Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farmácia Tecnologia Industrial Farmacêutica

TIF 2006/1

Universidade Federal do Rio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroFaculdade de FarmáciaFaculdade de Farmácia

Tecnologia Industrial FarmacêuticaTecnologia Industrial Farmacêutica

Camila Braga

ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 22

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EstabilidadeEstabilidade☛ É a capacidade de um produto de manter suas

características originais conformeas suas especificações de pureza, qualidade e potência.O estudo da estabilidade se realiza em uma fase prévia da comercialização deum produto novo, ou quando se efetuaram mudanças no processo de elaboração.

Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997

ESTABILIDADE FARMACÊUTICA ESTABILIDADE QUÍMICA

INTRODUÇÃO

características originais

farmacêutica X química

formulação

prazo de validade

registro/comercialização

estimativa do prazo de validade

subsídios para o aperfeiçoamento de formulações

orientação do desenvolvimento da formulação e do material de acondicionamento adequado

auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos

registro e comercialização dos produtos


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RegulamentaçãoRegulamentação⇝DÉCADA DE 50:descobertas e lançamento de novos

medicamentos – uso da cinética química (redução de 10% do teor original)

HISTÓRICO

metodologias próprias

RE 398/2004

RE 01/2005

guidelines

⇝DÉCADA DE 90: harmonização

⇝DÉCADA DE 80: regulamentos PAÍS GUIDELINE ANO DE

INTRODUÇÃO

Japão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984

UK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984

USA Submitting Documentation for the Stability of 1987

Human Drugs and Biologicals

EU Stability Testing on Active Ingredients and Finished 1988Products

* Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade

FARMACOVIGILÂNCIA: “ciência relativa à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos”


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O detentor do registro do medicamento é responsável pela manutenção das características especificadas perante o órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade.

DL50 = 7500mg/KgDL50 = 65mg/Kg

ác. oxálicofurfuralác. ascórbico

HO OH

OO

+

O CHOO

O

HO OH

OH

OH

Ex.: 1g vitamina C 900mg + 100mg


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Fatores que influem na estabilidadeFatores que influem na estabilidadeFATORES EXTRÍNSECOS

tempo: envelhecimento do produtotemperatura ↑: aceleração de reações físico-químicas

↓: possível aceleração de alteraçõesfísicas

(produção, transporte, estocagem)

luz e oxigênio: radicais livres – reações de oxi-reduçãoumidade:aspecto físico, contaminação... – uso de

revestimento e materiais absorventes

embalagem: testes de compatibilidademicrorganismos: água livre – uso de sistemas conservantes

fatores extrínsecos

fatores intrínsecos

FATORES INTRÍNSECOS incompatibilidade física: precipitação, separação de

fases, cristalização...

incompatibilidade química: pH, reações químicas,interações fármaco–excipiente /

fármaco-fármaco /fármaco-embalagem


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pHpH

Ex.1: minimização da oxidação da adrenalina (inj.)INCOMPATIBILIDADE

QUÍMICA - pH

adrenalina

O

ONHMe

OH

OO

ONHMe

OH

pH HO

HONHMe

OH

ác.tartárico pH 2,8 – 3,6

Ex.2: Em geral, formulações de antiretrovirais são tamponadas com carbonato de sódio, de cálcio ou óxido de magnésio para que seja evitada sua degradação em pH ácido (estômago)


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FUNÇÕES ORGÂNICAS

SENSÍVEIS À DEGRADAÇÃO

☛ Metodologia Analítica - ANVISA

-O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente formados, não sendo, necessariamente o mesmo empregado no teste de determinação de teor;

-O método deve ser validado em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação;

-Na ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições de estresse (luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação).

Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos

Separação

Identificação

Quantificação


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Reações que causam degradaçãoReações que causam degradação1) Hidrólise

2) Oxidação

* AUTO-OXIDAÇÃO

a)

CO2H

O

O

CO2H

OHhidrólise

HO

H

OH

O

ác. acetil salicílico ác. salicílico ác. acético

+

cloranfenicol

O2N

OHNH

OH

Cl

Cl

O

O

H

H

hidrólise

O2N

OHNH

OH

H

HO

Cl

ClO

+

b)

IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES

hidrólise

oxidação


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3) Isomerização geométrica e óptica (racemização E epimerização)

4) Reações Fotoquímicas

isomerizaçãoFÁRMACO(S)

polimerização

EXCIPIENTES ciclização

Fotoestabilidade o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte integrante do teste de estresse.

- Teste na substância ativa

- Teste no produto fora da embalagem intermediária

- Teste no produto na embalagem intermediária

- Teste na embalagem comercial

Outras reaçõesOutras reaçõesIMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES


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FotoestabilidadeFotoestabilidade

Fontes de Luz:

Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para produzir saídas similares aos padrões de emissão D65 / ID65 (ISO10977 1993)

Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando UV-visível e lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos

Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UV-próximo e fluorescente branca

* Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a uma lâmpada de UV-próximo.

IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES

fotoestabilidade


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Interações (1)Interações (1)⇝Os mecanismos de decomposição no estado

sólido não são bem conhecidos como aqueles em solução.

⇝Os excipientes podem afetar a estabilidade: - agindo como catalisador de superfície

- alterando o pH da fase líquida

- reagindo diretamente com o fármaco

- modificando sua cristalinidade

- formando complexos de solubilidade em água diferente da original

⇝Não se trata de um problema comumente observado.

A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina - pode ainda afetar outros parâmetros como a dissolução, por exemplo (amilorida e furosemida).

INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA Interação

fármaco-excipiente

Interação fármaco-fármaco

interação fármaco-excipiente

interação fármaco-fármaco

Ex.: captopril + estearato de magnésio dissulfeto de captopril

Ex.: vitamina C + vitamina B12 redução da B12

.


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PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases e vapores

PVC: fica mais rígido e duro com a extração do seu plastificante com solventes hidrocarbonados

Interações (2)Interações (2)INCOMPATIBILIDADE

QUÍMICA

interação fármaco-embalagem

Interação fármaco-embalagem

Estágios que devem ser monitorados:

- Estudos de pré-formulação

- Seleção de excipientes

- Desenvolvimento do processo

- Avaliação de embalagem

- Método analítico - seletivo e sensível

- Recomendações apropriadas de condições de estocagem


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Previsão de decomposiçãoPrevisão de decomposiçãoETAPA 1 Estudo crítico da estrutura

do fármacoROTEIRO

GRUPAMENTO FUNCIONAL

AMIDA

ÉSTER

LACTONA

ÁLCOOL

AMINA

OLEFINA

ARIL HALO DERIVADO

análise de grupo funcional


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ROTEIRO ETAPA 2 Informações sobre propriedades físico-

químicas

pKa, KpS, máx

ETAPA 3 Estudos de estresse (decomposição

forçada)

- calor (10oC > est. acelerado)

- umidade (≥ 75%)

- hidrólise (pH ácido / pH alcalino)

- oxidação

- fotólise

X 4 branco condições normais

condições de estresse

amostra condições normais

condições de estresse

propriedades físico-químicas

estresse

Previsão de decomposiçãoPrevisão de decomposição


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ROTEIRO

padrões

validação

Previsão de decomposiçãoPrevisão de decomposiçãoETAPA 4 Identificação e caracterização

Preparação de padrões

Ex.: cromatografia I.V.

ETAPA 5 Validação

“Evidência documentada”


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Prazo de validade a partir de Prazo de validade a partir de equações cinéticas (1)equações cinéticas (1)

Cinética química ordem da reação de decomposição, em função da temperatura: cálculo do tempo necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original (= t90 = prazo de validade)

Equação de Arrhenius (1889) relação entre a constante de velocidade k e a temperatura T

onde: A = fator de freqüência

Ea = energia de ativação

R = constante de gases ideais

T = temperatura absoluta

* Limitação: este tipo de determinação somente pode ser feito para substâncias puras e dissolvidas em água.

CINÉTICA QUÍMICA

equação de Arrhenius

FK(60)

tempotempo

K(90)

F FK(40)

tempo

Reações de ordem zero : K = d[ F ]

dt

tempo

K(40)F

tempo

K(90)

F FK(60)

tempo

log log log

d log[ F ]

dtReações de primeira ordem : K = x 2,303


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Dada uma reação genérica do tipo:

a A + b B ----------> c C + d D

segundo a lei de Guldberg-Waage: V = k [A]a [B]b

onde:

V = velocidade da reação

[ ] = concentração em mol/L

k = constante da velocidade

OBS.: sólidos não participam da expressão

constante de proporcionalidade K

☛ Reações de ordem zero

☛ Reações de 1a ordem

Prazo de validade a partir de Prazo de validade a partir de equações cinéticas (2)equações cinéticas (2)

CINÉTICA QUÍMICA

lei de Guldberg-Waage


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K = -d[F]/dt ≡ [F] – [F]0 = -K.t

*[F] = 0,9[F]o

0,9[F]o – [F] = - Kt t90 = 0,1 [F]o / K

Exemplo:

-solubilidade aspirina (pH = 2,5) = 0,33g/100mL

-suspensão de 13g/100mL K = 1,65.10-7g/mL.s

- [aspirina] = constante

- Vreacional: independe da [ ]inicial

- equação de ordem zero

t90 = 0,1 x 13 t90 = 7,9.106s = 91 dias

1,65.10-7


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K.[F] = -d[F]/dt ≡ ln[F] = ln[F]0 – K.t

*[F] = 0,9[F]o

ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90

t90 = ( ln[F]o – ln0,9[F]o ) / k t90 = 0,105 / K

Exemplo:

-pH = 2,5; T = 25oC: K para degradação do AAS na solução de aspirina = 5.10-7s-1

- equação de 1a ordem

t90 = 0,105 t90 = 2,1.105s = 2 dias

5.10-7


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RE 398/2004RE 398/2004* Ementa não-oficial: Determina publicação do guia

para a realização de Estudos de Estabilidade

TIPOS DE ESTUDO

⇝ Estudo de estabilidade aceleradoEstudo projetado para acelerar a degradação química ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.

