esse fato permite que

ao se preparar o produto de adição de maneira estereosseletiva, ambos os

enantiômeros derivados deste produto possam ser obtidos apenas pela

manipulação química das funções em questão, processo conhecido como

estereodiferenciação, o qual é ilustrado abaixo.

Esquema 31 – Estereodiferenciação do produto de adição do cuprato oxazolínico à nitrilas �,�-

insaturadas através da manipulação química das funções .

RCN cuprato de

oxazolina quiral RCN

O

N

R2

R1

R NH2

OH

O

R NH2

OH

O

42 VIII – Materiais e Métodos_____________________________________________________________

VIII – Materiais e Métodos Aspectos Gerais

Todos os solventes utilizados foram tratados previamente de acordo com

procedimentos descritos em literatura.

Os solventes foram removidos em rotaevaporador Fisaton®, operando à

pressão reduzida (25-30 mmHg).

As reações foram monitoradas por cromatografia gasosa e ou

cromatografia em camada delgada (CCD).

Nas placas cromatográficas 2,0 x 7,0 cm para CCD, utilizou-se sílica gel

60 G Darmstadt e revelou-se sobre luz ultra violeta (254 e 366 nm), iodo

molecular ou solução de vanilina e aquecimento.

Nas separações feitas via cromatografia em coluna, empregou-se sílica

230-400 mesh, Merck�.

As análises de cromatografia gasosa foram efetuadas em um

cromatógrafo Varian® 3800 com injetor split/splitless, controle eletrônico de

pressão, detector FID equipado com duas colunas capilares – VA-WAX

30x0,25x0,25, operando à temperatura entre 50 a 250o C e VA-5 30x0,25x

0,25, operando a temperatura entre 60 a 325o C.

As análises de espectrometria de massas foram realizadas em um

equipamento Varian® CG MS/MS Saturn 2000, acoplado a um cromatógrafo

gasoso Varian® 3800, equipado com coluna VA-5 (5%-Phenyl-

Methylpolysiloxane).

As análises de espectroscopia na região do infravermelho foram

realizadas em um equipamento Bomem da Hartmann & Braun® com

transformada de Fourrier, modelo B-100. As amostras foram preparadas na

forma de um filme líquido sobre pastilhas de KBr ou na forma sólida dispersa

em KBr e as absorções estão expressas em número de onda (cm-1).

As análises de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN 1H)

- 300 MHz e Ressonância Magnética Nuclear de Carbono (RMN 13C) - 75 MHz,

foram realizadas em um espectrômetro Varian® Gemini 300 (DQ-UEM); RMN 1H - 200 MHz e RMN de 13C - 50 MHz, em um equipamento Bruker BZH


200/52; RMN 1H - 400 MHz e RMN 13C - 100 MHz, em um equipamento Bruker

400 UltraShieldTM, ambos do DQ-UFPR. A multiplicidade dos sinais seguem a

seguinte abreviação: s - singleto, d – dubleto, t – tripleto, q – quarteto, quint –

quinteto, m – multipleto, dd – duplo dubleto, td – triplo dubleto.

Os procedimentos descritos são referentes aos melhores resultados

obtidos.

VIII.1 – Síntese da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24). Em um balão de 100 mL, equipado com agitação magnética foram

adicionados o 2-amino-2-metil propanol (8,90 g, 100 mmol) e ácido acético

(6,06 g, 101 mmol). A mistura foi aquecida à 160oC por sete horas. Em seguida

destilou-se o azeótropo água – oxazolina, o qual foi recebido em balão

contendo hexano (200 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa

com hexano. Secou-se a fase orgânica com sulfato de sódio anidro, filtrou-se e

adicionou-se hidreto de cálcio para nova secagem. Destilou-se o hexano e

posteriormente a oxazolina (1090C – 1100C), obtendo-se 9,04 g (77%) do

composto (24).

