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R E V I S I O N E S

Vacunas frente al rotavirusJ. de Arístegui

Departamento de Pediatría. Hospital de Basurto. Universidad del País Vasco. Bilbao. Vizcaya. España.

Correspondencia: J. de Arístegui. Departamento de Pediatría. Hospital de Basurto. Universidad del País Vasco. Bilbao. Vizcaya. España. Correo electrónico: aristegi@hbas.osakidetza.net

IntroducciónEl rotavirus es un virus ARN de doble cadena, cuyo genoma

consta de 11 segmentos; 6 de ellos codifican 6 proteínas estructu-rales (VP1, VP2, VP3, VP4, VP6 y VP7) y los 5 genes restantes co-difican 5 proteínas no estructurales (funcionales) del virus (NSP1-NSP5). El virus contiene una cubierta (cápside) externa donderesiden las proteínas estructurales VP4 y VP7 que son antígenos re-levantes para la unión y la penetración de éste en la célula intesti-nal y que dan lugar a la formación de anticuerpos neutralizantesnecesarios para el desarrollo de la inmunidad específica protectora.

Antigénicamente los rotavirus se clasifican en serogrupos, se-rosubgrupos y serotipos. La especificidad de grupo viene determi-nada principalmente por la proteína VP6, y en el momento actualse distinguen 7 serogrupos diferentes (A-G): los serogrupos A, B yC infectan al hombre y a animales, mientras que los restantes (D-G) lo hacen exclusivamente a animales. Los rotavirus del grupoA son la causa más frecuente de diarrea en hombres y animales,así como de diarrea aguda grave en los niños menores de 2 años.Los rotavirus del grupo B se han asociado con brotes epidémicos dediarrea aguda ocurridos en niños y adultos del sudeste de Asia ylos rotavirus del grupo C se han asociado con brotes esporádicos dediarrea en niños y adultos en China, India, Europa y Estados Uni-dos. En España recientemente se ha encontrado rotavirus del sero-grupo C en el 15% de las muestras de heces en niños con diarrea1.Dentro del serogrupo A se distinguen, para la proteína VP7, 14 se-rotipos diferentes (G1-G14) denominados serotipos G (ya que laVP7 es una glucoproteína) y de los cuales 10 afectan al hombre(serotipos 1-6, 8-10 y 12), aunque solamente los serotipos 1, 2, 3y 4 tienen relevancia epidemiológica en la especie humana, por loque el desarrollo en la investigación de vacunas se ha dirigido ha-cia este serogrupo y estos serotipos.

La diferenciación antigénica de serotipos de la proteína VP4,denominados serotipos P (ya que son sensibles a la proteasa), esmucho más complicada, y existen al menos 20 serotipos diferentes,de los cuales nueve afectan al hombre (serotipos P1A, 2A, 1B, 3B,3-5 y 8).

Tanto en la especie humana como en los animales son frecuen-tes las coinfecciones con diferentes cepas de rotavirus, lo que per-mite la recombinación natural de genes de una cepa a otra, lo queda lugar a nuevas cepas denominadas recombinantes (resortantes),que codificarán los antígenos específicos de las cepas originales de

las que procede. Este mecanismo de producción de nuevas cepasrecombinantes se ha utilizado ampliamente de forma artificial enlos laboratorios, con el fin de conseguir cepas vacunales eficaces.

