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Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Centro de Ciências da Saúde
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
AGREGAÇÃO FAMILIAR E RESULTADOS MATERNOS E PERINATAIS DA
PRÉ-ECLÂMPSIA SEVERA EM POPULAÇÃO DO RIO GRANDE DO NORTE
Patricia Costa Fonsêca Meirelles Bezerra
NATAL
2007
2
Universidade Federal do Rio Grande do Norte
Centro de Ciências da Saúde
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
AGREGAÇÃO FAMILIAR E RESULTADOS MATERNOS E PERINATAIS DA
PRÉ-ECLÂMPSIA SEVERA EM POPULAÇÃO DO RIO GRANDE DO NORTE
Patricia Costa Fonsêca Meirelles Bezerra
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em
Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande
do Norte, para obtenção do título de Doutor em Ciências da
Saúde.
ORIENTADORA: Profa. Dra. Ana Cristina Pinheiro Fernandes de Araújo
CO-ORIENTADORA: Profa. Dra. Selma Maria Bezerra Jerônimo
NATAL
2007
3
Catalogação da Publicação na Fonte. UFRN/Biblioteca Setorial do CCS
B574a
Bezerra, Patrícia Costa Fonsêca Meirelles.
Agregação familiar e resultados maternos e perinatais da pré-eclâmpsia severa em população do Rio Grande do Norte / Patrícia Costa Fonsêca Meirelles Bezerra.___ Natal-RN, 2007.
111f.
Orientadora: Profª. Ana Cristina Pinheiro Fernandes de Araújo.
Co-orientador: Profª Selma Maria Bezerra Jerônimo.
Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte. Centro de Ciências da Saúde.Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde.
1.Obstetrícia - Tese. 2. Pré-eclâmpsia -Tese. 3. Eclâmpsia - Tese. 4.Síndrome HELLP –Tese. I. Araújo, Ana Cristina Pinheiro Fernandes de. II. Jerônimo, Selma Maria Bezerra. III. Título.
CDU: 618.4(043.3)
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
Coordenador do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde
Prof. Dr. Aldo da Cunha Medeiros
iv
Patricia Costa Fonsêca Meirelles Bezerra
AGREGAÇÃO FAMILIAR E RESULTADOS MATERNOS E PERINATAIS DA
PRÉ-ECLÂMPSIA SEVERA EM POPULAÇÃO DO RIO GRANDE DO NORTE
Presidente da Banca: Profa. Dra. Ana Cristina Pinheiro Fernandes de Araújo
BANCA EXAMINADORA:
Profa. Dra. Ana Cristina Pinheiro Fernandes de Araújo
Prof. Dr. Francisco Mauad Filho (UNAERP)
Profa. Dra. Maria Amélia de Rolim Rangel (UFPB)
Profa. Dra. Selma Maria Bezerra Jerônimo (UFRN)
Profa. Dra. Técia Maria de Oliveira Maranhão (UFRN)
v
“...Sorri,
Quando tudo terminar
Quando nada mais restar
Do teu sonho encantador, sorri...”
(Charles Chaplin/Geofrey Parsons/John Turner/Versão João de Barro)
vi
Dedicatória
Aos meus pais, Fernando e Graziela, pelos ensinamentos profissionais
e de vida, que, sempre, me proporcionaram.
Ao meu esposo, Aluisio Augusto, pelos momentos de ausência e que,
com compreensão, me deu estímulos para a realização deste sonho.
Aos meus filhos, Aluisio Neto, Juliana e Victor, essência da minha
vida, mola precursora de todas as minhas realizações.
Aos meus irmãos, Fernando, Frederico e Fábio, pela amizade e
carinho.
vii
Agradecimentos especiais
À Profa. Dra. Ana Cristina Pinheiro Fernandes de Araújo, minha
orientadora e amiga, a quem tanto estimo e admiro, pelo exemplo de amizade,
sapiência e dedicação ao ensino. Eternamente serei grata.
À Profa. Dra. Selma Maria Bezerra Jerônimo, minha co-
orientadora, pelo seu empenho na realização desta pesquisa e na atividade
acadêmica, e, em especial, pela amizade adquirida durante estes anos de
convivência.
viii
Agradecimentos
Às pacientes que fizeram parte desta pesquisa e que, desta forma,
contribuíram para a melhoria dos nossos conhecimentos acerca desta
patologia, minha sincera gratidão.
À Maternidade Escola Januário Cicco, representada pelo seu diretor,
Prof. Dr. Kleber de Melo Morais, pela amizade e apoio na realização desta
pesquisa.
Ao Programa de Pós-Graduação do Centro de Ciências da Saúde da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, representado pelo seu
coordenador, Prof. Dr. Aldo da Cunha Medeiros, pelo incentivo e dedicação a
este programa.
À Profa. Dra. Maria Hebe de Oliveira Nóbrega, pela valiosa ajuda que me
foi dada com os seus ensinamentos e na execução deste trabalho.
Às funcionárias da Enfermaria de Gestação de Alto Risco e UCI da
Maternidade Escola Januário Cicco, em especial, a enfermeira Maria de
Lourdes Costa da Silva, pela presteza na parceria da coleta dos exames e
dedicação profissional.
A todos os que fazem o laboratório de Imunogenética do Departamento
de Bioquímica da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, pela valiosa
ajuda que me foi dada na realização desta pesquisa.
ix
Às bolsistas do Laboratório de Imunogenética do Departamento de
Bioquímica da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, hoje médicas,
Dra. Janaína Aleixo Alves e Dra. Ana Kalline Jerônimo Silva, pela valiosa
participação na coleta e elaboração do banco de dados.
Aos colegas pós-graduandos, Edailna Maria de Melo Dantas, Flávio
Venício Marinho Pereira e Marcos Dias Leão, pelo espírito de colaboração e
agradável convívio nos momentos de estudo.
Aos médicos residentes da Maternidade Escola Januário Cicco, pela
colaboração e compreensão na realização deste trabalho.
Ao funcionário do Serviço de Arquivo Médico e Estatística da
Maternidade Escola Januário Cicco, Flávio Teixeira, pela competência exercida
na busca de prontuários.
x
Sumário
Dedicatória...............................................................................................vi
Agradecimentos especiais......................................................................vii
Resumo..................................................................................................xi
1. INTRODUÇÃO....................................................................................1
1.1 Objetivo geral.......................................................................................5
1.2 Objetivos específicos...........................................................................5
2. REVISÃO DA LITERATURA.............................................................6
3. ANEXAÇÃO DOS ARTIGOS...........................................................14
Artigo 1....................................................................................................15
Artigo 2....................................................................................................39
Artigo 3....................................................................................................59
4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E CONCLUSÕES..............................80
5. ANEXOS...........................................................................................87
6. REFERÊNCIAS ...............................................................................94
Abstract................................................................................................111
xi
Resumo
Objetivo: Determinar a agregação familiar na pré-eclâmpsia severa em
população brasileira do Rio Grande do Norte e caracterizar os resultados
maternos e perinatais desta população.
Métodos: Estudo de caso controle, no qual foram arroladas 412 pacientes
internadas na Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC). Dessas, 264
pacientes normotensas, grupo controle, e 148 com pré-eclâmpsia severa,
grupo dos casos. Os casos foram compostos por eclâmpsia (n=47), síndrome
HELLP (n=85) e por ambas, eclâmpsia e síndrome HELLP (n=16). O
diagnóstico, destas doenças, foram baseados nos critérios adotados pelo
National High Blood Pressure Education Program Working (2000). Foi realizado
inquérito familiar quanto à agregação familiar, sendo questionadas informações
a respeito de antecedentes de hipertensão crônica, pré-eclâmpsia, eclâmpsia e
síndrome HELLP. Análise estatística foi realizada para avaliar associações e
correlações entre variáveis, bem como comparação de médias ou medianas,
adotando-se um nível de significância de 5%. O Odds-Ratio foi calculado para
estimar o risco da pré-eclâmpsia severa nas famílias.
Resultados: Não houve diferença nos parâmetros demográficos entre casos e
controles. A história prévia de hipertensão crônica e pré-eclâmpsia foram mais
frequentes nas pacientes com pré-eclâmpsia severa. A cefaléia foi o sintoma
mais freqüente na eclâmpsia e a epigastralgia na síndrome HELLP. A
hemorragia e a oligúria foram mais presentes quando associado eclâmpsia e
síndrome HELLP. A insuficiência renal aguda foi uma complicação freqüente,
sem, no entanto, evoluir para a insuficiência renal crônica. A mortalidade
xii
materna foi baixa 0,4% e a mortalidade perinatal alta de 223 por 1000 nascidos
vivos. O risco de uma mulher, cuja mãe teve hipertensão ou pré-eclâmpsia, vir
a ter pré-eclâmpsia é, respectivamente, 2,5 e 3,5 vezes. Esse risco aumenta
para cinco vezes, quando a irmã tem antecedente de hipertensão e seis vezes
quando, tanto a mãe quanto a irmã têm antecedentes de pré-eclâmpsia.
Conclusões: Este estudo confirma a agregação familiar da pré-eclâmpsia em
população brasileira. O risco aumentado para doenças cardiovasculares e
hipertensão crônica nestas mulheres, indica a necessidade de seguimento das
pacientes que desenvolvem pré-eclâmpsia.
Palavras-chave: Pré-eclâmpsia, eclâmpsia, síndrome HELLP, agregação
familiar.
1
1. INTRODUÇÃO
Pré-eclâmpsia é uma doença hipertensiva, multissistêmica, de causa
ainda desconhecida, peculiar à gravidez humana e específica da segunda
metade da gestação (SIBAI et al, 2005). É considerada um problema de saúde
pública mundial, devido a sua alta incidência, 2% a 7% em mulheres nulíparas
saudáveis (SIBAI et al, 2005) e drástica repercussão na morbimortalidade
materna e perinatal, principalmente, em países em desenvolvimento (SIBAI et
al, 1995; ONRUST et al, 1999; KIM et al, 2001).
Embora a causa da pré-eclâmpsia, ainda, esteja por ser determinada,
pesquisas recentes sugerem a somatória de fatores genéticos, imunológicos e
ambientais (SIBAI et al, 2005; REDMAN & SARGENT, 2005; MUTTER &
KARUMANCHI, 2007; SARGENT et al, 2007).
A pré-eclâmpsia é mais freqüente em filhas de mulheres que tiveram
pré-eclâmpsia (DEKKER & SIBAI, 2001; DAWSON et al, 2002) e em gestações
de parceiros nascidos de gestação com pré-eclâmpsia (ESPLIN et al, 2001;
SKJAERVEN et al, 2005). Estudos familiares, atuais, têm determinado que os
parentes de primeiro grau de uma mulher com pré-eclâmpsia têm um risco
aumentado de 4 a 5 vezes de desenvolver esta doença e de 2 a 3 vezes em
parentes de segundo grau, quando comparadas com mulheres, cuja família
não tem relato desta doença (SALONEN ROS et al, 2000; OUDEJANS et al,
2007). Este tipo de predisposição familiar apóia a definição da pré-eclâmpsia
2
como uma enfermidade complexa, onde os fatores genéticos, que contribuem
para a sua gênese, têm herança poligênica e multifatorial.
De fundamental importância no acompanhamento de mulheres com pré-
eclâmpsia, é o reconhecimento de determinados fatores de risco, decorrentes
de aspectos imunológicos (SIBAI et al, 2005).
Observações clínicas permitem afirmar que há uma maior incidência em
primigestas, particularmente, nos dois extremos da vida reprodutiva (CARITIS
et al, 1998; DEKKER & SIBAI, 2001; BASSO et al, 2001; HNAT et al, 2002) e
em multíparas com mudança de parceiro (TUBBERGEN et al, 1999; SAFTLAS
et al, 2003). O risco aumenta naquelas pacientes usuárias de métodos
anticoncepcionais de barreira, uma vez que torna limitada a exposição ao
esperma com o mesmo parceiro antes da concepção (EINARSSON et al, 2003;
DEKKER & ROBILLARD, 2005). Situações de hiperplacentação, que ocorre em
gestação molar e gemelar, sugere o papel da placenta como agente iniciador
da resposta imunológica (CARITIS et al, 1998; SIBAI et al, 2000; TRELOAR et
al, 2001).
A fisiopatologia da pré-eclâmpsia é determinada por uma placentação
anormal, associada a um aumento da resistência vascular, aumento da
agregação plaquetária, ativação do sistema de coagulação e disfunção
endotelial (REPORT OF THE NATIONAL HIGH BLOOD PRESSURE
EDUCATION PROGRAM WORKING GROUP ON HIGH BLOOD PRESSURE
IN PREGNANCY, 2000). O diagnóstico atual da pré-eclâmpsia se baseia em
critérios clínicos e laboratoriais, segundo o REPORT OF THE NATIONAL HIGH
BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM WORKING GROUP ON HIGH
3
BLOOD PRESSURE IN PREGNANCY (2000). É definido, como pré-eclâmpsia,
a ocorrência de pressão arterial sistólica maior ou igual a 140 mmHg e pressão
arterial diastólica maior ou igual a 90 mmHg na presença de proteinúria.
Na história natural da pré-eclâmpsia, observa-se evolução para
eclâmpsia, presença de convulsão na gravidez, excluído outro fator etiológico,
em menos de 1% das mulheres em países desenvolvidos, em contraste com
taxas de 15%, observadas nos países em desenvolvimento (WALKER, 2000;
COPPAGE & SIBAI, 2005; SIBAI et al, 2005). SIBAI (1990) refere que a
eclâmpsia determina uma elevada incidência de morbidade materna por
determinar insuficiência renal aguda, edema agudo de pulmão e insuficiência
cárdiorrespiratória. Em 12% dos casos de pré-eclâmpsia severa desencadeia-
se a síndrome HELLP (anemia hemolítica, elevação das transaminases e
plaquetopenia) (MARTIN et al, 1991; REPORT OF THE NATIONAL HIGH
BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM WORKING GROUP ON HIGH
BLOOD PRESSURE IN PREGNANCY, 2000; VIGIL-DE GRACIA, 2001)
entidade clínica grave, determinante de coagulação intravascular disseminada
e hematoma hepático subcapsular (BARTON & SIBAI, 1992; SIBAI et al, 1993;
ARAÚJO et al, 2006).
Resultados de estudos, envolvendo hipertensão, na gravidez,
demonstram que o prognóstico, tanto para a mãe quanto para o feto, está
diretamente vinculado a idade gestacional, na qual se diagnostica a doença,
qualificação da equipe assistente e presença ou ausência de patologias
preexistentes (SIBAI, 2002; SIBAI, 2004; DULEY et al, 2006).
