ARTIGO DE REVISO
S177
0021-7557/03/79-Supl.2/S177Jornal de PediatriaCopyright 2003 by Sociedade Brasileira de Pediatria
* Professor assistente Doutor. Departamento de Pediatria da Faculdadede Medicina de Botucatu UNESP.
ResumoObjetivo: Rever a literatura sobre xido ntrico inalatrio e
descrever suas principais indicaes clnicas em pediatria.
Fontes dos dados: Reviso bibliogrfica e seleo de publica-es mais relevantes sobre xido ntrico inalatrio, utilizando a basede dados Medline (ltimos dez anos) e a base de dados Cochrane derevises sistemticas.
Sntese dos dados: A reviso incluiu os seguintes tpicos:introduo; metabolismo e efeitos biolgicos; aplicaes clnicas;dose, administrao e retirada do gs; precaes e efeitos adversose contra-indicaes. Quanto s aplicaes clnicas, foram descritoso uso de xido ntrico em hipertenso pulmonar persistente e insufi-cincia respiratria de recm-nascidos, sndrome do desconfortorespiratrio agudo, hipertenso pulmonar primria, cirurgia carda-ca, doena pulmonar obstrutiva crnica, anemia falciforme e bron-coespasmo.
Concluses: O xido ntrico inalatrio um tratamento comamplas possibilidades de utilizao em clnica peditrica. Seu uso seguro em ambiente de terapia intensiva sob monitorizao rigorosa.Como vasodilatador pulmonar seletivo, o xido ntrico tem efeitosbenficos sobre as trocas gasosas e ventilao. Estudos controladosque enfoquem a administrao precoce do gs so necessrios emmuitas condies, principalmente na sndrome do desconforto respi-ratrio agudo.
J Pediatr (Rio J) 2003;79(Supl.2):S177-S186: xido ntricoinalatrio, pediatria, hipertenso pulmonar, ventilao mecnica.
AbstractObjective: To review the literature on inhaled nitric oxide and
to describe its main clinical applications in pediatrics.
Sources of data: A 10 year literature review with selection ofthe most important publications on inhaled nitric oxide, using theMedline and Cochrane Systematic Review databases.
Summary of the findings: This review was organized asfollows: introduction; metabolism and biological effects; clinicalapplications; dosage, gas administration and weaning; precautionsand side-effects. Inhaled nitric oxide use was described in persistentpulmonary hypertension and hypoxia of the newborn, acute respiratorydistress syndrome, primary pulmonary hypertension, heart surgery,chronic obstructive pulmonary disease, sickle cell anemia, andbronchospastic disease.
Conclusions: Inhaled nitric oxide is a therapeutic approach withwide clinical applications in pediatrics. Its use is safe whenadministered in pediatric intensive care units under strict monitoring.As a pulmonary vasodilator, nitric oxide has beneficial effects on gasexchange and ventilation. Controlled trials, focusing on early gasadministration should be performed under many clinical conditions,especially acute respiratory distress syndrome.
J Pediatr (Rio J) 2003;79(Supl.2):S177-S186: Inhaled nitricoxide, pediatrics, pulmonary hypertension, mechanical ventilation.
Uso do xido ntrico em pediatriaInhaled nitric oxide in pediatrics
Jos R. Fioretto*
Introduo
Em 1980, Furchgott e Zawadzki1 demonstraram que orelaxamento da aorta de coelhos em resposta acetilcolinaera dependente da presena de clulas endoteliais intactas.Se o endotlio fosse removido, o vaso ainda contrairia em
resposta noradrenalina e relaxaria diante de agentesvasodilatadores, mas no relaxaria em resposta acetilco-lina. Os autores demonstraram que o relaxamento vasculardependente da acetilcolina era mediado pela liberao deum fator humoral, descrito como fator de relaxamentoderivado do endotlio. Posteriormente, foi demonstradoque a liberao endotelial de xido ntrico (NO) era respon-svel pela atividade biolgica do fator de relaxamentoderivado do endotlio, estimulando intensa pesquisa sobreos efeitos biolgicos do gs2.
S178 Jornal de Pediatria - Vol.79, Supl.2, 2003
O xido ntrico uma combinao 1:1 de dois dos maisabundantes gases da atmosfera. altamente solvel eexerce efeitos parcrinos em muitos tecidos, regulandodiversas funes, como o tono vasomotor, neurotransmis-so, resposta imune e adeso de clulas inflamatrias parede dos vasos3,4.
As caractersticas fsicas do NO, seu papel na evoluodos sistemas orgnicos, sua distribuio universal e suaparticipao em funes biolgicas fundamentais fizeramcom que a comunidade cientfica procurasse conhecermelhor a bioqumica, a fisiologia, a neurocincia e a imuno-logia do gs. Tal foi o interesse despertado pelos primeirosestudos, que a revista Science premiou o NO com o ttulomolcula do ano, em 19922.
Metabolismo e efeitos biolgicos
O NO sintetizado a partir do aminocido L-argininapela ao da NO sintase (NOS) e liberado aps ativaoqumica e mecnica.
