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UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
TÉRCIO LEMOS DE MORAIS
AVALIAÇÃO DA MODULAÇÃO SIMPÁTICA E VAGAL, DA PRESSÃO
ARTERIAL E DO PERFIL METABÓLICO DE MULHERES JOVENS
USUÁRIAS E NÃO USUÁRIAS DE CONTRACEPTIVO HORMONAL
ORAL COMBINADO.
SÃO PAULO
2014
UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICINA
TÉRCIO LEMOS DE MORAIS
AVALIAÇÃO DA MODULAÇÃO SIMPÁTICA E VAGAL, DA PRESSÃO
ARTERIAL E DO PERFIL METABÓLICO DE MULHERES JOVENS
USUÁRIAS E NÃO USUÁRIAS DE CONTRACEPTIVO HORMONAL
ORAL COMBINADO.
Dissertação apresentada ao Programa
de Mestrado em Medicina da
Universidade Nove de Julho, para
obtenção do título de Mestre.
Orientador (a): Prof.ª Dr.ª Fernanda M. Consolim-Colombo
SÃO PAULO 2014
Morais, Tércio Lemos de.
Avaliação da modulação simpática e vagal, da pressão arterial e do perfil
metabólico de mulheres jovens usuárias e não usuárias de contraceptivo
hormonal oral combinado. / Tércio Lemos de Morais. 2013.
f. 72
Dissertação (mestrado) – Universidade Nove de Julho - UNINOVE, São
Paulo, 2013.
Orientador (a): Profa. Dra. Fernanda M. Consolim-Colombo.
1. Mulheres, 2. Pressão Arterial, 3. Sistema Nervoso Autônomo, 4. Contraceptivo, 5. Variabilidade da Frequência Cardíaca, 6. Dislipidemia.
I. Consolim-Colombo, Fernanda M. II. Titulo
CDU 616
DEDICATÓRIA
A meus pais
Adesilva Lemos de Morais e Luis Carlos Vaér, pelo apoio, encorajamento, amor e
pelos ensinamentos que formaram os alicerces de minha história.
À minha filha
Alícia Tomé Lemos, meu grande amor.
Às minhas irmãs
Thecilia Lemos de Morais e Yvana Lemos Vaér, pelo apoio e carinho em todos os
momentos da vida pessoal e profissional.
AGRADECIMENTOS
À Dra. Fernanda Marciano Consolim-Colombo; professora e orientadora.
Agradeço-a pela orientação na realização deste trabalho, por sua amizade e por
todas as oportunidades que me deu, e por ter sido uma grande amiga em todos os
momentos da minha trajetória. Modelo de integridade, honestidade, conhecimento,
esforço e trabalho.
Ao Dr. Fernando Oliveira Costa, pelo seu apoio em vários momentos difíceis da
minha trajetória profissional e acadêmica.
À Dra. Cassiana Giribela, pesquisadora brilhante e amiga. Agradeço-a a todo o
apoio e carinho.
À Dra. Joseane Mota e Mota, por ter estado ao meu lado em vários momentos
difíceis me ajudando e encorajando a seguir em frente. Exemplo de pessoa.
Ao Dr. Marcelo Gil Niesenbaum, pelo carinho e apoio. Agradeço por confiar em
mim, e pelas oportunidades que me ofereceu.
À Enfª. Grazia Maria Guerra, pelo seu carinho e amizade.
À Sra. Maria das Graças Calixto, por fazer parte da minha vida.
A todos os meus amigos que de alguma forma me deram apoio nessa trajetória.
À FAPESP, pelo suporte financeiro.
A DEUS, por iluminar e guiar meu caminho, sempre colocando pessoas especiais na
minha vida.
RESUMO
AVALIAÇÃO DA MODULAÇÃO SIMPÁTICA E VAGAL, DA PRESSÃO ARTERIAL E DO PERFIL METABÓLICO DE MULHERES JOVENS USUÁRIAS E NÃO USUÁRIAS DE CONTRACEPTIVO HORMONAL ORAL COMBINADO.
Existem evidências da associação entre uso de contraceptivo hormonal oral combinado (CHOC) com o desenvolvimento de hipertensão arterial, distúrbios metabólicos e risco cardiovascular. Os mecanismos envolvidos ainda não estão totalmente elucidados. Estudos prévios do nosso grupo demonstraram que há um desequilíbrio na modulação autonômica, mensurada pela análise da variabilidade da frequência cardíaca, antecedendo o desenvolvimento de HAS em filhos de hipertensos. No presente projeto, avaliamos o impacto do uso de CHOC em parâmetros antropométricos (índice de massa corpórea, circunferncia abdominal), hemodinâmicos (pressão arterial, frequencia cardíaca, débito cardíaco e resistência vascular periférica), metabólicos (glicemia, colesterol total e triglicérides), e autonômicos (dosagem sérica de noradrenalina e variabilidade da frequência cardíaca) em mulheres normotensas e hipertensas usuárias e não usuárias de CHOC, na faixa etária de 18 a 35 anos de idade. Como resultados, não observamos mudanças significativas na pressão arterial, variáveis hemodinâmicas e autonômicas na coorte de mulheres normotensas usuárias e não usuárias de CHOC de segunda e terceira geração, bem como no estudo prospectivo de mulheres hipertensas usuárias de drospirenona (DRSP) mais etinilestradiol (EE). Com relação às variáveis metabólicas, comparado ao grupo controle, a coorte de mulheres normotensas usuárias de CHOC apresentou valores médios de colesterol total (165,95 ± 29,21 vs 189,11 ± 28,96) e triglicérides (72,62 ± 23,44 vs 110,07 ± 40,60) superiores aos observados no grupo das não usuárias. As mulheres hipertensas usuárias de DRSP+EE, também apresentaram valores médios de triglicérides superiores estatisticamente significantes comparado ao momento inicial (124,3 ± 57,7 vs 174,7 ± 70,6), respectivamente basal e após 6 meses. Ainda no grupo de hipertensas, o uso de CHOC contendo drospirenona não se associou a mudanças na atividade do sistema renina angiotensina aldosterona, não alterou os níveis séricos de potássio, nem apresentou interações medicamentosas com medicamentos anti-hipertensivos usados. Concluímos que o uso de CHOC de segunda e terceira geração não causou alterações significativas na pressão arterial, parâmetros hemodinâmicos e autonômicos, com modesto impacto negativo sobre o perfil lipídico. E a DRSP+EE apresenta um perfil seguro quando usado como contraceptivo num grupo de mulheres hipertensas jovens já em uso de anti-hipertensivos, considerando-se que: não foram detectadas variações nos valores de pressão aretrial e de ativação neuro-humoral, não ocorreram distúrbios hidro eletrolíticos, e nem alterações em parâmetros metabólicos, execeto um leve aumento nos níveis de triglicérides.
Palavras chaves: mulheres, pressão arterial, sistema nervoso autônomo, contraceptivo, variabilidade da frequência cardíaca, dislipidemia.
ABSTRACT
EVALUATION OF SYMPATHETIC AND VAGAL MODULATION, BLOOD PRESSURE AND METABOLIC PROFILE OF YOUNG WOMEN, USERS AND NON-USERS OF COMBINED ORAL HORMONAL CONTRACEPTIVE.
Evidence suggests the association of combined oral contraceptives (COC) with the development of hypertension, metabolic dysfunction and cardiovascular risk. The mechanisms involved in such association are not fully understood. It was demonstrated in previous studies by our group that there is an autonomic modulation imbalance before the development of hypertension in people with a positive family history of hypertension. This project evaluates the impact of combined oral contraceptives on anthropometric (BMI, abdominal circumference), hemodynamic (blood pressure, heart rate, cardiac outflow and total peripheral resistance), metabolic (serum glucose, total cholesterol and triglycerides) and autonomic (serum cathecolamines, heart rate variability) in normotensive and in hypertensive women (18 to 35 years of age) under combined oral contraceptives. We did not observe any significant change in blood pressure, hemodynamic and autonomic variables in the normotensive group under second and third generation of combined oral contraceptives. The same with hypertensive women under drospirenona (DRSP) and etinilestradiol (EE). Concerning the metabolic variables (against the control group), the normotensive women under combined oral contraceptives showed an increase in both means of total cholesterol (165.95 ± 29.21 vs 189.11 ± 28.96) and triglycerides (72.62 ± 23.44 vs 110.07 ± 40.60). Hypertensive women under DRSP+EE had also a significant increase in triglycerides when comparing basal (72.62 ± 23.44 vs 110.07 ± 40.60) with the later 6 month period( 72.62 ± 23.44 vs 110.07 ± 40.60). Moreover, in this same group of hypertensive women under Drospirenone-containing oral contraceptive, no change was found in potassium levels, the aldosterone-renin-angiotensin system or pharmacological interactions with anti-hypertensive drugs. Our conclusion is that second and third generation combined hormonal oral contraceptives causes no significant change in blood pressure or hemodynamic and autonomic variables. Also, DRSP+EE demonstrates a safe profile when used by young hypertensive women under anti-hypertensive drugs. No detectable variations in blood pressure and neuro-humoral activation, no hydro electrolyte imbalance and no metabolic change (except for a slight triglycerides augmentation) was encountered.
Key-words: women, blood pressure, autonomic nervous system, contraceptives,
heart rate variability, dyslipidemia.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 – Análise da frequência cardíaca no domínio do tempo.........................pg 25
Figura 2 – Análise da frequência cardíaca no domínio da frequência ................ pg 25
Figura 3 – Análise espectral da VFC.................................................................... pg 27
Figura 4 – Aquisição das curvas de PA com o Monitor Finomiter .......................pg 33
Figura 5 – Posicionamento do manguito de pressão de PA ................................pg 34
Figura 6 – Tela do Finomiter ...............................................................................pg 34
Figura 7 - Manobra de inclinação postural (Tilt-Test) ........................................ pg 38
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Definição dos índices no domínio do tempo da VFC. ........................pg 24
Tabela 2 - Componentes encontrados em registros de curta duração, com suas
respectivas faixas de frequência ......................................................................... pg 26
Tabela 3 - Características antropométricas de mulheres normotensas, usuárias e
não usuárias de CHOC ........................................................................................pg 39
Tabela 4 - Variáveis hemodinâmicas de mulheres normotensas, usuárias e não
usuárias de CHOC ...............................................................................................pg 40
Tabela 5 - Variáveis metabólicas e bioquímicas de mulheres normotensas, usuárias
e não usuárias de CHOC .....................................................................................pg 40
Tabela 6 - Variáveis autonômicas de mulheres normotensas, usuárias e não
usuárias de CHOC, registrados em repouso em decúbito dorsal. .......................pg 41
Tabela 7 - Avaliação da atividade simpática periférica pela dosagem sérica de
Noradrenalina de mulheres normotensas não usuárias e usuárias de CHOC.....pg 42
Tabela 8 - Características clínicas das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não
usuárias (controle), no momento basal e após 6 meses de CHOC .....................pg 44
Tabela 9 - Avaliação hemodinâmica das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não
usuárias (controle) de CHOC, avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses).
...............................................................................................................................pg 44
Tabela 10 - Avaliação autonômica das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não
usuárias (controle) de CHOC, avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses).
.............................................................................................................................. pg 45
Tabela 11 - Avaliação metabólica das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não
usuárias (controle) de CHOC, avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses).
...............................................................................................................................pg 45
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfico 1 - Níveis séricos de colesterol total e de triglicérides de mulheres
normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC ................................................pg 41
Gráfico 2 - Comparação do Nível Sérico de Noradrenalina de mulheres normotensas
não usuárias e usuárias de CHOC, no momento basal e tilt-test.
