UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS

ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL

Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS

USO DE FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES α-2

ADRENÉRGICOS EM MEDICINA VETERINÁRIA

Sandro de Melo Braga

Orientador: Juan Carlos Duque Moreno

GOIÂNIA

2012

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SANDRO DE MELO BRAGA

USO DE FÁRMACOS AGONISTAS DOS RECEPTORES α-2

ADRENÉRGICOS EM MEDICINA VETERINÁRIA

Seminário apresentado junto à

disciplina de Seminários Aplicados do

Curso de Pós-graduação em Ciência

Animal da Escola de Veterinária da

Universidade Federal de Goiás.

Nível: Mestrado

Área de Concentração:

Patologia, Clínica e Cirurgia Animal

Linha de Pesquisa

Técnicas cirúrgicas e anestésicas,

patologia clínica cirúrgica e cirurgia

experimental.

Orientador:

Prof. Dr. Juan Carlo Duque Moreno-EVZ/UFG

Comitê de Orientação

Prof. Dr. Ricardo Miyasaka de Almeida - FAV/UnB

Prof. Dr. Luiz Antônio Franco da Silva - EVZ/UFG

GOIÂNIA

2012

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 1

2 REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 3

2.1 Sistema nervoso autônomo e receptores adrenérgicos do tipo alfa ................. 3

2.2 Efeitos dos agonistas de receptores alfa-2 adrenégicos .................................. 7

2.1.1 Sedação ........................................................................................................ 7

2.2.2 Analgesia ....................................................................................................... 7

2.2.3 Efeitos no sistema cardiovascular ................................................................. 8

2.2.4 Efeitos no sistema respiratório ...................................................................... 9

2.2.5 Efeitos no sistema urinário ............................................................................ 9

2.2.6 Efeitos no sistema reprodutor ...................................................................... 10

2.2.7 Efeitos no sistema digestório ....................................................................... 10

2.2.8 Efeitos na glicemia ...................................................................................... 11

2.2.10 Efeitos no sistema imunológico ................................................................. 11

2.3 Fármacos agonistas de receptores α-2 .......................................................... 11

2.3.1 Xilazina ........................................................................................................ 11

2.3.2 Detomidina .................................................................................................. 13

2.3.3 Medetomidina .............................................................................................. 14

2.3.4 Dexmedetomidina ....................................................................................... 15

2.3.5 Clonidina ..................................................................................................... 16

2.3.6 Romifidina ................................................................................................... 17

2.4 Uso clínico e vias de administração nas espécies ......................................... 18

2.5 Antagonistas dos receptores α-2 .................................................................... 19

2.5.1 Ioimbina ....................................................................................................... 19

2.5.2 Atipamezole ................................................................................................. 20

2.5.3 Tolazolina .................................................................................................... 20

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS .............................................................................. 21

4 REFERÊNCIAS ................................................................................................. 22

1

1 INTRODUÇÃO

Os fármacos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos são

amplamente utilizados em medicina veterinária na medicação pré-anestésica,

como coadjuvantes no tratamento da dor e, eventualmente, na anestesia epidural,

para fornecer sedação, miorrelaxamento e analgesia para procedimentos médicos

e cirúrgicos.

Os fármacos pertencentes a este grupo apresentam efeitos

analgésicos induzidos por sua ação em estruturas presentes na medula espinhal

e no tronco cerebral. A sedação é outra importante característica dos agonistas α-

2 adrenérgicos e é produzida por sua ação em receptores adrenérgicos centrais,

impedindo a liberação de noradrenalina na fenda sináptica.

O conhecimento sobre a segurança e a eficiência farmacológica é

importante para o médico veterinário escolher o protocolo mais adequado para o

paciente e, assim como com a maioria dos fármacos, algumas alterações

sistêmicas são observadas com o uso dos agonistas de receptores α-2

adrenérgicos. No sistema cardiovascular observa-se bradicardia, bloqueio

atrioventricular e hipertensão seguida de hipotensão. Também é possível

observar depressão respiratória, alterações da motilidade intestinal, aumento na

diurese e hiperglicemia transitória.

São do grupo dos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos fármacos

como xilazina, detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, clonidina e

romifidina, sendo os dois primeiros os mais utilizados na rotina da medicina

veterinária no Brasil. No entanto, a busca por novos fármacos mais seletivos,

mais seguros e com melhor relação custo-benefício é constante.

As vias de administração para os agonistas de receptores α-2

adrenérgicos são variadas e estes fármacos são passíveis de uso em quase

todas as espécies domésticas e selvagens, o que os torna muito úteis e versáteis.

A presença de antagonistas farmacológicos como a ioimbina,

atipamezole e telazolina proporciona um diferencial dos agonistas α-2

adrenérgicos em relação aos outros fármacos analgésicos e sedativos. A

possibilidade de reversão das alterações que possam levar a complicações

2

anestésicas é essencial, proporcionando ao grupo uma vantagem sobre outros

sedativos e tranquilizantes.