Dados espectroscópicos:

RMN1H (80 MHz-CDCl3) - �: 1,85 (s, 6H); 2,50 (s, 3H); 4,43 (s, 2H).

E.M. (m/z) (%): 114 (M+ +1,36); 98 (89); 83 (36); 70 (60); 42(100).

VIII.2 – Procedimento geral para o preparo do ânion de lítio das 2-oxazolinas.

Em um balão de 50 mL, protegido da luz, equipado com agitação

magnética, seco e sob atmosfera inerte, adicionou-se a 2-oxazolina (24) (4

mmol) e THF anidro (10 mL). Baixou-se a temperatura à -78�C, com gelo seco

e acetona, e adicionou-se continua e lentamente a solução de n-BuLi em

hexano (1,53 mL, 4 mmol, 2,61 mol/L). A agitação foi mantida por 30 minutos a

esta temperatura.


VIII.3 – Procedimento geral para o preparo do cianocuprato oxazolínico de alta ordem (25).

A um balão de 50 mL, adicionou-se LiCl (0,172 g, 4,07 mmol), o qual foi

seco a pressão reduzida (~1,0x10-3 mm Hg) a 120�C por 2 horas. O balão foi

resfriado e a pressão equalizada com argônio seco, seguido da adição de

CuCN (0,179 g, 2 mmol) e novamente submetido à pressão reduzida

(~1,0x10-3 mm Hg) à temperatura ambiente, por mais 1 hora. A pressão foi

novamente equalizada com argônio e THF seco (5 mL) foi introduzido por meio

de uma seringa hipodérmica. A mistura de CuCN.2LiCl em THF foi agitada à

temperatura ambiente até total dissolução, sendo então refrigerada à -78�C.

Rapidamente adicionou-se a solução do ânion de lítio da 2,4,4-trimetil-2-

oxazolina (0,49 mL, 4 mmol) (preparado conforme descrito no ítem VIII.2) via

cânula, e a solução foi mantida a esta temperatura por 30 minutos.

VIII.4 – Procedimento geral de preparo de nitrilas �,�-insaturadas aromáticas.

A um balão de 250 mL, equipado com agitador magnético, adicionou-se

acetonitrila (30,37 g, 40 mL, 740 mmol) e em seguida hidróxido de potássio

(3,3 g (85 %), 50 mmol). Acoplou-se ao sistema um condensador de refluxo e

aqueceu-se a mistura até o ponto de refluxo, por 30 minutos. Então adicionou-

se o aldeído (50 mmol) previamente solubilizado em acetonitrila (10 mL ).

Agitou-se pelo tempo pré-estabelecido em literatura42 e em seguida colocou-se

gelo picado (50 g). Separou-se as fases, extraiu-se a fase aquosa com éter

etílico (50 mL), juntou-se as fases orgânicas, secou-se a fase orgânica com

sulfato de sódio anidro, filtrou-se e evaporou-se o solvente obtendo-se a nitrila

�,�-insaturada.


3-fenilacrilonitrila (10) Rendimento: 63,4%.

Dados Espectroscópicos:

IV (�max., filme, cm-1): 2926; 2854; 2215; 1612; 778; 689.

E.M. (m/z) (%): 129 (M+,100); 102 (46); 89 (3); 76 (9); 63 (9); 50 (16).

RMN1H (200 MHz-CDCl3) – isômero E �: 5,87 (d, J= 16,6 Hz, 1H); 7,30

– 7,60 (m, 6H); isômero Z �: 5,44 (d, J= 11,9 Hz, 1H); 7,12 (d, J= 12,2

Hz, 1H); 7,30 – 7,60 (m, 5H).

RMN13C (50 MHz-CDCl3) – isômeros E �: 96,23; 118,08; 127,28;

129,03; 130,89; 133,40; 150,50.

3-(4-metoxi-fenil)-acrilonitrila (11) Rendimento: 65,7%.