...............................................................................................................................pg 42
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AF – Alta Frequência
AVE – Acidente Vascular Encefálico
BF – Baixa Frequência
BRA – Bloqueador do receptor de aldosterona
CA – Circunferência Abdominal
CHOC – Contraceptivo Hormonal Oral Combinado
DAC – Doença Arterial Coronariana
DC – Débito Cardíaco
DCNT – Doença Crônica não Transmissível
DCV – Doença Cardiovascular
DF – Domínio da Frequência
DRSP – Drospirenona
DRSP+EE – Drospirenona + Etinilestradiol
DT – Domínio do Tempo
ECA – Enzima conversora de angiotensina
ECG - Eletrocardiograma
EE - Etinilestradiol
EUA – Estados Unidos da América
FCI – Frequência Cardíaca Intrínseca
FMUSP – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
HAS – Hipertensão Arterial Sistêmica
HF – Height Frequency
IAM – Infarto Agudo do Miocárdio
IC – Insuficiência Cardíaca
IECA – Inibidor da enzima conversora de angiotensina
IMC – Índice de Massa Corpórea
InCor – Instituto do Coração
IP – Intervalo de Pulso
IR – Insuficiência Renal
LF – Low Frequency
MAPA – Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial
MBF – Muito Baixa Frequência
mmHg – Milímetros de Mercúrio
Ms - Milissegundos
NSA – Nodo Sino Atrial
OMS – Organização Mundial da Saúde
PA – Pressão Arterial
PAD – Pressão Arterial Diastólica
PAM – Pressão Arterial Média
PAS – Pressão Arterial Sistólica
PSD – Power Spectral Density
RPT – Resistência Periférica Total
RVP – Resistência Vascular Periférica
SNA – Sistema Nervoso Autônomo
SNP – Sistema Nervoso Parassimpático
SNS – Sistema Nervoso Simpático
SRA-A – Sistema Renina Angiotensina - Aldosterona
SUS – Sistema Único de Saúde
TCLE – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
TEV – Tromboembolismo Venoso
UBF – Ultra Baixa Frequência
ULF – Ultra Low Frequency
VFC – Variabilidade da Frequência Cardíaca
VLF – Very Low Frequency
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ..................................................................................................... pg 12
. 1.1 - Doença cardiovascular ..................................................................... pg 12 1.2 - Hipertensão Arterial Sistêmica ......................................................... pg 13
1.3 - Contracepção, alteração da pressão arterial sistêmica e risco cardiovascular ................................................................................ pg 17 1.3.1 – Impactos dos CHOC na pressão arterial sistêmica ........... pg 19 1.3.2 - Mecanismo de aumento da pressão arterial sistêmica em mulheres usuárias de CHOC ..........................................................pg 20
1.4 – Variabilidade da frequência cardíaca como marcador da modulação simpático – vagal ...................................................................................... pg 21
2. OBJETIVOS .....................................................................................................pg 28 2.1 – Objetivo Geral ...................................................................................pg 28 2.2 – Objetivos Específicos .......................................................................pg 28
3. MÉTODOS ............................................................................................................ pg 30
3.1 – Casuística ...............................................................................................pg 30
3.2 - Métodos de avaliação da pressão arterial sistêmica, dados antropométricos e demais variáveis hemodinâmicas ............................... pg 32 3.2.1 – Análise estatística.......................................................................... pg 38
4. RESULTADOS ................................................................................................ pg 39
4.1 – Resultados de mulheres normotensas usuárias e não usuárias de
CHOC ....................................................................................................... pg 39
4.2 – Resultados de mulheres hipertensas usuárias e não usuárias de
CHOC ....................................................................................................... pg 43
5. DISCUSSÃO ................................................................................................... pg 47
6. CONCLUSÃO ................................................................................................ pg 56
7. REFERÊNCIAS ............................................................................................... pg 57
8. ANEXOS ..........................................................................................................pg 69
12
1. INTRODUÇÃO
1.1 – Doença Cardiovascular
A doença cardiovascular (DCV) é agora a principal causa de morte no mundo
e é uma preocupação crescente de saúde, considerada mundialmente a principal
causa de óbitos e incapacidade funcional, um terço das mortes no mundo (7,1
milhões por ano, atribuídas a hipertensão) são causadas por DCV e esse número é
ainda maior se considerados apenas os países desenvolvidos. Apesar da diminuição
na proporção de óbitos ocorridos nos países desenvolvidos, nas últimas décadas, os
índices têm-se elevados nos países subdesenvolvidos (1).
Em 2002, segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), ocorreram 16,7
milhões de mortes, das quais mais de sete milhões foram por doença arterial
coronariana (DAC). E estima-se que para o ano de 2020, esse número pode
aumentar para 35 e 40 milhões. Com o crescimento progressivo de países
subdesenvolvidos esses números representam uma questão extremamente
importante de saúde pública (2).
No Brasil, as doenças crônicas não transmissíveis (DCNT) são em conjunto
consideradas a principal causa de morte e um dos principais contribuintes para a
carga da doença nacional (3).
Segundo dados (DATASUS, 2010) as DCV aparecem em primeiro lugar entre
as causas de morte no Brasil e representam quase um terço dos óbitos totais, onde
65% do total de mortes são na faixa etária de 30 a 69 anos de idade, atingindo a
população adulta em plena fase produtiva (4).
13
Apenas no ano de 2007, 72% das mortes ocorridas foram atribuídas aos
agravos por DCNT, tornando-se no Brasil prioridade na área da saúde (5), gerando
grandes impactos na mortalidade e morbidade, apresentando altíssimos custos em
serviços médicos, ambulatoriais e internações. Apenas por DCV no mesmo ano,
1.180.184 e 1.157.509 internações no ano de 2005 e 2007 respectivamente,
geraram um custo total de R$ 1.323.775.008,28 no Sistema Único de Saúde (SUS).
Em relação a custos, apenas em novembro de 2009, ocorreram 91.970 internações
por DCV, resultando em um custo de R$ 165.451.644,33 (6).
Diversos estudos do tipo epidemiológico têm demonstrado que os níveis
pressóricos persistentemente elevados nos adultos (Hipertensão Arterial Sistêmica,
HAS) constituem um grande fator de risco para acidentes vasculares encefalicos
(AVC), coronariopatias agudas, insuficiência cardíaca (IC) por miocardiopatia
hipertensiva, disfunção renal e retinopatia. Fatores dietéticos também são
importantes na patogênese da DCV e podem, em grande parte, determinar o risco
da mesma, mas têm sido menos extensivamente estudados (7). Hábitos
sedentários são em grande parte responsáveis pelo aumento alarmante da
prevalência de HAS entre os jovens (8).
1.2 - Hipertensão Arterial Sistêmica - (HAS)
A hipertensão arterial é considerada por diversos autores como o fator de
risco modificável mais importante para o desenvolvimento das DCV (9).
14
Silenciosa, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) é a mais prevalente doença
vascular no mundo e o mais potente fator de risco para cerebrovasculares, e
principal causa de morte no Brasil (10).
A HAS é uma doença crônico-degenerativa, de etiologia multifatorial, que
compromete os vasos do organismo, determinando alteração no tônus vasomotor e
favorecendo a vasoconstrição, aumentando a pressão arterial e na maioria das
vezes é assintomática, de evolução lenta e progressiva, que pode prejudicar a
função de diversos órgãos nobres, como coração, cérebro, rins e olhos. Além de
constituir um grande problema social, visto que pode gerar lesões em órgãos-alvo
em idade precoce e ocasionando altos custos socioeconômicos (11).
Segundo o DATASUS, a HAS foi a quinta causa de morbidade e mortalidade
em 2006 e a quinta causa de morbidade em 2008. É caracterizada pela elevação da
pressão arterial a níveis iguais ou superiores a 140 mm Hg de pressão sistólica e/ ou
90 mm Hg de diastólica — em pelo menos duas aferições subsequentes — obtidas
em dias diferentes, ou em condições de repouso e ambiente tranquilo (11).
A característica principal da hipertensão é o aumento da resistência vascular
periférica (RVP). Portanto, merecendo atenção especial os mecanismos que atuam
promovendo a redução do calibre das arteríolas e na contração da massa muscular
que regula a luz do vaso (funcional) ou na espessura da musculatura (estrutural) ou
em ambas. Com relação aos fatores funcionais, a atividade simpática, que é
modulada pelas vias aferentes de diferentes reflexos e por substâncias
vasoconstrictoras ou vasodilatadoras circulantes ou produzidas pelas próprias
células da musculatura lisa ou endoteliais, parece ser um fator importante, não só na
patogênese como na manutenção da hipertensão, além de contribuir para o
15
crescimento da parede vascular influenciando, consequentemente, os fatores
estruturais (12).
No contexto dos mecanismos etiológicos multifatoriais da hipertensão arterial,
existe predomínio de alguns sistemas sobre os outros. O desequilíbrio entre vários
sistemas pressores além da alteração na curva pressão-natriurese faz parte dos
mecanismos fisiopatogênicos da hipertensão. Dentre os sistemas pressores, o
sistema nervoso simpático (SNS) e o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRA-
A) já foram e têm sido constantemente estudados (13-14). As duas principais
divisões do sistema nervoso autônomo (SNA), o sistema parassimpático (SNP) e o
simpático, funcionam em paralelo para manter a homeostase através da regulação
das funções orgânicas (15).
Na patogênese da hipertensão arterial, inúmeras evidências apontam a
atividade do SNS aumentado (16,17,18).
Além disso, alguns dados sugerem que indivíduos com predisposição para o
desenvolvimento de hipertensão arterial, o SNS está alterado precocemente, quando
avaliado por diferentes métodos (dosagem sérica de catecolaminas, atividade
simpática periférica – microneurografia, balanço simpático-vagal) e que o fator
genético pode ser um importante determinante para o aumento do tônus simpático
(19,20).
Como a hipertensão arterial tem causa etiológica multifatorial, a atividade
simpática aumentada pode interagir com outros fatores que contribuem para o
desenvolvimento e manutenção da hipertensão arterial. Por exemplo, o aumento do
tônus dos vasos de resistência nas fases iniciais da hipertensão, estimulação dos
16
mecanismos tróficos nos vasos, levando a hipertrofia vascular, maior aumento da
RVP, reforçando o quadro de hipertensão arterial, desencadeados pela liberação
das catecolaminas liberadas pelos nervos simpáticos (21).
Reforçando a importância do simpático, indivíduos com pré-hipertensão ou
hipertensão limítrofe têm a atividade do simpático mais elevada que os
normotensos. Mesmo quando comparando filhos de pais hipertensos com filhos de
pais normotensos, apresentam maior atividade simpática (22). Além disso, em
alguns grupos de indivíduos que trabalham ou vivem em situações estressantes a
prevalência da HAS pode ser até cinco vezes maior quando comparados com
indivíduos afastados destas situações (23). Jovens hipertensos tendem a ser
hiperresponsivos ao estresse e, em estudos de Framingham, homens que
apresentam HAS aos 18 e 20 anos tendem ser mais ansiosos e mais agressivos.
Entretanto, existe uma grande dificuldade em se atribuir ao estresse (e consequente
aumento da atividade simpática) um papel exclusivo no desenvolvimento da
hipertensão arterial nestes indivíduos, uma vez que outros fatores de risco
associados ao desenvolvimento da HAS, dentre eles a obesidade, sedentarismo,
tabagismo também estão presentes (23,24).
A pressão arterial dentro dos limites estáveis é fundamental para assegurar a
perfusão dos tecidos nas mais variadas situações fisiológicas e patológicas (25).
