Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituto de ... · P. PREDNISONA GOODMAN, ... MECANISMO DE AÇÃO DO ESTEROIDE ATIVADOR DO RECEPTOR DE ... Molecular and Cellular Endocrinology

UniUniversidadeversidade Federal do Rio de JaneiroFederal do Rio de JaneiroInstituto de Química Instituto de Química –– MQO MQO -- PGQOPGQO

SINTESE DE COMPOSTOS INIBIDORES DO PROCESSO DE SINTESE DE ESTEROIDES ESTROGENICOS EM PACIENTES POSMENOPAUSICAS

PORTADORAS DE CANCER DE MAMA.

LUIS GABRIEL VALDIVIESO GELVES

14 NOVEMBRO DE 2006RIO DE JANEIRO


Estimativas para o ano 2006 de número de casos novos por câncer, em homens e mulheres,segundo localização primária.

Instituto Nacional de Câncer – INCA.Coordenação de Prevenção e Vigilância – Conprev-2005


TIPOS DE CÂNCER MAIS INCIDENTES, ESTIMADOS PARA 2006, EXCETO PELE NÃO MELANOMA,NA POPULAÇÃO BRASILEIRA.


FATORES DE RISCO PARA O CANCER DE MAMA

GRANDES GRANDES PEQUENOS PEQUENOS

Sexo (FemininoSexo (Feminino>Masculino) >Masculino) Menarca precoce Menarca precoce

Idade Idade Menopausa tardia Menopausa tardia

Historia familiar(mãe, irmã ou filha Historia familiar(mãe, irmã ou filha com câncer com câncer prépré--menopáusicomenopáusico ou ou

bilateral) bilateral)

ObesidadeObesidade

Carcinoma Carcinoma nãonão--invasivoinvasivo Carcinoma Carcinoma in in situsitu ductal ou lobular) ductal ou lobular)

Dosagem baixa de irradiação Dosagem baixa de irradiação

Alterações proliferativas benignas Alterações proliferativas benignas com com atipiaatipia


TRATAMENTO ATUAL DO CANCER DE MAMA

NODULO MAMARIO

MAMOGRAFIA

BIOPSIA DA LESÃOLESÃO BENIGNA CANCER DE MAMA

OPERAVEL INOPERAVEL

QUIMIOTERAPIA

MASTECTOMIA RADICALMASTECTOMIA RADICAL MODICADAS

MASTECTOMIA PARCIAL(QUADRANTECTOMIA,SEGMENTECTOMIA

TERAPIA HORMONAL

(TAMOXIFENO) RADIOTERAPIA

CURA OU CONTROLE DA DOENÇA

INIBIDORES DAS ENZIMAS(BIOSINTESE DE ESTEROIDES ESTROGÊNICOS)


ESTUDOS COMPARATIVOS DE TRATAMENTO QUIMIOTERÁPICO AUXILIARSOBREVIDASOBREVIDA

LIVRE DE INTERCORRÊNCIALIVRE DE INTERCORRÊNCIA GLOBALGLOBAL

PESQUISAPESQUISA N° DE N° DE PACIENTESPACIENTES

TAMANHO TAMANHO DO TUMORDO TUMOR

SITUAÇÃO SITUAÇÃO DOS ERDOS ER

TRATAMENTTRATAMENTOO

TEMPOMÉDITEMPOMÉDIO DE O DE

ACOMPANHAACOMPANHAMENTO(MESEMENTO(MESE

S)S)

GRUPOGRUPOCONTROLECONTROLE

GRUPO GRUPO TRATAMENTTRATAMENTO(VALOR DE O(VALOR DE

ρρ))

GRUPO GRUPO CONTROLE CONTROLE

8585 58(<0,001)58(<0,001)

84(<0,001)84(<0,001)

90(<0,001)90(<0,001)

80(<0,001)80(<0,001)

85(0,02)85(0,02)

7878

8282

8383

7474

GRUPO GRUPO TRATAMENTTRATAMENTO(VALOR DE O(VALOR DE

ρρ))

MILÃOMILÃO 9090 T1T1--T3aT3a NegativoNegativo CMFCMF 8080 4242 86(0,006)86(0,006)

PCNAMI BPCNAMI B--1313 737737 QualquerQualquer NegativoNegativo MFMF 6060 6666 95(0,09)95(0,09)

PCNAMI BPCNAMI B--1414 2.8442.844 QualquerQualquer PositivoPositivo TAMTAM 6060 7272 9090