Nesta revisão foram abordados os principais aspectos sobre os efeitos

sedativos, analgésicos, miorrelaxantes e cardiorrespiratórios dos agonistas de

receptores α-2 adrenérgicos, abordando as principais diferenças entre espécies e

apresentando as particularidades dos fármacos do grupo disponíveis para uso no

Brasil.

3

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 Sistema nervoso autônomo e receptores adrenérgicos do tipo alfa

O sistema nervoso divide-se em central e periférico e este último, por

sua vez, divide-se em sistema nervoso somático e sistema nervoso autônomo

(FANTONI & CORTOPASSI, 2002). O sistema nervoso somático é responsável

pela inervação da musculatura esquelética, enquanto as funções involuntárias e

viscerais são controladas pelo sistema nervoso autônomo (SANTOS et al., 2012).

O sistema nervoso autônomo apresenta gânglios, plexos nervosos e

redes de fibras aferentes e eferentes que são responsáveis pelo controle das

funções dos sistemas respiratório, circulatório, termorregulador, digestório e

metabólico. Este sistema apresenta duas subdivisões, sistema simpático e

sistema parassimpático, que exercem efeitos opostos e complementares sobre as

funções que regulam (ROLIN et al. 2010).

No sistema nervoso autônomo parassimpático as fibras nervosas

eferentes emergem do tronco cerebral e dos segmentos S2, S3 e S4 na medula

sacral, recebendo o nome de fibras pré-ganglionares. Essas fibras pré-

ganglionares fazem sinapse como outras fibras chamadas pós-ganglionares, cujo

corpo se localiza nos gânglios autônomos presentes em locais próximos aos

órgãos ou estruturas viscerais ou até mesmo dentro deles (Figura 1). Neste

sistema a acetilcolina é o neurotransmissor responsável pela transmissão do

impulso nervoso tanto entre as fibras pré e pós ganglionares, como entre as fibras

pós-ganglionares e o órgão efetor (PIMENTEL et al., 2009; ROLIN et al., 2010).

No sistema nervoso autônomo simpático as fibras nervosas pré-

ganglionares emergem da medula espinhal, a partir dos segmentos T-2 a L1, e

fazem sinapse com as fibras pós-ganglionares em gânglios localizados longe dos

órgãos e estruturas efetoras, mas próximos do neuroeixo (Figura 1). No sistema

nervoso autônomo simpático o neurotransmissor entre as fibras pré e pós-

ganglionar é a acetilcolina, enquanto que a neurotransmissão entre as fibras

nervosas pós-ganglionares e os órgãos efetores é adrenérgica (Figura 2). Isso

significa que esse processo é mediado por neurotransmissores endógenos

4

originados da tirosina, como adrenalina, dopamina ou noradrenalina, conhecidos

também como catecolaminas (GILSBACH et al., 2011).

FIGURA 1 - Representação das fibras pré e pós ganglionar do sistema nervoso

autônomo simpático e parassimpático. Fonte: http://www.my-

personaltrainer.it/fisiologia/sistema-simpatico.html

Os receptores adrenérgicos são glicoproteínas localizadas na

superfície das células efetoras, possuem estruturas moleculares específicas e são

responsáveis pela atividade adrenérgica do sistema nervoso autônomo simpático,

sendo divididos em três grupos principais: receptores α, receptores e receptores

dopaminérgicos (BOSCO, 2001).

5

FIGURA 2 - Receptores noradrenérgicos nos

neurônios pré e pós-sináptico do

sistema nervoso autônomo

simpático.

Fonte: GILSBACH, et. al, (2011)

Os receptores α-adrenérgicos são classificados em dois grupos, α-1 e

α-2 de acordo com a posição anatômica e função fisiológica. Os receptores α-1

são pós-sinápticos, estão no músculo liso vascular e promovem vasoconstrição e

efeitos simpatomiméticos. Já os receptores α-2 são inibitórios, estão localizados

na membrana pré-sináptica de neurônios nos centros superiores e quando

ativados induzem efeitos ansiolíticos, sedativos, simpatolíticos e anti-hipertensivos

(SCHMITZ & HOLZGRADE, 2011). Em humanos foi demonstrada a existência de

quatro subtipos de receptores α-adrenérgicos, denominados α2A, α2b, α2c e α2D,

porém os efeitos de cada subtipo ainda não foram bem elucidados (SOUZA,

6

2006). O quadro 1 apresenta a localização dos receptores α e a função

desempenhada de acordo com a estrutura em que se encontram.

QUADRO 1 - Ações fisiológicas decorrentes da estimulação adrenérgica em

receptores alfa.