IV (�max., KBr, cm-1): 2214; 1603; 1511; 1254; 1176; 1024; 807.

E.M. (m/z) (%): 159 (M+, 100); 144 (8); 130 (5); 116 (28); 89 (22); 63 (8).

3-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (12) Rendimento: 60%.


IV (�max., KBr, cm-1): 2215; 1623; 1486; 1088; 967; 802.

E.M. (m/z) (%): 163 (M+, 85); 136 (15); 128 (100); 101 (29); 75 (17); 63

(8); 50 (21).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – isômero E �: 5,78 (d, J= 16,6 Hz, 1H); 7,21

(d, J= 20,6 Hz, 1H); 7,28 – 7,33 (m, 4H);


129,25; 129,46; 132,02; 137,33; 149,09.


2-furilacrilonitrila (13) Rendimento: 62%.


IV (�max., filme, cm-1): 3128; 2215; 1623; 1478; 1265; 1015; 749; 584.

E.M. (m/z) (%): 119 (M+, 100); 105 (3); 90 (37); 63 (51); 52 (13); 41 (15).

Pentametilenoacrilonitrila (14) Rendimento: 68%.


IV (�max., filme, cm-1): 2931; 2855; 2215; 1623; 1438; 806; 649.

E.M. (m/z) (%): 121 (M+, 100); 106 (7); 94 (22); 81 (22); 66 (9); 53 (7).

Purificação do Isômero ��-insaturado (14)

A um balão de 100 mL equipado com agitador magnético,

adicionou-se a mistura das nitrilas (14) e (14a) e 5 mL de tetracloreto de

carbono. O balão foi resfriado com um banho de gelo ao qual foi

adicionado lentamente uma solução de bromo em tetracloreto de

carbono (1/9, v/v ca. 6-8 mL) até a persistência da coloração vermelho-

acastanhado. A mistura então foi filtrada a frio e o solvente evaporado

sob pressão reduzida, o óleo remanescente foi destilado sob pressão

reduzida ( p.e. 40-42º C / 0,15 mmHg).

4-dimetilaminofenilacrilonitrila (15)

Rendimento: 53%.


IV (�max., KBr, cm-1): 2203; 1598; 1528; 1375.

E.M. (m/z) (%): 173 (M+ +1, 34); 172 (M+, 100); 171 (87); 154 (2); 144

(2), 130 (3), 118 (1), 103 (2), 89 (1), 63 (1).

RMN1H (400 MHz-CDCl3) – isômero E �: 3,03 (s, 6H), 5,57 (d, J= 16,4

Hz, 1H); 6,63 – 6,67 (m, 2H); 7,26 – 7,34 (m, 4H).


119,71; 121,49; 129,03; 150,55, 152,22.


3,3-difenilacrilonitrila (16) Rendimento: 75%.


IV (�max., filme, cm-1): 3056; 2215; 1736; 1659; 1446; 762; 697.

E.M. (m/z) (%): 205 (M+, 100); 190 (11); 178 (15); 165 (21); 127 (1),

77 (2).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – �: 5,74 (s, 1H), 7,25 – 7,55 (m, 10 H).

RMN13C (100 MHz-CDCl3) – �: 94,90; 117,83; 128,46; 128,55; 128,65;

129,55; 130,02, 130,39; 132,38; 137,08; 138,98; 163,16.

3,4-dimetoxifenilacrilonitrila (17) Rendimento: 77%.


E.M. (m/z) (%): 189 (M+, 100); 174 (8); 146 (21); 118 (20); 103 (2), 89

(4), 63 (2).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – isômero E �: 3,91 (s, 3 H); 3,92 (s, 3H);

5,72 (d, J= 16,6 Hz, 1H), 6,85 – 7,49 (m, 4 H).

RMN13C (100 MHz-CDCl3) – isômero E �: 55,96; 93,63; 108,82;

110,39; 111,07; 118,61; 122,06; 124,10; 149,40; 150,27; 151,85.