4
Em avaliações epidemiológicas, têm sido observado que, dentre as
causas determinantes de prognóstico perinatal desfavorável, prevalece o
descolamento de placenta e a insuficiência placentária, incorrendo em
elevados índices de prematuridade (SIBAI et al, 1993; MAGPIE TRIAL
COLLABORATIVE GROUP, 2004).
As gestações, complicadas por pré-eclâmpsia, poderão identificar
mulheres com risco de desenvolver em doença vascular em longo prazo e
permitir, portanto, a oportunidade de mudanças de hábitos de vida,
minimizando os fatores de risco para esta doença (SATTAR & GREER, 2002;
ROBERTS & GAMMILL, 2005; BAUMWELL & KARUMANCHI, 2007).
A ocorrência de pré-eclâmpsia, em gestação subseqüente é de
aproximadamente, 20% (O’BRIEN & BARTON, 2005) e síndrome HELLP
recorrente varia de 2% a 19% (CHAMES et al, 2003; VAN PAMPUS &
AARNOUDSE, 2005).
Em virtude de a pré-eclâmpsia poder afetar mulheres de uma mesma
família, ter instalação precoce e comprometer múltiplos órgãos maternos,
agravando a vida da mãe e do seu filho, faz-se necessário a realização de mais
estudos imunogenéticos em busca da sua gênese, com o intuito de um dia se
estabelecer uma profilaxia desta grave patologia obstétrica.
5
1.1.1 Objetivo Geral
• Avaliar a agregação familiar em pacientes com pré-eclâmpsia severa
(eclâmpsia e/ou síndrome HELLP), em população do Rio Grande do
Norte.
1.1.2 Objetivos Específicos
• Caracterizar os resultados maternos e perinatais das pacientes com pré-
eclâmpsia severa, a fim de identificar os fatores de risco e estimar a
magnitude desta entidade em população do Rio Grande do Norte.
6
2. REVISÃO DA LITERATURA
A pré-eclâmpsia tem sido reconhecida como uma doença da gravidez
desde a antiguidade e o primeiro relato, acerca de caso de eclâmpsia, foi
registrado em Kahum, papiro egípcio há 3.000 anos (STEVENS, 1975;
CHESLEY, 1984). Em 1619, Varandaeus usou, pela primeira vez, o termo
“eclâmpsia”, baseado nos escotomas que antecedem as crises convulsivas em
mulheres grávidas (RIPPMANN, 1971).
A associação entre hemólise, trombocitopenia e disfunção hepática foi
descrita na literatura há mais de 50 anos. Em 1954, PRITCHARD et al
descreveram 03 mulheres com esta associação, das quais apenas uma
sobreviveu. Em 1973, MC KAY relatou 04 casos dessa síndrome, incluindo
duas com ruptura hepática e uma morte materna. PRITCHARD (1978)
apresentou 95 casos de eclâmpsia, com 29% de trombocitopenia. Entretanto, o
termo síndrome HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low
Platelets) foi primeiramente descrito, por WEINSTEIN, em 1982.
Nos últimos anos, têm sido realizados diversos estudos, com o propósito
de determinar a etiologia da pré-eclâmpsia, Contudo, ainda não é possível
explicar, com exatidão, a condição primária que predispõe o início da cascata
fisiopatológica, desencadeada nesta patologia.
Embora, estudos familiares tenham demonstrado o envolvimento dos
fatores genéticos no desenvolvimento da pré-eclâmpsia (CHESLEY et al, 1968;
7
SUTHERLAND et al, 1981; ARNGRÍMSSON et al, 1990; CINCOTTA &
BRENNECKE, 1998; MOGREN et al, 1999), o exato padrão de herança ainda é
desconhecido. Diante da complexidade da pré-eclâmpsia nos níveis
hemodinâmico, bioquímico e imunológico, não fica claro que um simples gene
materno, em combinação com um genótipo fetal, revele sua herança genética.
Acredita-se em um fator poligênico, com interferência ambiental e imunológica,
atuando na gênese da pré-eclâmpsia.
O caráter familiar da pré-eclâmpsia/eclâmpsia foi observado desde 1800,
embora só tenha sido bem documentado por CHESLEY et al em 1968, após
análise de 27 publicações relativas a pacientes e familiares acometidas por
esta patologia. A primeira publicação, revisada por CHESLEY et al (1968), foi
a de ELLIOT (1873), na qual ele citava a repetição da doença em uma mesma
família, quando registrou um caso fatal de eclâmpsia em mulher, cuja mãe
havia morrido com o mesmo quadro, em sua quinta gestação. Cada uma, das
suas quatro filhas, teve eclâmpsia e três morreram em conseqüência desta
doença.
Contribuindo com a hipótese da predisposição genética materna, através
de um possível gene recessivo, SUTHERLAND et al (1981) encontraram maior
incidência em mães (14%) de mulheres que tiveram pré-eclâmpsia que em
sogras (4%). CHESLEY E COOPER (1986) encontraram similar resultado,
favorecendo a herança materna em relação à fetal e à paterna.
ARNGRÍMSSON et al (1990), ao estudarem 94 famílias irlandesas sem
miscigenação, detectaram 23% de pré-eclâmpsia em filhas de mulheres que
8
tiveram esta enfermidade e 10% de casos entre suas sobrinhas, sugerindo uma
contribuição genética materna na patogênese da pré-eclâmpsia.
Outros estudos sugerem a contribuição paterna, através do componente
fetal. LISTON & KILPATRICK (1991) levantaram a possibilidade de
homozigose para um mesmo gene recessivo, tanto na mãe quanto no feto,
como causa de pré-eclâmpsia. Freqüência aumentada de pré-eclâmpsia é
associada com gestação gemelar e, se o antígeno fetal tiver alguma influência
na doença, nesta situação, a mãe encontra-se submetida à dose extra de carga
genética fetal, principalmente, nas gestações gemelares homozigóticas.
Em 1998, CINCOTTA & BRENNECKE demonstraram que o risco de
pré-eclâmpsia é quatro vezes maior em primigrávidas com história familiar de
eclâmpsia.
Estudo, realizado por TUBBERGEN et al (1999), demonstrou que a
mudança de parceiro aumenta o risco de pré-eclâmpsia em gestações
subseqüentes e DEKKER & SIBAI (2001) afirmam que há diminuição do risco,
quando a mudança de parceiro ocorre após uma gestação com pré-eclâmpsia.
LIE et al (1998), em estudo populacional, realizado na Noruega,
recrutaram mulheres que estavam grávidas de parceiros que tinham tido outra
gestação com pré-eclâmpsia, com outra mulher, e observaram que o risco
aumentava, em quase duas vezes, da parceira vir a ter pré-eclâmpsia,
demonstrando que tanto a mãe como o feto contribuem para o risco de pré-
eclâmpsia, parecendo ser a contribuição do feto afetada pelos genes paternos
e os genes mitocondriai, transmitidos pela mãe, parecendo não contribuir para
o aumento do risco.
9
Influência paterna foi confirmada em um grande trial realizado em Utah,
no qual ESPLIN et al (2001), analisando homens e mulheres descendentes de
gestações complicadas por pré-eclâmpsia, tiveram maior ocorrência de
crianças provenientes de gestações com pré-eclâmpsia.
PAWITAN et al (2004) observaram, também, a herança materna e fetal e
CARR et al (2005) demonstraram uma significante associação de pré-
eclâmpsia entre irmãs, reforçando a importância dos fatores genéticos na
gênese, desta patologia. Outros estudos, ainda, apontam a interação de gene
materno e fetal, determinando uma herança multigênica (COOPER & LISTON,
1979; LISTON & KILPARICK, 1991).
Avaliações de dados de registros de nascimentos da Noruega,
realizados por SKJAERVEN et al (2005), permitiram identificar componentes
maternos e paternos predispondo a pré-eclâmpsia, sendo o componente
materno mais forte que o paterno.
Para a abordagem do estudo genético de enfermidades complexas,
como a pré-eclâmpsia, se faz necessária a utilização de duas metodologias:
estudo de associação, tratando de identificar genes candidatos implicados na
gênese da patologia ou estudo de ligamento genético, identificando regiões
cromossômicas em famílias que apresentam esta patologia.
Tendo por base estes modelos metodológicos, pesquisas têm sido
realizadas, na última década, a procura de alguns marcadores genéticos de
pré-eclâmpsia. WILTON et al (1991) estudaram a associação desta com
marcadores de antígeno de leucócitos humanos (HLA), tendo excluído
qualquer papel maior dos genes HLA maternos no desenvolvimento da
10
condição. Genes, envolvidos com as citocinas inflamatórias e com a resposta
imune, como o fator de necrose tumoral (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1), têm
sido estudado. CHEN et al (1996) encontraram associação entre o TNF-α e
pré-eclâmpsia, enquanto LACHMEIJER et al (2001), em uma extensa
pesquisa, não encontraram associação entre polimorfismo na região do TNF-α,
com pré-eclâmpsia ou síndrome HELLP. Resultados semelhantes, em relação
a IL-1, foram encontrados por HEFLER et al (2001), constatando não haver
associação entre esses genes e pré-eclâmpsia.
Embora haja uma evidência da associação de pré-eclâmpsia com
trombofilia, ainda não está, claramente, elucidado no âmbito molecular
(LACHMEIJER et al, 2002). Estudos realizados descreveram a associação de
mutação no gene da Metilenetetrahidrofolato redutase (MTHFR) (SOHDA et al,
1997; KUPFERMINC et al, 1999; VEFRING et al, 2004), embora outros estudos
não tenham confirmado estes achados (LIVINGSTON et al, 2001;
LACHMEIJER et al, 2001). A deficiência do fator V Leiden tem sido associada
ao aumento do risco de pré-eclâmpsia (KUPFERMINC et al, 1999; MORGAN &
WARD, 1999; LIN & AUGUST, 2005), não confirmado por outros autores
(BOZZO et al, 2001; LIVINGSTON et al, 2001; DE MAAT et al, 2004). Outro
gene candidato é o gene da enzima óxido nítrico sintetase endotelial (NOS3).
ARNGRÍMSSON et al (1997) detectaram um possível locus de susceptibilidade
à pré-eclâmpsia e à eclâmpsia na região do cromossomo 7q36, o qual codifica
os genes da enzima óxido nítrico sintetase endotelial.
Um grupo de estudiosos do Reino Unido (GOPEC CONSORTIUM, 2005)
se reuniram e extraíram DNA de 627 portadoras de pré-eclâmpsia, bem como
11
do cordão umbilical e dos seus parceiros, a fim de estudarem sete genes
(Angiotensina (AGT), Receptores de Angiotensina 1 e 2 (AGTR1 e AGTR2),
TNFα, NOS3, MTHFR e Fator V Leiden) implicados na gênese da pré-
eclâmpsia. Os autores concluíram que estes genes não estão associados a
risco, aumentados de pré-eclâmpsia.
Os trabalhos de pesquisa continuam sendo realizados, inclusive com
varreduras de genoma (genomewide linkage), sendo detectados alguns loci de
cromossomos com maior susceptibilidade, mesmo assim, ainda não foi isolado
um gene específico para a pré-eclâmpsia. É possível que um polimorfismo
genético e fatores ambientais estejam implicados na gênese desta patologia,
como visto nos trabalhos desde a década passada.
O primeiro trabalho, com varredura de genoma para a pré-eclâmpsia,
foi realizado na Escóssia, por HAYWARD et al (1992), em 35 famílias, no qual
os autores encontraram uma maior susceptibilidade para genes nos
cromossomos 1, 3 e 9. O segundo, australiano, publicado por HARRISON et al
(1997), em 15 famílias identificaram, que o braço longo do cromossomo 4
possui uma região candidata para um locus de susceptibilidade à pré-
eclâmpsia e à eclampsia, com um LOD score de 2.91. Em 1999, GUO et al
realizaram estudos de varredura de genoma, usando marcadores para o
cromossomo 7. Estes autores concluíram que há possibilidade de um locus de
susceptibilidade para pré-eclâmpsia e eclâmpsia na região 7q36, com um LOD
score de 3.53. Contudo, não há nenhuma evidência definitiva para suportar a
noção de que o gene da NOS3 seja o responsável pela susceptibilidade à pré-
eclâmpsia.
12
ARNGRÍMSSON et al (1999) avaliaram 343 mulheres, de 124 famílias
islandesas e reportaram o primeiro locus de susceptibilidade à pré-
eclâmpsia/eclampsia, preenchendo os critérios para significância sobre o
cromossomo 2p13 (LOD score de 4.77). MOSES et al (2000) chegaram a
propor que o cromossomo 2 poderia ser designado de “PREG1” (pré-
eclâmpsia, eclâmpsia gene 1).
LAIVUORI et al (2003) realizaram varredura do genoma em uma
população finlandesa de 63 mulheres, sendo analisadas 435 marcadores.
Encontraram um ligamento significativo nas regiões cromossômicas 2p25 e
9p13.
LAASANEN et al (2003) analisaram uma população finlandesa de 115
mulheres normotensas, 133 mulheres com pré-eclâmpsia e 57 mulheres com
colestase intra-hepática, utilizando marcadores microsatélites na região 2p13-
p12, a fim de detectar um loci potencialmente associado com a pré-eclâmpsia.
Observaram uma relação mais significativa com um alelo comum para pré-
eclâmpsia e colestase intra-hepática. Portanto, ficou evidenciado um locus de
risco, com o mesmo marcador encontrado por ARNGRÍMSSON et al (1999),
mostrando uma área de grande interesse na genética da pré-eclâmpsia.
Recentemente, LAIVUORI (2007) afirmou que a pré-eclâmpsia tem um
componente familiar, sugerindo que um ou mais alelos possa interferir na
susceptibilidade genética e que a interferência da placenta implica na
contribuição fetal. Todavia, as varreduras do genoma não têm, ainda,
resultados satisfatórios para elucidar a gênese da pré-eclâmpsia.
13
Sabemos, até esta data, que as regiões mais significativas, com relação
às regiões cromossômicas, imbricadas na gênese da pré-eclâmpsia, se
encontram nos cromossomos 2 e 4. Nestas regiões cromossômicas,
identificadas até agora, estão depositadas todas as expectativas sobre os
genes que elas podem conter.