Receptor Localização Ações primárias

Receptor α-2 Neurônio pré-sináptico Inibição da liberação de noradrenalina

Receptor α-2 Neurônio pós-sináptico Vasoconstrição

Receptor α-1 e α-2 Vasos sanguíneos Vasoconstrição

Receptor α-1 Pulmão Inibição da secreção

Receptor α-1 e α-2 Estômago Reduz motilidade e tônus muscular

Receptor α-1 e α-2 Intestino Reduz motilidade e tônus muscular

Receptor α-1 Rim – Secreção de renina Diminuição da liberação

Receptor α-1 Bexiga Contração

Receptor α-1 Útero Contração

Receptor α-1 Olho – Musculatura da íris Contração – midríase

Receptor α-1 Glândulas lacrimais Aumento da secreção

Receptor α-1 SNC Atividade simpática

Receptor α-2 SNC Sedação, analgesia

Fonte: Adaptado de FANTONI & CORTOPASSI, 2002; SCHMITZ &HOLZGRADE, 2011

Os receptores β-adrenérgicos são associados a efeitos inibitórios,

como vasodilatação, relaxamento da musculatura uterina e dos brônquios. São

divididos em receptores β1, encontrados em maior densidade no miocárdio e nó

sinoatrial e receptores β2 localizados em maior número no músculo liso dos

brônquios, vasos, útero, bexiga e intestino, sendo responsáveis por vasodilatação,

broncodilatação e relaxamento da bexiga( BOSCO, 2001)

A estimulação por fármacos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos

promoverá a inibição e liberação de noradrenalina na fenda sináptica, modulando

7

a atividade do sistema nervoso autônomo simpático, proporcionando

características como miorrelaxamento, sedação e analgesia, características

inerentes ao grupo farmacológico (MURRELL & HELLEBREKERS, 2005).

2.2 Efeitos dos agonistas de receptores alfa-2 adrenégicos

2.1.1 Sedação

A ativação do receptor α-2 pré-sináptico inibe a liberação de

noradrenalina na fenda sináptica, modulando assim a atividade das células

efetoras do sistema nervoso autônomo simpático. O tronco cerebral é a região

com maior presença de células noradrenérgicas, localizadas bilateralmente em

um pequeno núcleo neural conhecido como Locus coeruleus. Esta estrutura é um

importante modulador do estado de alerta, sendo o principal local de ação dos

agonistas adrenérgicos α-2 (MURRELL & HELLEBREKERS, 2005; ELFENBEIN

et al., 2009). Como resultado da interação desses fármacos com os receptores

adrenérgicos α-2 observam-se analgesia, sedação e alterações cardiovasculares,

todos dependentes da dose (SOUZA et al., 2011).

2.2.2 Analgesia

Os fármacos agonistas dos receptores α-2 adrenérgicos produzem

analgesia pela ação em estruturas espinhais e supra-espinhais. As terminações

aferentes centrais estão presentes no corno dorsal da medula espinhal e no

tronco cerebral. A administração de doses reduzidas de agonistas α-2 em

qualquer um destes locais induz analgesia com mínimos efeitos adversos

(GUIRRO et. al., 2009; VALVERDE, 2010).

Em cães submetidos a cirurgias ortopédicas a dexmedetomidina

administrada em bolus, na dose de 5μg/kg com posterior infusão contínua na

dose de 15μg/kg/h, proporciona terapia analgésica complementar, reduzindo o

8

consumo de anestésico geral e favorecendo a qualidade da recuperação da

anestesia (UILENREEF et al., 2008). Outro estudo em cães demonstrou que a

utilização de dexmedetomidina na dose de 5μg/kg proporcionou analgesia

eficiente para avaliação da pressão intraocular em cães (ARTIGAS et al., 2012).

Segundo ELFENBEIN et al., (2009), equinos tratados com detomidina

na dose de 10 a 20μg/kg pela via intravenosa apresentam analgesia visceral

dose-dependente, no entanto, por meio da utilização do teste de limiar térmico,

não apresentam analgesia somática eficiente.

2.2.3 Efeitos no sistema cardiovascular

As alterações cardiovasculares decorrem da inibição do tônus

simpático ocasionada pela redução da liberação pré-sináptica de noradrenalina, o

que favorece a atividade do sistema nervoso parassimpático, via acetilcolina. As

alterações observadas incluem diminuição na frequência cardíaca, bloqueios

atrioventriculares de primeiro e segundo grau e redução no débito cardíaco

(MURRELL & HELLEBREKERS, 2005).

A bradicardia observada em pacientes após administração do fármaco

agonista α-2 ocorre pelo aumento do tônus vagal e resposta reflexa de

barorreceptores à vasoconstrição periférica. Esta resposta ocorre a partir da

hipertensão transitória observada por estimulação inicial de receptores α-1

adrenérgicos (VALADÃO et. al., 2000; MURRELL & HELLEBREKERS, 2005).

Segundo CULLEM (1999) cães e gatos tratados com xilazina e

medetomidina apresentam bradicardia, com redução na frequência cardíaca em

até 60%, iniciando 10 minutos após administração e podendo durar até 60

minutos. ILBACK et al. (2003) se referem à diminuição da frequência cardíaca por

até quatro horas, quando comparada com a observada antes da administração de

xilazina em cães. Em equinos a xilazina apresentou menor redução na frequência

cardíaca, quando comparada com detomidina e romifidina em doses equipotentes

(ENGLAND & CLARKE, 1996).

A pressão arterial aumenta após administração de xilazina em cães,

com pico de cinco a 10 minutos, em seguida diminui até valores menores que os

9

observados no basal e se normaliza 50 minutos após administração (ILBACK et.

al., 2003). Entretanto, a duração da fase hipertensiva está relacionada com a

dose do fármaco agonista α-2, enquanto a duração da fase hipotensiva não

apresenta a mesma relação, sendo que, mesmo com a utilização de pequenas

doses observa-se hipotensão (ENGLAND & CLARKE, 1996).