VIII.5 – Síntese da 2-nonenonitrila (21). A um balão de 100 mL, equipado com agitador magnético, seco e sob

atmosfera inerte, adicionou-se diisopropilamina (1,14 g, 1,590 mL,11 mmol), n-

BuLi em hexano (4,62 mL, 11 mmol) e THF (22 mL). Após 30 min baixou-se a

temperatura à –78º C e foi adicionado acetonitrila (0,41 g, 0,547 mL,10 mmol)

previamente solubilizado em THF (10 mL). Decorridos 1 hora, deixou-se

aumentar a temperatura até –30º C, baixou-se à temperatura novamente à -78º

C e foi adicionado heptanaldeído (1,14 g, 1,43 mL,10 mmol). A reação foi

mantida à –78º C durante 1 hora e posteriormente elevou-se à temperatura até

0º C. Água destilada (40 mL) e éter etílico (150 mL) foram adicionados ao balão

reacional e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com éter etílico (20

mL), combinou-se as fases orgânicas e lavou-se com bicarbonato de sódio (3 x


30 mL) e posteriormente água destilada (30 mL). Após a separação de fases, a

fase orgânica então foi secada sob sulfato de sódio anidro, filtrada e

evaporada. Obteve-se 1,346 g (86%) do composto (18).

Dados Espectroscópicos do composto (18):

IV (�max., filme, cm-1): 3442; 2930; 2251; 1462; 1415; 1079; 1041.

E.M. (m/z) (%): 138 (M+ +1,100); 121 (2); 108 (1); 93 (2); 79 (3); 67 (11).

VIII.5.1 – Eliminação da função álcool do composto (18).

Em um balão de 250 mL, equipado com agitador magnético, seco e sob

atmosfera inerte, adicionou-se o composto (18) (0,969 g, 6,2 mmol) e

trietilamina (5,90 g, 5,27 mL, 37,2 mmol), ambos solubilizados em

diclorometano seco (5 mL). Baixou-se a temperatura do sistema à 0º C, e

adicionou-se lentamente cloreto de mesila (4,27 g, 2,89 mL, 37,2 mmol)

previamente solubilizado em diclorometano (5 mL). O sistema foi deixado a

temperatura ambiente por 2 horas e posteriormente colocado em refluxo à 50º

C por 72 horas. Após o refluxo foi adicionado ao balão éter etílico (50 mL) e

ácido clorídrico (2 x 15 mL), depois foi adicionado bicarbonato de sódio (2 x 15

mL) e água destilada (30 mL). Após a separação de fases, a fase orgânica foi

secada sob sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada. Após a extração foi

obtido 0,172 g (14,5%) do composto (21) e recuperado 0,667 g (50%) do

composto (18).

Dados Espectroscópicos do composto (21):

IV (�max., filme, cm-1): 2930; 2222; 1632; 967; 740.

E.M. (m/z) (%): 138 (M+ -17, 8); 122 (21); 108 (40); 94 (40); 80 (38); 67

(71); 55 (65); 41 (100).


VIII.6 – Procedimento geral para obtenção de �-hidroxinitrilas.

A um balão de 100 mL, equipado com agitador magnético, seco e

sob atmosfera inerte, adicionou-se THF (30 mL), acetonitrila (1,690 mL,32,63

mmol) e abaixou-se a temperatura à –78º C. Após o equilíbrio térmico

adicionou-se gota a gota uma solução de n-BuLi em hexano (30,11 mmol).

Decorridos 30 minutos adicionou-se lentamente uma solução do aldeído (30

mmol em 30 mL de THF). A reação foi mantida à –78º C durante 30 minutos e

então adicionou-se TMSCl (6,26 mL, 48,41 mmol), dez minutos depois

adicionou-se MeOH (5 mL) e então deixou-se a temperatura se elevar até

temperatura ambiente. O excesso de THF foi removido sob vácuo e o

remanescente foi extraído com éter etílico (20 mL) e água (20 mL). Após a

separação de fases, a fase orgânica então foi secada sob sulfato de sódio

anidro, filtrada e evaporada.