Pelo acima exposto, fica claro que pesquisas, sobre os marcadores da
síndrome hipertensiva da gestação, são estudos complexos e caros, já que o
padrão de herança da pré-eclâmpsia não se enquadra em nenhuma explicação
genética simples. Além dos fatores confundidores, envolvidos em desordens de
genes únicos, como heterogeneidade genética e fenocópias, interações gene-
gene e gene-ambiente também devem ser consideradas.
Aproveitando o conhecimento da genética, se espera que, em um futuro
próximo, possamos chegar a um esclarecimento mais minucioso dos
mecanismos fisiopatológicos desta patologia e, por conseguinte, proporcionar
uma prevenção, através de um programa de pré-natal bem elaborado e que se
possa evitar as complicações de uma forma mais eficiente, minimizando,
assim, a morbimortalidade materna e perinatal.
14
3. ANEXAÇÃO DOS ARTIGOS
Artigo 1 Título: Family history of hypertension is a risk factor for development
of eclampsia and HELLP syndrome in a Brazilian Population – Artigo enviado
para publicação no BJOG : an International Journal of Obstetrics and
Gynaecology.
Artigo 2 Título: Characteristics and treatment of hepatic rupture caused by
HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2006 Jul;195(1):129-33.
Artigo 3 Título: Síndrome HELLP: Considerações acerca de Diagnóstico e
Conduta. Femina. 2007 Set; 35(9): 585-590.
15
Artigo 1
Family history of hypertension is a risk factor for development of eclampsia and
HELLP syndrome in a Brazilian Population
16
Family history of hypertension is a risk factor for development of eclampsia and
HELLP syndrome in a Brazilian Population
P.C.F.M. Bezerra,1,2 M.D. Leão,1 J. W. Queiroz,1M. H. N. Oliveira , MD, PhD1,
S.M. B. Jerônimo, MD, PhD1,3; A. C. P. F. Araújo, MD, PhD1,2
Health Graduate Program1 and Maternidade Escola Januário Cicco2, Health
Science Center, Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN,
Brazil; Health Science Center; Department of Biochemistry3, Bioscience Center,
Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN, Brazil
Corresponding Author
Araujo, A C P F
Maternidade Escola Januário Cicco
CP 1624
Natal, RN, 59078-970, Brazil
Fax and Phone: 55-84-3215-3428
e-mail: [email protected]
headline: familial aggregation of hypertensive syndrome in pregnancy
Synopsis: Presence of family history of hypertensive disorders increases the
risk of eclampsia and HELLP syndrome in a Brazilian population.
17
ABSTRACT
Objective: To determine the outcome and risk factors to develop severe
preeclampsia in a Brazilian population.
Methods: A case-control study was conducted with a total of 412 subjects, 264
controls and 148 cases of severe preeclampsia.
Results: Epigastric pain was more frequently present in HELLP syndrome,
whereas headache was present in eclampsia. Blurred vision, headache and
epigastric pain were reported when both entities were present. Maternal
mortality was 0.4% and perinatal mortality was 223 per 1,000 births in the case
group. Previous history of hypertensive disorders was more frequently found in
the case group. An increased risk of preeclampsia was observed in women
whose mother or sister had a history of chronic hypertension or preeclampsia,
respectively, 2.5 and 5.2 times. The risk was increased 6 times when a sister
and mother had hypertension.
Conclusions: Family history of hypertensive disorders increases the risk of
severe preeclampsia in a Brazilian population.
Key words: preeclampsia, HELLP syndrome, eclampsia
18
INTRODUCTION
Preeclampsia is a disease of unknown cause characterized by abnormal
placentation, increased vascular resistance and platelet aggregation [1].
Gemelarity, systemic hypertension, previous history of preeclampsia,
gestational diabetes and thrombophilias are risk factors to developing
preeclampsia [2]. There is a great variability in the incidence of preeclampsia,
varying from 1.5% in Sweden, to 3.8% in the United States [3], to 7.5% in Brazil
[4]. Although impressive advances in maternal and perinatal care have led to
reduction of mortality due to severe preeclampsia in developed countries, where
mortality varies from 0.4 to 7 [5], the management has not still been optimal in
underdeveloped countries where the maternal mortality.rate can surpass 25%
[6], and the perinatal mortality can reach up to 30-40% [7].
Eclampsia and HELLP syndrome are the major complications of
preeclampsia [5]. There is a strong tendency to repeat preeclampsia in
successive pregnancies. Studies have shown that women who develop severe
preeclampsia earlier into the pregnancy have an increased risk of
cardiovascular disease later in life, in addition to further complications in
subsequent gestations [8]. Children born of preeclampsia pregnancy can
present with intrauterine growth restriction, resulting in long-term growth deficit
[9].
Family studies have strengthened the hypothesis that there is a genetic
component to developing severe preeclampsia, although the exact pattern of
inheritance is not defined. Both parental loci could be involved [10,11]. Recent
studies have shown an increased risk of preeclampsia associated with alleles of
19
paternal origin carried by the fetus [11,12]. The change in partner increases the
risk of preeclampsia in subsequent pregnancies [13].
Studies on candidate genes as angiotensinogen, 1 and 2 angiotensin
receptors, tumor necrosis factor , endothelial nitric oxide synthase, methylene
tetrahydrofolate reductase and the Leiden variant of coagulation factor showed
an association of these genes with severe preeclampsia [14]. A genome wide
scan performed in Iceland detected a significant locus on 2p13 [15], which was
confirmed by another study conducted in Australia and New Zeland [16]. These
two studies were validated by fine mapping indicating the presence of a
susceptibility gene on chromosome 2p11-12 and substantiated findings of a
second locus on chromosome 2q23. These studies support the hypothesis that
genetic factors might play a role in susceptibility to preeclampsia, although the
genetic polymorphisms could vary among human populations.
The lack of information and the apparent increased incidence of
preeclampsia and its complication in a reference center in Northeast Brazil led
us to investigate the risk factors involved in preeclampsia. We characterized the
maternal and perinatal outcome of hypertensive disorders of pregnancy and
determined that family history of hypertensive disorders increases the risk of
severe preeclampsia in a Brazilian population.
20
METHODS
Study design
A case-control study was conducted between November 2001 and
October 2004. Subjects with severe complications of preeclampsia, including
eclampsia and HELLP syndrome and pregnant normotensive women, in Natal,
Brazil, were enrolled. A total of 412 subjects were enrolled, 264 controls and
148 cases.
Cases and controls were enrolled from a population with similar ethnic
and social-economic background, and they were matched by age, gestational
age and parity. The control group was selected based on the absence of signs
and symptoms of preeclampsia. Cases were composed of eclampsia (n=47),
HELLP syndrome (n=85) and eclampsia associated with HELLP syndrome
(n=16).
Data related to previous personal and familial medical history were
collected from both cases and controls, including personal and family history of
hypertension, eclampsia and HELLP syndrome. Since HELLP syndrome is a
newly defined entity and careful laboratory documentation is needed to
ascertain the proper diagnosis, historical account of HELLP syndrome was not
included in the analysis, and it was only considered through ascertainment of
medical records. Questions related to demographic, gynecologic and obstetric
personal history and familial history of hypertensive disorders were recorded for
both cases and controls. The information gathered was also checked by
interviewing a relative of the subject, either the mother or a sibling. Data from
the current pregnancy were collated from the patients’ charts.
21
Ethical considerations
The protocol was reviewed and approved by the Federal University of
Rio Grande do Norte Ethical Research Committee (Protocol 08/01) and the
Brazilian National Ethical Research Committee (Protocol CONEP 4586). All
subjects or their legal guarding gave formal consent.
Case definition
Preeclampsia was defined by the Report of the National High Blood
Pressure Education Program [1]. Hypertension was considered as blood
pressure of at least 140 mmHg (systolic) or at least 90 mmHg (diastolic) on at
least two occasions and at least 4-6 h apart after the 20th week of gestation in
women known to be previously normotensive. Proteinuria was defined as a
protein concentration of 300 mg/L or more (≥ 1 + on dipstick) in at least two
random urine samples taken at least 4-6 h apart [1].
Eclampsia was defined as presence of tonic-clonic seizures, with
hypertension developing after the 20th week of pregnancy [1].
HELLP syndrome was defined as presence of hemolytic anemia, altered
liver function with LDH greater than 600 IU/L, total billirubin greater than 1.2
mg/dl, elevated liver enzymes AST and ALT greater than 70 IU/L and platelets
lower than 100.000/mm3 [7,17].
Treatment of Preeclampsia
Patients who had criteria for prevention of seizures received intravenous
magnesium sulfate (n=131) [18]. Hydralazine and nifedipine were used when
the diastolic pressure was equal to or greater than 110 mmHg in the antepartum
22
or post-partum periods. Blood pressure was controlled with methyldopa or
nifedipine. Supportive therapy with blood derivatives, diuretics and dialysis were
used as needed. Patients with HELLP syndrome received a total dose of 30 mg
of dexamethasone IV, 10 mg at 12 hours interval.
Statistical analysis
The statistical analysis was performed using the software STATISTICA
6.1 Copyright Statsoft 1984-2003, Tulsa, OK 74104. USA. The sample size
allowed to compare by two binomial proportions using a two-sided test with
significance level of 5% and to detect a minimum variation percent of 50% with
a power of 80% between cases and controls. Means and standard deviations of
continuous data were calculated and analyzed using a test F (ANOVA One-
Way).
Categorical variables were analyzed using chi-square. Results were
considered statistically significant when p<0.05, with confidence interval of 95%.
The Odds-Ratio was calculated to estimate the risk of developing severe
preeclampsia within families. A logistic model was developed excluding missing
information to assess the risk of developing severe preeclampsia in accordance
to the number of sister with a previous history of severe preeclampsia.
23
RESULTS
A group of 148 cases of severe preeclampsia and 264 controls were
studied. The mean age for cases and controls were similar, respectively, 24.7
years (SE± 0.6) and 24.1 years (SE ± 0.4). No difference in the number of
gestations and parity was found, 2.4 (SE ± 0.2) and 1.1 (SE ± 02) for the cases
and 2.1 (SE ± 0.1) and 0.9 (SE ± 0.1) for the control group, respectively. The
two groups were similar in age (p=0.364) and primiparity (p=0.281). Of
significance was the history of systemic arterial hypertension (p=0.001),
previous preeclampsia (p=0.001) and eclampsia (p=0.042) in the case group,
as shown on table 1. The case group had a small frequency of prenatal care
visits (52.7%) compared to controls (65.9%), although the difference was not
significant (p=0.087). Cesarean section was used more frequently in the case
group (p=0.001). Regional anesthesia was used for the majority of the cases,
(Table 1).
Among cases, 47 presented with eclampsia, 85 with HELLP syndrome
and 16 with eclampsia complicated with HELLP syndrome. Epigastric pain was
more frequently present in HELLP syndrome (63.5%) whereas headaches were
the most common clinical symptoms of eclampsia (85.1%). When both entities
were present, blurred vision (50%), headache (43.8%) and epigastric pain
(43.8%) were reported. The major symptoms and clinical complications of the
case groups are shown on table 2. Patients with HELLP syndrome presented
with oliguria (34.1%), and episodes of bleeding (30.6%) followed by acute renal
insufficiency (14.1%). In contrast, patients with eclampsia were more likely to
fall into coma, and present abruptio placentae and bleeding (4.3%). Patients
with HELLP syndrome complicated with eclampsia presented with more
24
bleeding episodes (50%) and acute renal insufficiency (25%), table 2. One of
our patients (0.4%) with the diagnosis eclampsia complicated with HELLP
syndrome died because of disseminated intravascular coagulation (DIC) and
acute respiratory distress syndrome (ARDS).
The mean arterial systolic (p=0.197) and diastolic (p=0.134) pressures
showed no difference between eclampsia, HELLP syndrome and eclampsia
complicated with HELLP syndrome. Patients with HELLP syndrome alone or
complicated with eclampsia had a higher mean plasmatic urea (42 mg/dl). An
increase in creatinine levels was also observed, respectively, 1.36 mg/dl and
1.43 mg/dl, for these two entities. Lower levels of platelets were seen in HELLP
syndrome and eclampsia complicated with HELLP syndrome, respectively,
68,936/mm3 and 55,885/mm3, table 3.
The newborns from the case group had lower weight (p<0.001) and
score APGAR at 5th minute lower than 7 (p<0.001). The newborn CAPURRO
scores born of the case group were lower (36.8; SD ± 3.0; p<0.001). The
perinatal mortality was higher in the case group (n=33), 223 per 1,000 births,
whereas the control group presented a mortality of 19 per 1,000 (p< 0.001).
Women whose mother had a history of hypertension had an increased
risk of developing preeclampsia (OR 2.5, 95% CI 1.6 to 3.9, p=0.001). Presence
of maternal preeclampsia increased the risk of a daughter to developing severe
preeclampsia (OR 3.5, 95% CI 1.3 to 9.3, p=0.011). A significant association
was also seen for maternal history of eclampsia and development of daughter’s
severe preeclampsia, although the odds ratio was not significant (OR 5.7, 95%
CI 0.9 to 36.7, p=0.038). The risk of preeclampsia was also higher if a sister of
25
a preeclampsia case had a history of systemic hypertension (OR 5.2, 95 % CI
2.3 to 12.0, p=0.001) or of preeclampsia (OR 3.9, 95% CI 2.0 to 7.8, p=0.001)
or of eclampsia (OR 4.5, 95% CI 1.4 to 13.8, p=0.007), as shown in table 4. An
association was found for severe preeclampsia in a case family when there was
concomitant history of hypertension both in the mother and in sisters (OR 6.3,
95% CI 1.5 to 26.3, p=0.001) of a preeclampsia case. Similarly, an increased
risk of severe preeclampsia was observed when there was previous history of
preeclampsia in the mother and sisters (OR 2.1, 95% CI 0.1 to 63.4, p=0.001).
A history of previous eclampsia in the sister alone, but no maternal history also
increased the risk of preeclampsia (OR 4.2, 95% CI 1.3 to 13.3, p=0.001),
(Table 5). Of importance, the mean number of sisters for cases and controls
were similar, respectively, 2.8 (SD± 2.2) and 2.5 (SD ± 2.0), p=0.564.