GRUPO GRUPO INTERMEDIÁINTERMEDIÁ

RIORIO

425425 QualquerQualquer AmbosAmbos CMFPCMFP 5454 6161 86(0,31)86(0,31)

IBCSGIBCSG 1.2751.275 T1T1--T3aT3a AmbosAmbos CMFCMF 6060 6868 88(0,31)88(0,31)

SABITON, DAVID, 1999.550

Qualquer ER-Negativo, Tumores ER-Positivos > ou = a 3cm.ER Receptor de estrogênio; C. Ciclofosfamida; M. Metotrexato; F. Fluorouracil; P. Prednisona; TAM.Tamoxifeno; IBCSG.Grupo de estudo do câncer de mama Internacional; Cont. Grupos de controle; Tratamento. Grupos de tratamento.


C. CICLOFOSFAMIDAALGUNS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS AUXILIARES

Ações

1.ATIVADA PELO SISTEMA CITOCROMO P450 (CPY2B)

2.EQUILIBRIO COM O TAUTÔMERO ACICLICO

3. OXIDADA PELO ALDEHIDO OXIDASE NO FIGADO OU NO TUMOR

4.O RESTANTE DO FARMACO QUE NÃO É TRANSFORMADO SÃO TRASPOTADAS A OS LOCAIS ALVO PELO SISTEMA CIRCULATORIO

5.NAS CELULAS TUMORAIS A ALDOFOSFAMIDA PODE CLIVAR-SE ESPONTANEAMENTE

6.SE FORMAM MOSTARDA DE FOSFAMIDA E ACROLEINA , A PRIMERA TEM ATIVIDADE , A SECUNDA É RESPONSAVEL PELA CISTITE HEMORRAGIA

7.CONCENTRAÇÃO MAXIMA NO PLASMA APÓS DE 1 HORA. VIDA MEDIA 7 HORAS O PLASMA .

GOODMAN, G. ALFRED.1996.1045-1067METABOLISMO DA CICLOFOSFAMIDA


ALGUNS AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS AUXILIARES

N

N N

N

H2N

NO

NH

CH(COOH)

CH2CH2COOH

NH2

CH3

M. METOTREXATO F. 5-FLUOROURACIL

N

NO

FO

H

H

O

OH

CH2OH

CH3HOCH3

O

P. PREDNISONA

GOODMAN, G. ALFRED.1996.1045-1067


ANTIESTROGÊNIOS

CH2CH3

OCH2CH2NCH3

TAMOXIFENO

CH3

4

Pertence à classe trifeniletilênica

Liga-se ao receptor de estrogênio e pode evitar a lig~çãodos estrogênios

A atividade farmacológica especifica por eles provocadadepende da espécie, do tecido e do objetivo final celular Medido(podem produzir efeitos estrogênicos assim como Antiestrogênicos)

TAMOXIFENO

A conformação TRANS tem atividade antiestrogênica

A conformação CIS tem atividade estrogênica em ensaios de inibição de proliferação de células do câncer de mama humano ou aumento da liberação de prolactina das células hipofisárias o composto original não sofre isomerização, mas os metabolitos 4-hidroxi formados in vivo isomerizam-se rapidamente.


ESTRÔGENIOS E PROGESTOGÊNIOS

Hormônios endógenos que produzem numerosas ações fisiológicas.

Nas mulheres, estas incluem efeitos no desenvolvimento ações neuroendocrinas envolvidas no controle da ovulação, preparo cíclico do trato reprodutor para fertilização e implantação do óvulo e as principais ações no metabolismo mineral , dos carboidratos das proteínas e os lipídios

Os usos mais comuns desses agentes são na reposição hormonal após a menopausa e a anticoncepção


A VIA BIOSINTÉTICA PARA OS ESTROGÊNIOS

GOODMAN, G. ALFRED.1996.1045-1067


Chemistry & Biology 7 (2000) :773-791

Origem de esteroides estrogêncos em mulheres post-menopausal: AR, aromatasa; ST, sulfotransferasa; STS, sulfatasa; 17L-HSD,17L-hidroxiesteroide dehidrogenase; 3L-HSD-isomerasa, 3L-hidroxiesteroidedehidrogenasa v5,v4-isomerasa; ER, receptor de estrogeno.