3-hidroxi-heptanonitrila (19)

Rendimento: > 90 %.


IV (�max., filme, cm-1): 3432; 2251; 2181;1467; 1417; 1127; 1026.

E.M. (m/z) (%): 128 (M+, 41); 127 (20); 110 (57); 94 (8); 82 (21); 69

(100); 57 (6); 39 (49).

5-metil-3-hiroxi-hexanonitrila (20)

Rendimento: > 90 %.


IV (�max., filme, cm-1): 3419; 2251; 2188; 1467; 1417; 1127; 1026.

E.M. (m/z) (%): 128 (M+, 15); 110 (16); 96 (4); 82 (10); 69 (100); 57 (6);

39 (31).


VIII.7 – Reação geral de �-hidroxinitrilas com MeMgBr .

Em um balão de 50 mL, equipado com condensador de refluxo e um

agitador magnético e sob atmosfera de argônio, adicionou-se magnésio (0,079

g, 3,27 mmol) e Et2O (5 mL). O balão foi mantido em um banho à 0 oC. Em

seguida adicionou-se, lentamente, MeBr (0,2 mL, 3,27 mmol). Retirou-se o

balão do banho e monitorou-se a reação até total consumo do magnésio.

Transferiu-se a solução do Grignard via cânula a um balão de 50 mL contendo

Et2O (5 mL) e a �-hidroxinitrila (1,56 mmol). A reação foi mantida à –78º C

durante 2 horas e à temperatura ambiente por mais 2 horas.

VIII.8 – Reação geral de �-hidroxinitrilas com SOCl2/Py.

Em um balão de 50 mL, equipado com um agitador magnético e sob

atmosfera de argônio, adicionou-se piridina (1,35 mL) e a �-hidroxinitrila (1,56

mmol). Abaixou-se a temperatura do balão à 0 oC. Em seguida adicionou-se,

lentamente, SOCl2 (0,2 mL, 2,8 mmol). Manteve-se a reação nesta temperatura

durante 3 horas e a temperatura ambiente durante a noite. Éter etílico (10 mL)

foi adicionado ao balão e a mistura resultante foi extraída com solução

saturada de NH4Cl ( 5 x 10 mL). A fase orgânica foi secada sob sulfato de

sódio anidro, filtrada e concentrado sob vácuo.

VIII.9 – Reação geral de �-cloronitrilas com DBU.


agitador magnético e sob atmosfera de argônio, adicionou-se THF anidro (2

mL), �-cloronitrila (1,5 mmol) e DBU (0,45 mL, 3 mmol). O balão foi mantido em

refluxo por 1 hora. Em seguida retirou-se o balão do aquecimento e deixou-se

atingir temperatura ambiente em repouso. Adicionou-se ao balão 2 mL de

água destilada, e extraiu-se 3 vezes com Éter Etílico (3 mL). A fase orgânica foi

secada sob sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em evaporador

rotatório sob vácuo.


3-heptenonitrila (22) Rendimento: < 10 %.


E.M. (m/z) (%): 110 (M+ +1, 54); 94 (20); 80 (18); 67 (70); 56 (39); 41

(91); 39 (100).

5-metil-3-hexenonitrila (23)

Rendimento: < 10 %.


E.M. (m/z) (%): 110 (M+ +1, 100); 93 (15); 81 (4); 67 (40); 53 (2); 39 (33).