26
DISCUSSION
Preeclampsia is a severe illness with high maternal and perinatal
morbidity and mortality [5]. The prevalence of severe complications of
preeclampsia in Brazil is high and particular in Natal, Brazil, where this study
was conducted [4,19]. HELLP syndrome seems to be a risk factor for eclampsia
[17,20]. Severe preeclampsia seems to occur more frequently in primiparous
and younger women, as seen in this study population. There is evidence that
the high risk of preeclampsia is related to the maternal first exposure to
chorionic villi, specifically the trophoblast, which is of fetal origin. The protective
effect of multiparity, however, can be lost when there is a change of partner
[21].
Restrictions in the usage of regional anesthesia in HELLP syndrome has
been argued, partly because of low platelet counts and the risk of epidural
hemorrhage [1], although more recently epidural has been recommended in
patients with HELLP syndrome. Regional anesthesia was used safely in our
cases of HELLP syndrome and no complications were observed, in spite of the
low platelet counts [7].
Headaches were the most frequent symptom found prior to seizure in
eclampsia cases, similarly to as described in other studies [22]. Epigastric pain
is reported to be the most relevant symptom in HELLP syndrome and is
associated with the severity of liver involvement [19]. We confirm that the
presence of epigastric pain should be seen as a warning sign of the severity of
the HELLP syndrome and careful monitoring should be followed to decrease
further complication, as liver rupture [19]. We found that previous preeclampsia
27
and chronic hypertension are risk factors for the development of HELLP
syndrome and eclampsia [5]. Persistence of hypertension post-partum in the
case of HELLP syndrome or eclampsia has increased the risk of cardiovascular
complications later in life [5]. In this way it would be recommended that patients
with a history of hypertensive disorders of pregnancy should be carefully
monitored for cardiovascular disorders [5].
Renal insufficiency was a frequent complication of our case group, but
none evolved with chronic renal insufficiency, which can be a common
complication of HELLP syndrome [17]. The occurrence of placental abruption
was seen more frequently found in HELLP syndrome and eclampsia, similar to
previous reports [17,20].
In this study, the majority of the cases had a gestational age below 37
weeks. The majority of the newborn presented Apgar score less than 7 at 5th
minute after birth and lower weight, similar to findings in other studies [22]. The
maternal outcome in gestations complicated with eclampsia and HELLP
syndrome has improved in most places, including in this study area, although
the perinatal mortality has not and this could be due to the advance stages in
which the mothers are admitted to tertiary care center and/or the poor
adherence to prenatal care. In this awareness of the importance of close follow
up of high risk gestations as severe preeclampsia should be raised to allow
better monitoring and follow up throughout the gestational months.
Preeclampsia is a frequent complication of pregnancy in the
underprivileged population as shown here and previously [19]. The estimated
incidence in a preliminary study was shown to be 13% (Melo et al, manuscript in
28
preparation), higher than described for other populations. Studies have shown
that there is a heritability component influencing the development of
preeclampsia [23]. The presence of familial aggregation of preeclampsia has
strengthened the hypothesis of a genetic susceptibility to developing
preeclampsia [24]. In this study we found that women with HELLP syndrome
and eclampsia had a significant family history of hypertension, considering
mother and sisters status of systemic hypertension, preeclampsia or eclampsia,
indicating familial clustering of hypertensive disorders in this population. The
information on personal and family history was taken from the patient, and
information was also collected by interviewing another family member, usually a
first degree relative, from both cases and controls, in order to avoid bias of
patient recall, likely to occur since a case of severe preeclampsia could
remember better previous similar familial or personal medical histories. We
found that presence of hypertension in a mother and in a sister increased 6
times the risk of a woman to develop severe preeclampsia [12,25]. This is
consistent with findings in Sweden where maternal preeclampsia was
associated with 70% excess risk of preeclampsia in daughters [10].
Finally, the high prevalence of severe preeclampsia in this population
and the findings that there is familiar aggregation showed that a large group of
women are at risk of preeclampsia. These findings also indicate the need to
establish protocols for early intervention and close post-partum follow-up for
assessment of persistence of hypertension. In this way, women with a history of
severe preeclampsia should be carefully managed to prevent onset of
cardiovascular diseases. Prospective studies are needed to assess the
determinants of preeclampsia in this population, in addition to development of
29
new public health strategies to early recognize these dreadful diseases and
decrease both maternal and perinatal morbidities and mortalities.
30
Table 1. Clinical and Obstetric characteristics of the study group
Characteristics Cases (n=148)
mean±SD n1(%)
Controls (n=264)
mean±SD n1(%)
p
Maternal age (years) 24.7 ± 7.6 24.1 ± 6.3 0.364
Number of gestations 2.4 ± 2.3 2.1 ± 1.7 0.235
Parity 1.1 ± 2.2 0.9 ± 1.4 0.281
Previous hypertension 17(11.49) 0(0.0) 0.001
Gestational age (wks)
< 27 14 (9.5) 7 (2.7) 0.001
28-33 32(21.6) 21(8.0) 0.001
34-36 32(21.6) 28(10.6) 0.001
37 70(47.3) 208(78.8) 0.001
Prenatal care 78(52.7) 172(65.9) 0.087
Type of delivery
Vaginal 26(17.6) 131 (49.6) 0.001
Cesarean section 122 (82.4) 133 (50.4) 0.001
Type of anesthesia
Local 20 (13.5) 106 (40.1) 0.001
Regional 111 (75.0) 133 (50.4) 0.001
General 11 (7.4) 0 (0.0) 0.001
None 6 (4.1) 25 (9.5) 0.001
ICU 11 (7.4) 0 (0.0) 0.001
ICU – intensive care unit
31
Table 2. Clinical presentation of eclampsia and HELLP syndrome
Symptoms HELLP Syndrome
n=85 (%)
Eclampsia
n=47(%)
Eclampsia/
HELLP
Syndrome
n= 16 (%)
Total
n=148 (%)
Epigastric pain 54(63.5) 6(12.8) 7(43.8) 67(45.3)
Headache 45 (52.9) 40(85.1) 7(43.8) 92(62.2)
Dizziness 34(40.0) 36(76.6) 6(37.5) 76(51.4)
Blurred vision 30 (35.3) 30(63.8) 8(50.0) 68(46.0)
Vomiting 29 (34.1) 17 (36.2) 4 (25.0) 50 (33.8)
Nausea 28(32.9) 5 (10.6) 3 (18.8) 36 (24.3)
Complications
Oliguria 29 (34.1) 1 (2.1) 4 (25.0) 34 (22.9)
Bleeding 26 (30.6) 2 (4.3) 8 (50.0) 36 (24.3)
Renal failure 12 (14.1) 0 (0.0) 4 (25.0) 16 (10.8)
Abruptio
Placentae
12 (14.1) 2 (4.3) 1 (6.3) 15 (10.1)
IUGR* 4 (4.7) 2 (4.2) 1 (6.2) 7 (4.7)
DIC** 3 (3.5) 0 (0.0) 4 (25.0) 7 (4.7)
Coma 0 (0.0) 2 (4.3) 2 (12.5) 4 (2.7)
Pulmonary
edema
1 (1.2) 0 (0.0) 2 (12.5) 3 (2.0)
*Intrauterine growth restriction
**Disseminated intravascular coagulopathy
32
Table 3. Laboratory findings found for subjects with eclampsia and HELLP
syndrome.
Laboratory Findings HELLP
syndrome
(n=85)
mean±SD
Eclampsia
(n=47)
mean±SD
Eclampsia/HELLP
syndrome
(n=16)
mean±SD
p
Systolic pressure
(mmHg)
165.2 ± 28.5 162.6 ± 14.4 153.1 ± 24.7 0.197
Diastolic pressure
(mmHg)
108.6 ± 18.7 110.9 ± 9.05 101.25 ± 19.9 0.134
Urea (mg/dl) 42.0 ± 32.2 20.0 ± 7.8 42.0 ± 20.2 <0.001
Creatinine (mg/dl) 1.36 ± 1.31 0.8 ± 0.2 1.43 ± 1.1 0.019
Uric acid (mg/dl) 7.07 ± 1.9 7.2 ± 1.9 8.81 ± 2.7 0.007
AST (IU/L) 392.0 ± 452.4 39.7 ± 32.7 705.60 ± 540.4 <0.001
ALT (IU/L) 268.3 ± 282.8 34.5 ± 17.90 364.87 ± 307.8 <0.001
LDH (IU/L) 905.3 ± 722.14 306.3 ±109.59 1491.81± 863.66 <0.001
Bilirrubin (mg/dl) 1.48 ± 3.15 0.4 ± 0.28 2.25 ± 2.08 0.017
Platelets(cells/mm3) 68.936±23.999 205.729±58.793 55.885± 3.072 <0.001
33
Table 4. Risk of severe preeclampsia taking into account maternal or sister
history of hypertensive disorders.
Family relationship Cases
n=148 (%)
Controls
n=264 (%)
Odds Ratio
(95% CI)
p
Maternal History
Chronic hypertension 58 (41.1) 56 (21.9) 2.5 (1.6 to 3.9) 0.001
Preeclampsia 11 (8.0) 6 (2.4) 3.5 (1.3 to 9.3) 0.011
Eclampsia 4 (2.9) 1 (0.4) 5.7 (0.9 to 36.7) 0.038
Sisters’ history
Chronic hypertension 21 (18.1) 8 (3.9) 5.2 (2.3 to 12.0) 0.001
Preeclampsia 26 (22.8) 14 (6.9) 3.9 (2.0 to 7.8) 0.001
Eclampsia 10 (8.8) 4 (2.0) 4.5 (1.4 to 13.8) 0.007
34
Table 5. Risk of eclampsia and/or HELLP syndrome taking into account
maternal and sister history of hypertensive disorders
Family history Cases
n=148 (%)
Controls
n=264(%)
Odds Ratio
95% (CI )
p
Sisters with
hypertension and
mother normotensive
7(4.7) 6(2.3) 3.0 (1.0 to 9.1) <0.0001
Sisters and mother
with hypertension 13(8.8) 2(0.7) 6.3 ( 1.5 to 26.3) <0.0001
Sisters with PE* and
mother without PE* 23(15.5) 13(5.0) 4.0 (1.9 to 8.2) <0.0001
Sisters and mother
with PE* 1(0.7) 0(0.0) 2.1 (0.1 to 63.4) <0.0001
Sisters with E** and
mother without E** 9(6.1) 4(1.5) 4.2 (1.3 to 13.3) <0.0001
*PE = Preeclampsia
** E= Eclampsia
35
Acknowledgements
The authors express their thanks to the staff of Maternidade Escola Januário
Cicco, in Natal, Brazil, where this study was conducted, for the help with
patients’ enrollment. We also thank Dr. Priya Duggal from the Inherited Disease
Research Branch (National Genome Institute, National Institutes of Health,
Baltimore, MD) for her helpful suggestions in this manuscript. SMBJ is a CNPq
researcher.
36
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39
ARTIGO 2
Characteristics and treatment of hepatic rupture caused by HELLP syndrome
40
Characteristics and Treatment of Liver Rupture due to HELLP Syndrome
Ana C.P.F. Araujo, M.D., PhD1, Marcos D. Leao, M.D.,2 Maria H. Nobrega,
M.D., PhD1, Patricia F.M. Bezerra, M.D.,1,2 Flavio V.M. Pereira, M.D.2, Edailna
M.D. Melo, M.D. 2 George D. Azevedo, M.D., PhD3, Selma M.B. Jeronimo,
M.D., PhD1,4
1Department of Gynecology and Obstetrics, 2Health Graduating Program,
Health Sciences Center 3Department of Morphology, 4Department of
Biochemistry, Bioscience Center, Universidade Federal do Rio Grande do
Norte, Natal, RN, Brazil
Corresponding Author:
Selma M.B. Jeronimo
Department of Biochemistry, Universidade Federal do Rio Grande do Norte
CP 1624, Natal, RN, 59078-970, Brazil
Phone: 55-84-215-3428
Fax: 55-84-214-3428
e-mail: [email protected]
41
Condensation
A series of 10 cases of hepatic rupture in subjects with HELLP syndrome from a
single center was reviewed.
42
ABSTRACT
Objective: The purpose of this study was to review the management of hepatic
rupture due to HELLP Syndrome, and to assess maternal and perinatal
outcomes of these subjects.
Study Design: A retrospective study of confirmed HELLP syndrome cases
complicated by hepatic rupture was conducted.
Results: Ten cases of hepatic rupture were identified. The median maternal
age was 42.5±5.9 years (median ± SD), and the median gestational age at
delivery was 35.5±4.9 weeks. The most frequent signs and symptoms of
hepatic rupture were sudden onset of abdominal pain, acute anemia and
hypotension. Laboratory findings included a low platelet count and increased
hepatic enzymes. Surgical treatment was performed in 9 cases and one case
was treated non-surgically. The maternal mortality was 10%, and the perinatal
mortality was 80%.
Conclusion: A combination of surgical treatment with hepatic artery ligation
and omental patching with supportive measures were effective in decreasing
mortality in hepatic rupture due to HELLP syndrome in Rio Grande do Norte,
Brazil.
Key words: Hepatic rupture, HELLP Syndrome, Preeclampsia, hepatic artery
ligation
43
INTRODUCTION
Spontaneous hepatic rupture is a rare, but life-threatening complication
of preeclampsia, frequently associated with HELLP Syndrome, which is defined
as hemolysis, elevation of hepatic enzymes and low platelet counts.1 During
pregnancy, the incidence of spontaneous hepatic rupture is reported to be
between 1 in 45,000 and 1 in 225,000 overall deliveries.1,2,3 The most
common clinical signs of hepatic rupture are right upper quadrant or epigastric
pain, severe right shoulder pain, nausea, vomiting, abdominal distention, and
hypovolemic shock.4 The successful management of hepatic rupture has been
shown to involve a combination of surgical intervention and aggressive
supportive care. Several surgical approaches have considerably decreased the
morbidity and mortality associated with this entity, 1 but there is still not an
agreement upon the best approach to treat this severe complication of
pregnancy.
Maternal mortality is high when hepatic rupture occurs, varying from 18
to 86% in different series reported. Death results largely from complications
such as disseminated intravascular coagulation, pulmonary edema, or acute
renal insufficiency.5,6,7,8 The objective of this study was to review the
management of hepatic rupture due to HELLP Syndrome and to assess the
maternal and perinatal outcomes through a retrospective analysis of a large
case series treated in a single medical center in Natal, Brazil between 1990-
2002.