2.2.4 Efeitos no sistema respiratório

Os agonistas de receptores α-2 adrenérgicos promovem depressão

respiratória de forma variável entre as espécies, modificando sua função de

acordo com a dose e o fármaco empregado. A ocorrência de depressão

respiratória é principalmente observada pela redução dos movimentos

respiratórios, diminuição na pressão parcial arterial de oxigênio e aumento das

pressões de gás carbônico sanguíneo, induzidas pela ação do fármaco nos

centros respiratórios superiores (JONES & YOUNG, 1991; KASTNER et al.,

2001).

Em equinos NYNAM et al. (2009) demonstraram redução na frequência

respiratória com a utilização de detomidina, enquanto com doses equipotentes de

xilazina os animais apresentaram um padrão respiratório lento e profundo,

caracterizado por alterações nos gases sanguíneos. Nessa avaliação, verificou-se

redução na pressão de oxigênio no sangue arterial e aumento do dióxido de

carbono, sendo que os valores de oxigênio no sangue arterial retornaram ao

normal após 30 minutos de administração da xilazina (ENGLAND & CLARKE,

1996).

2.2.5 Efeitos no sistema urinário

No sistema urinário ocorrem alterações de ph, osmolaridade e

concentração na urina, assim como alterações nas concentrações de cloro e

fósforo. A diurese observada ocorre pela inibição da liberação de arginina-

10

vasopressina no sangue, ocasionada pela ação do fármaco em receptores

adrenérgicos (TALUKDER & HIKASA, 2009).

TALUKDER et al. (2009) observaram que a xilazina proporcionou um

maior efeito diurético em cães quando comparado a medetomidina. Este efeito foi

descrito até quatro horas após administração do fármaco, demonstrando relação

dose dependentes. No mesmo estudo, ambos os fármacos aumentaram a

osmolaridade, concentração de sódio, potássio e cloreto na urina.

2.2.6 Efeitos no sistema reprodutor

No sistema reprodutor de fêmeas observa-se elevação na pressão

intrauterina 30 minutos após a administração do fármaco, aumento nas

contrações da musculatura uterina e aumento da atividade elétrica de células

miométricas (VALVERDE, 2010). De acordo com ENGLAND & CLARKE (1996),

as concentrações uterinas são similares com xilazina, detomidina e romifidina em

equinos.

2.2.7 Efeitos no sistema digestório

No sistema digestório os mecanismos analgésicos são centrais e

periféricos, envolvendo vias neurais compostas pelo sistema nervoso entérico,

responsável pela motilidade intestinal através de uma via complexa de interação

com o sistema nervoso autônomo (KOENING & COTE, 2006). A redução da

motilidade é observada devido à ativação de fibras pré-sinápticas assim como a

diminuição no fluxo sanguíneo arterial via artéria cecal, devido à redução no

débito cardíaco sistêmico (KOENING & COTE, 2006; VALVERDE, 2010).

ELFENBEIN et. al (2009) observaram que equinos tratados com

detomidina, na dose de 20μg/kg, analgesia visceral de 165 minutos, sendo que a

redução na motilidade intestinal e a distensão abdominal observadas sugeriram

dose-dependência. Em ovinos a administração de xilazina reduziu a motilidade

11

ruminal, podendo apresentar quadros de timpanismo após aplicação pela via

intravenosa (KASTER, 2006).

2.2.8 Efeitos na glicemia

Os agonistas de receptores α-2 adrenérgicos estimulam

adrenorreceptores pancreáticos responsáveis pela inibição da liberação de

insulina, reduzindo assim sua concentração no plasma sanguíneo e provocando

aumento transitório da glicemia (SAHA, et. al, 2005).

KANDA & HIKASA (2008) descrevem relação dose-resposta no

aumento da glicemia em gatos sedados com xilazina ou medetomidina, porém

este aumento não é observado com medetomidina nas primeiras três horas após

a administração.

2.2.10 Efeitos no sistema imunológico

No sistema imunológico os agonistas de receptores α-2 foram

associados com mecanismos apoptóticos e, dependendo da dose e do fármaco

empregado, pode haver estímulo ou depressão de timócitos, os quais são as

células precursoras de linfócitos T (COPIC et al., 2003).

2.3 Fármacos agonistas de receptores α-2

2.3.1 Xilazina

A xilazina, C12H16N2S foi sintetizada em 1962 pela Bayer, sendo

primeiramente usada como droga anti-hipertensiva em humanos, porém devido

ao grande poder sedativo, sua utilização foi reduzida. O fármaco apresenta

relação de seletividade entre receptores α-2/α-1 de 160 e é comercializada na

12

forma de cloridrato, em solução estéril e concentrações de 20 ou 100mg/mL

(GUIRRO et al., 2009).