VIII.10 – Reação da 3-fenilacrilonitrila (10) com ânion oxazolínico. Em um balão de 50 mL, equipado a um agitador magnético e sob

atmosfera de argônio, adicionou-se a 2,4,4-trimetil 2-oxazolina (0,15 g, 1,3

mmol) solubilizada em THF (3 mL). Em seguida adicionou-se, lentamente, n-

BuLi em hexano (0,62 mL, 1,3 mmol). Baixou-se a temperatura à –78º C, sendo

mantida por 30 min. Posteriormente adicionou-se 3-fenilacrilonitrila (0,168 g,

1,3 mmol), deixando-se sob agitação, à - 78oC durante 2 horas e à temperatura

ambiente por mais 2 horas. Alíquotas da reação foram analisadas por

cromatografia em camada delgada e cromatografia gasosa indicando a

presença apenas dos materias de partida.


VIII.11 – Procedimento geral de reação das nitrilas �,�-insaturadas com cianocuprato oxazolínico (25).

Uma solução da nitrila �,�-insaturada (1,3 mmol) em THF (2 mL) foi

adicionada, à -78oC e sob atmosfera de argônio a uma solução do cuprato de

alta ordem do ânion oxazolínico, ( preparado conforme descrito no

procedimento VIII.3), deixando-se sob agitação durante 2 horas. Uma solução

de hidróxido de amônio/cloreto de amônio (pH 9, 10 mL) foi adicionada ao meio

reacional. Após agitar por três horas, éter etílico (50 mL) foi adicionado, as

fases separadas e a fase orgânica lavada com água destilada (20 mL) e

secada sob sulfato de sódio anidro. Após filtração o solvente foi eliminado à

pressão reduzida e o produto purificado por cromatografia em coluna utilizando

uma mistura de hexano/acetato de etila (1:2).

Produto (26).

CN

N

O

Rendimento: 63,4%.


IV (�max., filme, cm-1): 2968; 2246; 1667; 1496; 1365; 1151; 988; 762.

E.M.(m/z) (%): 242 (M+ , 44); 227 (16); 211 (7); 202 (100); 189 (6); 156

(17); 148 (6); 130 (23); 113 (35); 103 (31); 77 (14); 55 (8); 42 (12).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – �: 1,13 (s, 3H); 1,20 (s,3H); 2,71 (m, 4H);

3,46 (q, J= 6 Hz, 1H); 3,86 (s, 2H); 7,23 – 7,37 (m, 5H).

RMN13C (75 MHz-CDCl3) – �: 23,91; 28,01; 28,10; 33,26; 38,95; 67,04;

78,95; 118,06; 127,09; 127,79; 128,91; 140,46; 163,02.


Produto (27).

CN

N

O

O Rendimento: 62,4%.


IV (�max., filme, cm-1): 2241; 1741; 1611; 1514; 1252; 1181; 1032; 834.

E.M. (m/z) (%): 272 (M+, 76); 257 (10); 232 (82); 173 (22); 160 (50); 145

(25); 133 (22); 113 (100); 98 (44).


3,46 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,86 (s, 2 H); 6,86 – 7,20 (m, 4H).

RMN13C (75 MHz-CDCl3) – �: 24,20; 28,05; 28,14; 33,47; 38,26; 53,34;

55,17; 78,97; 114,24; 114,39; 118,22; 128,16; 132,53; 159,13.

Produto (28).

CN

N

O

Cl Rendimento: 88%.


IV (�max., filme, cm-1): 2967; 2923; 2243; 1712; 1490; 1252; 999; 822.

E.M. (m/z) (%): 276 (M+, 71); 261 (15); 236 (100); 164 (32); 113 (63);

98 (41).


3,46 (m, 3H); 7,13 – 7,29 (m, 4H).


Produto (29).

O

NC

O

N

Rendimento: 65%.


IV (�max., filme, cm-1): 2968; 2931; 2246; 1667; 1538; 1156; 737; 596.