44
PATIENTS AND METHODS
A review of 10 cases of pregnancy with spontaneous hepatic rupture due
to HELLP syndrome treated at the maternity hospital of the Federal University
of Rio Grande do Norte (Maternidade Escola Januário Cicco) in Natal, Brazil
between 1990 and 2002 was performed. The University Hospital is a referral
center that manages all complications of pregnancies for subjects without health
insurance for the state of Rio Grande do Norte. HELLP syndrome was defined
as a severe preeclampsia, with subjects having a platelet count
<100,000/microliter, aspartate aminotransferase (AST) greater than 72 U/L, and
lactate dehydrogenase (LDH) greater than 600 U/L.9 The characteristics of the
cases are shown as the median plus or minus the standard deviation (SD).
Cases were studied retrospectively, with each patient chart reviewed.
The Maternity Hospital admits approximately 7587 subjects yearly, of these
5346 are deliveries. The incidence of HELLP syndrome was calculated based
on 64,156 admissions registered between 1990 and 2002. Charts of 635 of
patients with preeclampsia were reviewed in a six month period. The incidence
of HELLP syndrome was calculated for this reference center with confidence
interval of 95%.
Medical records were reviewed for demographic information, clinical
symptoms, laboratory and imaging findings, treatment approaches, and
maternal and neonatal outcomes. This study was reviewed and approved by the
UFRN review board and the National Brazilian Ethical Review Board (CEP-
UFRN 08/01 and CONEP 4586).
45
RESULTS
Ten cases of hepatic rupture due to HELLP syndrome were treated at the
Maternal University hospital. An average of 1 case of hepatic rupture in 5346
deliveries was observed during the 12 years studied. The incidence of hepatic
rupture was 0.015% for all cases and 3.1 % for subjects with complete HELLP
syndrome. General characteristics of the hepatic rupture cases were as follows:
median age of 42.5 years (SD 5.90), median parity of 4.5 (SD 5.48), and
median gestational age at delivery of 35.5 weeks, (SD 4.8) .
The major symptoms at admission were vaginal bleeding (8/10) and
abdominal pain (7/10). The median laboratory values at diagnosis were a low
hematocrit (23.5%, with SD 4.7), low platelet count (91 x 103/mm3, with SD
57,819), and elevated serum AST (322 with SD 438 U/L), ALT (294 with SD 602
U/L), and LDH (1,860 with SD 897 U/L) levels. The median systolic blood
pressure was 150 mmHg (SD 57) and the median diastolic blood pressure was
100 mm Hg, (SD 40). Table 1 shows the major clinical and laboratory findings at
observed at admission.
Six subjects underwent Cesarean section and 4 had vaginal deliveries.
The Cesarean section was performed due to vaginal bleeding, sudden
abdominal pain, or acute fetal distress. The diagnosis of hepatic rupture was
made during the Cesarean procedure for 4 subjects and by ultrasound
evaluation for 5 subjects. Hepatic rupture was diagnosed in the final patient
during a laparatomy performed because of an acute abdomen and hypovolemic
shock.
46
The grade of hepatic involvement varied from a minor capsular laceration
to extensive parenchymal rupture. The majority of the hepatic lesions were
found in the right lobe. One patient with a stable subphrenic hematoma was
treated conservatively. Cases with minor capsular lacerations (n=3) underwent
suture and omental patching. Patients who presented with non-friable and
localized lesions (n=5) underwent hepatic artery ligation and cholecystectomy.
One of these patients who presented with more extensive lesions had the
hepatic parenchyma compressed with surgical towels prior to hepatic artery
ligation. Cholecystectomies were performed to avoid gallbladder necrosis. One
patient who was admitted in hypovolemic shock underwent immediate
laparatomy. A large ruptured hepatic hematoma was observed in the right lobe.
This patient died during the surgical procedure. Almost all subjects received
support therapy with transfusion of blood products including plasma,
cryoprecipitate, red blood packs and platelets. The one exception was a patient
treated conservatively who also received albumin. Table 2 shows the
demographics and types of treatment for cases in this series.
The median length of hospitalization was 14 days (with SD 14). The case
treated non-surgically was hospitalized for 32 days. The most common
complications were hematoma in the surgical site which later spontaneously
reabsorbed, pleural effusion, and fever. No infection was observed in any of the
cases. The survival maternal rate was 9 out of 10 patients. Only 3 fetuses were
born alive, and one died right after the delivery because of severe intra-uterine
anoxia. Table 3 shows the major complications and maternal and neonatal
outcomes in hepatic rupture. A more complete review of the 3 more unique
cases is presented below.
47
Case 1 (Table 2)
A 38-year old multiparous woman (G5P4) was admitted at a gestational
age of 38 weeks because of epigastric pain and severe preeclampsia with a
blood pressure of 160/100 mmHg. The patient was treated with magnesium
sulfate (loading dose of 5 g, followed by 2 g/per hour for 24 hours). The signs,
symptoms and laboratory evaluation met the criteria for HELLP syndrome. After
stabilizing the blood pressure, labor was induced with oxytocin with no response
after 12 hours. Laboratory findings revealed a platelet count of 91.4 x 103/mm3,
AST 768 U/L, LDH 2,207 U/L, and a hematocrit of 20%. The patient’s blood
pressure and laboratory findings grew progressively worse. A Cesarean section
was performed and a healthy child was born without any signs of having
experienced hypoxia. Hemoperitoneum was diagnosed during surgery, and a
hepatic hematoma of 9.8 cm diameter was revealed during laparotomy. No
additional sites of hepatic bleeding were seen. Since the hepatic hematoma
was located subphrenically, in an area difficult to access surgically, and there
were no signs of further bleeding, the patient was monitored clinically and by
serial ultrasound evaluations. The patient developed dyspnea, tachycardia,
thoracic pain, right upper quadrant abdominal pain and dry cough. A chest X-
ray revealed a pleural effusion on the right side. The patient underwent
thoracocentesis. Culture of the pleural aspirate was negative. In addition, blood
and urine cultures were also negative. The patient developed no further
complications and she was discharged 32 days after admission.
48
Case 2 (Table 2)
A 36 year-old woman (G3P2), gestational age 36 weeks, was admitted
because of seizures. She presented initially with a blood pressure of 90/60
mmHg, a thready pulse, and uterine hypertonia. No fetal pulse was detected. A
clinical diagnosis of placental abruption was made. The major laboratory
findings at admission were a platelet count of 92.0 x 103/mm3, AST 1,861 U/L,
LDH 1,514 U/L, and a hematocrit of 25%. Patient underwent a laparotomy and
a stillbirth was delivered with signs of recent death. Extensive abdominal
bleeding due to hepatic laceration was observed. The hepatic artery was
ligated, followed by cholecystectomy and suture of the hepatic lesion. Post-
surgical supportive therapy included plasma, cryoprecipitate, and red blood cell
transfusions. Patient was monitored carefully by ultrasound. Her post-operative
course was complicated by fever on day the subsequent post-operative days,
but blood cultures were negative. According to serial ultrasound examinations a
hepatic hematoma formed post-surgically, but spontaneously reabsorbed after
two weeks, when patient was discharged.
Case 3 (Table 2)
A 44 year-old woman (G14P14) was admitted to the hospital 24 hours
after delivery of a dead fetus, and after developing several post-partum
generalized seizures. She had a history of high blood pressure throughout the
pregnancy. The seizures were followed by a sudden decrease in blood
pressure, cutaneous pallor, and altered mental status. At the time of admission,
the patient was unresponsive and hypotensive. Physical examination revealed
multiple cutaneous ecchymoses, and gingival and vaginal hemorrhage.
49
Laboratory findings showed a platelet count of 80.0 x 103/mm3, AST 430 U/L,
LDH 2,960 U/L and a hematocrit of 15%. A laparotomy revealed
hemoperitoneum and a large hepatic laceration. The patient developed cardio
pulmonary arrest during surgery, followed by death.
DISCUSSION
50
Spontaneous hepatic rupture is a rare and life threatening complication of
pregnancy, that reportedly occurs in 1 out of every 45,000 to 225,000
deliveries.9 Hepatic rupture occurs in pregnancies complicated by
preeclampsia, eclampsia, or HELLP syndrome.10 In our series, a higher
incidence of hepatic rupture was seen. The majority of these cases did have not
proper management of their preeclampsia. In addition, the Maternity Hospital is
a reference center for major obstetrics complications, likely increasing the
incidence of this condition.
A large case series composed of 141 cases of hepatic rupture was
compiled from different studies.10 Of these cases, 58 indicated a platelet nadir,
and 77.5% of these had platelet counts of less than 100,000.11 Our cases
fulfilled the criteria complete HELLP syndrome. Hepatic rupture in our series
occurred more often than not in multiparous women over age 40, In contrast,
other studies have not reported age as a risk12, although some reports have
claimed that multiparous older women are at a higher risk of developing
intrahepatic hemorrhage than younger or primiparous women.13 One of our
case occurred post-partum. Post-partum hepatic rupture has been reported in
another series.14
The development of abdominal pain in pregnant women with severe
preeclampsia or HELLP syndrome should be considered ominous, and this
should lead to careful screening to rule out hepatic lesions.13 Abdominal pain
was the first clinical sign observed in our series. The appropriate management
of hepatic lesions likely varies between conservative treatment with support
therapy, to surgical management in combination with supportive therapy.
Surgical management can vary from stitching of the lesions, omental patching,
51
hepatic artery ligation, embolization of the hepatic artery, to liver transplants. In
our series, 50% of the cases underwent hepatic artery ligation. The
shortcomings of this procedure and its association with maternal mortality have
been discussed in other reports. Nonetheless, in our cases no complication of
hepatic artery ligation were observed, and patients were discharged on the
average 16 days after admission.
The mortality rate in hepatic rupture in pregnancy has decreased from
100 percent to 30 percent in the recent cases series.8,10 A substantial
reduction in mortality has been attributed to the introduction of several
procedures, including hepatic arterial embolization.10 In our series, 10 %
mortality was observed, which is considerably lower than the reported mortality.
Nonetheless perinatal child mortality in our series was high, similar to other
reports.10
Non-surgical management of hepatic rupture has been considered in
cases without coagulopathy.10 In our series, only one case of hepatic rupture
was managed medically, without surgical intervention. This particular patient
had a high surgical risk due to the anatomical location of the hepatic lesion, and
she did not present with signs of active bleeding. We conclude that patients
treated with supportive medical care alone should be carefully followed up, with
adequate hemodynamic support and regular imaging.15, 16
In summary, a diagnosis of hepatic rupture should be considered when
there is a sudden onset of hypotension and acute anemia in a patient with
pregnancy-induced hypertension. This type of presentation should lead to
prompt diagnostic tests for hepatic rupture, and treatment. In our series,
52
surgical intervention with hepatic artery ligation was successful. This series
illustrates that patients with hepatic rupture and HELLP syndrome should be
treated by a multidisciplinary team of physicians and other health professionals
in a setting where adequate supportive care is available to treat this life
threatening condition.
53
Table 1. Hepatic rupture associated with HELLP syndrome: clinical and
laboratory findings at admission
Parameters *Median *SD
Systolic blood pressure (mmHg) 150.00 57
Diastolic blood pressure (mmHg) 100.00 40
Hematocrit (%) 23.50 4.0
Platelets (x103/mm3) 91,700 57,819
AST (U/L) 322.00 438
ALT (U/L) 294.50 602
LDH (U/L) 1860.50 897
54
Table 2. Demographics and treatment of hepatic rupture.
Case Age Parity Time of occurrence Treatment Blood products
1 36 2 36 wks pregnancy HA ligation and cholecystectomy cryoprecipitate, packed red
2 44 14 Puerperium (1st day) No procedure (dead at admission) No therapy
3 43 10 24 wks pregnancy Omentum patching Plasma, cryoprecipitate, pac
4 48 3 Puerperium (1st day) Surgical stitching Plasma, cryoprecipitate, pac
5 43 15 37 wks pregnancy HA ligation and omentum patching Plasma, cryoprecipitate, pac
6 42 5 34 wks pregnancy HA ligation and omentum patching Plasma, cryoprecipitate, alb
7 45 15 40 wks pregnancy Surgical stitching and omentum
patching
Plasma, cryoprecipitate
8 42 3 35 wks pregnancy HA ligation and omentum patching Plasma, cryoprecipitate, pla
9 38 4 38 wks pregnancy Clinical observation and monitoring Albumin
10 27 3 33 wks pregnancy HA ligation and cholecystectomy Plasma, cryoprecipitate
HA: Hepatic artery
55
Table 3. Complications and maternal and neonatal outcomes in hepatic rupture
Recovery Case number Complication Length of hospital stay
Maternal
1 Fever and hematoma 10 Yes
2 Death 0 No
3 Pleural effusion 45 Yes
4 Dyspnea 8 Yes
5 Thrombophlebitis and subphrenic hematoma 16 Yes
6 Pleural effusion 25 Yes
7 no additional complication 10 Yes
8 Pleural effusion 20 Yes
9 Fever and dyspnea 32 Yes
10 No additional complication 12 Yes
* newborn died after 6 hours after birth;
56
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59
ARTIGO 3
Síndrome HELLP: Considerações acerca de Diagnóstico e Conduta
60
Título: Síndrome HELLP: Considerações acerca de Diagnóstico e Conduta
Título em ingles: HELLP Syndrome: Considerations about Diagnosis and
Management
Palavras-chave: Síndrome HELLP, Trombocitopenia, Coagulação intravascular
disseminada.
Keywords: HELLP syndrome, Thrombocytopenia, Disseminated intravascular
Autores:
Patricia Costa Fonsêca Meirelles Bezerra*/**
Ana Cristina Pinheiro Fernandes de Araújo**/***
Edailna Maria de Melo Dantas**
Flávio Venício Marinho Pereira**
Marcos Dias Leão**
Selma Maria Bezerra Jerônimo****
Técia Maria Oliveira Maranhão***
Maternidade Escola Januário Cicco/ Universidade Federal do Rio Grande do
Norte*
Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da UFRN**
Departamento de Toco-Ginecologia da UFRN***
Departamento de Bioquímica da UFRN****
61
Resumo
A síndrome HELLP é uma grave complicação da pré-eclâmpsia,
cursando com elevada morbimortalidade materna e perinatal. Controvérsias
ocorrem com relação à incidência, os critérios de diagnóstico e à conduta nesta
síndrome. As mortes perinatais estão relacionadas com o descolamento
prematuro da placenta, asfixia intra-útero e prematuridade. A utilização de altas
doses de corticóide, no tratamento, parece proporcionar melhores resultados
maternos e perinatais. No entanto, são necessários estudos randomizados
para sua completa e segura utilização na síndrome HELLP. O maior desafio,
diante desta síndrome, é o diagnóstico precoce, a intervenção oportuna e a
prevenção das complicações. Sendo assim, as pacientes, com suspeita de
síndrome HELLP, deverão ser encaminhadas para um serviço de assistência
terciária para que sejam assistidas por uma equipe especializada e, tão logo
possível, promova-se a interrupção da gestação.