Epidemiología de las infecciones por rotavirus

La infección por rotavirus es la causa más frecuente de diarreagrave en niños y lactantes a escala mundial, y es responsable del35-50% de las hospitalizaciones por esta causa en los países desa-rrollados. En los países en vías de desarrollo, el rotavirus destacacomo la mayor causa de mortalidad de las diarreas agudas gravesen menores de 2 años de edad (el 82% de las muertes ocasionadaspor rotavirus se producen en países en vías de desarrollo). A escalamundial, el rotavirus causa anualmente aproximadamente 111 mi-llones de episodios de gastroenteritis que sólo requieren cuidadosdomiciliarios, 25 millones de consultas (1/5 casos), 2 millones dehospitalizaciones (1/65) y una media aproximada de 440.000muertes en niños menores de 5 años de edad (1/293)2. En España,durante el período 1989-1995, la tasa anual de hospitalizacionesen niños menores de 5 años debidas gastroenteritis por rotavirus seestimó en 250 casos/100.000 niños y, según datos del Sistema deInformación Microbiológica (SIM), los rotavirus constituyen el 90%de los virus aislados en las gastroenteritis agudas virales, predomi-nan en varones e inciden preferentemente por debajo de los 3 añosde edad3.

La distribución del rotavirus es universal, y afecta al 90% de lapoblación antes de los 3-4 años de edad. La primera infección ocu-rre generalmente entre los 3 meses y los 2 años, aunque en re-giones en que la exposición a los rotavirus es muy intensa puedeocurrir más precozmente. Las reinfecciones por rotavirus son fre-cuentes en la infancia y lo habitual es padecer 2-3 episodios de in-fección en los primeros años de la vida. Los rotavirus son con fre-cuencia, causa de infección nosocomial en los hospitales pediátricosy pueden ocasionar brotes epidémicos en guarderías y en la comu-nidad. La distribución mundial de los serotipos de rotavirus es va-riable entre regiones, e incluso dentro de una misma región puedevariar anualmente o en las diferentes estaciones. La mayoría de lascepas de rotavirus aisladas en pacientes con gastroenteritis pertene-cen al serogrupo A, serotipos G1, G2, G3 y G4.

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Desarrollo de vacunas contra el rotavirus

Los aspectos inmunológicos relacionados con la proteccióncontra la infección y el padecimiento de la enfermedad por rotavirusno son bien conocidos, aunque tanto la inmunidad humoral comola celular desempeñan un papel importante. Diversos estudios handemostrado que los anticuerpos contra las proteínas de la cubiertaexterna, VP4 y VP7, ejercen un efecto protector contra la infeccióny la enfermedad. La infección natural en niños da lugar a una res-puesta inmunitaria sérica e intestinal.

La respuesta inmunitaria que se desarrolla tras una primera in-fección por un tipo antigénico determinado es más eficientementeprotectora contra una nueva exposición al mismo serotipo antigéni-co (protección fundamentalmente homotípica) que a la exposiciónpor un serotipo distinto. Este hecho ha condicionado que las vacu-nas candidatas contra el rotavirus, actualmente en desarrollo, seanpreferentemente multivalentes; éstas contienen antígenos de los 4tipos VP7 más comunes (G1, G2, G3 y G4).

En los últimos años, gran parte de la investigación en los rota-virus se ha centrado en: a) establecer el número de tipos antigéni-cos de rotavirus existentes; b) determinar si la respuesta inmunita-ria que induce un serotipo antigénico permite protección cruzadacontra otro serotipo antigénico distinto (fenómeno denominado «deprotección heterotípica»); c) conocer qué antígenos específicos de-terminan anticuerpos neutralizantes protectores, y d) caracterizar elpatrón de circulación de los diferentes serotipos antigénicos y suprevalencia en unas regiones u otras, ya que la circulación de estosdiferentes serotipos antigénicos varía de entre regiones, y en unamisma región en diferentes períodos.