Ao ser administrada pela via intravenosa em equinos induz efeitos

sedativos e analgésicos após quatro a oito minutos e, pela via intramuscular, os

efeitos iniciomam-se em 10-15 minutos. Depois de sua absorção, o fármaco é

biotransformado pela via hepática e eliminado via renal em processo

relativamente rápido (SPYRIDAKI et al., 2004). Em felinos, MORAIS et al. (2005)

ao associarem a xilazina na dose de 1,0 mg/kg, cetamina na dose de 10mg/kg e

atropina 0,044 mg/kg, observaram anestesia de 20 minutos e analgesia de 44

minutos. Entretanto, os animais permaneceram 134 minutos em decúbito lateral

em média, contra 78 minutos de decúbito registrados no grupo em que o

midazolam foi usado como relaxante muscular ao invés da xilazina.

Em pequenos animais as doses recomendadas para sedação,

miorrelaxamento e analgesia são de 0,1–1,0 mg/kg, administradas pela via

intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Em equinos, a dose de xilazina

recomendada é de 0,5-1,0 mg/kg administrada via intramuscular ou intravenosa

(FANTONI & CORTOPASSI, 2002). No entanto, DORIA et al. (2008) utilizaram

0,2 mg/kg de xilazina pela via epidural e observaram analgesia de 120 minutos

com mínimas alterações cardiorrespiratórias.

Em ruminantes a xilazina apresenta potencia 10 a 20 vezes maior do

que em outras espécies, sendo que em ovinos, a dose de 0,05 à 0,1 mg/kg induz

a sedação, analgesia e decúbito de 55 minutos. Em bovinos, as doses de xilazina

recomendadas são de 0,05 a 0,1 mg/kg pela via intravenosa ou intramuscular

(FANTONI & CORTOPASSI, 2002). RIZC et al. (2012) demonstraram em seus

trabalhos redução no estresse e efeitos analgésicos em animais que receberam

0,05mg/kg de xilazina pela via intramuscular e foram submetidos a decúbito

lateral. Nestes animais, as concentrações de cortisol foram menores que as dos

animais que não receberam o fármaco.

DÓRIA et al. (2009) refere-se em seus estudos à infusão contínua de

xilazina na dose de 0,35mg/kg/hr como terapia complementar à anestesia geral

por isoflurano. Neste estudo se observou redução no requerimento do anestésico

geral e auxílio na sedação de equinos submetidos a anestesia geral. No entanto,

13

também houve depressão cardiovascular, respiratória e térmica, porém sem

grande interferência na segurança da anestesia geral com isoflurano em equinos.

2.3.2 Detomidina

A detomidina {4-[(2,3-dimethylphenyl) methyl]-1H-imidazole} é um

derivado imidazólico alcaloide disponível sobre a fórmula de cloridrato, com

relação seletividade entre receptor α-2/α-1 de 260. O fármaco apresenta

características lipofílicas, responsáveis pela rápida absorção, ampla distribuição e

alta afinidade pelo sistema nervoso.

A detomidina é um agonista de receptores α-2 adrenérgico utilizado

comumente em equinos para promover sedação, analgesia e relaxamento

muscular, porém pode induzir o desenvolvimento de alterações cardiovasculares

(GUEDES & NATALINI, 2002; FISCHER et al., 2009). A detomidina apresenta

ação similar à xilazina, entretanto com potencia dez vezes maior e efeitos mais

prolongados devendo, desta maneira, ser utilizada com cautela em pacientes

debilitados (HODGSON & DUNLOP, 1990; GUEDES & NATALINI, 2002).

A inibição de neurotransmissores excitatórios observada com a

administração da detomidina promove relaxamento muscular profundo, ataxia,

diminuição da altura de cabeça, da motilidade intestinal e redução dos

movimentos respiratórios. Os modelos analgésicos citados por ELFENBEIN et al.

(2009) e OWENS et al. (1996) demonstraram sua eficiência para o tratamento de

dor em laminites crônicas e lesões crônicas de tendão em equinos. Outro modelo

demonstrou que o fármaco é uma boa opção para o tratamento da dor no

abdômen agudo em equinos, quadro bastante comum para espécie (ELFENBEIN

et al., 2009).

FEITOSA et. al (1990) descreveram a utilização de detomidina em

equinos para procedimentos em posição quadrupedal, apresentado sedação e

relaxamento muscular eficiente. A detomidina, quando comparada à xilazina,

apresenta efeitos analgésicos, sedativos e hipnóticos mais pronunciados e com

maior durabilidade, tornando-se segura para procedimentos cirúrgicos,

diagnósticos e terapêuticos na espécie equina.

14

2.3.3 Medetomidina

A medetomidina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros, a

dexmedetomidina e a levomedetomidina, sendo esta última geralmente

considerada farmacologicamente inativa, enquanto a primeira é a forma ativa

(SAVOLA et al., 1991). O fármaco apresenta relação de seletividade entre α2/α1

1620, é dez vezes mais potente que a xilazina e, de acordo com MOENS et.al.

(2003), é o fármaco agonista de receptores α-2 adrenérgicos que apresenta as

melhores característica e eficácia do grupo, seguida pela romifidina, detomidina,

clonidina e xilazina.