40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. 6 meses

(0, 1, 2, 3 e 6 meses)

50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R. 3 meses

(0, 1, 2 e 3 meses)

prazo de validade provisório de 24 meses

* O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração

MONOGRAFIA

TIPOS DE ESTUDO

estabilidade acelerada

* Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração

- perda de 5% em relação ao valor de teor inicial

- qq produto de degradação fora do limite especificado

- pH fora do limite especificado

- dissolução fora do limite especificado (p/ 12 cápsulas ou comprimidos)

- produto não atende às especificações para aparência e props. físicas


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TIPOS DE ESTUDO⇝ Estudo de estabilidade de acompanhamento

Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.

RE 398/2004RE 398/2004

-Deverão ser realizados testes, no mínimo, a cada ano durante o prazo de validade do produto.

-Somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de longa duração.

- Caso ocorra qq alteração: novo estudo de longa duração.

TIPOS DE ESTUDO

estabilidade de acompanhamento


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TIPOS DE ESTUDO

⇝ Estudo de estabilidade de longa duração

Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados serão usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.

30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R.

(0, 3, 6, 9, 12, 18 24 meses, e anualmente após

o 2o ano até o prazo de validade declarado no registro)

RE 398/2004RE 398/2004TIPOS DE ESTUDO

estabilidade de longa duração


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ZONAS CLIMÁTICAS

Espaço ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critérios de temperatura e umidade aplicável quando da realização de estudos de estabilidade.

Temperatura Cinética Média: temperatura calculada em que o processo de degradação será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura durante o período de estocagem (USP 28)

RE 398/2004RE 398/2004ZONAS CLIMÁTICAS

BRASIL

zona IV


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SELEÇÃO DE LOTESAmostragem

- Para fins de autorização: 3 lotes- Os lotes amostrados deverão conter no mínimo 10% do lote original- Para ativos de concentração menor que 0,99 mg: lotes piloto iguais aos industrias, salvo para soluções- Os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes do princípio ativo

* Devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o lote n° do lote:

tamanho do lotedata de fabricaçãomaterial de acondicionamentocondições de armazenamenton° de amostras testadas por loten° de amostras testadas por períodoresultado dos ensaios

RE 398/2004RE 398/2004SELEÇÃO DE LOTES


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CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO

Depois de avaliada a estabilidade do produto, uma das seguintes recomendações deve ser indicada na embalagem 1ria e 2ria do produto farmacêutico:

- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)- conservar abaixo de 25oC- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração- conservar congelado (-5o a –20oC)- conservar abaixo de –18oC

RE 398/2004RE 398/2004ARMAZENAMENTO


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RELATÓRIO DE ESTABILIDADE

Deve apresentar detalhes do plano do estudo, bem como resultados e conclusões.

Os resultados devem ser apresentados em tabela e em gráfico.

RE 398/2004RE 398/2004RELATÓRIO


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RE 398/2004 RE 398/2004 XX RE 01/2005 RE 01/2005TIPOS DE ESTUDO

⇝ Estudo de estabilidade de longa duração

RE 398/2004 RE 01/2005

30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R. 30oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.

RE 398/2004 RE 01/2005

O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem final.

O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.

RE 01/2005

DISPOSIÇÕES GERAIS


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RE 398/2004 RE 01/2005

Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração perda de 5% em relação ao valor de teor inicial

PV provisório de 24 meses variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações.

Variações entre 5,1% e 10,0%: prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses.

RE 398/2004 RE 398/2004 XX RE 01/2005 RE 01/2005

RE 398/2004 RE 01/2005

40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. (0, 1, 2, 3 e 6 meses)

50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R. (0, 1, 2 e 3 meses)

40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. (0, 3 e 6 meses)

RE 01/2005

FREQUÊNCIA DOS LOTES Estudo de estabilidade acelerado⇝


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CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO

RE 398/2004 RE 398/2004 XX RE 01/2005 RE 01/2005RE 01/2005

RE 398/2004 RE 01/2005

- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)

- conservar abaixo de 25oC

- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração

- conservar congelado (-5o a –20oC)

- conservar abaixo de –18oC

- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)

- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração

- conservar congelado (-5o a –20oC)

Documents

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