OUTROS PRECURSORES ESTROGÊNICOS

OR1

OR2

OR3

A B

C D1

2

35

4 67

8

914

13

1211

15

16

1718

OH

CO(CH2)3CH3

OH

VALERATO DE ESTRADIOLHO

O-CO(CH2)2

CIPIONATO DE ESTRADIOL

HO

OH

ETINIL ESTRADIOL

O

OH

QUINESTROL

OH

CH3OMESTRANOL HO2SO

O

SULFATO DE ESTRONA


COMPOSTOS NÃO-ESTERÓIDES COM ATIVIDADE ESTROGÊNICA

CH2CH3

OH

OH

CH3CH2

DIETILESTIBESTROL

OH

CH3

CH3

OH

BISFENOL A

Cl

H

C(Cl)3

Cl

p,p'-DDT

O

OOH

OH

OHGENISTEINA


MECANISMO DE AÇÃO DO ESTEROIDE ATIVADOR DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO

PROCESAMENTO NUCLEAR mRNA

ProteinasFatores de crecimento

ER

E

1. As moléculas de estrogênio solúveis em lipídeo(E)difundem-se a traves da membrana onde se ligam ao ER

2. Um complexo hormônio-receptor interage com locais específicos do DNA (transcrição de mRNA e síntese de proteínas celulares)

3. Um produto predominante nas células estimuladas é o receptor de progesterona (A presença de PgR traduz uma via intacta e sensível para o estrogênio.


MECANISMO PROPOSTO PARA A INIBIÇÃO DA ENZIMA ESTEROIDE SULFATASA

Mecanismo proposto para o EMATE na inibição de estrógeno sulfatasa (E1-STS): (A) via um aminosulfeno intermediário e (B) via um ataque nucleofilico por um resíduo de aminoácido no

sitio ativo. (B) (i) ataque por um resíduo de aminoácido nucleofilico no sitio ativo. (ii) Hidrolise de sulfamida E1-STS

por água regenerando o sitio ativo da enzima X,Y e Z resíduo do aminoácido, (---) ligação de hidrogênio.

O

NH2SO2O

EMATE(Cumarin-7-O-sulfamate)

ESTRÓGENO SULFATASA (E1-STS) ATIVAÇÃO DA ENZIMA

1

Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782


MECANISMO PROPOSTO PARA O 667COUMATE NA INIBIÇÃO DE ESTRÓGENO SULFATASA

O ONH2SO2O

667CUMATE

A proposta envolve a conservação do resíduo formilglicina (FGly) no sitio ativo da enzima. As estruturas I, II, III e IV são propostas para o fim das reações.

2

Chemistry & Biology 7 (10),2000, 782Molecular and Cellular Endocrinology 171 (2001) 129–135


REAÇÃO PROPOSTA PARA O CLIVAGEM DO ESTER SULFATO POR ARILSULFATASE A (ASA) E ARILSULFATASE B (ASB).

FGly:FORMILGLICINA.


A

B


MECANISMO PROPOSTO DE INIBIÇÃO DE ESTEROIDE SULFATASA POR 667COUMATE


Via um ataque nucleofilico sobre o grupo sulfoxi pelo resíduo de formilglicina hidratada (aldeído hidrato) no sitio ativo da enzima.


Path A: via um ataque nucleofilico por um resíduo de aminoácido no sitio ativo. Path B: via generação de uma espécie de sulfonilamina. na regeneração da enzyme

PROPOSTA DE SULFAMOILAÇÃO POR 667COUMATE DE UM RESÍDUO DE AMINOÁCIDO ESSENCIAL NO SITIO ATIVO DA ESTEROIDE SULFATASA.



MECANISMO PROPOSTO PARA A INIBIÇAO DA ENZIMA 17β-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA

Etapas da biosintese de esteroides estrogênicos analisado

Molecular and Cellular Endocrinology 171 (2001) 151–162


MECANISMO PROPOSTO PARA A INIBIÇAO DA ENZIMA 17β-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA

O centro Activo da 17b-HSD 5. O modelo do centro activo de 17b-HSD 5 em 3D.A enzyma e composta pela ligação de cuatro aminoácidos (Tyr55, His84, His117, Asp50), os quais são necesarios para actividade metabólica. A estructura de 17b-HSD 5 foi gerada por modelagem usando o servidor SUWISS-MODELO (Guex y Peitsch, 1997) com ajuda da difração raios X (el Bennett et al., 1997)



(A) Redução of androstenediona até testosterona(B) Oxidação de androstenediol até androsterona.


IC50 VALORES DE INHIBIÇÃO DA 17b-HSD 5



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