At o momento, trs isoformas de NOS foram descritase denominadas, conforme o tipo de clula ou condies sobas quais foram identificadas, de formas constitutiva (endo-telial e neuronal) e induzvel ou macrofgica2,4, sendo queos macrfagos parecem ser a principal fonte celular da NOSinduzvel5. As trs isoformas de NOS foram identificadasnas vias areas de seres humanos. Tambm as clulasendoteliais arteriais e venosas, clulas epiteliais, clulasinflamatrias (macrfagos, neutrfilos, mastcitos), fibro-blastos, clulas musculares lisas e nervos no adrenrgicose no colinrgicos j foram identificados como sendofontes de NO endgeno.
Altos nveis de NO so continuamente produzidos nasvias areas e so inalados a cada inspirao. O NO produ-zido pelos pulmes mantm a presso da artria pulmonar(PAP) baixa no repouso e durante o exerccio, controla adistribuio do fluxo sangneo pulmonar, ope-se vaso-constrio hipxica pulmonar, e regula a resposta pulmonara vasoconstritores endgenos e exgenos. O NO liberadopelos nervos pode controlar o tono broncomotor, enquantoque o liberado pelo epitlio brnquico pode diminuir aformao de edema submucoso2.
Uma vez inalado, o NO facilmente difunde-se atravsda membrana alvolo-capilar, atingindo a circulao pul-monar e a clula muscular lisa vascular, aumentando aconcentrao intracelular de GMP cclico e promovendorelaxamento vascular6. Conseqentemente, a PAP e a resis-tncia vascular pulmonar (RVP) diminuem, e ocorre me-lhora das trocas gasosas como resultado da melhora darelao ventilao/perfuso (relao V/Q).
Uma vez absorvido pelo organismo, o NO passa peloleito capilar pulmonar, onde se combina com hemoglobinasaturada de 60% a 100% de oxignio. Nesta saturao deoxignio, o gs liga-se, predominantemente, oxihemoglo-bina, para produzir metemoglobina e nitrato. O NO rpida
e especificamente inativado pela hemoglobina, fazendocom que seu efeito vasodilatador fique restrito vasculatu-ra pulmonar e no haja efeitos sistmicos. Devido a suameia-vida curta em sistemas biolgicos, o NO no temefeito sobre os compartimentos extravasculares. Entretan-to, derivados estveis podem prolongar seus efeitos, o que consistente com o achado de aumento na concentrao denitratos uma hora aps o trmino da administrao do gs6.
Alm dos efeitos hemodinmicos, o xido ntrico inala-trio (NOi) pode exercer aes antiinflamatrias e anti-trombticas generalizadas sobre leuccitos e plaquetas.Essas aes so dose-dependentes, de forma que tanto oexcesso quanto a deficincia do gs tm sido implicados nagnese ou na evoluo de muitas doenas importantes. Emaltas concentraes (> 80 100 partes por milho) o NOitem efeitos pr-inflamatrios e pr-oxidantes, aumentandoa produo macrofgica de fator de necrose tumoral alfa,interleucina 1 e espcies reativas de oxignio7,8. Em at 80partes por milho (ppm), o gs parece diminuir o nmero ea atividade dos neutrfilos pulmonares. A dose de 50 ppmparece, tambm, reduzir a migrao de neutrfilos docompartimento vascular para a via area e inibir a quimiota-xia9. O xido ntrico inalatrio pode inibir diretamente aadeso neutroflica s clulas endoteliais. Recentemente,foi demonstrado que o NOi reduz a adeso leucocitria e orecrutamento dentro da vasculatura mesentrica, evidenci-ando que as aes do gs sobre os neutrfilos circulantespodem ter implicaes alm da vasculatura pulmonar10.
O NOi tambm inibe a adeso e a agregao plaquetria.Estudos que examinaram se a exposio de plaquetas ao gsna membrana alvolo-arterial altera sua habilidade de regu-lar a homeostase mostraram resultados conflitantes11.
Aplicaes clnicas do xido ntrico inalatrio
A hipertenso pulmonar (HP) e a hipoxemia so duascondies fisiopatolgicas que freqentemente complicammuitas doenas na prtica clnica e que podem ser tratadascom NOi.
A HP caracterizada por aumento da RVP, espessa-mento da parede da artria pulmonar e falncia cardacadireita. O objetivo prioritrio nessas condies melho-rar o dbito do ventrculo direito sem aumentar seutrabalho, sem impedir a liberao de oxignio para ostecidos, e sem comprometer a funo hemodinmica oua integridade da circulao sistmica. Por esta razo, aseletividade de vasodilatadores pulmonares, quandocomparados com os sistmicos, fundamental2. O de-crscimo na expresso da NOS endgena, observado emestados de HP, contribui para a vasoconstrio pulmonare para o crescimento excessivo da tnica mdia dasartrias.
A reatividade vascular ao NOi, em situaes de HP,varia amplamente, possivelmente por que os casos maiscrnicos levam a vrios graus de remodelamento vascular
Uso do xido ntrico em pediatria Fioretto JR