Existen diversos factores epidemiológicos y relacionados con lainmunidad que influyen de forma negativa, dificultando el desarro-llo de vacunas eficaces contra el rotavirus, entre los que se puedencitar: a) la prevalencia de rotavirus en una comunidad es antigéni-camente variable; b) la inmunidad completa frente a la infección seadquiere solamente después de varias infecciones sucesivas por ro-tavirus; c) la inmunidad adquirida tras la primoinfección es de ca-rácter tipo-específica, lo que significa que la vacuna candidata debeinducir inmunidad protectora contra los tipos antigénicos existentesen la comunidad antes de la primera exposición; las infecciones su-cesivas tienden a incrementar la inmunidad hacia otros serotiposdistintos; d) la duración de la inmunidad es desconocida, aunqueno se considera indefinida, ya que es frecuente la existencia de in-fecciones por rotavirus en edades adultas; e) en regiones con altaprevalencia de rotavirus son frecuentes las infecciones concomitan-tes (coinfecciones) con más de un serotipo diferente, lo que incre-menta la posibilidad de recombinación natural y la formación de ce-pas recombinantes salvajes entre sí o de cepas recombinantesvacunales y salvajes entre sí; f) la vacunación debería administrar-se en edades tempranas de la vida y ser capaz de inducir inmuni-dad en presencia de anticuerpos maternos transferidos trasplacen-tariamente o a través de la leche materna, y g) se desconoce si sonnecesarias dosis de recuerdo en edades posteriores de la vida, asícomo si la vacunación en inmunodeprimidos es segura o no.

El hecho de que las cepas de rotavirus de origen animal y hu-mano estén relacionadas antigénicamente entre sí y de que se hayademostrado en animales de experimentación una protección de tipoheterólogo ha conducido a la idea de utilizar cepas de rotavirus deorigen animal en el desarrollo de vacunas humanas. Las primeras

vacunas aplicadas al hombre fueron cepas vacunales monovalentesde origen animal, bovino (RIT 4237, WC3) o simio (RRV), quemostraron una buena tolerancia, especialmente las cepas bovinas,y una eficacia protectora variable, ligeramente superior con la cepasimia RRV, sobre todo para las formas más graves de enfermedad.

Con el fin de ampliar la respuesta inmunitaria y generar anti-cuerpos específicos neutralizantes contra los serotipos de rotavirusque infectan al hombre con más frecuencia (serotipos G1-G4), sedesarrollaron las cepas vacunales recombinantes multivalentes, ob-tenidas a partir de la recombinación en el laboratorio de cepas derotavirus de origen animal (simio, bovino) con cepas de rotavirusde origen humano, así como, en los últimos años, cepas vacunalesrecombinantes de rotavirus exclusivamente de origen humano. Entodos los casos las vacunas desarrolladas han sido siempre vacu-nas vivas atenuadas administradas por vía oral, debido a la impor-tancia que tiene en la protección la inmunidad local intestinal.

En la tabla 1 se muestran los diferentes tipos de vacunas de ro-tavirus que se han utilizado en el hombre; se indica la procedenciade la cepa y su tipo.

Vacunas recombinantes de rotavirusanimal-rotavirus humano

Vacunas recombinantes de rotavirus simio yrotavirus humano (RRV-humano)

Estas cepas vacunales proceden de la coinfección de cepas derotavirus humanos pertenecientes a los serotipos G1, G2 y G4 conla cepa simia RRV del serotipo G3, lo que da lugar a una cepa re-combinante atenuada que expresa genéticamente los 4 serotipos.Esta vacuna tetravalente que combina los serotipos humanos G1,G2 y G4, con el serotipo G3 de la cepa simia RRV (vacuna RRV-TV) fue ampliamente investigada en niños en diversos ensayos clí-nicos, en los que se utilizaron diferentes dosis vacunales (de 1 a 3)y distintas potencias por dosis. La respuesta inmunitaria fue varia-ble, y se observó una mejor inmunogenicidad con 3 dosis que conuna4,5.