PALAVRAS-CHAVE: Síndrome HELLP, Trombocitopenia, Coagulação
intravascular disseminada.
62
Abstract
HELLP syndrome is a severe complication of preeclampsia and evolves with
high maternal and perinatal mortalities. There are still important controversies
related to the true incidence, diagnostic criteria and treatment. The perinatal
mortality is related to abruption placenta, intra uterine distress and prematurity.
Preliminary studies indicate that corticosteroid seems to improve the maternal
and perinatal outcome, although further randomized studies are needed to
determine its use in HELLP syndrome. Early diagnosis is crucial to determine
the type of intervention and prevention of complications. Patients suspect of
HELLP syndrome should be treated at a tertiary medical center and the
pregnancy should be terminated because of the severity of this illness.
KEYWORDS: HELLP syndrome. Thrombocytopenia. Disseminated
intravascular coagulopathy.
63
Introdução
Dentre as diversas manifestações clínicas da hipertensão na gravidez,
inclui-se uma entidade específica, determinada síndrome HELLP, que acomete
mulheres com pré-eclâmpsia grave e apresentam hemólise (H), elevação das
enzimas hepáticas (EL) e plaquetopenia (LP) (Weinstein, 1982). A pré-
eclâmpsia apresenta uma incidência variável de, aproximadamente, 1,5% a
3,8% em todas as gestações, em países desenvolvidos (Ventura et al., 2000),
enquanto que, no Brasil, atinge valores elevados, como 7.5% (Gaio et al.,
2001). É descrito que a síndrome HELLP pode acometer 4% a 12% das
pacientes com pré-eclâmpsia grave (Martin et al., 1991), podendo incorrer em
elevada mortalidade materna (24%) e perinatal de até 40%, apesar da
assistência ao parto, de forma oportuna, com intervenção obstétrica e cuidados
intensivos, realizados por equipe capacitada (Magann & Martin, 1999; Sibai,
2004).
A síndrome HELLP consiste em manifestações clínicas e laboratoriais
patológicas, resultantes de ativação plaquetária e lesão endotelial
microvascular (Sibai, 1990), decorrente de desordens imunológicas do binômio
materno-fetal e parece ter caráter hereditário (Carr et al., 2005). Quando incide
em irmãs, a síndrome determina um risco aumentado de acometimento familiar
de 2.3 vezes (Carr et al., 2005) e o risco de recorrência, em outra gestação,
pode variar de 2% a 19% (O’Brien & Barton, 2005). Embora sua ocorrência
seja mais freqüente no período anteparto, em 30% dos casos, a síndrome
HELLP pode ocorrer após o parto, variando de poucas horas até o período de
sete dias, com maior prevalência dentro das primeiras 48 horas pós-parto
(Sibai et al., 1993).
64
Existem inúmeras controvérsias em vários aspectos dessa entidade
clínica, principalmente, na conduta, que ocorrem, em parte, pela falta de
uniformidade nos critérios para o diagnóstico da síndrome HELLP e pela
carência de estudos randomizados para o seu tratamento (Sibai, 2004). É de
suma importância a discussão em torno das diversas controvérsias acerca
desta síndrome, tentando adequar condutas e tratamento, visando a melhores
resultados maternos e perinatais.
Controvérsias no Diagnóstico
A maior controvérsia, em relação à síndrome HELLP, no entanto, está
na adoção de diferentes critérios para o seu diagnóstico, uma vez que não há
sinais e sintomas característicos e, ainda a sua conceituação é baseada em
alterações laboratoriais (Rudge & Vasconcellos, 2004). A síndrome HELLP foi
descrita, inicialmente, após avaliação de 29 pacientes, com pré-
eclâmpsia/eclâmpsia, onde se constatou o comprometimento hepático, que
parecia anteceder a doença primária cerebral e renal (Weinstein, 1982).
Posteriormente, foram estabelecidos critérios para o diagnóstico, baseados em
cada elemento da síndrome HELLP, sendo hemólise demonstrada, através de
esfregaço anormal periférico, bilirrubina com valores superiores a 1.2 mg/dL ou
desidrogenase lática (LDH) acima de 600 U/L; enzimas hepáticas aumentadas,
como aspartato aminotransferase (AST) acima de 70 U/L e plaquetopenia,
definida como plaquetas abaixo de 100.000/mm3 (Sibai, 1990; Audibert et al.,
1996).
65
Foi descrita uma outra classificação, baseando-se na avaliação
retrospectiva de 302 casos de síndrome HELLP. Utilizou, como parâmetro
básico, o nível da plaquetopenia, mantendo as alterações laboratoriais prévias
e associando, agora, ao comprometimento dos sistemas nervoso central,
cárdio-pulmonar e renal, o que permitiu, assim, a definição em classes.
Pacientes com nível sérico de plaquetas abaixo de 50.000/mm3 seria
classificado como classe I, classe II entre 51.000 e 100.000/mm3; e classe III
entre 101.000 e 150.000/mm3 (Martin et al., 1990; Martin et al., 1991).
Dentre aqueles que aceitam que, para firmar o diagnóstico da síndrome
HELLP, são necessários os parâmetros laboratoriais, associados aos achados
característicos da pré-eclâmpsia, que incluem hipertensão e proteinúria
(O’Brien & Barton, 2005), há outros que descrevem síndrome HELLP com
níveis tensionais normais (Sibai, 1990). Para o diagnóstico de síndrome
HELLP, a maioria dos autores (Sibai et al., 1993; Magann et al, 1999; Sibai,
2004) descreve serem necessários um hemograma com contagem de
plaquetas, esfregaço periférico, para pesquisa de esquizócitos, tempo de
protrombina (TP), tempo de protrombina parcial ativado (TTP), níveis de AST,
LDH, creatinina e bilirrubina.
Investigações, a respeito da fisiopatologia da síndrome HELLP, têm
revelado uma disfunção endotelial hepática, seguida de ativação, agregação e
consumo plaquetário, resultando em isquemia e necrose do hepatócito
(Roberts & Cooper, 2001). Esse comprometimento pode afetar grande parte da
vascularização hepática, determinando resultados catastróficos, traduzindo-se
por alterações laboratoriais da função hepática e, ainda, infarto hepático e
hematoma subcapsular, que podem ser visualizados, através de ressonância
66
magnética ou tomografia computadorizada (Barton & Sibai, 1996). Os exames
laboratoriais da função hepática, alterados, parecem preceder as outras
manifestações clínicas e predizer a gravidade da doença (Magann & Martin,
1999).
Sabe-se que a coagulação intravascular disseminada ocorre em 21%
das pacientes com síndrome HELLP (O’Brien & Barton, 2005). Por esta razão,
alguns trabalhos sugerem a realização de testes específicos, tais como:
dosagem de antitrombina III, fibrinopeptídeo A, monômero de fibrina, D-dímero,
plasminogênio e fibronectina. Entretanto, estes testes são onerosos, não sendo
acessíveis a rotina clínica, na maioria dos casos, reservando-se apenas para
pesquisas (Sibai, 1990).
A síndrome HELLP é compreendida como completa, quando a paciente,
com pré-eclâmpsia grave, apresenta anemia hemolítica microangiopática na
presença de nível sérico de LDH superiores a 600 UI/L, contagem de plaquetas
inferior a 100.000/mm3 e níveis séricos de AST superior a 70 IU/L. A síndrome
HELLP, descrita como parcial, pode apresentar apenas um ou dois desses
parâmetros alterados. As complicações maternas mais graves incidem com
maior freqüência, nas portadoras de síndrome HELLP completa, daí a
importância de um rigoroso critério para a definição desta síndrome (Magann &
Martin, 1999).
Diagnóstico Diferencial
Os níveis tensionais elevados (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e
diastólica ≥ 110 mmHg), achado freqüente na pré-eclâmpsia grave, nem
67
sempre estão presentes na síndrome HELLP, podendo-se observar pacientes
com hipertensão leve (30%), ou mesmo, ausência de hipertensão arterial (20%)
(Sibai, 1990).
A epigastralgia pode ser o primeiro sinal de alerta e anteceder as
alterações laboratoriais da síndrome HELLP, por algumas horas, o que pode
confundir o obstetra, levando-o ao diagnóstico de gastrite ou colecistite
(O’Brien & Barton, 2005). Algumas vezes, esta síndrome é confundida com
hepatite viral, colelitíase, colecistite, refluxo esofágico, úlcera gástrica, lúpus
eritematoso sistêmico, insuficiência renal aguda, síndrome hemolítica-urêmica,
púrpura trombocitopênica (PTT) e esteatose hepática da gravidez (Sibai, 2004).
Por outro lado, algumas hepatopatias apresentam quadro clínico
semelhante à síndrome HELLP, impondo-se o diagnóstico diferencial, através
de exames complementares e evolução clínica. Achados, como hipoglicemia,
bilirrubina direta aumentada, plaquetopenia, TP e TTP prolongados, podem
estar associados a quadros de esteatose hepática (O’Brien & Barton, 2005).
Pacientes com púrpura trombocitopênica (PTT), podem exibir características
comuns à síndrome HELLP, incluindo-se anemia hemolítica microangiopática,
proteinúria, aumento de LDH e possível comprometimento renal, mas não
apresentando na maioria dos casos a elevação dos níveis de transaminases ou
o quadro de hipertensão arterial. A síndrome hemolítica-urêmica, também, é
caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, hipertensão, proteinúria
e falência renal entretanto, sem apresentar disfunção hepática. A anemia
hemolítica microangiopática, presente nestas patologias, parece afetar,
primeiramente, o fígado na síndrome HELLP, o rim na síndrome hemolítica-
68
urêmica e o sistema nervoso central na PTT (Magann & Martin, 1999; O’Brien
& Barton, 2005).
Controvérsias na Conduta
Embora a síndrome HELLP possa simular diversos problemas clínicos e
cirúrgicos não obstétricos, sabe-se que a brevidade e confirmação, desse
diagnóstico, favorecerão o prognóstico materno e fetal, uma vez que o
desfecho clínico de uma mulher, com a síndrome HELLP, é usualmente
caracterizado por progressivo e rápido agravamento da condição materna. A
gestante, com síndrome HELLP, necessita de cuidados especiais, já
padronizados, que incluem os cuidados gerais, a administração de sulfato de
magnésio, terapia anti-hipertensiva e resolução da gestação (Sibai, 1990).
Pacientes, com suspeita ou confirmação de síndrome HELLP, deverão
ser imediatamente hospitalizadas em unidade de saúde de referência terciária.
É conduta, prioritária, a estabilização clínica materna, particularmente as
alterações da coagulação, concomitantemente à avaliação da vitalidade fetal.
Diante do risco de morte materna elevada e gravidade do quadro, a interrupção
da gravidez está indicada, fato que não deve depender da idade gestacional
(Sibai, 1990).
Quanto ao controle dos níveis tensionais, a hidralazina é considerada a
droga de escolha como hipotensor, de ação rápida, para os picos hipertensivos
(Magann & Martin, 1999). O controle dos níveis pressóricos pode ser obtido
69
com uma dose de 5mg de hidralazina em bolus, podendo ser repetida a cada
20 minutos, perfazendo um total de 20 mg, por hora (Sibai, 2004). Na
inexistência ou ineficiência da hidralazina, no controle dos níveis da pressão
arterial, pode ser utilizada a nifedipina na dose de 10mg a 20 mg, via oral, a
cada 30 minutos (O’Brien & Barton, 2005). Não se recomenda a administração
sublingual, devido o risco de queda abrupta da pressão arterial, determinando
redução do fluxo sanguíneo úteroplacentário. Entretanto, seu uso deve ser
evitado em pacientes diabéticas, hipertensas crônicas, fumantes e
coronariopatas idosas. O nitroprussiato de sódio pode ser usado em casos
especiais, quando a crise hipertensiva não responde a essas outras drogas,
com uso restrito em ambiente de UTI, pois o risco de hipotensão é elevado,
assim como intoxicação fetal (Magann & Martin, 1999).
A associação entre eclâmpsia e síndrome HELLP pode ocorrer numa
freqüência de 10% a 34.6% (Sibai et al., 1993; Vigil-De Gracia, 2001). Portanto,
recomenda-se que todas as pacientes, com síndrome HELLP, recebam infusão
endovenosa, com dose de ataque de 4g a 6g de sulfato de magnésio, seguido
de uma dose de manutenção de 1g a 2g, por hora, em solução endovenosa
contínua (Duley et al., 2006). Tal droga deve ser iniciada no momento do
diagnóstico, mantido durante o parto e, por, no mínimo, 24 horas pós-parto
(Sibai, 2004). O monitoramento clínico é realizado através de avaliação
periódica dos reflexos patelares e diurese horária, não sendo necessário o
monitoramento da magnesemia (Magann & Martin, 1999; Duley et al., 2006).
Diante de vasoespasmo e lesão endotelial presentes, deve-se manter
uma infusão líquida endovenosa média de 100 ml/h (ringer simples e/ou soro
glicosado a 5%), não ultrapassando 150 ml/h, a fim de manter uma diurese
70
horária de, no mínimo, 20 ml/h (Magann & Martin, 1999). A hipovolemia, por
uma infusão reduzida de líquido, pode desencadear uma lesão renal, assim
como seu excesso pode predispor ao edema agudo de pulmão e ascite, e,
ainda, a outras conseqüências adversas (Magann & Martin, 1999).
Na ausência de evidência clínica e/ou laboratorial de coagulação
intravascular disseminada e gestações entre 24 a 34 semanas, pode ser
utilizada a corticoindução da maturidade pulmonar fetal, sendo recomendável a
resolução do parto no período de tempo de, no máximo, 48 horas, sempre se
avaliando, rigorosamente, o grau de comprometimento materno, fator decisório
na interrupção da gestação (Tompkins & Thiagarajah, 1999; Sibai, 2004).