(19,25). O SNA, responsável por um dos mecanismos de regulação, é o que é
ativado mais rapidamente frente a uma alteração aguda na pressão arterial,
promovendo ajustes rápidos e de curta duração (segundos) principalmente pela
ação de mecanismos reflexos que usam vias ou circuitos neurais denominados
―arcos reflexos‖ compostos por: receptores, vias aferentes, núcleos de integração
17
central e vias eferentes (sistema nervoso simpático e parassimpático) (19,25,26,27).
O uso de contraceptivos hormonais orais combinados (CHOC) pode ter um papel
significativo em mulheres jovens, considerando-se o grande número de usuárias
desse método, e a sua potencial atuação em diferentes sistemas de controle da
pressão arterial.
1.3 - Contracepção, alteração da pressão arterial e risco
cardiovascular
Medida da pressão sanguínea acima de 120/80 mmHg, ou milímetros de
mercúrio, geralmente é uma indicação da pressão sanguínea elevada. De acordo
com o National Heart and Lung Institute, cerca de 65 milhões de pessoas são
diagnosticadas com pressão arterial elevada nos Estados Unidos da América (EUA),
e metade são mulheres. A pressão arterial elevada, ou hipertensão arterial, contribui
para derrames, ataques cardíacos e insuficiência renal (IR). Embora a pressão alta
seja mais comum entre pessoas mais velhas com idade acima de 50 anos,
entretanto, o número de mulheres jovens diagnosticadas com pressão arterial
elevada vem aumentado com o passar do tempo (28).
Nos anos 70, a morte de mulheres vítimas de infarto agudo do miocárdio
(IAM) era de uma para cada dez homens. Atualmente esse número é de uma para
2,4 homens. Essas doenças atingem cada vez mais vítimas no mundo inteiro, e no
Brasil a maioria das mortes de mulheres entre 40 e 50 anos, é por DCV (29).
A HAS é um dos principais fatores de risco para DCV nos homens e nas
mulheres, embora a mulher apresente algumas peculiaridades no desenvolvimento
de HAS que a diferencia do homem. Durante o período fértil, ela é menos hipertensa
18
que o homem, possivelmente devido aos elevados níveis de estrógeno ou pela
menor viscosidade e menor volume sanguíneo associado às perdas menstruais
mensais (30).
Uma das características das modificações sociais, ocorridas principalmente
na segunda metade deste século, é a crescente participação das mulheres no
processo produtivo, com sua decisiva contribuição ao desenvolvimento econômico e
social do país. Como conseqüência de sua crescente independência e maior
participação no mercado de trabalho, elas passaram a adquirir hábitos e
comportamentos que eram mais freqüentes na população masculina, como fumar e
beber e maior liberdade sexual. Ficaram, assim, também mais expostas ao estresse
e outros riscos associados às doenças crônicas, bem como aos acidentes e outros
tipos de violência (31). Um aspecto importante da hipertensão nas mulheres que é
digno de destaque é a obesidade. A obesidade é significativamente mais comum em
mulheres de meia idade do que nos homens, e há evidências de que o peso corporal
tem um impacto maior sobre a pressão arterial em mulheres do que nos homens
(32).
Os efeitos dos hormônios sexuais femininos sobre o sistema cardiovascular
tem sido tema de bastante interesse científico, porque os vasos sanguíneos são alvo
dos efeitos desses hormônios, uma vez que existem receptores de estrogênio e
progesterona em todas as camadas constituintes dos vasos sanguíneos. Sendo
assim as substâncias presentes no CHOC tendem a reproduzir as propriedades dos
esteróides endógenos. Entretanto, o etinilestradiol (EE), pela sua elevada potência
biológica comparada ao estradiol (mil vezes mais potente), exacerba a produção de
19
angiotensinogênio hepático, que, por sua vez, causa elevação da pressão arterial
pelo SRA-A (33).
Os efeitos dos CHOC contendo estrógenos e progesterona sobre a pressão
arterial têm sido demonstrados desde a sua introdução, no início da década de 60.
De uma forma geral, o uso das pílulas anticoncepcionais induz um aumento de 5 a
10 mmHg da PA sistólica e de 3 a 5 mmHg da PA diastólica, freqüentemente sem
relevância clínica aparente, embora 5% das mulheres jovens usuárias de
contraceptivos oral (CO) atinjam critérios para o diagnóstico de hipertensão arterial
(PA > 140/90 mmHg)(30).
1.3.1 - Impacto dos CHOC na pressão arterial sistêmica
Os efeitos dos estrogênios e progestagênios sintéticos utilizados nos CHOCs
sobre a DCV foram intensamente estudados desde o inicio (34,35). As primeiras
formulações denominadas de alta dose hormonal, utilizadas nas décadas de 1960 e
1970, foram associadas a um aumento de risco de tromboembolismo venoso (TEV),
IAM, AVE (hemorrágico e isquêmico), além de aumento da incidência de HAS. Em
decorrência desses eventos, e também com a finalidade de redução de efeitos
colaterais, no começo da década de 1980 foram introduzidas novas formulações de
CHOC com doses menores de EE e novos progestagênios com menor ação
androgênica (36,37).
Até o presente momento persiste a dúvida de quanto os CHOC de baixa dose
hormonal, definidos como contendo dosagem menor ou igual a 35µg de EE,
influenciam o risco cardiovascular em mulheres saudáveis. Segundo Baillargeon et
20
al. (2005), ao realizarem metanálise, sugeriram que mesmo contraceptivos de baixa
dose de EE, contendo progestagênios de segunda e terceira gerações, aumentam
significantemente a ocorrência de eventos cardíacos e vasculares arteriais, e este
maior risco parece ser menor para as formulações combinadas de terceira geração,
embora permaneça significante em relação ao AVE (38).
Em mulheres normotensas, mesmo com pílulas monofásicas que contenham
até 30µg de EE, o uso de CHOC pode levar a aumento discreto e detectável na PA
(39,40,41).
1.3.2 - Mecanismos de aumento da pressão arterial em mulheres
usuárias de CHOC
Sabe-se que tanto os estrogênios endógenos quanto os exógenos podem
estimular a síntese hepática de angiotensina que, por sua vez, causa aumento dos
níveis plasmáticos de aldosterona pela ativação do SRA-A. O efeito principal da
aldosterona seria a reabsorção de água e sódio nos rins que, em determinadas
mulheres, pode causar discreta elevação dos níveis pressóricos. Doses maiores de
estrogênio, assim como determinados progestagênios com características
androgênicas e/ou glicocorticóidea, podem induzir maior retenção de sódio (42).
A maioria dos progestagênios dos CHOC é derivada da 17-alfa-
hidroxiprogesterona ou da 19-nortestosterona que não possuem a atividade
antimineralocorticóide da progesterona natural, que induz natriurese e ativação
compensatória do SRA-A na fase lútea do ciclo menstrual e na gravidez (43,44,45).
Os derivados da 19-nortestosterona, como o acetato de noretisterona, podem
ser agonistas parciais do receptor estrogênico, causando retenção de água e sódio
21
(42,45). Os progestagênios de segunda e terceira geração, como levonorgestrel
(LNG), desogestrel (DSG) e norgestimato provavelmente não apresentam efeito
retentor de sódio significante, porém são desprovidos de ação
antimineralocorticóide, sendo incapazes de contrabalancear o efeito de retenção do
sódio do componente EE das preparações contraceptivas combinadas (46,47,48).
Por este motivo, não é surpreendente que mesmo as preparações de CHOCs de
baixa dose possam trazer aumento significante da pressão arterial, apesar deste
efeito ser menor que o observado há 30 anos (42). Pouco se conhece sobre o
impacto de CHOCs sobre parâmetros relacionados à modulação autonômica, em
especial, sobre a modulação simpática.
1.4 - Variabilidade da frequência cardíaca (VFC) como marcador da
modulação simpato - vagal
O coração apresenta uma densa rede de inervações de origem simpática e
parassimpática (nervo vago), sendo o Nodo Sinoatrial (NSA) região que apresenta
uma intensa inervação. Desta forma, o SNS atua momento a momento sobre a
frequência cardíaca intrínseca (FCI), por meio da liberação de noradrenalina e o
parassimpático da liberação da acetilcolina (49).
Portanto, a VFC é decorrente da ação simultânea do simpático e do
parassimpático sobre as células do NSA. Sendo assim, essa flutuação, também
chamada de modulação autonômica, entre esses dois sistemas ativos
simultaneamente, pode ser quantificada por diferentes métodos (16,49). Um desses
métodos é a análise da VFC, que tem se tornado uma grande ferramenta muito útil
na compreensão da modulação autonômica durante a situação de repouso e durante
22
manobras que estimulem a atividade simpática (27,50,51), podendo assim ser um
indicador prognóstico de algumas doenças cardíacas e sistêmicas (52).
A menor VFC está relacionada a um maior índice de morbidade e mortalidade
cardiovascular, implicando presença de disfunção fisiológica do indivíduo. Esta
diminuição da VFC está relacionada à hiperatividade adrenérgica e diminuição da
atividade parassimpática cardíaca encontrada ao longo do remodelamento cardíaco
após IAM, estando intimamente ligado ao desenvolvimento de IC. (52,53, 54).
Sendo assim, vários métodos foram desenvolvidos para avaliar a função
autonômica através da análise do comportamento da FC. Dentre os vários métodos
lineares disponíveis para avaliar a VFC destacam-se os realizados no domínio do
tempo (DT) e no domínio da frequência (DF) (51).
Métodos de Análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca
O perfil autonômico cardíaco pode ser quantificado por meio da variabilidade
dos ciclos RR normal, de forma indireta. Em corações saudáveis com o SNA íntegro,
seus batimentos não são regulares com intervalos fixos, ocorrendo variações
fisiológicas contínuas que refletirão num balanço simpático-vagal e numa
variabilidade da frequência cardíaca normal. Portanto, em um coração patológico, as
mudanças na atividade dos componentes do SNA e a regulação neural local
contribuirão para um a relação simpático-vagal não balanceada, representada por
uma diminuição da VFC (55).
Quanto maior os efeitos do parassimpático, maiores serão as flutuações. Uma
baixa variabilidade indica a existência de depressão da atividade vagal e/ou
exacerbação da atividade simpática no coração. É possível que a avaliação do perfil
23
autonômico cardíaco represente um elemento importante para a estratificação de
risco em algumas doenças cardíacas (52,54).
A análise no DT reflete a atividade autonômica de maneira global, ou seja, se
ela apresenta alguma alteração ou não; no entanto, a analise espectral, no DF
separa os componentes simpáticos e parassimpáticos por meio das bandas de baixa
(BF) e alta (AF) frequência respectivamente (51).
a) Análise no Domínio do Tempo - DT
Para a análise da VFC no DT, cujos dados são obtidos de um registro
contínuo de eletrocardiograma (ECG), a partir dos quais podem expressar os
resultados em unidade de tempo (milisegundos), mede-se cada intervalo R-R normal
(batimentos sinusais) durante determinado intervalo de tempo, de curta duração
(cinco a trinta minutos) ou de longa duração de ( 24 horas) e, a partir daí, com base
em métodos estatísticos ou geométricos (histograma R-R), calculam-se os índices
tradutores de flutuações na duração dos ciclos cardíacos R-R. Vejamos os cálculos
estatísticos representados na (Tabela 1) abaixo:
Tabela 1 – Definição dos índices no domínio do tempo da VFC
Índices Unid. Definição
RR médio ms Média de todos os intervalos RR normais;
SDNN ms Desvio padrão de todos os intervalos RR normais;
SDANN ms Representa o desvio padrão das médias dos intervalos RR normais,
a cada 5 minutos;
SDNN index ms É a média do desvio padrão dos intervalos RR normais a cada 5
minutos;
RMSSD ms É a raiz quadrada da média do quadrado das diferenças entre
intervalos RR normais adjacentes, em um intervalo de tempo;
pNN50 % Representa a porcentagem dos intervalos RR adjacentes com
24
diferença de duração maior que 50ms;
Fonte: Adap. de Task Fource (1996) – As siglas dos índices referem-se às abreviaturas dos termos em inglês seguindo padrão internacional.