Los estudios de eficacia con la vacuna RRV-TV demostraronunas tasas de eficacia del 48 al 68% para la prevención de la diarrea causada por rotavirus, del 38 al 91% para la prevención de la enfermedad moderada y del 70 al 100% para la prevención de

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TABLA 1Vacunas contra el rotavirus utilizadas en el hombre

Tipo de vacunas Cepas

Monovalentes de rotavirus animales Bovina RIT 4237Rhesus RRV (MMU 18006)Bovina WC3

Rotavirus humanos atenuados M37 (cepa neonatal)RV3Rotavirus adaptados al frío

Recombinantes de rotavirus animal-rotavirus humano RRV (simio) X humanoWC3 (bovino) X humano

Recombinantes de rotavirus humanos Cepa 89-12RIX 4414

Otras cepas vacunales De subunidades proteínicasVacunas de ADN

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la enfermedad grave. Los estudios de efectividad mostraron resulta-dos medios de protección del 70%, con una variación del 61% deefectividad en los niños parcialmente vacunados al 100% en loscompletamente vacunados6-11.

Comercialización de la vacuna RRV-TV en los Estados Unidos

El 31 de agosto de 1998 esta vacuna recombinante de virusvivo atenuado, derivada de 4 rotavirus del grupo A, 3 de ellos deorigen humano (tipos G1, G2 y G4) y el 4 serotipo (tipo G3) de ori-gen simio (RRV-TV) fue aceptada en Estados Unidos por la Foodand Drug Administration (FDA), con el nombre de RotaShield® (la-boratorios Wyeth-Lederle Vaccines). La vacuna era liofilizada y seadministraba por vía oral en 3 dosis (a los 2, 4, y 6 meses juntocon las otras vacunas del calendario). En los mayores de 6 mesesde edad no se recomendaba su administración debido a la mayorfrecuencia de fiebre tras la primera dosis vacunal a partir de esasedades.

En los estudios de precomercialización realizados6-15, aproxima-damente unos 10.000 lactantes entre 6 y 28 semanas de edad reci-bieron la vacuna RRV-TV, incluyendo a unos 3.200 lactantes querecibieron la vacuna frente al rotavirus en diversos ensayos clínicoscontrolados con placebo. Los principales efectos secundarios comu-nicados en estos estudios fueron un aumento de la temperatura ≥ 38 °C, disminución del apetito, irritabilidad y disminución de laactividad, todo lo que se produjo en los lactantes vacunados conmayor frecuencia que en el grupo placebo durante los días 3-5 si-guientes a la primera dosis. En estos estudios no se observaron di-ferencias significativas entre los grupos vacunal y placebo con res-pecto a la aparición de vómitos, tos, rinitis u otros síntomas osignos clínicos. No se observaron diferencias significativas entre los2 grupos con respecto a los efectos secundarios tras 3 dosis de vacuna o de placebo en ninguno de los estudios referidos. En elconjunto de estos estudios de precomercialización con la vacunaantirrotavirus RRV-TV se identificaron 5 casos de invaginación in-testinal entre los 10.054 niños que recibieron la vacuna, entre 6 y51 días después de la segunda o la tercera dosis, y un caso entrelos 4.633 niños receptores de placebo, diferencia que no fue esta-dísticamente significativa.

Inclusión de la vacuna contra el rotavirusen el calendario vacunal de EstadosUnidos, invaginación intestinal y retiradade la vacuna

En vista de los resultados de eficacia y seguridad de la vacunaantirrotavirus de virus vivo atenuado de administración oral Rota-Shield® (Wyeth-Lederle), ésta fue subsecuentemente recomendadaen los esquemas vacunales de la infancia en Estados Unidos por laAcademia Americana de Pediatría (AAP) y la Academia Americanade Médicos de Familia, en 1998, y por el Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP), en marzo de 199916.