E.M. (m/z) (%): 232 (M+, 100); 217 (7); 203 (6); 192 (79); 164 (17); 133

(30); 120 (52); 113 (24); 98 (26); 65 (42).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – �: 1,23 (s, 3 H); 1,25 (s, 3 H); 2,63 (m, 2 H);

2,82 (m, 3 H); 3,55 (s, 2H); 6,22 (m, 1 H); 6,34 (m, 1 H); 7,35 (m, 1 H).

RMN13C (75 MHz-CDCl3) – �: 21,74; 24,02; 24,47; 32,41; 39,63; 56,34;

70,04; 106,76; 110,52; 117,58; 142,21; 153,20; 170,40.

Produto (30).

CN

O

N

� Reação feita em éter etílico.

Rendimento: 50%.


IV (�max., filme, cm-1): 2927; 2859; 2239; 1736; 1659; 1454; 991; 733. E.M. (m/z) (%): 235 (M++1, 25); 219 (11); 194 (23); 164 (3); 113 (100);

98 (42); 81 (7); 70 (8); 55 (8); 39 (13).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – �: 1,21 (s, 6 H); 1,30 – 1,45 (m, 10 H); 2,36

(s, 2H); 2,51 (s, 2 H); 3,87 (s, 2 H).

RMN13C (75 MHz-CDCl3) – �: 21,46; 25,39; 27,44; 28,34; 35,29; 35,47;

35,59; 66,98; 79,00; 118,21; 163,19.


Produto (31).

CN

N

O

N

Rendimento: 74%.


IV (�max., filme, cm-1): 2243; 2186; 1664; 1614; 1516; 1360.

E.M. (m/z) (%): 285 (M+, 39); 245 (91); 186 (18); 173 (100); 158 (39);

146 (33); 113 (74); 98 (28).

Produto (32).

CN

N

O

Rendimento:80%.


IV (�max., filme, cm-1): 2961; 2931; 2247; 1746; 1665; 1632; 1462; 1370.

E.M. (m/z) (%): 251 (M+ +1, 15); 235 (25); 210 (68); 179 (6); 165 (14);

126 (11); 113 (100); 98 (26).

RMN1H (300 MHz-CDCl3) – �: 0,83 – 2,57 (m, 24 H); 4,09 (s, 2 H).


Produto (34).

CN

N

O

Rendimento: não determinado.


E.M. (m/z) (%): 223 (M+ +1, 14); 207 (100); 192 (8); 179 (9); 151 (7); 135

(13); 107 (9); 80 (14).

Produto (35).

CN

N

O

Rendimento: não determinado.


E.M. (m/z) (%): 223 (M+ +1, 100); 207 (22); 182 (37); 152 (6); 126 (14);

113 (59); 98 (15); 82 (6).

VIII.12 – Procedimento para síntese do (�) homobaclofen (33) a partir do composto (28).


agitador magnético, adicionou-se o composto (28) (0,411 g, 1,49 mmol), Sn

metálico pulverizado (0,268 g, 2,262 mmol) e HCl concentrado (2 mL). O balão

foi mantido em refluxo por 2 horas. Em seguida retirou-se o balão do

aquecimento e deixou-se atingir temperatura ambiente em repouso por

aproximadamente 2 horas. Verificou-se a formação de cristais brancos, retirou-

se o líquido excedente, lavou-se os cristais 2 vezes com 2 mL de água


destilada. Adicionou-se diclorometano (3 mL) e Na2SO4 anidro. Após filtração, o

solvente foi então evaporado em evaporador rotatório sob pressão reduzida.

Obteve-se 0,261 g de um sólido branco caracterizado como o (�) homobaclofen

(33).

Rendimento: 70%.


IV (�max., filme, cm-1): 3007; 1713; 1493; 1412; 1310; 1247; 1083; 1013;

918; 818.

RMN1H (400 MHz-DMSO-d6) – �: 6,43 (m, 4H), 2,62-2,52 (m, 2H ), 1,78-

1,59 (m, 5H ).