Como a estimulação parassimpática resulta numa resposta rápida e de curta
duração, fazendo-se notar já no primeiro ou segundo batimentos subsequentes,
índices baseados na comparação entre a duração de dois ciclos adjacentes, como
pNN50 e rMSSD refletem predominantemente o tônus vagal. A estimulação
simpática, por sua vez, tarda alguns segundos para se manifestar. Após período
latente de cerca 5 segundos, a frequência cardíaca vai aumentando gradativamente
até atingir um estado estável após 20 a 30 segundos. Desta forma, a análise no
domínio do tempo refere-se a índices estatísticos derivados diretamente de medidas
dos intervalos RR normais, individualmente, como SDNN, SDANN e SDNN index
representam a variabilidade global e refletem a atividade de ambos, parassimpático
e simpático (51).
b) Análise no domínio da frequência (DF)
A VFC também pode ser analisada por meio de medidas no DF e
representada através da densidade de potência espectral (PSD – Power Spectral
Density) provendo informações básicas de como a potência se distribui em função
da frequência, ou seja, descreve as oscilações periódicas do sinal da VFC
decompostas em diferentes frequências e amplitudes (Figura 1) (55).
25
Figura 1: Analise hipotética no domínio da frequência. (A) Três ondulações distintas: Alta frequência
(AF) em verde, baixa frequência (BF) em laranja e muito baixa frequência (MBF) em vermelho. (B)
Sinal complexo resultante da combinação dos três fenômenos (AF, BF, MBF) oscilatórios
representados em (A). (C) Resultados da Análise espectral realizada no sinal representado em (B)
com identificação das três faixas de frequência (AF, BF, MBF).
A análise no DF também designada espectral, pode ser comparada com os
resultados obtidos quando uma luz branca passa através de um prisma, resultando
em diferentes luzes de diferentes cores e comprimentos de onda, conforme
exemplificado esquematicamente na (Figura 2) logo abaixo (56).
Figura 2: Análise da VFC no domínio da frequência: Após representação gráfica dos intervalos RR em relação ao tempo (tacograma), o sinal eletrocardiográfico é decomposto em seus diferentes componentes de frequência, por meio de algoritmos matemáticos.
No espectro calculado sobre registros de curta duração, na análise no
domínio do tempo dos intervalos RR são caracterizadas 3 principais componentes
na análise espectral: muito baixas frequências (MBF), baixas frequências (BF) e
altas frequências (AF), conforme descrito na Tabela 2. A (Figura 3) apresenta as
faixas das componentes encontradas nos registros de curta duração e também a
A B C
26
componente de ultra baixa frequência (UBF) identificadas nos registros de longa
duração.
Tabela 2: Componentes encontrados em registros de curta duração, com suas respectivas faixas de frequência. Índices Faixa de
frequência
Descrição
MBF ≤ 0,04 Hz Relacionada com a termo-regulação e o sistema renina-
angiotensina.
BF (0,04 – 0,15) Hz Modulada pelo reflexo barorreceptor e reflete
predominantemente o tônus simpático na regulação da
frequência cárdica, embora a regulação parassimpática
também apresente influencias.
AF (0,15 – 0,4) Hz Correspondente às variações da FC relacionadas com o
ciclo respiratório (15 ciclo/min, normalmente com pico em
0,25Hz e compreendidas entre 0,15 e os 0,4Hz). Reflete,
sobre tudo, a modulação parassimpática no coração.
BF/AF - Razão entre BF e AF – refere-se ao balanço simpático-
vagal.
Figura 3: Analise espectral da VFC: Componentes, bandas, nervos eferentes e moduladores fisiológicos.
O interesse pelo método surgiu de observações descritas desde 1965, que
mostravam relação entre alterações na variabilidade dos batimentos cardíacos fetais
27
com má evolução fetal ao nascer, sendo a partir destes achados pré-natais
levantada a possibilidade de utilização da avaliação da VFC em adultos (63). Desde
então, a análise da VFC tem se tornado uma ferramenta extremamente útil no
entendimento da modulação autonômica.
Inúmeras evidências apontam para a participação do aumento da atividade do
sistema nervoso simpático na patogênese da hipertensão arterial e a um aumento
da mortalidade por DCV (64,65).
Sendo o uso de CHOC por mulheres jovens bastante difundido, e
considerando sua potencial influência em parâmetros relacionados ao controle
cardiovascular, a detecção dessas alterações poderia orientar diferentes abordagens
terapêuticas visando a corrigir ou reduzir esses distúrbios. Ainda, em mulheres
hipertensas, é importante buscar evidências de que o CHOC contendo drospirenona
apresenta efeitos neutros e eventualmente positivos sobre parâmetros de pressão
arterial e metabólicos, sem interação negativa com os anti-hipertensivos
normalmente indicados para a população feminina em idade fértil.
28
2. OBJETIVOS
2.1 – Objetivo Geral
Avaliar o impacto do uso de CHOC em parâmetros antropométricos,
metabólicos, hemodinâmicos, e autonômicos, em mulheres jovens normotensas e
adultas hipertensas.
2.2 – Objetivos Especificos
Avaliar em uma coorte de mulheres jovens normotensas usuárias e não usuárias de
CHOC:
Dados antropométricos – idade, Indice de massa corpórea (IMC), Circunferência Abdominal (CA);
Perfil metabólico – dosagem sérica de glicemia, insulina, colesterol total e frações e creatinina.
Modulação simpática e vagal para o coração - inferida pela análise da VFC;
Atividade simpática periférica - inferida pela dosagem sérica de noradrenalina plásmatica e pela variabilidade da PAS, em repouso e durante teste de estresse postural.
A correlação entre os dados demográficos e de pressão arterial com parâmetros de modulação autonômica, em especial a dosagem sérica de noradrenalina e modulação parassimpática cardíaca.
Avaliar em um estudo prospectivo mulheres adultas hipertensas usuárias e não
usuárias de CHOC no momento basal e após 6 meses:
Dados antropométricos – idade, Indice de massa corpórea (IMC), Circunferência Abdominal (CA);
Perfil metabólico – dosagem sérica de glicemia, insulina, índice HOMA, colesterol total e frações; aldosterona e atividade plasmática de renina, e a razão entre essas duas variáveis.
29
Modulação simpática e vagal para o coração - inferida pela análise da VFC;
30
3. MÉTODOS
O presente estudo, aprovado pelo comitê de Ética da FMUSP (CAPPesq SDC
2491/04/111), é composto por dois subprojetos: o primeiro é uma análise transversal
de uma coorte de mulheres jovens normotensas, e o segundo um estudo
prospectivo de intervenção, numa população de mulheres hipertensas. Para o
cálculo amostral do estudo de intervenção, consideramos obter uma diferença de
20% entre os grupos nas variáveis %LF e LF/HF. Esperando um erro de 5% e
intervalo de confiança de 95%, o número estimado para cada grupo (usuárias e não
usuárias de CHCO) foi de 40 mulheres hipertensas em cada braço de tratamento
(sem CHOC e uso de CHOC contendo drosperinona).
3.1 – Casuística
A amostra foi composta por mulheres com idade entre 18 e 40 anos de idade,
universitárias, moradoras na cidade de São Paulo. As interessadas em participar do
estudo foram submetidas a uma entrevista pelo pesquisador, e as que preencheram
os critérios de seleção foram então convidadas a participar do estudo. Todas as
voluntárias que aceitaram participar do estudo foram informadas sobre a pesquisa,
leram, compreenderam, aceitaram, e assinaram o termo de consentimento livre e
esclarecido – TCLE (Anexo 1).
Critérios de Seleção
A avaliação inicial foi feita no Ambulatório de Hipertensão e Contracepção do
HC-FMUS. As voluntárias foram submetidas a um completo exame clínico e
31
ginecológico, onde dois especialistas, vinculados ao projeto, verificaram se havia
alguma contra-indicação específica para a inclusão no presente estúdo.
Critérios de Inclusão:
Mulheres normotensas: idade entre 18 anos e 40 anos de idade, sem
limitação de raça, saudáveis (sem doenças crônicas em atividade e sem uso
regular de medicamento, exceto CO).
Mulheres hipertensas: idade entre 18 anos e 35 anos de idade, sem limitação
de raça, com diagnóstico de HAS primária (de acordo com as VI Diretrizes
Brasileiras de Hipertensão), em uso regular de medicamento anti-
hipertensivos (diurético, iibidores de canais de cálcio, beta bloqueadores),
estáveis clinicamente há pelo menos 6 meses; sem uso de CO há 6 meses.
Critérios de Exclusão: portadoras de doenças crônicas outras (exceto HAS), uso
crônico de medicamentos (exceto anti-hipertensivos), gravidez, contra-indicação
formal ao uso de CHOC, incapacidade física ou mental-intelectual que impossibilite
participação no estudo de acordo com julgamento do pesquisador.
Uma vez incluídas no estudo, todas as participantes foram submetidas a
avaliação clínica por cardiologista, e a avaliação hemodinâmica e autonômica no
Laboratório de Pesquisa Clínica da Unidade de Hipertensão do InCor, FMUSP. Para
coleta de sangue para análise metabólica, as voluntárias foram orientadas a
32
comparecer ao Laboratório de Investigação Clínica do InCor pela manhã, em jejum
de 12 horas.
3.2 – Métodos
Aferição da PA de consultório: Foi realizada com a técnica descrita na VI
Diretrizes Brasileira de Hipertensão, 2010 (56). Após a explicação sobre o
procedimento da medida da PA, a mulher permaneceu em repouso durante 5
minutos na posição sentada, com as pernas descruzadas, pés apoiados no chão,
dorso recostado na cadeira e relaxada, em ambiente calmo. Com o braço esquerdo
posicionado na altura do coração (nível do ponto médio do esterno ou 4º espaço
intercostal), livre de roupas, apoiado, com a palma da mão voltada para cima e o
cotovelo ligeiramente fletido. O examinador certificou-se de que a voluntária não
estava com a bexiga cheia, e não ingerido bebidas alcoólicas, café, ou fumou nos 30
minutos anteriores. A pressão arterial foi aferida através do método auscultatório,
utilizando esfigmomanômetro de coluna de mercúrio calibrado, sempre pelo mesmo
examinador. Este método foi utilizado na rotina no dia do registro hemodinâmico no
Laboratório de Investigação Clínica da Unidade de Hipertensão – InCor.
Avaliação antropométrica: A análise da antropometria foi realizada por um
profissional habilitado e foi composta por: circunferência abdominal (cm) – Medida
na altura da cicatriz umbilical utilizando uma fita métrica metálica de marca Sanny.
Estatura (m) – medida pelo estadiômetro de marca Sanny. Massa corporal total (kg)
– balança Filizola. Índice de massa corporal (IMC) – será calculado a partir do
33
peso(kg)/estatura2(m). Para determinação da classificação do IMC foi adotada a
classificação do NCHS. CDC (2000).
Registro da pressão arterial batimento a batimento e das variáveis
hemodinâmicas: Os registros das variáveis hemodinâmicas, pressão arterial
sistólica (PAS), diastólica (PAD), média (PAM), frequência cardíaca (FC), débito
cardíaco (DC) e resistência periférica total (RPT) foram efetuados de maneira
contínua e não invasiva, batimento a batimento, com o monitor de pressão
Finomiter® (Figura 4)(57).