Uso de Corticóide na Síndrome HELLP
Os benefícios maternos do uso do corticóide, em mulheres, com
síndrome HELLP, foram primeiramente relatados em pacientes na indução da
maturidade pulmonar fetal (Thiagarajah et al., 1984). Desde então, sugere-se a
administração de corticóide, como uma droga que possa ser segura e efetiva
para melhorar os resultados maternos e perinatais (Magann et al., 1994a;
Magann et al., 1994b, Tompkins & Thiagarajah, 1999). Os benefícios pioneiros
incluem melhora nos valores laboratoriais, diurese horária, pressão arterial,
menor permanência hospitalar e maior segurança para a anestesia regional
(Magann et al., 1994a; Magann et al., 1994b). No entanto, uma recente revisão
sistemática concluiu ainda não haver evidência suficiente da redução da
morbidade materna, como resultado do uso do corticóide na síndrome HELLP
71
(Matchaba & Moodley, 2004) e sugere estudos randomizados para a sua
completa e segura utilização na síndrome HELLP.
A literatura diverge muito, em relação à dose ideal da dexametasona.
Estudo pioneiro randomizado duplo-cego (Fonseca et al., 2005), utilizando
dexametasona na dose de 10 mg, a cada 12 horas, até o parto e para as
puérperas 03 doses, com intervalos de 12 horas, mostrou diminuição no tempo
de hospitalização das pacientes que usaram a dexametasona. Entretanto, não
foi observada melhora nos parâmetros laboratoriais e nas complicações. Os
dados, publicados, sugerem a necessidade de observações, no sentido de
avaliar os efeitos benéficos da corticoterapia sobre o binômio materno-fetal na
síndrome HELLP.
Transfusão Sanguínea
Deve-se restringir a administração de plasma fresco congelado aos
distúrbios de coagulação clinicamente evidentes, que apresentam tempo de
protombina (TP) e/ou tempo de tromboplastina parcial ativado (TTP) superiores
a 1,5 vezes o valor normal, ou aqueles quadros hemorrágicos maciços, em que
não há tempo para avaliação laboratorial minuciosa (Ministério da Saúde,
2000). O uso do crioprecipitado é infrequente, sendo seu uso restrito aos casos
de coagulação intravascular disseminada (CIVD), com o objetivo de aumentar o
nível sérico do fibrinogênio (Ministério da Saúde, 2000). O uso da
plasmaferese, por ser uma conduta invasiva, dispendiosa e de potencial risco
para doença infecciosa, não está recomendado (Sibai, 1990).
72
A transfusão de plaquetas está indicada, antes ou após o parto, apenas
nas pacientes acometidas da síndrome HELLP, que apresentem importante
sangramento nos locais de punção, na cicatriz cirúrgica, na presença de
hemorragia intraperitoneal, extensivas equimoses e/ou em todas as pacientes
com plaquetas abaixo de 20.000/mm3 (O’Brien & Barton, 2005). Recomenda-se
correção da trombocitopenia, com 10 unidades de plaquetas, antes da
realização de uma cesárea, principalmente diante de plaquetopenia inferior a
50.000/mm3 (Sibai, 1990). Entretanto, a sua repetição não se faz necessário,
devido o consumo ocorrer rapidamente e o seu efeito ser transitório. O uso da
dexametasona, nas portadoras de síndrome HELLP, com plaquetas abaixo de
100.000mm3, reduz, consideravelmente, a necessidade de transfusão de
plaquetas, concentrados de hemácias e plasma fresco congelado (Magann &
Martin, 1999). No entanto, diante de coagulopatia severa, o uso desses
hemoderivados se faz necessário.
Controvérsias Quanto à Via de Parto para Resolução da Gestação
As mulheres, portadoras de síndrome HELLP, possuem maiores riscos
de desenvolverem hemorragia pós-parto, hematoma vaginal e, ainda,
hematoma de parede abdominal, com conseqüente infecção (O’Brien & Barton,
2005). A síndrome HELLP, por si só, não é indicativa de cesárea, pois, diante
de condições maternas e fetais favoráveis, o parto vaginal pode ocorrer em
gestações acima de 32 semanas (Sibai, 1990). A decisão, entre parto via
vaginal e cesárea, deverá ser estabelecida após avaliação dos parâmetros
materno-fetais. Para indução do parto, devem ser avaliadas as condições
73
cervicais e vitalidade fetal. Diante de prematuridade, restrição de crescimento e
centralização fetal pode-se fazer opção pela cesárea (Bush et al., 2001).
Anestesia epidural pode ser realizada com segurança em pacientes sem
hemorragias, naquelas em que o número de plaquetas exceda 100.000/mm3 e
sem seqüelas neurológicas (Magann & Martin, 1999). Embora a anestesia geral
seja indicada nas pacientes com alterações da coagulação, a função hepática
comprometida pode alterar o metabolismo das drogas anestésicas (Magann &
Martin, 1999).
Controvérsias na Conduta do Hematoma Subcapsular
A complicação mais dramática do comprometimento hepático, na pré-
eclâmpsia, é o desenvolvimento de infarto hepático, hemorragia parenquimal
extensa ou hematoma subcapsular (O’Brien & Barton, 2005). De grande
importância, é fazer o diagnóstico diferencial da rotura do hematoma
subcapsular, com esteatose hepática, descolamento de placenta, associado à
coagulação intravascular disseminada, rotura uterina ou sepsis. Para tanto,
deverão ser submetidas a um exame ultra-sonográfico ou tomografia
computadorizada do fígado, para pesquisar a presença de hematoma
subcapsular e hemorragia intraperitoneal, as pacientes que, frequentemente,
apresentam dor epigástrica, choque e evidência de ascite (Barton & Sibai,
1996).
Na presença de hematoma hepático, com choque hipovolêmico, faz-se
necessária transfusão sanguínea, correção da coagulopatia, com plasma
74
fresco congelado e plaquetas, além de imediata laparotomia, incluindo
tamponamento, drenagem, ligadura cirúrgica do segmento hepático, lobectomia
ou embolização da artéria hepática (O’Brien & Barton, 2005).
Mesmo diante de conduta apropriada para a rotura hepática, a
mortalidade materna, em pacientes com síndrome HELLP pode atingir de 10%
(Araújo et al., 2006) a 50% das pacientes (O’Brien & Barton, 2005).
Considerações Finais
As gestações, complicadas com síndrome HELLP, geralmente,
apresentam resultados desfavoráveis para o binômio materno-fetal. A maioria
dos sinais, sintomas e alterações laboratoriais, que ocorrem na síndrome
HELLP, podem fazer parte do quadro de outras patologias, muitas vezes
confundindo o obstetra e, desta forma, retardando o diagnóstico e o
estabelecimento de tratamento adequado. Essa situação agrava-se, quando a
síndrome ocorre em gestações antes do termo. A utilização de altas doses de
corticóide, no tratamento destas pacientes, tem proporcionado melhores
resultados maternos e perinatais, porém os resultados ainda são controversos,
sendo necessário maior número de observações e estudos multicêntricos para
melhor esclarecimento. O que parece bem claro, até o momento, é que as
alterações clínicas e laboratoriais regridem após a interrupção da gestação. O
sucesso do acompanhamento de uma gestação, com síndrome HELLP, está
no reconhecimento precoce do diagnóstico e na instalação da terapêutica
adequada, realizada por equipe de profissionais capacitados.
75
Leituras Suplementares
1. Araújo AC, Leão MD, Nóbrega MH, Bezerra PF, et al. Characteristics
and treatment of hepatic rupture caused by HELLP syndrome. Am J Obstet
Gynecol 2006; Marc 28.
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diagnostic criteria for the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 1996; 175(2):460-4.
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elevated liver enzymes, and low platelet count). Am J Obstet Gynecol 1996;
174:1820-27.
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Doppler in women with the HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low
platelets) syndrome. Am J Obstet Gynecol 2001; 184:1087-89.
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a predictor of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:965-72.
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pregnancy-induced hypertension. Semin Perinatol. 1978 Jan;2(1):29-38.
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Obstet Gynecol 1982; 142:159-67.
79
4. COMENTÁRIOS, CRÍTICAS E CONCLUSÕES
A escolha do tema “Agregação familiar na pré-eclâmpsia severa”, como
projeto, a ser desenvolvido para o doutorado, surgiu da linha de pesquisa, já
existente no serviço em gestação de alto risco, uma vez que, no mestrado, em
1997, estudamos o rastreamento de diabetes gestacional, neste mesmo
serviço, Maternidade Escola Januário Cicco/UFRN.
A partir da necessidade de uma avaliação mais aprofundada sobre as
síndromes hipertensivas na gestação, condição essa responsável pela principal
causa de morte materna no nosso país e, principalmente, em nosso Estado, e
por trabalharmos em serviço de referência para gestação, considerada de alto
risco, achamos oportuno enfatizar este aprimoramento, através da realização
de pesquisas com a nossa própria população. Pretendíamos permitir o
conhecimento da realidade no nosso Estado, para traçar linhas de estratégias
de ações em saúde.
A elevada incidência da morbimortalidade materna e perinatal, em
decorrência da hipertensão na gravidez, requerem dos profissionais de saúde
uma assistência mais qualificada e multiprofissional, uma vez que estas
complicações, ainda, podem ter repercussões graves, também a longo prazo.
É importante que, antes de se proceder aos estudos genéticos
propriamente ditos, como primeiro passo, se determine a presença de
agregação familiar na população, que se pretende estudar, principalmente,
80
sabendo-se que a agregação familiar de uma doença comum pode dever-se a
múltiplas causas, não implicando que a etiologia seja a mesma em todos os
membros.
Traços complexos não se manifestam com a mesma freqüência ou, ao
mesmo tempo, em todas as pessoas, mas, também, por causa de vários
fatores modificantes, genéticos ou ambientais. Assim, para entender o
componente genético de tais traços, é necessário esclarecer a extensão da
variabilidade fenotípica que pode estar sob controle genético, assim como é
necessário identificar fatores que possam simular ou obscurecer padrões de
transmissão genética.
A aplicação dos métodos epidemiológicos, para o estudo da genética em
doenças complexas, tem aumentado. Desenhos de pesquisa epidemiológica
têm sido usados para testar modelos, que demonstrem a relação entre
susceptibilidade genética e fatores de risco ambientais.
Assim, considerando que não há resultados de estudos familiares,
envolvendo a pré-eclâmpsia no nosso país e, particularmente, em população
do nordeste brasileiro, optamos pelo estudo de caso-controle, para avaliação
da agregação familiar, antes de se proceder aos estudos de genotipagem,
principalmente, considerando o custo e complexidade dos mesmos. Partimos
da pesquisa epidemiológica e de agregação familiar, associada a coleta de
sangue e extração de DNA, para estudos imunogenéticos futuros.
Os objetivos, traçados neste trabalho, foram no sentido de avaliar se a
presença de história familiar de hipertensão aumenta o risco de pré-eclâmpsia
severa (eclâmpsia e/ou síndrome HELLP) em população brasileira. Além de
81
caracterizar os resultados maternos e perinatais das pacientes com eclâmpsia
e/ou síndrome HELLP, a fim de identificar os fatores de risco e estimar a
magnitude destas entidades, nesta população.
A fim de contemplar os objetivos, foi elaborada uma metodologia que
nos foi satisfatória para a realização do projeto (Anexo 1) e que possibilitou de
uma forma harmônica, a coleta de casos para a elaboração do banco de dados
e análise dos resultados.
Pré-eclâmpsia foi definida como a presença de hipertensão arterial e
proteinúria, eclâmpsia, diante da ocorrência de convulsão e síndrome HELLP
na presença de hemólise, aumento de transaminases e plaquetopenia,
segundo os critérios recomendados pelo relatório do Programa Nacional de
Educação em Hipertensão Arterial (REPORT OF THE NATIONAL HIGH
BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM WORKING GROUP ON HIGH
BLOOD PRESSURE IN PREGNANCY, 2000).
A história prévia de hipertensão crônica e pré-eclâmpsia são fatores de
risco para o desenvolvimento de eclâmpsia e síndrome HELLP em população
brasileira, resultados semelhantes aos encontrados na literatura (SIBAI &
DEKKER, 2005). Anestesia regional foi realizada sem ocorrência de
complicações, mesmo diante da plaquetopenia, contemplando os resultados de
outros pesquisadores (MAGANN & MARTIN, 1999).
A cefaléia foi o sintoma mais freqüente, relatado antes da convulsão em
pacientes com eclâmpsia, conforme dados da literatura (NORAIHAN et al,
2005). A epigastralgia foi o sintoma mais relevante na síndrome HELLP e está
associada a severidade do comprometimento hepático (ARAÚJO et al, 2006).
82
A insuficiência renal aguda foi uma complicação freqüente, sem, no
entanto, evoluir para a insuficiência renal crônica, segundo evidência da
literatura, complicação presente na síndrome HELLP (SIBAI et al, 1993).
O descolamento prematuro de placenta foi mais presente nas pacientes
com eclâmpsia e síndrome HELLP, conforme relato de outros trabalhos (VIGIL-
DE GRACIA, 2001).
Foi encontrada uma mortalidade materna baixa de 0,4% e uma
mortalidade perinatal alta de 223 por 1.000 nascidos vivos, resultados
semelhantes ao descritos por SIBAI et al (2005).
A presença de agregação familiar, na pré-eclâmpsia severa, em
pacientes brasileiras, contempla os achados da literatura da predisposição
genética na pré-eclâmpsia (CARR et al, 2005).
Os achados, desse estudo, demonstram, de forma pioneira, que o risco
de uma mulher brasileira, vir a ter pré-eclâmpsia, é 2,5 vezes maior, cuja mãe
tem hipertensão crônica e 5,2 vezes maior se a irmã tem hipertensão crônica.
Este risco aumenta em 3,5 vezes, se a mãe tem pré-eclâmpsia e 3,9 vezes se
a irmã tem pré-eclâmpsia. O risco aumenta em 6 vezes, quando tanto a mãe
quanto a irmã tem hipertensão crônica, achados esses semelhantes aos de
outros autores (NILSSON et al, 2004; CARR et al, 2005; SKJAERVEN et al,
2005).
É extremamente desafiador, para o obstetra, lidar com uma enfermidade
polimórfica como a pré-eclâmpsia, que se manifesta em diversas formas
clínicas, desde aquelas benignas, sem complicações maternas e fetais até
83
aquelas que se apresentam de forma extremamente grave, com insuficiência
de múltiplos órgãos e, até mesmo, óbito materno e fetal.