RMN13C (100 MHz-DMSO-d6) – �: 37,90; 37,87; 40,41; 60,72; 72,74;

128,56; 129,91; 131,46; 142,94; 173,17.

IX- Referências Bibliográficas

59 IX – Referências Bibliográficas________________________________________________

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X – Espectros Selecionados

Espectros Selecionados____________________________________________________________

70

1 – Espectro de Massas da 2,4,4-trimetil-2-oxazolina (24).

N

O

Molecular formula = C6 H11 N OMolecular Weight = 113.158


71

2 – Espectros de Infravermelho e de Massas da 3-fenilacrilonitrila (10).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

88

90

92

94

96

98

100

102

104

1274

757

1446

1649

2212tra

nsm

itanc

e (%

)

wavenumber (cm-1)


72

3 – Espectro de RMN 1H ( 300 MHz) da 3-fenilacrilonitrila (10).

CN


73

4 – Espectro de RMN 13C ( 75 MHz) da 3-fenilacrilonitrila (10).

CN


74

5 – Espectro de Massas e Infravermelho da 3-(4-metoxi-fenil)-acrilonitrila (11).


75

6 – Espectros de Infravermelho da 3-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (12).

CN

Cl

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

100

797

957

1082

1399

1484

1617

2212

trans

mita

nce

(%)

wavenumber (cm-1)


76

7 – Espectro de RMN 1H ( 300 MHz) da 3-(4-cloro-fenil)-acrilonitrila (12).

CN

Cl


77

8 – Espectros de Massas e Infravermelho da 2-furilacrilonitrila (13).

OCN

Molecular formula = C7 H5 N OMolecular Weight = 119.121

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50020

30

40

50

60

70

80

90

100

110

749

1015

126513

9414

72

1627

2212

trans

mita

nce

(%)

wavenumber (cm-1)


78

9 – Espectros de Massas e Infravermelho da Pentametilenoacrilonitrila (14).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 50040

50

60

70

80

90

100

110

120

810

1437

1627

1679

2212

trans

mita

nce

(%)

wavenumber (cm-1)


79

10 – Espectro RMN 1H (300 MHz) da Pentametilenoacrilonitrila (14).


80

11 – Espectro RMN 13C (75 MHz) da Pentametilenoacrilonitrila (14).


81

12 – Espectros de Massas e Infravermelho da 4-dimetilaminofenil acrilonitrila (15).

N

CNMolecular formula = C11 H12 N2Molecular Weight = 172.226

4000 3000 2000 1000

-20

0

20

40

60

80

1375

1528

1598

2203

Tran

smita

nce

Wavenumber (cm-1)


82

13 – Espectro de RMN 13C (75 MHz) da 4-dimetilaminofenilacrilonitrila (15).


83

14 – Espectro de Massas da 2-nonenonitrila (21).


84

15 – Espectro de RMN 1H (300 MHz) do produto (26).

CN

N

O


85

16 – Espectro de RMN 13C (75 MHz) do produto (26).


86


CN

N

O

O


87



88

19 – Espectro de Massas do produto (27).


89


CN

N

O

Cl


90


O

NC

O

N


91



92


OCN

O

N

Molecular formula = C13 H16 N2 O2Molecular Weight = 232.278


93


CN

O

N


94



95

26 – Espectros de Massas e Infravermelho do produto (30).

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

0

20

40

60

80

100

120

140

99012

4813

6114

55

1661

1730

2238

trans

mita

nce

(%)

wavenumber (cm-1)


96


CN

N

O

N


97



98


CN

N

O


99



100


Cl

O

OH NH2 . HCl


101



102

33 – Espectro de RMN 13C DEPT 135º (100 MHz) do produto (33).

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO PARANÁ SETOR DE CIÊNCIAS … · pelo aceite em participar da banca de defesa de dissertação. Ao Prof. Edésio Luiz Simionatto, Pró-Reitor de Extensão