Figura 4 - Monitor Finometer® (Finometer, FMS, Finapres Medical System, Holland)
O equipamento utilizado tem como princípio básico a técnica de
fotopletismografia digital, gerando curvas de pressão arterial derivadas da pulsação
da artéria digital, colocando-se um manguito de pressão circundando a falange
média do segundo dedo da mão esquerda (Figura 5), conforme descrito por Penaz e
desenvolvido por Wesseling (57,58).
34
Figura 5: Manguito de pressão circundando a falange média do segundo dedo da mão esquerda, com o princípio básico da técnica de fotopletismografia digital, gerando curvas de pressão arterial derivadas da pulsação da artéria digital.
O equipamento é provido de um programa (Software BeatScope®) capaz de
gerar os dados de PAS, PAM, PAD, DC e RPT tendo como base valores derivados
da curva de pressão arterial e informações sobre idade, sexo, peso e altura (Figura
6). Ainda que esses valores sejam indiretos, existem informações na literatura sobre
a validação do método com medidas diretas e invasivas, tendo boa acurácia e
valores sobreponíveis à curva de pressão da artéria braquial (57,59,60,61,62).
Figura 6: Tela do Finometer
® durante um exame em tempo real, mostrando acima, à direita, os
valores de DC, e FC e abaixo, à direita, a PAS e a PAD. No centro destacado em vermelho, observa-se a curva de PA após calibração.
Análise da VFC e da PAS
35
Variabilidade no Domínio do Tempo: A série temporal da FC foi obtida por meio da
determinação do intervalo de pulso (IP) do sinal da PA, e analisada no domínio do
tempo por meio da análise da variância do intervalo dos batimentos normais (NN).
Variabilidade no Domínio da Freqüência (Análise Espectral): Inicialmente foi
realizada a edição manual dos sinais através da detecção dos eventos sistólicos
(pico) do sinal da PAS batimento a batimento. O intervalo de pulso (IP) foi estimado
pelo intervalo entre sístoles consecutivas. Após inspeção visual de todas as séries
obtidas foi realizada a regularização da periodicidade por interpolação spline cúbica
(fi=250 Hz) e, após isto, a redução do número de pontos por decimação (18 vezes).
Em seguida cada batimento cardíaco foi identificado através da utilização de
algoritmo através do programa Matlab MT (método de Welch), que realizou a
detecção automática dos eventos sistólicos da onda de pressão, gerando o
resultado final da análise espectral com as respectivas faixas de interesse. A
potência espectral foi integrada em três faixas de freqüência de interesse (HF, LF,
VLF) e foi realizada a razão entre duas delas (LF/HF) para se avaliar o balanço
autonômico.
Freqüências altas (HF) entre 0,4 e 0,15 Hz – Parassimpático
Freqüências baixas (LF) entre 0,15-0,40 Hz – Simpático
Freqüências muito baixas (VLF) menores que 0,04 Hz.
Balanço autonômico: LF/HF
Os componentes da variabilidade da FC no domínio da freqüência foram
analisados e apresentados na sua forma normalizada (nu); ou seja:
36
LF nu= potência de LF / (potência total ms2 –VLF) x 100
HF nu= potência de HF / (potência total ms2 –VLF) x 100
LF/HF= relação LF ms2 / HF ms2
Índice Alfa = √LFRR/LFPA (mmHg/ms)
Quantificação da Noradrenalina plásmatica - a noradrenalina plasmática foi dosada
utilizando-se a técnica de cromatografia líquida de alta performance com detecção
eletroquímica (0,5 volts) (HPLC-ED), de acordo com técnica padronizada no
Laboratório, segundo método descrito por Naffah- Mazzacoratti e cols., 1992. O
sangue foi coletado na presença de heparina e mantido a 4°C até centrifugação em
centrífuga refrigerada a 4°C por 10 min (3000rpm). O plasma foi congelado a –70 °C
até ser processado.
O sistema de HPLC consiste de uma bomba modelo LC-10AD VP e um
detector amperométrico L-ECD-6A e um injetor Rheodyne com ―loop‖ com
capacidade de 100 μL. Os cromatogramas foram registrados e integrados pelo
próprio Software HPLC VP. Acoplado a esse sistema foi utilizada uma coluna de
fase reversa Shim-pack CLC-ODS (M), C18, 5 μ (4,6 x 250 mm), com pré-coluna RP
18 Licrospher 100, 5 μm (4 x 4 mm). A coluna foi equilibrada e diluída
isocraticamente com tampão fosfato dibásico de sódio 20 mM, pH 2,64, contendo
ácido cítrico 20 mM, metanol 10% e 556 mg/L de ácido heptânico sulfônico, sob um
fluxo de 0,8 mL/minuto. Os cálculos foram feitos a partir da seguinte fórmula:
pg A/mL= PsA/PsDHBA x quantidade do padrão x fator de diluição
37
PstA/PstDHBA
onde: A=amina; Ps= área do pico da amina na amostra; PstA=área do pico da amina no padrão;
PsDHBA=área do pico de DHBA (dihidroxibenzilamina) na amostra; e PstDHBA=área do pico de
DHBA no padrão. DHBA é o padrão interno de extração, usado para cálculo de recuperação nos
tempos de retenção esperado.
Todos os padrões são provenientes da Sigma Co. Os resultados foram
expressos em ρg/mL de plasma. Os valores de referência para a Noradrenalina são
144,00-352,00 pg/mL. A extração foi realizada segundo o seguinte protocolo: de 2
mL a 1 mL de plasma foram adicionados a 50 mg de alumina ácida (Sigma Co),
mais 1 ou 3 mL de tampão Tris-EDTA 1,0 x 103 mM, pH 8,0, e 40 μL de DHBA (8
ng), e agitados durante 10 minutos. Após esse período, o sobrenadante foi retirado e
a alumina lavada por 3 vezes com 1 mL de H2O, sendo centrifugada por 3 minutos
para retirada total do sobrenadante. As aminas foram, então, diluídas em 400 μL de
ácido perclórico 100 mM e injetado (100 μL) no sistema de HPLC para análise desse
material.
A dosagem de noradrenalina foi feita no repouso, em decúbito dorsal e após 5
min de inclinação postural passiva (tilt - teste) no grupo de mulheres normotensas.
O teste de inclinação postural passiva (tilt - teste) foi realizado inclinando-se a
maca (elevando-se a cabeça) para um ângulo de 70 graus.
38
Figura 7 – Tilt test (inclinação passiva da maca) – Exemplo.
3.2.1 – Análise Estatística
As variáveis contínuas foram confrontadas à curva Normal e determinadas
como não paramétricas pelo teste de distância Kolmogorov-Smirnov. Os dados
paramétricos estão representados na forma de média (± erro padrão). Os dados
categóricos representados por freqüência absoluta (n) e relativa (%).
Na comparação de dois grupos foram utilizados para as variáveis contínuas, o
teste t de Student. E ANOVA para comparação entre mais de 3 grupos.
39
4. RESULTADOS
4.1 – Resultados das análises do grupo de mulheres
normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC.
A tabela 3 apresenta as caracteristicas antropométricas da população de
mulheres normotensas, usuária e não usuária de CHOC. A média da idade das
mulheres foi semelhante entre os grupos sem e com CHOC. O mesmo fato ocorreu
comparando-se as variáveis pressão arterial obtida no consultório, IMC e CA.
Tabela 3 - Características clínicas antropométricas de mulheres normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC
MULHERES S/CHOC
(n=42)
MULHERES C/ CHOC
(n=42)
Valor p
MÉDIA DP MÉDIA DP
IDADE (anos) 22,6 3,3 23,7 3,4 0,131
PAS (mmHg) 111,7 7,2 114,3 7,9 0,119
PAD (mmHg) 69,7 7,1 71,1 5,8 0,316
IMC (kg/m2) 21,9 3,0 21,7 2,5 0,785
CA (cm) 71,7 7,5 71,0 6,2 0,662
Os valores são expressos em média e desvios padrões (±DP). Considerou-se um nível de significância de 5%.
CA= Circunferência abdominal; IMC = Índice de massa corpórea; PAS = Pressão arterial sistólica; PAD = Pressão arterial diastólica.
A tabela 4 apresenta a comparação das variáveis hemodinâmicas, obtidas em
repouso de forma não invasiva (batimento-a-batimento). Quando comparados os
grupos (não usuárias de CHOC com usuárias de CHOC), observa-se que não existe
nenhuma diferença estatisticamente significante entre essas variáveis (p>0,05).
40
Tabela 4 – Variáveis hemodinâmicas de mulheres normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC
MULHERES S/CHOC
(n=42)
MULHERES C/ CHOC
(n=42)
Valor
p
MÉDIA DP MÉDIA DP
PAS (mmHg) 119,61 7,37 120,19 7,28 0,753
PAD (mmHg) 68,59 5,33 68,18 5,58 0,768
PAM (mmHg) 88,39 6,00 88,65 6,10 0,861
FC (bpm) 66,10 9,06 68,39 7,47 0,28
DC (L/min) 4,90 0,96 5,26 0,77 0,107
RPT (NU) 1,12 0,21 1,03 0,16 0,69 Os valores são expressos em média e desvio padrão. Considerou-se um nível de significância de 5%.
A tabela 5 apresenta a comparação de variáveis metabólicas da população de
mulheres normotensas, não usuária e usuária de CHOC. As mulheres usuárias de
CHOC apresentaram valores médios de colesterol total e triglicerídeos
significativamente superiores, quando comparados com as mulheres não usuárias
de CHOC, (p=0,009 e 0,0001 respectivamente) (Gráfico 1). E para as demais
variáveis metabólicas (HDL-col, LDL-col, glicose, creatinina, hemoglobina,
hematócrito, insulina e noradrenalina serica) não se observou nenhuma diferença
estatisticamente significante (p<0,05).
Tabela 5 - Variáveis metabólicas e bioquímicas de mulheres normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC. MULHERES S/CHOC
(N=42)
MULHERES C/CHOC
(N=42)
VALOR
P
MÉDIA DP MÉDIA DP
Colesterol total (mg/dl) 165,95 29,21 189,11 28,96 0,009*
Triglicérides (mg/dl) 72,62 23,44 110,07 40,60 0,0001*
Hdl-col (mg/dl) 64,67 14,32 70,07 15,75 0,217
Ldl-col (mg/dl) 86,71 23,04 97,04 28,28 0,166
Glicose (mg/dl) 83,24 5,88 83,00 7,23 0,899
Creatinina (mg/dl) 0,73 0,07 0,79 0,15 0,074
Hemoglobina (g/dl) 13,58 0,81 13,43 0,76 0,515
Hematócrito (%) 40,71 2,34 39,93 2,12 0,232
Insulina (ui) 7,50 2,74 8,28 4,03 0,429 Os valores são expressos em média e desvios padrões. Considerou-se um nível de significância de 5%. *p<0,05.
41
Gráfico 1 - Níveis séricos de colesterol total e de triglicérides de mulheres normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC.
*p>0,05.
A tabela 6 apresenta a comparação dos dados da VFC no domínio da
frequência de mulheres normotensas não usuárias e usuárias de CHOC. Não houve
diferença estatisticamente significante no componente variância (VARR) e o mesmo
ocorreu com o componente LF ( simpático) e HF (parassimpatico) e Índice ALFA,
p>0,05. Porém, o balanço autonômico foi estatisticamente significante entre os
grupos, p<0,05.