Interdisciplinaridade
O projeto contemplou o objetivo da interdisciplinaridade, proporcionando,
de forma adequada, a avaliação das mulheres com pré-eclâmpsia severa que
evoluíram para eclâmpsia e/ou síndrome HELLP. Desta forma, houve uma
integração entre a obstetrícia, genética, hematologia, cardiologia, bioquímica,
nutrição e neonatologia, favorecendo, desta forma, a qualidade dos resultados
obtidos.
Publicações/Divulgação
A partir dos resultados obtidos, publicamos os trabalhos anexados, bem
como os demais trabalhos realizados pela base de pesquisa, revelando o
empenho do grupo, atribuído ao aprofundamento do estudo da pré-eclâmpsia
severa em população brasileira, mais especificamente, no Rio Grande do
Norte.
1. Araujo AC, Leao MD, Nobrega MH, Bezerra PF, Pereira FV, Dantas EM,
Azevedo GD, Jeronimo SM. Characteristics and treatment of hepatic
rupture caused by HELLP syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2006
Jul;195(1):129-33. (Qualis Internacional A)
84
2. Bezerra, PCFM; Araújo, ACPF; Dantas, EMM; Pereira, FVM; Leão, MD;
Jerônimo, SMB; Maranhão, TMO. Síndrome HELLP: Considerações
acerca de Diagnóstico e Conduta. Femina. 2007 Set; 35(9): 585-590.
(Qualis Internacional C)
3. Bezerra PCFM; Leão MD; Queiroz JW; Oliveira MHN; Jerônimo SMB;
Araújo ACPF. Family history of hypertension is a risk factor for
development of eclampsia and HELLP syndrome in a Brazilian
Population. Artigo enviado para publicação no BJOG : an International
Journal of Obstetrics and Gynaecology. (Qualis Internacional A)
Dificuldades
A principal dificuldade, enfrentada durante a realização deste trabalho,
foi diretamente relacionada com a disponibilidade de tempo livre, dispensado
para a pesquisa. Cursamos a pós-graduação na própria universidade (UFRN),
da qual somos funcionária e, devido a precariedade de profissionais para o
ensino e assistência, não conseguimos a liberação do vínculo empregatício.
O laboratório do Complexo Hospitalar da UFRN, devido a deficiência na
sua infra-estrutura, para a realização dos exames, muitas vezes, funcionou
como um obstáculo, necessitando, algumas vezes, da colaboração de outra
instituição para a realização de exames laboratoriais.
85
Expectativas futuras
Ao iniciar no Programa de Pós-Graduação do Centro de Ciências da
Saúde, paralelamente, iniciamos na base de pesquisa intitulada “Saúde da
Mulher”, com atuação no estudo das síndromes hipertensivas, na gestação.
Esta base de pesquisa, vinculada ao Departamento de Tocoginecologia da
UFRN, é registrada no Diretório Nacional dos Grupos de Pesquisa do CNPq e
tem desenvolvido projetos pela equipe de pesquisadores.
Portanto, pretendemos prosseguir nesta linha de pesquisa e
continuarmos este projeto, uma vez que temos DNA, extraídos das 412
mulheres incluídas nesta pesquisa. Pretendemos realizar estudos genéticos
mais complexos, juntamente com o laboratório de imuno-genética do Centro de
Biociências.
Como profissional vinculada à UFRN, exercemos nossas atividades na
Maternidade Escola Januário Cicco, serviço de atendimento terciário em
obstetrícia para todo o Estado do Rio Grande do Norte. Nesta maternidade,
fazemos a supervisão de uma enfermaria de gestação de alto risco, além de
atuar como preceptora de alunos da graduação de medicina e residência
médica, da qual, há um ano somos a supervisora.
Reconheçemos a pós-graduação como uma porta aberta para o
aprendizado, tendo, como objetivo precípuo, uma produção científica de alto
nível, para que os resultados sejam úteis na melhoria da propedêutica e
atualizações das condutas. A experiência, adquirida nestes anos de estudo,
engrandeceu muito a nossa qualificação profissional, pois, hoje, valorizamos a
medicina, baseada em evidências.
86
5. ANEXOS
ANEXO 1. Casuística e Métodos
87
ANEXO 1. Casuística e Métodos1
1. Modelo de estudo
Estudo observacional, tipo caso controle, em que foram analisados
antecedentes familiares de hipertensão, parâmetros clínicos, obstétricos,
laboratoriais e perinatais em mulheres com eclâmpsia e/ou síndrome HELLP,
comparadas a mulheres normotensas.
2. Casuística
No período de novembro de 2001 a outubro de 2004, foram arroladas
412 mulheres, internadas na Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC),
serviço de referência para a gestação de alto risco da Universidade Federal do
Rio Grande do Norte (UFRN). Dessas, o grupo de casos índice constituído por
47 pacientes, portadoras de eclâmpsia, 85 de síndrome HELLP e 16
acometidas por ambas as doenças e 264 pacientes normotensas, constituindo,
o grupo controle. Os casos controle foram alocados no mesmo período dos
casos índice, e pareados conforme idade cronológica, idade gestacional e
paridade, evitando, assim, influências sazonais das doenças.
1 O modelo sugerido pelo Programa de Pós-Graduação do Centro de Ciências da Saúde da UFRN, para
elaboração da tese, não contempla “Casuística e Métodos”. Achamos oportuna a inserção deste item
como ANEXO, a fim de facilitar o entendimento deste trabalho.
88
O estudo foi realizado, respeitando as normas éticas, estabelecidas na
resolução № 196/96 do Conselho Nacional de Saúde, para pesquisa,
envolvendo seres humanos. O protocolo experimental foi aprovado pela
Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP), sob o registro № 4586 e
pelo Comitê de Ética em Pesquisa Institucional da UFRN (processo № 08/01).
Após informação e obtenção do termo de consentimento livre e esclarecido
pela paciente ou familiar, deu-se a coleta de dados e amostra biológica.
2.1 Critérios de inclusão
Considerou-se eclâmpsia, a ocorrência de convulsões tônico-clônicas
generalizadas, na presença de hipertensão após a 20a semana de gestação,
associada à proteinúria (1+ ou mais pelo método quantitativo de fita) em
amostra simples de urina e com edema presente ou não (REPORT OF THE
NATIONAL HIGH BLOOD PRESSURE EDUCATION PROGRAM WORKING
GROUP ON HIGH BLOOD PRESSURE IN PREGNANCY, 2000). O
diagnóstico de síndrome HELLP foi concluído na presença de anemia
hemolítica (HDL > 600 UI/L, bilirrubina total >1.2 mg/dl), elevação de enzimas
hepáticas (TGO/AST e TGP/ALT > 70 UI/L) e plaquetopenia (< 100.000/mm3)
(WEINSTEIN, 1982; SIBAI ET AL, 1993; MAGANN & MARTIN, 1999).
2.2 Critérios de exclusão
As pacientes com má formação fetal, doenças mentais ou físicas
severas, cujos critérios estabelecidos para o fenótipo não tenham sido
completamente preenchidos, deixando dúvidas quanto ao diagnóstico, não
foram incluídas na pesquisa.
89
3. Métodos
3.1 Protocolo de avaliação clínica
As mulheres, arroladas no estudo, tanto os casos quanto os controles,
foram submetidas à minuciosa anamnese e realização de exame físico geral e
obstétrico à admissão e durante toda a sua permanência hospitalar
Ao exame físico, foi investigado o grau de consciência, presença de
edema, coloração da pele e mucosas, a fim de se detectar palidez e icterícia,
freqüência cardíaca e respiratória, cor e volume da diurese e prioridade na
averiguação da pressão arterial. Para garantir a validade e fidedignidade dos
valores da pressão arterial, as pressões foram aferidas por mais de um
observador, estando a paciente deitada e registrada em milímetros de mercúrio
(mmHg). Foi questionada a presença de sintomas de iminência de eclâmpsia,
tais como: tonturas, náuseas, cefaléia, escotomas, visão turva e epigastralgia.
No exame obstétrico, foi avaliada a altura uterina, a ausculta cárdio-fetal
com sonnar Doppler, a dinâmica uterina, o tônus uterino, a dilatação cervical, o
sangramento transvaginal e a integridade da bolsa das águas.
Todas as pacientes, analisadas, responderam a um protocolo clínico,
padronizado, no qual, além dos dados de identificação, constava um inquérito
familiar para o estudo da agregação familiar, sendo colhidas informações
quanto aos antecedentes de hipertensão arterial crônica, pré-eclâmpsia,
eclâmpsia e síndrome HELLP das mães, irmãs, cunhadas, avós tias e primas
90
de cada paciente, bem como os mesmos questionamentos para a mãe, as
irmãs, as cunhadas, as avós, as tias e as primas do pai da criança.
Foram coletados dados do pré-natal, parto, puerpério, incluindo as
complicações decorrentes destas patologias, tais como: oligúria, hemorragia,
insuficiência renal, descolamento prematuro de placenta, restrição de
crescimento intra-útero, coagulação intravascular disseminada, edema agudo
de pulmão, coma e morte materna.
Os resultados perinatais foram avaliados através do peso do recém-
nascido, capurro, grau de anóxia, admissão em UTI e morte perinatal, de
ambos os grupos. Todas as informações, coletadas, foram confirmadas e
contra-checadas, em outro momento, pelo mesmo pesquisador, através de
contato com outros familiares.
3.2 Avaliação complementar/laboratorial
Foram colhidas amostras de sangue à admissão para realização dos
exames laboratoriais das pacientes com eclâmpsia e/ou síndrome HELLP,
além de amostras de sangue para extração de DNA, tanto dos casos quanto
dos controles para estudos genéticos posteriores. As amostras de sangue
foram colhidas através de punção venosa no antebraço, sendo utilizado
agulhas 21G x 0,80mm (Nipro), 02 tubos Vacuum II (Labnew) de 5ml, contendo
EDTA em cada tubo e 01 tubo Vacuum II (Labnew) de 10ml sem
anticoagulante.
91
Os parâmetros laboratoriais incluíram: hemograma completo, aspartato-
amino-transferase (AST), alanina-amino-transferase (ALT), desidrogenase
lática (LDH), ácido úrico, uréia, creatinina, bilirrubinas total, bilirrubina direta,
bilirrubina indireta, proteínas totais, albumina, globulina e proteinúria de fita. O
hemograma foi realizado através de aparelho automatizado (CELL DIN 3500,
Abott) e os demais parâmetros bioquímicos foram mensurados por método
colorimétrico/enzimático, utilizando-se kits comerciais (Bio Systems Reagents &
instruments, Barcelona, Spain). Os exames laboratoriais foram efetuados no
Laboratório integrado do Complexo Hospitalar da UFRN e a extração do DNA
no Laboratório de Imuno-Genética do Centro de Biociências do Departamento
de Bioquímica da UFRN.
As pacientes foram submetidas, quando possível, a exames de ultra-
sonografia no Setor de Imagem da Maternidade Escola Januário Cicco da
UFRN e cardiotocografia fetal no próprio leito hospitalar, aquelas com idade
gestacional acima de 30 semanas.
3.3 Análise estatística
Para análise estatística das variáveis quantitativas, foi aplicado um teste
F (ANOVA One-Way), além do cálculo de estatísticas como média, desvio
padrão e min/max. Para análise de variáveis qualitativas, usou-se testes de
associação do qui-quadrado (Maximum Likelihood). Considerou-se o resultado
significativo quando p<0,05, com um intervalo de confiança de 95%. A Odds-
Ratio foi calculada para estimar o risco de desenvolvimento da pré-eclâmpsia
severa entre os familiares. Um modelo logístico foi desenvolvido, excluindo as
92
informações ausentes, para estimar o risco de desenvolvimento de pré-
eclâmpsia, de acordo com o número de irmãs, com história prévia de pré-
eclâmpsia severa.
Uma vez que a história familiar de síndrome HELLP é de difícil
conhecimento familiar, a síndrome HELLP foi desconsiderada da análise na
predisposição familiar da pré-eclâmpsia severa.
Todos os cálculos e testes foram feitos usando o software STATISTICA
6.1 Copyright Statsoft 1984-2003. Tulsa. Ok 74104. USA.
93
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Este trabalho foi elaborado seguindo as normas adotadas pelo Programa de Pó-graduação em
Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte1.
As citações bibliográficas no texto foram feitas de acordo com o Sistema Alfabético, mencionando-se
o autor seguido da data de publicação, com a listagem das referências em ordem alfabética1.
As referências bibliográficas foram normatizadas de acordo com o International Committee of Medical
Journal Editors2 (Updated Feb 2006: HTTP://www.icmje.org/index.html)
As abreviaturas do periódico seguem o Index Medicus.
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110
Abstract
Objective: To determine whether there is familiar aggregation of severe
preeclampsia in a Brazilian population from Rio Grande do Norte and to
characterize the maternal and perinatal outcomes in the studied population.
Methods: A case control study was performed with 412 participants who were
admitted at Maternidade Escola Januário Cicco (MEJC) for medical care. Of
these, 264 subjects presented normal blood pressure and 148 were cases.
Cases were composed of eclampsia (n=47), HELLP Syndrome (n=85) and
Eclampsia associated with HELLP syndrome (n=16). The diagnosis of these
illness were based on the criteria developed by National High Blood Pressure
Education Program Working (2000). An interview was performed with each
subject and questions related to personal and familiar history of hypertension,
preeclampsia, HELLP syndrome and eclampsia. Statistical analysis was
performed and comparison of median and mean between cases and controls
were performed, with the level of significance of 5%. The Odds-Ratio was
determined to estimate the risk of preeclampsia within the families.
Results: There were no difference in the demographic data between cases and
controls. Previous history of chronic hypertension and preeclampsia was more
frequent in the case group. Headaches were more frequent in eclampsia and
epigastric pain in the HELLP syndrome cases. Bleeding and oliguria were more
frequently found in the eclampsia associated with HELLP syndrome cases.
Acute Renal insufficiency was a common complication in the case group, but
these cases did not evolve to chronic renal insufficiency. The maternal mortality
was 0.4% and the perinatal mortality was high, 223 per 1,000 live births. The
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risk of a woman to develop preeclampsia whose mother has hypertension or
had preeclampsia was respectively 2.5 and 3.5. This risk was increased 5
times, when a sibling has hypertension and 6 times when both sibling and
mother had previous history of preeclampsia.
Conclusions: This study confirms that there is familiar aggregation of
preeclampsia in this Brazilian population. The potential for cardiovascular
complications due to development of chronic hypertension indicates the need of
closely follow up of women who develop preeclampsia.
Key words: Preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome, familiar aggregation.