O fármaco apresenta ação em receptores α-2 adrenérgicos no sistema

nervoso central e inibe a liberação de norepinefrina dentro das vesículas pré-

sinápticas, produzindo sedação e analgesia dose-dependente. O relaxamento

muscular promovido decorre da inibição da transmissão interneuronal na medula

espinhal (MOENS et al., 2003).

MURRELL & HELLEBREKERS (2005) descrevem em seus estudos os

efeitos da medetomidina em cães nas doses de 10-40μg/kg administradas pelas

vias intramuscular, intravenosa ou subcutânea, sendo um excelente sedativo

utilizado na medicação pré-anestésica para induções com tiopental, propofol,

cetamina, halotano e isoflurano. A aplicação intravenosa de medetomidina na

dose de 7μg/kg em pôneis induziu sedação entre dois e sete minutos,

permanecendo os efeitos durante 20 a 30 minutos, sendo observado BAV de

primeiro e segundo grau (BETTSCHART-WOLFENSBERGER et al., 1999).

Segundo JONES (2001), a administração de medetomidina na dose de

15μg/kg pela via epidural confere analgesia em cães e gatos durante quatro a oito

horas, reduzindo os efeitos adversos observados na administração sistêmica

(OTERO, 2005).

Alterações relativas à eletrocardiografia obtidas em cães submetidos à

medetomidina via epidural foram investigadas por VESAL et al. (1996). Esses

autores demonstraram haver retardo na transmissão do impulso elétrico no nodo

atrioventricular, associada com arritmia sinusal por breve período de 20 minutos

após a administração, como relatado para outros fármacos do grupo (LIMA et al.,

2011).

15

2.3.4 Dexmedetomidina

A dexmedetomidina é o enantiômero dextrógiro da medetomidina,

apresenta relação de seletividade entre receptor α2/α1 de 1600, sendo um

fármaco agonista de receptores α-2 adrenérgicos super seletivo. A

dexmedetomidina promove analgesia, relaxamento muscular e sedação com

menos sinais de depressão respiratória que os outros fármacos representantes do

grupo. A meia-vida de eliminação é de duas horas, sendo biotransformada pelo

fígado e eliminada principalmente pela urina (95%) e o restante pelas fezes

(VILELA & NASCIMENTO, 2003; BACCHIEGA & SIMAS, 2008).

Em humanos, o fármaco foi liberado para uso nos Estados Unidos em

1999, indicado na medicação pré-anestésica, durante a anestesia ou para

bloqueios loco-regionais como a epidural (VILELA & NASCIMENTO, 2003).

Os efeitos sedativos da dexmedetomidina são mediados centralmente

no lócus coeruleus onde concentra-se grande quantidade de receptores do tipo α-

2 adrenérgicos. A sedação proporcionada pela dexmedetomidina raramente utiliza

medicação complementar para sua manutenção (HALL, 2000). Segundo BHANA

(2000) pacientes tratados com dexmedetomidina apresentaram redução de 50%

na dose da morfina para produzir analgesia, comparada com pacientes que

utilizam apenas o opioide.

Em cães a doses recomendada é de 1-10μg/kg de dexmedetomidina,

administrada pela via intravenosa, observa-se redução no ritmo cardíaco com

duração de duas horas. BARBOSA et al. (2007) observaram os efeitos da

dexmedetomidina sobre o ritmo cardíaco em cães anestesiados com sevoflurano

e submetidos à infusão contínua de adrenalina e concluíram que o fármaco

agonista α-2 interfere na condução do impulso atrioventricular e reduz o número

de complexos ventriculares prematuros provocados pela adrenalina na dose de

3μg/kg.

Em felinos tratados com 4μg/kg de dexmedetomidina, pela via

intramuscular, foi observada redução na frequência cardíaca, pressão arterial

sistólica, frequência respiratória e êmese em 38% dos pacientes tratados. A

êmese observada nos animais ocorre em decorrência da ativação de receptores

α-2 e consequente relaxamento do esfíncter gastresofágico. Além disso, a

16

dexmedetomidina mostrou potencializar a depressão do reflexo laringotraqueal e

aumentou o relaxamento muscular da mandíbula de gatos (SOUZA, 2006).

2.3.5 Clonidina

A clonidina é um composto imidazólico, lipossolúvel, pertencente ao

grupo dos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos. Apresenta relação de

seletividade entre receptores α2/α1 de 220, proporcionando características como

sedação e analgesia por atuar em sítios espinhais, com menores efeitos

indesejáveis como vômito e depressão respiratória (EISENACH et al., 1993;

BRANDONI et al., 2004).

Em procedimentos anestésicos a clonidina é indicada para reduzir a

resposta ao estresse cirúrgico, auxiliar na intubação endotraqueal, promover

estabilidade hemodinâmica, reduzir o consumo de analgésicos e halogenados e

fornecer efeitos ansiolítico e antissialogogo (BRANDONI et al., 2004).

Após a administração de clonidina pela via intravenosa em ovinos se

observa rápida absorção, distribuição e meia-vida de 95 minutos. A

biotransformação do fármaco não produz metabólitos tóxicos e apresenta baixa

incidência de efeitos indesejáveis (CALLEGARI, et al. 2009).