Durante el período entre septiembre de 1998 y julio de 1999,en el que se utilizó ampliamente la vacuna antirrotavirus en niños,

se comunicaron al Sistema de Vigilancia Pasiva (VAERS), depen-diente de la FDA y de los Centers for Diseases Control (CDC), 15 casos de invaginación intestinal en niños que habían recibido lavacuna oral contra el rotavirus, de los cuales 13 niños (87%) desa-rrollaron la invaginación tras la primera dosis de vacuna adminis-trada y 12 (80%) presentaron los síntomas de invaginación en laprimera semana tras la administración vacunal17. Adicionalmente,2 estudios preliminares poscomercialización con la vacuna antirro-tavirus llevados a cabo, uno de ellos por el Northern California Kai-ser Permanent, y el otro en el Estado de Minnesota, sugerían tam-bién un incremento en las tasas de invaginación intestinal en losniños vacunados (125/100.000 y 292/100.000 en cada estudio,respectivamente), en comparación con el grupo control de niños novacunados (tasa de 45/100.000). Como consecuencia de ello, el 16 de julio de 1999, los CDC publicaron una alerta sobre la proba-ble asociación entre el uso de la vacuna antirrotavirus RotaShield®,y la aparición de invaginación intestinal y recomendaron posponerla vacunación antirrotavirus hasta noviembre de 1999; así, se dabatiempo a disponer de información adicional. El 15 de octubre de1999, los laboratorios Wyeth-Lederle retiraron del mercado la va-cuna antirrotavirus, y el 5 de noviembre los CDC suspendieron defi-nitivamente la recomendación de empleo de la vacuna en los niñosnorteamericanos18.

Durante los meses siguientes, diversos estudios (de casos ycontroles, de cohortes, etc.) demostraron una fuerte relación causalentre la vacunación con vacuna RotaShield® y el desarrollo de in-vaginación intestinal19-22. El riesgo se concentra entre los días 3 y 7posvacunación, fundamentalmente tras la primera dosis y en me-nor grado tras la segunda. La estimación para Estados Unidos (nonecesariamente extrapolable a otras poblaciones) es que el riesgode ocurrencia de invaginación sería cercano a 1:5000 vacunados.

No se conoce con exactitud el mecanismo por el que la vacunaRRV-TV puede provocar en algunos niños una invaginación intesti-nal. Se han sugerido diferentes teorías: a) desarrollo de una hiper-plasia linfoide preferentemente en el íleon terminal como conse-cuencia de la inflamación de las placas de Peyer por la infección delrotavirus vacunal; b) incremento de la motilidad intestinal por laacción del rotavirus vacunal; c) gran cantidad de inóculo viral ad-ministrado con la vacunación, que es muy superior al que se ingie-re de rotavirus salvaje en el curso de la infección natural, y d) elcomponente vacunal de rotavirus simio (RRV) que lleva la vacunarecombinante RRV-TV sería responsable de la producción de la in-vaginación en niños susceptibles (esta teoría ha sido claramentesugerida en algunos estudios).

Vacunas recombinantes de rotavirus bovino WC3-rotavirus humano

Se han desarrollado estudios clínicos con 2 tipos de vacunas deesta procedencia. La primera de ellas es una cepa recombinanteprocedente de un segmento génico de la cepa de rotavirus humano(denominada WI79-9) perteneciente al serotipo G1 de la VP7, y elresto de los segmentos génicos (hasta 11) proceden de la cepa bo-vina WC3 y que pertenece al serotipo G6. La segunda es una vacu-na tetravalente bovina WC3 que codifica 4 genes procedentes derotavirus humanos, 3 de ellos derivados de la VP7 (serotipos G1,G2, y G3) y el cuarto de la VP4 (serotipo P4). Los resultados de in-munogenicidad muestran mayor respuesta de anticuerpos neutrali-

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zantes para el serotipo procedente de la cepa WC3 que para el pro-cedente de la cepa WI79-9. Los resultados de eficacia varían deuna protección entre el 64 y el 100% de los vacunados para la dia-rrea por rotavirus en todas sus formas clínicas y una mejor protec-ción para las formas más graves de la enfermedad23-26.