Tabelas 6 - Variáveis autonômicas de mulheres normotensas, usuárias e não usuárias de CHOC, registrados em repouso em decúbito dorsal. MULHERES S/CHOC
(N=42) MULHERES C/CHOC
(N=42) Valor p
MÉDIA DP MÉDIA DP VARR 4992,59 5662,05 4969,51 4523,76 0,984 %LF 46,85 17,33 40,86 13,58 0,093 %HF 53,15 17,33 59,14 13,58 0,093 LF/HF 1,13 0,82 0,80 0,52 0,037* Índice alfa (mmHg/ms)
17,10 8,81 16,17 7,02 0,612
Os valores são expressos em média e desvios padrões. Considerou-se um nível de significância de 5%. *p<0,05.
*
*
42
A atividade simpática periférica foi aferida por meio da dosagem sérica de
noradrenalina obtida no momento basal e logo após a manobra de inclinação (tilt
test) e comparamos entre os grupos de mulheres normotensas não usuárias e
usuárias de CHOC. Não houve diferença estatisticamente significante na
comparação desas variáveis, nos dois momentos examinados.
Tabela 7 - Avaliação da atividade simpática periférica pela dosagem sérica de Noradrenalina de mulheres normotensas não usuárias e usuárias de CHOC.
BASAL PÓS TILT TEST Valor p
MÉDIA DP EP MÉDIA DP EP
S/ CHOC 73,32 56,28 8,7 84,99 51,89 8,1 0,297
C/CHOC 78,01 47,27 7,4 81,02 49,31 7,8 0,772
Os valores são expressos em média e desvios padrões. Considerou-se um nível de significância de 5%.
Gráfico 2 – Comparação dos Níveis Séricos de Noradrenalina de mulheres normotensas não usuárias e usuárias de CHOC, no momento basal e tilt test.
43
4.2 – Resultados antropométricos, hemodinâmicos, autonômicos,
metabólicos de mulheres hipertensas usuárias e não usuárias de
CHOC de baixa dosagem hormonal (Etinilestradiol + Drosperinona),
no memento basal e após 6 meses de uso, respectivamente.
O estudo foi composto por 53 mulheres com diagnóstico médico de
hipertensão arterial, fazendo uso de anti-hipertensivos e com a pressão arterial
controlada. Após a anamnese e avaliação ginecológica, foi dado duas opções de
contracepção às mesmas (contraceptivos hormonais e outros métodos não
hormonais), formando dois grupos, (30 mulheres) usuárias de contraceptivo
hormonal (grupo caso) sendo avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses)
e um grupo (23 mulheres) não usuárias de contraceptivo hormonal (grupo controle),
também avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses).
A tabela 8 apresenta os resultados dos parâmetros clínicos no momento basal
e após 6 meses, do grupo das usuárias de CHOC (grupo caso) e das não usuárias
de CHOC (grupo controle). Pode-se notar que, no grupo das usuárias de CHOC
(grupo caso) após 6 meses de CHOC, houve uma redução mesmo que pequena
mas significativa no peso e IMC (p=0,04), e para as demais variáveis não houve
indícios de que a média das variáveis sejam diferentes comparando os momentos
(basal e após 6 meses) nos dois grupos (p>0,05).
44
Tabela 8 – Caracteristicas clínicas das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não usuárias (controle), no momento basal e após 6 meses de CHOC.
GRUPO CASO (N=30)
GRUPO CONTROLE (N=23)
BASAL PÓS 6 MESES BASAL PÓS 6 MESES MÉDIA DP MÉDIA DP P MÉDIA DP MÉDIA DP P PESO (KG) 77,5 14,1 76,4 14,5 0,04* 74,4 16 73,8 16,1 0,08 CA(CM) 97,9 11,5 97,2 10,7 0,66 96,3 10,3 94,8 12,2 0,76
IMC (KG/M2) 30,3 4,8 29,8 4,8 0,04* 29 5,4 28,7 5,5 0,2 PAS (MMHG) 127,8 11,6 126,6 13,5 0,57 129 11,8 130,3 11,4 0,7 PAD (MMHG)
83,9 6,9 83,7 9,6 0,93 87,6 9,1 87 6,9 0,7
Valores expressos em média e desvio padrão. * p<0,05, estatisticamente significante.
A tabela 9 apresenta os resultados hemodinâmicos das mulheres hipertensas
usuárias de CHOC (grupo caso) e não usuárias de CHOC (grupo controle) avaliadas
em dois momentos (basal e após 6 meses). Podemos notar que não houve
diferenças estatisticamente significantes entre os dois momentos avaliados (basal e
após 6 meses) nos dois grupos (p>0,05).
Tabela 9 – Avaliação hemodinâmica das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não usuárias (controle) de CHOC, avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses). GRUPO CASO
(N=30) GRUPO CONTROLE
(N=23)
BASAL PÓS 6 MESES BASAL PÓS 6 MESES MÉDIA DP MÉDIA DP P MÉDIA DP MÉDIA DP P PAS (MMHG) 125,1 14 127,4 15,7 0,44 132,6 13,3 130 14,3 0,36 PAD (MMHG) 75 7,3 73,3 9,4 0,28 78,7 7,9 75,3 10,1 0,15 PAM (MMHG) 96,3 9,7 95,8 12 0,79 101,4 10,1 98 11,3 0,17 FC (BPM) 76,3 9,4 73,8 9,7 0,09 75 9,1 73,9 10,4 0,41 DC (L/MIN 6,4 1,2 6,7 1,6 0,25 6,5 1,6 6,3 1,2 0,38 RPT (NU) 0,9 0,2 0,9 0,3 0,61 1 0,3 1 0,3 0,93 Os valores foram expressos em média e desvio padrão. *p<0,05, estatisticamente significante.
A tabela 10 apresenta os resultados autonômicos das mulheres hipertensas
usuárias de CHOC (grupo caso) e não usuárias de CHOC (grupo controle) avaliadas
em dois momentos (basal e após 6 meses). Podemos notar que não houve
diferenças estatisticamente significantes entre os dois momentos avaliados (basal e
após 6 meses) nos dois grupos (p>0,05).
45
Tabela 10 – Avaliação autonômica das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não usuárias (controle) de CHOC, avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses). GRUPO CASO
N=(30) GRUPO CONTROLE
N= (23)
BASAL PÓS 6 MESES BASAL PÓS 6 MESES MÉDIA DP MÉDIA DP P MÉDIA DP MÉDIA DP P VARR 3031,8 3262,2 2387,9 1567,5 0,3 2109,2 1618,2 3023,6 3427,0 0,16 %LF 50,2 16,7 50,9 16,8 0,8 51,5 17,7 49,0 17,4 0,44 %HF 49,8 16,7 49,1 16,8 0,8 48,5 17,7 51,0 17,4 0,76 LF/HF 1,3 1,2 1,3 1,0 0,5 1,5 1,5 1,3 1,2 0,40 ALFA LF 8,1 4,3 8,0 3,0 0,8 7,0 3,1 7,6 3,9 0,52 Os valores foram expressos em média e desvio padrão. *p<0,05, estatisticamente significante.
A tabela 11 apresenta os resultados da avaliação metabólica das mulheres
hipertensas usuárias (grupo caso) e não usuárias (grupo controle) de CHOC
avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses). Pode-se notar que no grupo
das usuárias de CHOC (grupo caso) após 6 meses de uso do CHOC houve um
aumento estatisticamente significante na média dos triglicérides (p=0,01), e para as
demais variáveis não houve indícios de que a média das variáveis sejam diferentes
comparando os momentos (basal e após 6 meses) nos dois grupos (p>0,05).
Tabela 11 - Avaliação metabólica das mulheres hipertensas usuárias (caso) e não usuárias (controle) de CHOC, avaliadas em dois momentos (basal e após 6 meses). GRUPO CASO
N=(30) GRUPO CONTROLE
N=(23)
BASAL PÓS 6 MESES BASAL PÓS 6 MESES MÉDIA DP MÉDIA DP P MÉDIA DP MÉDIA DP P RENINA 4,9 3,8 3,7 2,4 0,27 4,2 6,3 4,0 5,8 0,92 ALDOSTERONA (NG/DL)
9,8 5,8 13,9 9,5 0,18 10,3 8,3 9,7 8,6 0,82
CREATININA (MG/DL) 0,8 0,2 0,7 0,1 0,33 0,8 0,1 0,7 0,1 0,41 GLICOSE (MG/DL) 96,7 8,5 94,1 12,1 0,27 94,7 10,2 96,3 15,4 0,31 HEMOGLOBINA (G/DL) 13,5 1,0 12,9 0,6 0,08 13,3 0,9 13,1 1,2 0,81 PLAQUETA (MIL/MM3) 286,2 73,2 296,4 63,1 0,42 268,6 79,2 268,9 75,9 0,67 INSULINA (UI) 13,7 10,6 13,3 10,2 0,86 14,4 15,3 12,3 6,7 0,55 COLESTEROL (MG/DL) 197,6 41,3 195,9 52,1 0,73 188,1 37,9 186,3 33,0 0,74 HDL-COL. (MG/DL) 54,6 9,7 60,2 10,9 0,06 58,2 12,9 55,6 11,8 0,46 LDL-COL. (MG/DL) 118,1 44,6 102,7 55,7 0,27 109,8 37,7 110,5 32,0 0,88 TRIGLICÉRIDES (MG/DL)
124,3 57,7 174,7 70,6 0,01* 100,2 43,8 100,6 50,4 0,98
SÓDIO (MEQ/L) 139,9 3,3 138,1 3,4 0,54 139,4 3,3 141,2 3,2 0,05
46
POTÁSSIO (MEQ/L) 4,1 0,2 4,1 0,3 0,56 4,1 0,3 4,2 0,4 0,26 URÉIA (MG/DL) 28,1 5,7 27,0 6,1 0,79 32,1 7,6 29,4 8,4 0,33 HOMA (IR) 3,1 2,4 2,9 2,1 0,59 3,2 2,3 3,0 1,9 0,59 Os valores foram expressos em média e desvio padrão. *p<0,05, estatisticamente significante.
47
5 – DISCUSSÃO
Observamos em nossos resultados que os contraceptivos hormonais orais
combinados de segunda e terceira geração, e até mesmo os de baixa dosagem
hormonal, independente das suas composições, não causaram alterações
significantes na pressão arterial, parametros hemodinâmicos, e autonômicos das
mulheres normotensas e hipertensas.
O impacto do contraceptivo na pressão aterial vem sendo alvo de intensa
investigação na literatura. Vários estudos mostram que a HAS geralmente pode se
desenvolver em usuárias de contraceptivos hormonais após um periodo de 1 a 2
anos após o início do uso, mas que isso pode variar desde algumas semanas a até
5 anos (16). Em um estudo prospectivo de coorte de aproximadamente 70 mil
enfermeiras norte-americanas, com seguimento de quatro anos (entre 1989 e 1993)
o risco relativo de desenvolver hipertensão foi 50% maior para usuárias atuais de
COs, comparado a novas usuárias, e 10% maior comparado a usuárias de longa
data. Deve-se ter em mente que nesse estudo 50% de aumento no risco relativo se
traduziu em 41 casos por 10 mil mulheres/ano em uso de CO. No mesmo estudo,
evidenciou-se quase normalização do risco após interrupção do método, sendo este
efeito observado logo após a pausa do contraceptivo (41).
Estudos mostram que o uso das pílulas anticoncepcionais induzem um
aumento de 5 a 10 mmHg da PA sistólica e de 3 a 5 mmHg da PA diastólica,
frequentemente sem relevância clínica aparente, embora 5% das mulheres jovens
usuárias de contraceptivos orais (CO) atinjam critérios para o diagnóstico de
hipertensão arterial (PA > 140/90 mmHg) (30). A relação entre o aumento da PA e
48
risco para DCV e renal foi demonstrada em estudos de coorte, onde se observou
que os riscos são diretamente proporcionais aos níveis pressóricos usuais dos
indivíduos (66,67). Metanálise que avaliou um milhão de indivíduos sob risco
demonstrou que o risco para eventos cardiovasculares aumenta de forma constante
a partir de 75 mmHg de PAD usual e de 115 mmHg de PAS (68). O nosso estudo
demonstra que o CHOC não teve nenhum impacto significante na PAS e PAD,
porém, o estudo apresenta algumas limitações, por exemplo, o tamanho da amostra
estudada.