Com a aplicação de clonidina na dose de 6μg/kg em ovinos se

observou analgesia de 95 minutos. A administração de clonidina pela via epidural

em cães submetidos a cirurgia da articulação coxofemoral induz analgesia de

aproximadamente quatro horas, tempo similar ao observado em humanos que é

de três a cinco horas (BRANDANI et al., 2004). Entretanto, CASSU et al. (2010)

ao utilizar a associação de lidocaína e clonidina pela via epidural em cães, não

observaram aumento na duração do bloqueio e sim uma dispersão mais cranial

do bloqueio, quando comparado à técnica com utilização de anestésico local.

Em equinos GUIRRO et. al (2011) observaram analgesia de 360

minutos com a utilização de clonidina pela via epidural, avaliada por meio de

modelo incisional e dos filamentos de Von Frey.

17

2.3.6 Romifidina

A romifidina (2-[(2-bromo-6-fluorofenil) imino] monoidrocloridrato de

imidazolidina) é um agonista de receptores α-2 adrenérgicos potente desenvolvida

a partir da clonidina e apresenta seletividade para receptores α2/α1 de 200

(MUIR, 2000). A romifidina tem sido estudada para uso em pequenos animais,

pelas vias intravenosa e intramuscular (PYPENDOP & VERSTEGEN , 2001).

ENGLAND et al., 1996 observaram em seus estudos os efeitos

proporcionados pela administração de romifidina nas doses de 20, 40, 80 e 120

µg/kg, pela via intramuscular em cães da raça Beagle. Após administração,

verificou-se ataxia, relaxamento muscular e sedação, porém com o incremento da

dose observou redução na frequência cardíaca dos animais.

Segundo FIGUEREDO et al. (2005) a romifidina em equinos apresenta

características similares à administração em outras espécies, observando

relaxamento muscular, sedação, analgesia, relutância em mover-se, pouca

resposta ao ambiente e a estímulos externos. Entretanto, no sistema

cardiorrespiratório verifica-se bradicardia, redução no débito cardíaco e

diminuição dos movimentos respiratórios.

Em muares, ALVES et. al, 1999 se referem à utilização de romifidina

pela via intramuscular e intravenosa para sedação dos animais para

procedimentos de orquiectomia. Segundo os autores, a administração do fármaco

pela via intravenosa induz melhor sedação. Entretanto, pela dificuldade de manejo

e temperamento dos animais, a dose de 0,12mg/kg pela via intramuscular

produziu melhores resultados.

A romifidina, assim como a clonidina, apresenta propriedades

analgésicas com aproximadamente quatro horas de duração, quando empregada

pela via epidural, mas induzindo bradicardia nos primeiros 15 minutos após

administração (BRONDANI et al., 2004).

18

2.4 Uso clínico e vias de administração nas espécies

Os agonistas de receptores α-2 adrenérgicos são fármacos sedativos

utilizados na rotina anestésica da medicina veterinária. Em equinos e bovinos,

estes fármacos fazem parte da maioria dos protocolos anestésicos da rotina

médico veterinária em trabalhos a campo, tendo uma enorme participação nas

indústrias de produtos de origem veterinária.

Estes fármacos são usados na medicina veterinária para diversos

procedimentos na rotina anestésica, sendo sedação, terapia complementar no

tratamento da dor, bloqueios analgésicos loco-regionais, contenção física, dentre

outros (ALMEIDA et al., 2004; MURRELL et al., 2005; CRUZ et al., 2011; SOUZA

et al., 2011; LIMA et al., 2011).

Dentre as vias de administração do fármaco destaca-se a via

intramuscular, bastante utilizada para sedação em pequenos animais (MORAIS

et. al, 2005; ALMEIDA et al., 2004). Já a via intravenosa, por meio de bolus ou

infusão contínua, é utilizada para terapia analgésica complementar em

procedimentos de anestesia geral (SCHAUVLIEGE et al., 2011, SOUZA et al.,

2011).

GRANT & UPTON, 2004 observaram que a dose de 2,5 miligramas de

xilazina pela via intravenosa em ovinos apresentou 20 minutos de analgesia,

enquanto pelas vias intramuscular e subcutânea o período analgésico foi superior

a 40 minutos.

Outra via importante é a epidural, utilizada em terapias analgésicas

complementares em cães, equinos e bovinos (DORIA et al., 2008; FISCHER et

al., 2011; SOUZA et al., 2011). Neste caso, são utilizadas pequenas doses do

fármaco para produzir um excelente efeito analgésico com mínimos efeitos

sistêmicos. CONDINO et. al (2010) compararam o efeito da administração de

lidocaína e xilazina pela via epidural e raquidiana em vacas e observaram

excelente analgesia com poucas alterações sistêmicas, porém os efeitos

analgésicos foram superiores com a aplicação pela via raquidiana.