En el momento actual se encuentra en investigación clínicauna nueva vacuna recombinante pentavalente de rotavirus bovinoWC3-rotavirus humano contra los serotipos G1, G2, G3, G4 y P1.Igualmente se está investigando una vacuna bivalente (G1, G2) re-combinante bovina-humana que se administra por vía oral con unasolución de sacarosa y búfer de citrato y sulfato sódico, que permitecontrarrestar la acidez gástrica y mejorar su disponibilidad27.

Vacunas recombinantes de rotavirus bovino UK-rotavirus humano

Las cepas recombinantes de rotavirus bovino UK y humanosderivan de rotavirus humanos de los serotipos G1, G2, G3 o G4 co-dificados por un segmento génico y los 10 genes restantes proce-dentes de una cepa bovina denominada UK y que, por el momento,se encuentran en fases de investigación clínica28.

Vacunas recombinantes de rotavirus humanosexclusivamente

Con el fin de obviar las cepas de rotavirus animales, se han de-sarrollado vacunas recombinantes procedentes de rotavirus huma-nos exclusivamente (cepa 89-12, RIX 4414) que han mostrado enestudios clínicos de investigación una buena tolerancia, inmunoge-nicidad y eficacia protectora.

Otras cepas vacunales de rotavirus eninvestigaciónCepa M37

Se trata de una cepa aislada en un recién nacido portador asin-tomático de una cepa de rotavirus (M37) perteneciente a la VP4 se-rotipo 2, y que tiene como particularidad una escasa acción patóge-na, lo que parece constituir una atenuación natural de la cepa yque permitiría emplearla como cepa humana vacunal. Los estudiosclínicos llevados a cabo muestran una escasa reactogenicidad y unainmunogenicidad variable29-32.

Cepa RV3

Cepa humana de rotavirus serotipo G3 aislada de neonatos coninfección diarreica leve y de la que se ha obtenido una vacuna quese encuentra la actualidad en estudios experimentales de fase II33.

Cepas recombinantes de subunidades proteínicas,vacunas de ADN

Existen finalmente otra serie de tecnologías modernas que seestán aplicando para la creación de futuras vacunas de rotavirus,entre ellas las vacunas recombinantes de subunidades proteínicas,vacunas de ADN, etc.; todas ellas se encuentran en fases de experi-mentación animal34-36.

Conclusiones

La investigación de vacunas frente al rotavirus ha presentadoun desarrollo particularmente intenso en la consecución de vacunasvivas atenuadas para que sean administradas por vía oral y con elobjetivo primordial de evitar la enfermedad y sobre todo las formasmás graves de ésta, así como la letalidad. Las primeras vacunasaplicadas en el hombre han sido cepas vacunales monovalentes deorigen animal, bovino (RIT 4237, WC3) y simio (RRV), que hanmostrado en los estudios experimentales una buena tolerancia, es-pecialmente las cepas bovinas, y una eficacia protectora variable,ligeramente superior con la cepa RRV, sobre todo para las formasmás graves de enfermedad. Con el fin de ampliar la respuesta in-munitaria y generar anticuerpos específicos neutralizantes contralos serotipos de rotavirus que con más frecuencia infectan al hom-bre (serotipos G1-G4), se desarrollaron las vacunas resortantes te-travalentes de rotavirus simio y humanos (RRV-TV), que fueron lasprimeras vacunas antirrotavirus comercialmente disponibles y ofi-cialmente recomendadas en los esquemas de vacunación infantil enEstados Unidos.

El empleo masivo de la vacuna puso de manifiesto la asocia-ción entre esta vacuna y la invaginación intestinal, motivo por elque fue retirada del mercado y suspendida su recomendación enEstados Unidos (único país que había llegado a utilizarla). En elmomento actual no existe, por tanto, ninguna vacuna antirrotavi-rus disponible para su aplicación en la inmunización infantil. Sinembargo, las nuevas líneas de investigación prosiguen con el finúltimo de desarrollar nuevas vacunas con elevada eficacia y seguri-dad que permitan evitar la elevada morbimortalidad de esta infec-ción.

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