Até o presente momento persiste a dúvida de quanto os CHOC de baixa dose
hormonal, definidos como contendo dosagem menor ou igual a 35µg de EE,
influenciam o risco cardiovascular em mulheres saudáveis. Segundo a meta análise
de Baillargeon e cols. (2005), mesmo contraceptivos de baixa dose de EE, contendo
progestagênios de segunda e terceira gerações, aumentam significantemente a
ocorrência de eventos cardíacos e vasculares; este maior risco parece ser menor
para as formulações combinadas de terceira geração, embora permaneça
significante em relação ao AVE, pelo aumento de eventos tromboembólicos (38).
Embora a hipertensão associada ao uso dos contraceptivos orais ocorra em uma
pequena porcentagem de usuárias (5% das mulheres que usam COs por 5 anos)
seja geralmente de modesta intensidade e sem repercussões clínicas importantes,
ela eventualmente pode causar HAS de níveis muito elevados, como HAS
acelerada, ou lentamente causar dano vascular.
Com relação aos mecanismos de aumento da pressão arterial em mulheres
usuárias de CHOC, sabe-se que tanto os estrogênios endógenos quanto os
exógenos podem estimular a síntese hepática de angiotensina que, por sua vez,
49
causa aumento dos níveis plasmáticos de aldosterona pela ativação do SRA-A. O
efeito principal da aldosterona seria a reabsorção de água e sódio nos rins que, em
determinadas mulheres, pode causar discreta elevação dos níveis pressóricos (42).
Outras possíveis alterações nos sistemas de controle da PA seriam aumento da
resistência vascular periférica por atuação direta dos hormônios e/ou aumento da
atividade simpática, e perda do efeito protetor vascular mediado pelos estrógenos
naturais. Uma vez que existem receptores de estrogênio e progesterona em todas
as camadas constituintes dos vasos sanguíneos, o sistema cardiovascular tem sido
tema de grande interesse científico, e de fato, demonstrou-se que os vasos
sanguíneos são alvo dos efeitos desses hormônios sexuais femininos (33). Embora
as causas da hipertensão induzida pela pílula não sejam totalmente conhecidas, se
esta forma de hipertensão for precocemente reconhecida e apropriadamente
conduzida, a morbidade e mortalidade que ela causa podem ser satisfatoriamente
prevenidas e/ou evitadas.
Na nossa avaliação, não detectamos alterações na pressão arterial aferida no
consultório, nem na pressão arterial registrada em repouso no laboratório. Além
disso, não houve diferenças estatisticamente significantes na resistência vascular
periférica e em outras variáveis que inferem sobre o padrão hemodinâmico das
mulheres que participaram do estudo. Algumas dessas observações também foram
registradas em estudos de nosso grupo (85) e em estudos prévios da literatura. O
estudo de Cagnacci e cols. (2013) avaliou o impacto do CHOC contendo em sua
formula DRSP+EE na pressão arterial de 24h de mulheres normotensas, e
demonstrou que os níveis pressóricos de mulheres não são alterados, quer na
vigília, quer no sono; mas, a freqüência cardíaca de 24 horas diurna apresentou um
pequeno aumento, estatisticamente significante (88).
50
No nosso estudo, o número de mulheres incluídas pode ser insuficientemente
pequeno para evidenciar o incremento nos valores de PA de consultório, sugerido
nos grandes estudos epidemiológicos.
De forma interessante, por meio da análise da MAPA, pode-se demonstrar
que, em mulheres com estagio 1 de hipertensão na pós-menopausa já usuárias de
enalapril, ocorreram reduções de -8,5 / -4,2 mmHg num grupo que usou DRSP+EE,
e de -1,8 / -1,6 mmHg, num grupo que recebeu placebo (p=0,002/0,07),
respectivamente, na PAS e PAD (77). Numa segunda análise dos mesmos dados,
foi avaliado o efeito adicional da DRSP+EE sobre a pressão arterial, também por
meio da MAPA de 24 horas. As médias da PAS e da PAD no grupo DRSP/EE +
enalapril apresentaram redução, respectivamente, de -9 ± 5 mmHg e -5 ± 4 mmHg
na PAD, a partir dos valores basais (139/80 mmHg). O grupo placebo + enalapril não
apresentou alterações estatisticamente significantes na PA de 24 horas (88).
Com relação ao impacto dos CHOCs na reatividade vascular, em estudos
prévios do nosso laboratório, avaliamos a função endotelial de mulheres
normotensas, e não detectamos alterações na dilatação dependente do endotélio
em usuárias de drospirenona (85).
Na patogênese da hipertensão arterial, inúmeras evidências apontam para
uma atividade do SNS aumentado (16,17,18). De fato, vários estudos sugerem que
em indivíduos com predisposição para o desenvolvimento de hipertensão arterial, o
SNS está alterado precocemente, quando avaliado por diferentes métodos
(dosagem sérica de catecolaminas, atividade simpática periférica –
microneurografia, balanço simpático-vagal) e que o fator genético pode ser um
importante determinante para o aumento do tônus simpático (19,20,89,90).
51
Sendo assim, avaliamos em nosso estudo a atividade simpática periférica
inferida pela dosagem sérica de noradrenalina comparando o momento basal e após
o tilt-test de mulheres usuárias e não usuárias de CHOC e observamos que não
houve nenhuma alteração estatisticamente significante nos valores médios de
noradrenalina sérica. Não somente no momento basal, mas durante uma manobra
que reconhecidamente aumenta a atividade simpática, denominada de Tilt-test.
Na análise da modulação autonômica da FC, a partir dos índices no DT
(RMSSD, SDNN e pNN50) e no DF (LF, HF e LF/HF), verificou-se que o uso de
contraceptivos não influenciou os resultados, já que nenhuma diferença foi
observada entre os grupos estudados. Tal fato pode ser atribuído às propriedades
farmacológicas de baixas dosagens de estrogênio/progesterona, assim como na
manutenção da integridade da modulação autonômica da FC. Esses achados são
corroborados pelo estudo de Schueller et al.(75), que verificou que mulheres jovens
– 27 pertencentes a um grupo controle e 31 que faziam uso de CO monofásicos –
não apresentaram diferenças na modulação autonômica da FC, a qual foi atribuída à
duração e às propriedades farmacológicas utilizadas nos contraceptivos. No entanto,
os autores referem que mulheres menopausadas estão mais suscetíveis a efeitos da
terapia de reposição hormonal e apresentam mudança na atividade do sistema
nervoso autônomo.
Dai vem a importância da DRSP. Esta droga é um análogo da
espironolactona, com perfis bioquímicos e farmacológicos semelhantes à
progesterona endógena, com propriedade antimineralocorticóide e com atividades
antiandrogênicas. Foi desenvolvida para o TRH de mulheres hipertensas na pós-
menopausa em combinação com o EE. A DRSP apresenta propriedades
52
vasoativas, podendo substituir a progesterona endógena que diminui com a
menopausa (42,80). E possui uma grande capacidade de neutralizar a estimulação
induzida pelo estrógeno do SRA-A, além de bloquear os receptores de testosterona
diminuindo os efeitos androgênicos (81,82), quando utilizado por mulheres na pós-
menopausa.
Estudos comprovaram efeito contraceptivo e supressão da ovulação com uso
de DRSP na dose de 3mg associada ao EE, tendo esta combinação, em teoria,
efeitos mais balanceados em relação ao equilíbrio de sódio e, consequentemente,
menor alteração na pressão arterial e retenção de líquido quando comparada a
outros CHOC (86,87). Portanto, são escassos os estudos que avaliam o impacto da
drospirenona na população de mulheres hipertensas em idade fertil usando essa
drogra como método contraceptivo associado ao EE.
No nosso estudo prospectivo realizado em mulheres hipertensas usuárias e
não usuárias de CHOC (DRSP+ EE), observamos que o CHOC em estudo teve um
impacto positivo ao longo dos 6 meses, causando reduções de peso e no IMC de
1,100 kg e 0,5 kg/m2, respectivamente, sendo estatisticamente significante, sendo
que o mesmo evento não ocorreu no grupo controle. Portanto, vale ressaltar que os
dois grupos apresentaram a mesma abordagem e receberam exatamente as
mesmas orientações de cuidados gerais de saúde. Assim, não se pode creditar a
redução no peso e IMC a maiores cuidados e orientações a população de mulheres
usuárias de CHOC.
O uso de CHOC esteve associado a alterações metabólicas. Os resultados
dos exames bioquímicos de colesterol total e de triglicérides das mulheres
normotensas usuárias CHOC apresentaram valores superiores em relação às não
53
usuárias, com um incremento de 11,3% e 15,11% do colesterol total e triglicerídeos,
respectivamente, quando comparamos as mulheres usuárias com as não usuárias.
E com relação ao estudo prospectivo das mulheres hipertensas, as usuárias de
CHOC tiveram um incremento de 40,55% nos valores médios de triglicerídeos após
6 meses de uso do CHOC, apresentando uma diferença estatisticamente
significante. Já no grupo controle não observamos as mesmas alterações. Esta
ocorrência pode ser atribuída ao fato do colesterol ser o bloco elementar na
esteroidogênese (69). Estes dados estão concordantes com os de Sherif (70) e
Foulon et al.(71), os quais relatam que o uso de CHOC (estrogênio/ progesterona)
aumenta os níveis plasmáticos de colesterol total, podendo também aumentar ou
deixar inalterados os níveis de triglicérides. Foulon et al.(71) refere que a influência
dos CO combinados sobre os lipídios plasmáticos irá depender do balanço entre as
dosagens de estrogênio/ progesterona. Koh et al. (72) observaram, em seu estudo,
que os contraceptivos combinados de baixas dosagens de estrogênio/ progesterona
reduzem os efeitos adversos sobre os lípides plasmáticos e nas lipoproteínas. Já
Martins, Gomes e Pasini (73) relatam que a terapia contraceptiva oral contribui para
o aumento dos níveis plasmáticos de colesterol, sendo mais evidente na faixa etária
entre 30 e 39 anos. Porém, esses autores referem ainda que parece não haver
relação entre os níveis de colesterol e o uso de CO em mulheres na faixa etária de
20 a 29. No entanto Godsland et al. (74) observaram, em usuárias de CO
combinados de baixas dosagens, um aumento de 13 a 75% nos níveis de
triglicérides. Assim, estas alterações são de extrema importância, uma vez que os
níveis elevados de triglicerideos são um fator de risco independente para DCV em
mulheres (15). Ainda que não possamos fazer uma comparação direta entre os
54
grupos de normotensas e hipertensas em uso de CHOC, podemos inferir que o perfil
lipidico com o uso de drospirenona apresenta-se melhor.
A capacidade de bloqueio do eixo mineralocorticóide pela drospirenona
poderia também alterar os valores de renina, aldosterona e níveis de potássio.