A utilização de agonistas de receptores α-2 adrenérgicos pela via

epidural foi descrita por VESAL et al. (1998), sendo que, quando comparados aos

anestésicos locais, os agonistas α-2 provocam menor ataxia e induzem analgesia

19

mais potente e duradoura (ALMEIDA et al., 2004). Em cães, CARDOSO et al.

(2008) descreveram excelente analgesia com a utilização de xilazina pela via

epidural lombossacra para procedimentos cirúrgicos pré-retroumbilicais.

2.5 Antagonistas dos receptores α-2

2.5.1 Ioimbina

A ioimbina (17a-hidroxiioimban-16a- acido carboxílico metilester) é um

antagonista adrenérgico de receptores α-2, encontrada na casca da árvore

Pausinystalia. Este fármaco atua como antagonista competitivo, irreversível,

apresentando dissociação lenta do receptor α-2 (HOFFMAN et al., 1996).

Na medicina veterinária a ioimbina tem sido utilizada como antagonista

competitivo dos agonistas α-2 adrenérgicos em cães, gatos, bovinos, ovelhas,

animais silvestres e pequenos roedores. Nesses animais, a ioimbina tem sido

utilizada em intoxicações causadas por xilazina, detomidina, romifidina e amitraz,

revertendo de forma parcial ou total a ação desses fármacos, antagonizando seus

efeitos sedativos e outros efeitos indesejáveis (ANDRADE, 2004).

O antagonismo nos receptores α-2 adrenérgicos aumenta a liberação

de noradrenalina nas terminações nervosas do sistema nervoso autônomo

simpático, proporcionando o incremento na atividade deste sistema. Portanto, as

ações da ioimbina otimizam o sistema cardiovascular devido à estimulação dos

receptores α no coração e nos vasos periféricos, com consequente aumento da

frequência cardíaca e da pressão arterial (ADAMS, 1992; ANDRADE, 2004).

A dose de ioimbina indicada para cães é 0,4mg/kg, apresentando

período médio de ação de 163 minutos. Em equinos a dose é de 0,075-0,15mg/kg

e tempo médio de ação de 106 minutos. Em bovinos a dose de 0,25mg/kg e

tempo médio de ação de 86 minutos. As alterações observadas com a utilização

deste fármaco incluem midríase, taquicardia, agitação, tremores musculares,

aumento da ansiedade e salivação (VOLMER et al., 1994).

20

2.5.2 Atipamezole

O atipamezole, [4-(2-etil-2,3-diidro-1H-inden-2-yl)-1H-imidazole

hidroclorídrico] é um potente e seletivo antagonista α-2 adrenérgico usado para

reverter os efeitos sedativos e simpatolíticos dos agonistas de receptores α-2

adrenérgicos (ANDRADE, 2004).

O atipamezole é considerado uma nova geração de antagonistas de

receptores α-2 adrenérgicos, devido à maior seletividade e por não apresentar

interação importante em outros tipos de receptores. Em modelo farmacológico,

demonstrou ser mais potente e seletivo antagonista α-2 adrenérgico do que a

ioimbina (VIRTANEN et al.,1989).

2.5.3 Tolazolina

A tolazolina é um antagonista não competitivo dos agonistas de

receptores α-2 adrenérgicos utilizado na reversão dos efeitos indesejáveis destes

fármacos. Em cães, HSU et al. (1989) descreveram a utilização de 5mg/kg de

tolazolina, pela via intravenosa, para reversão da hipotensão provocada pela

administração de 1,0 mg/kg de xilazina. Os autores tiveram sucesso e não

observaram aumento da frequência cardíaca.

BALSAN et al. (1990) descreveram a importância da tolazolina no

sistema vascular pulmonar, promovendo vasodilatação arterial e venosa,

reduzindo a vasoconstrição pulmonar hipóxica e diminuindo a pressão da artéria

pulmonar.

Em aves GUIMARÃES & ANDRADE (2000) utilizaram, com sucesso,

15 mg/kg de tolazolina para a reversão dos efeitos sedativos da xilazina. No

entanto, recomenda-se acompanhar 60 minutos após administração de tolazolina,

período este que os animais ainda continuam sedados.

21

3 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os fármacos agonistas de receptores α-2 adrenérgicos apresentam

muitos benefícios na utilização da rotina anestésica em medicina veterinária em

procedimentos que incluem sedação, anestesia, diagnóstico e terapêutica. Estes

fármacos atuam em receptores encontrados no sistema nervoso periférico

autônomo simpático, promovendo diversos efeitos. As características

farmacológicas colocam o grupo em destaque devido à importância alcançada na

veterinária.

Os efeitos adversos encontrados principalmente no sistema

cardiovascular, respiratório, digestório, endócrino, dentre outros, são

contrabalanceados com a utilização de doses corretas e a existência de fármacos

antagonistas proporciona maior segurança na utilização dos agonistas de

receptores α-2 adrenérgicos.

Estudos sobre estes fármacos aparecem continuamente, sendo a

criação de novas medicações do grupo ou novas vias e associações, uma forma

de se obter benefícios antes não descritos na anestesiologia. A diferença entre

espécies é muito importante para ampliação do mercado veterinário,

demonstrando novas perspectivas de trabalho.

22

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