Níveis elevados de aldosterona sérica, independente da angiotensina II, tem
implicações graves na patogênese da DCV e renal (78). Diversos estudos sugerem
que a aldosterona exerce uma variedade de efeitos adversos mediados por meio de
mecanismos complexos (77, 79). Um recente estudo clínico demonstrou que o
bloqueio dos receptores de aldosterona, com 25 mg/dia de espironolactona, reduziu
substacialmente o risco de morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência
cardiáca grave (79). Assim, tornou-se de grande interesse o estudo do antagonismo
dos receptores de aldosterona em combinação com antagonistas dos receptores de
angiotensina ou com a enzima conversora da angiotensina (ECA) (77,78,79). De
forma semelhante, a importância de estudar os niveis séricos de potássio reside nos
efeitos adversos relacionados ao desenvolvimento de graves arritmias cardíacas na
vigência de hipercalemia (76). Mulheres hipertensas usuárias de drogas anti-
hipertensivas que já favorecem a retenção de potásio (IECAs e BRAs) e o uso
concomitante de drosperinona poderiam representar um grupo no qual esse
distúrbio metabólico pode ser ainda mais grave (83,84). Ressaltamos que a
presença de hipercalemia limitaria o uso do CHOC com drospirenona (78).
No presente estudo, não detectamos nenhuma alteração significativa nos
valores de aldosterona, atividade plasmática de renina e potássio nos dois grupos
avaliados.
55
Em um estudo duplo-cego, randomizado, avaliou-se o efeito da DRSP+EE em
mulheres hipertensas na pós-menopausa que já usavam enalapril. A avaliação da
atividade da renina plasmática e aldosterona sérica foram determinadas no pré-
tratamento e no fim do tratamento (dia 14). Os autores demonstraram que a
atividade plasmática da renina e os níveis aldosterona não apresentaram nenhuma
diferença estatisticamente significante entre os grupos. Porém, o grupo que recebeu
DRSP+EE teve um aumento de 2,6 ± 4,5 ng/dL, enquanto que o grupo que recebeu
placebo, apresentou redução de 0,3 ± 5,5 ng/dL, uma diferença que se aproximou
de significância (P=0,08). Em comparação ao estudo citado (77) observamos um
comportamento muito semelhante: um aumento de 4,1 ng/dL após 6 meses de uso
de drospirenona e diminuição de 0,6 ng/dL no grupo controle. O aumento da
aldosterona no grupo DRSP+ EE, é consistente com um efeito antimineralocorticóide
devido à DRSP (77).
Outro estudo avaliou o efeito da drospirenona nos níveis de potássio em
mulheres hipertensas na pós-menopausa, com ou sem diabetes mellitus tipo 2,
usando IECA ou BRA. Não foram observadas alterações estatisticamente
significantes na análise das médias. Entretanto, pode-se observar uma pequena
variação dos valores de potássio no período analisado, quando cerca de 7% das
mulheres apresentou pelo menos um valor igual ou superior a 5,5 mEq/L,
considerada como hipercalemia transitória (76,88).
No nosso estudo, os valores basais de potássio encontraram-se dentro da
normalidade, e as médias não foram estatisticamente diferentes na avaliação
realizada após 6 meses do uso de CHOC; o mesmo aconteceu com o grupo
controle.
56
6. CONCLUSÃO
Concluímos que o uso de CHOC de segunda e terceira geração numa coorte
de mulheres jovens normotensas, não causou alterações significativas na pressão
arterial, parametros hemodinâmicos e autonômicos, com modesto impacto negativo
sobre o perfil lipídico. O CHOC de terceira geração contendo drosperinona
apresenta um perfil seguro quando usado como contraceptivo num grupo de
mulheres hipertensas jovens já em uso de anti-hipertensivos, considerando-se que:
não foram detectadas variações nos valores de pressão aretrial e de ativação neuro-
humoral, não ocorreram distúrbios hidro eletrolíticos, e nem alterações em
parâmetros metabólicos, execeto um leve aumento nos níveis de triglicérides.
57
7. REFERÊNCIAS
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of myocardial infarction in 27,000 participants from 52 countries: a case-control
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2 – Hajjar I e Kotchen TA. Trends in Prevalence, Awareness, Treatment, and Control
of Hypertension in the United States, 1988-2000. JAMA Journal of the American
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69
8. ANEXOS
ANEXO 01. Termo de Consentimento para Participação em Pesquisa Clínica:
Nome do Voluntário:____________________________________________________________________
Endereço: ____________________________________________________________________________
Telefones para contato: _____________________Cidade:_____________________CEP:_____________
E-mail: _______________________________________________________________________________
As Informações contidas neste prontuário foram fornecidas pelo aluno Tércio Lemos de Morais (Bacharelado
em Biomedicina da Universidade Nove de Julho) e Profª. Drª. Fernanda Marciano Consolim-Colombo,
objetivando firmar acordo escrito mediante o qual, o voluntario da pesquisa autoriza sua participação com
pleno conhecimento da natureza dos procedimentos e riscos a que se submeterá, com a capacidade de livre
arbítrio e sem qualquer coação.
1. Título do Trabalho Experimental: “Avaliação da modulação simpática e vagal, da pressão arterial e do perfil
metabólico de mulheres jovens normotensas usuárias e não usuárias de contraceptivo hormonal oral
combinado”.
2. Objetivos: Avaliar o impacto do uso de CHOC em parâmetros antropométricos (idade, IMC, CA), no perfil metabólico (dosagem sérica de glicemia, insulina, colesterol total e frações), e na variabilidade da frequencia cardiaca de mulheres jovens normotensas e hipertensas.
3. Justificativa: Sendo o uso de CHOC, por mulheres jovens, bastante difundido, e considerando sua potencial influência em parâmetros relacionados ao controle cardiovascular, vamos observar se existe alguma relação entre o uso de tais substancias por jovens, com os parametros descritos.
4. Procedimentos da Faze Experimental: Serão incluídas aproximadamente 160 voluntárias (mulheres jovens usuárias e não usuárias de Contraceptivo Hormonal Oral Combinado –CHOC). Estas pacientes serão submetidas a uma avaliação clínica, uma coleta de sangue para exames bioquímicos, e registro da pressão arterial em repouso (decúbito dorsal) por meio da colocação de um manguito de pressão no dedo da mão, por um período de 30minutos.
5. Desconforto ou Riscos Esperados: O desconforto esperado é devido à necessidade de coleta de sangue por meio de punção de uma veia do antebraço, podendo ocorrer desconforto ou dor no momento da punção, e formação de um hematoma no local. O risco esperado é considerado minimo.
6. Informações: O Voluntário tem garantia que receberá respostas a qualquer pergunta ou esclarecimento de qualquer dúvida quanto aos procediemntos, riscos benefícios e outros assuntos relacionados com pesquisa. Também os pesquisadores supracitados assumem o compromisso de proporcionar informação atualizada obtida durante o estudo, ainda que esta pessa afetar a vontade do indivíduo em continuar participando.
7 – Métodos Alternativos Existentes: Não se aplica.
8 – Retirada do Consentimento: O voluntário tem a liberdade de retirar seu consentimento a qualquer momento e deixar de participar do estudo.
70
9 – Aspecto Legal: Elaborados de acordo com as diretrizes e normas regulamentadas de pesquisa envolvendo seres humanos atendendo à Resolução nº. 196, de 10 de outubro de 1996, do Conselho Nacional de Saúde do Ministério de Saúde – Brasilia – DF.
10 – Garantia do Sigilo: Os pesquisadores asseguram a privacidade dos voluntários quanto aos dados confidenciais envolvidos na pesquisa.
11 – Forma de Ressarcimento das Despesas decorrentes da Participação na Pesquisa: Não se aplica.
12 – Local da pesquisa: A pesquisa será desenvolvida na UNINOVE em no Laboratório de Pesquisa Clinica da Unidade de Hipertensão do InCor-FMUSP.
Endereço do Comitê de Ética da Uninove: Rua. Vergueiro nº 235/249 – Liberdade – São Paulo – SP CEP. 01504-001 Fone: 3385-9059
Endereço do Laboratório de Pesquisa Clinica da Unidade de Hipertensão do InCor-FMUSP – Av Dr Enéas de Carvalho Aguiar, 44; segundo andar Bloco II, sala 8; Cerqueira César, SP.
13. Nome Completo e telefones dos Pesquisadores (Orientador e Aluno) para contato:
Profª. Drª. Fernanda Marciano Consolim-Colombo – (011) 36659332; (011) 26615084
Aluno: Tércio Lemos de Morais – (011) 3333-1747 / 6066-6247
14. Consentimento Pós-Informação:
Eu, _______________________________________________________________, após leitura e compreensão deste termo de informação e consentimento, entendo que , minha participação é voluntária, e que posso sair a qualquer momento do estudo, sem prejuízo algum. Confirmo que recebi cópia deste termo de consentimento, e autorizo a execução do trabalho de pesquisa e a divulgação dos dados obtidos neste estudo no meio científico.
*Não assine este termo se ainda tiver alguma dúvida a respeito.
São Paulo,_______ de ____________________ de 2012.
Nome (por extenso): ____________________________________________________________
Assinatura: ____________________________________________________________________
1ª via: Instituição 2ª via: Voluntários
71
Anexo 2 – Comprovante de submissão do artigo Elsevier Editorial System(tm) for European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology Manuscript Draft Manuscript Number: Title: Effects of a contraceptive containing drospirenone and ethinylestradiol on blood pressure, metabolic profile and neurohumoral axis in hypertensive women at reproductive age. Article Type: Full Length Article Section/Category: Gynaecology Keywords: Keywords: Oral contraceptives, hypertension, cardiovascular risk. Corresponding Author: Dr. Fernanda Marciano Consolim-Colombo, M.D Corresponding Author's Institution: Heart Institute (Incor) University of São Paulo First Author: Fernanda Marciano Consolim-Colombo, M.D Order of Authors: Fernanda Marciano Consolim-Colombo, M.D; Tércio L Morais, MSc; Cassiana Giribela, MD, PhD; Marcelo G Nisenbaum, MD, PhD; Grazia Guerra, RN, PhD; Nilson Melo, MD, PhD; Edmundo Bacarat, MD, PhD Abstract: Background: The use of combined oral contraceptives is widespread among hypertensive women despite being associated with increased cardiovascular risk. Contraceptives containing drospirenone, which has antimineralocorticoid properties, may have a positive or neutral effect on neurohumoral activation and metabolic homeostasis of hypertensive women at reproductive age. Objectives: To evaluate the effect of combined oral contraceptive containing drospirenone + ethinylestradiol on the systemic blood pressure, metabolic variables and neurohumoral axis in hypertensive women in reproductive age. Design: Prospective controlled trial with 56 hypertensive women allocated in two groups: 30 volunteers under oral combined contraceptive use and 26 volunteers using of non-hormonal contraceptive methods. Subjects were tested before the introduction of the contraceptive method and 6 months after its use. For data acquisition, we used continuous non-invasive beat-to-beat blood pressure curve recordings and, for the biochemical and hormonal analyses two blood samples were obtained. Test t student was used to determine differences between groups and moments and p <0.05 was considered statistically significant. Results: Comparing antropometric and blood pressure measurements, cardiac sympatho-vagal modulation, baroreceptor sensitivity, metabolic and neurohumoral axis variables between baseline and after 6 months, no significant difference was detected in each group or between groups. Except serum triglyceride levels which increased in the group of women using EE + DRSP after 6 months of use. Conclusion: A contraceptive containing 20 mcg of ethinyl estradiol and 3 mg of drospirenone causes no significant changes in clinical and autonomic parameters, metabolic variables and neurohumoral axis of hypertensive women. Suggested Reviewers: Willian White Section of Hypertension and Clinical Pharmacology, University of Connecticut School of Medicine, 263 Farmington Ave, Farmington [email protected]
72
Because of the similarity between the studies Richard A Preston Division of Clinical Pharmacology, 1500 NW 12th Avenue, 15th Floor West Tower, Miami [email protected] He is a researcher on the subject of this study Opposed Reviewers:
