VÍRUS HERPÉTICOSVÍRUS HERPÉTICOS

MIP 5213 – Virologia Básica e ClínicaProfa. Cláudia Maria Oliveira SimõesDepartamento de Ciências Farmacêuticas/CCS

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA

IntroduçãoIntrodução

Infecções virais Problema de saúde mundial Morbidade e mortalidade Família Herpesviridae + de 100 tipos de vírus Caracterizados com base na estrutura do vírion Latim herpes, grego herpein = to creep

( = rastejar, réptil, se movimentar como as cobras, sorrateiramente)

HistóricoHistórico

460/377 a.C. médico grego Hipócrates, herpes 484/425 a.C. historiador grego Heródoto,

herpes febrilis129/204 a.C. farmacêutico e médico grego

Galeno, excretinas herpéticas 1919, Lowenstein – natureza infecciosa das

lesões: humanos – coelhos1968: Nahmias e Dowdle: 2 tipos de HSV

Vírus herpéticos Vírus herpéticos humanoshumanos

NOME COMUM DESIGNAÇÃO SIGLA

SUBFAMÍLIA

Herpes Simplex Vírus tipo 1 Herpesvírus humano 1 HSV-1 α

Herpes Simplex Vírus tipo 2 Herpesvírus humano 2 HSV-2 α

Vírus da Varicela-Zoster Herpesvírus humano 3 VZV α

Vírus Epstein-Barr Herpesvírus humano 4 EBV γ

Citomegalovírus Herpesvírus humano 5 CMV β

Vírus Herpes Humano tipo 6 Herpesvírus humano 6 HHV-6 β

Vírus Herpes Humano tipo 7 Herpesvírus humano 7 HHV-7 β

Vírus Herpes Humano tipo 8 Herpesvírus humano 8 HHV-8 γ

Fonte: SANTOS; SILVA; PEREIRA JÚNIOR (2000)

ClassificaçãoClassificação

Alfa-herpesvírus

citolítico (lise das células infectadas)

crescimento lento

infecções latentes em células neurais (nervos sensoriais)

HSV-1, HSV-2 e VZV

ClassificaçãoClassificação

Beta-herpesvírus

citomegálicos (aumento das células infectadas)

crescimento lento

infecções latentes nas glândulas secretórias e nos rins

CMV, HHV-6 e HHV-7

ClassificaçãoClassificação

Gama-herpesvírus

infectam células linfóides

infecções latentes em células linfóides

VEB e HHV-8

EstruturaEstrutura120 a 300 nm

Genoma DNA de fita dupla

Capsídeo - simetria icosaédrica

Tegumento com proteínas e enzimas virais

Envelope lipoproteíco com espículas de glicoproteínas

Herpes virusesHerpes viruses

EnvelopeEnvelope

NucleocapsidNucleocapsid

GENOMA

HSV-1 - REPLICAÇÃOHSV-1 - REPLICAÇÃO

FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001)

FASE IMEDIATA

2-4h PÓS-INFECÇÃO

ICP0 – ICP4 – ICP22

ICP27 – ICP47

FASE PRECOCE

5-7h PÓS-INFECÇÃO

DNA POLIMERASE VIRAL

REPLICAÇÃO DNA VIRAL

FASE TARDIA

PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO

VÍRUS

gD

Mecanismo de Latência dos Mecanismo de Latência dos HSV- 1 e HSV-2HSV- 1 e HSV-2

Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial

HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio

HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna

Após a infecção lítica nas células (mucosa ou epiderme – primoinfecção), os vírus penetram pelas terminações nervosas axônio gânglio sensorial

HSV-1: latência nos gânglios do nervo trigêmio

HSV-2: latência nos gânglios sacrais próximo a coluna

Mecanismo de Latência Mecanismo de Latência

Unlike love, herpes is forever!!!!

HSV-1 e HSV-2: HSV-1 e HSV-2: PATOGENIA E PATOLOGIASPATOGENIA E PATOLOGIAS

PORTA DE ENTRADA

REPLICAÇÃO LOCAL

Disseminação hematogênica ou neurogênica

mucosas, órgãos genitais e escoriações da pele

propagação

INFECÇÃO PRIMÁRIA

Manifestações Clínicas (alguns exemplos)

Recuperação da infecção primária

Gengivoestomatite herpética

Ceratoconjutivite herpética

Meningoencefalite herpética

Herpes neonatal

O vírus entra em estado de latência, podendo ser reativado Infecção secundária

INFECÇÃO PRIMÁRIA IP pode tb. ser assintomática!

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

1. Doença orofaríngea ou gengivoestomatite herpética

A doença sintomática ocorre mais frequentemente em crianças (1-5 anos) e afeta a mucosa bucal e gengival

A doença clínica tem duração de 2-3 sem. - HSV-1 Sintomas: febre, faringite, lesões vesiculares e

ulcerativas, edema, gengivoestomatite, linfadenopatia submandibular, anorexia, mal-estar, etc.

A doença recorrente localiza-se na borda dos lábios, com dor no início e desaparece em ± 4-5 dias, com recidivas.

HERPES ORO-FARÍNGEO

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

2. Ceratoconjuntivite

A infecção inicial por HSV-1 pode ocorrer

nos olhos, produzindo ceratoconjuntivite grave.

Lesões oculares recorrentes são comuns (úlcera de córnea e vesículas nas pálpebras) podem levar à cegueira

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

3. Herpes Genital (HG)

Habitualmente causada por HSV-2, mas também por HSV-1

Infecções genitais primárias podem ser graves e durar cerca de 3 semanas

Lesões vesículo-ulcerativas no pênis ou no colo uterino, vulva, vagina e períneo

HG pode estar associado à febre, mal-estar, disúria e linfadenopatia inguinal

HERPES GENITAL

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

4. Infecções Cutâneas

A pele intacta é resistente aos HSVContaminação ocorre via escoriações São quase sempre graves e potencialmente

fatais quando ocorrem em indivíduos com distúrbios cutâneos, como eczema ou queimaduras, que permitem a extensa replicação e disseminação do vírus.

HERPES CUTÂNEAHERPES CUTÂNEA

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

5. Encefalites

Lesão do lobo temporalPresença de pleiocitose (>>>>>linfócitos no

líquido cefalorraquidiano)Diagnóstico definitivo - isolamento do vírus por

biópsia ou post-mortemAlta taxa de mortalidade ou deixa sequelas

neurológicas residuais

MANIFESTAÇÕES CLÍNICASMANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

6. Herpes Neonatal A infecção por HSV pode ser adquirida in utero, durante

o parto normal ou após o nascimento

1 em 5.000 partos por ano Recém-nascidos: baixa imunidade - doença grave Taxa de mortalidade da doença não tratada = 50% Lesões: olhos, pele e boca; encefalite; e doença

disseminada em múltiplos órgãos.

+ comum (75%), opção pela cesariana

HERPES NEONATALHERPES NEONATAL

Infecções em indivíduos imunocomprometidos

Alto risco de infecções graves

Pacientes HIV+/AIDS Pacientes com alto grau de desnutrição Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico

Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV.

Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente.

DIAGNÓSTICO LABORATORIAL

Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genital.

Usualmente, confirmação laboratorial não é requerida!

Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial!

Exs. lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, ceratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada (HIV +), etc.)

• Amostras clínicas: fluido vesical, fluido cerebroespinhal, esfregaços do trato genital, garganta, olhos, reto, pele, mucosas, lavados do trato respiratório, etc.

• Isolamento em cultura de células – gold standard - método de escolha se o material for coletado precocemente, colocado num meio adequado para transporte, mantido em gelo e transferido rapidamente para o laboratório

• Fibroblastos humanos ou células VERO são permissivas à infecção pelo HSV

• Efeito citopático aparece em 2 a 7 dias – característico em cachos de uva

• Diagnóstico confirmatório em 24h por imunofluorescência

• Diferenciação entre HSV-1 e HSV-2: não é relevante para o tratamento - somente em casos de estudos epidemiológicos

• Uso de anticorpos monoclonais específicos, kits disponíveis no mercado – distinção entre os dois tipos

• Rapidez é crucial em situações onde o paciente necessita se beneficiar logo do tratamento

• Por ex., teste de escolha para o diagnóstico da encefalite herpética – deve ser rápido, mas é difícil- uso do PCR para amplificar o DNA do HSV no fluido cerebroespinhal é conveniente, por ser muito mais rápido e mais sensível do que o isolamento viral em cultura de células.

• A biópsia cerebral é muito invasiva e não é mais usada!

• Diagnósticos mais rápidos: detecção dos antígenos de HSV em células de lesões – detecção por imunofluorescência ou por detecção colorimétrica com imunoperoxidase

• Ensaios imunoenzimáticos ou radioimunoensaios também podem ser usados para detectar IgM anti-HSV em fluido cerebroespinhal

• Sorologia só é usada atualmente para estudos epidemiológicos - Kits específicos para diferenciar os 2 tipos

EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA Homem: único hospedeiro Distribuição mundial Transmissão por contato com secreções infectadas 90% das primo infecções são inaparentes (assintomáticas) SBD (2011): 94% população infectada pelo HSV-1

HSV-1 É provável que seja o vírus mais constantemente encontrado em humanos (>>>metade da

população +) HSV-1: contato com saliva - primeiro contato de 6 meses a 3 anos Estabelece um estado de portador por toda a vida !

HSV-2 Contato sexual, ou quando a mãe infectada passa para o feto pelo parto, transplacentária DST: 500.000 novos casos por ano Abortos espontâneos em mães com 20 semanas de gestação

HHV-3

Vírus da Varicela-Zoster

(VZV)

Vírus da Varicela-ZosterVírus da Varicela-Zoster

• Família Herpesviridae• Subfamília: Alphaherpesvirinae• Gênero: Varicellovirus• Latência - neurônios

• Causa: varicela ou catapora &

herpes zoster ou cobreiro

PatogênesePatogênese

Porta de entrada: vias respiratórias, raramente - conjuntiva ou pele

Multiplicação do vírus no local de contaminação Disseminação hematogênica e linfática - fígado

e baço Viremia secundária (após 11-13 dias)

disseminando-se por todo o corpo e pele - exantema vesículo-pustular dérmico, febre e sintomas sistêmicos – Varicela (= CATAPORA)

Varicela ou catapora

PatogênesePatogênese

Após infecção primária - permanece latente

Pode haver reativação em adultos (traumas físicos ou psíquicos) ou em pacientes com imunidade comprometida

O vírus migra das vias neurais para a pele - erupção vesicular - Herpes zoster (= cobreiro)

Podem causar lesão nervosa, diminuição da visão, paralisia, e dor intensa.

Herpes zoster

Epidemiologia e prevençãoEpidemiologia e prevenção

A transmissão é por via respiratória ou pelo contato com vesículas cutâneas

Os pacientes são contagiosos antes e durante os sintomas

Lesões são fonte de vírus para indivíduos não imunizados

Varicela - surtos epidêmicos - inverno e início primavera

Varicela - gestante – feto (1 a 4 semanas antes nascimento) - catapora grave ou fatal

HHV-4

Vírus Epstein-Barr

- VEB -

Vírus Epstein - BarrVírus Epstein - Barr

• Família Herpesviridae• Subfamília: Gamaherpesvirinae• Gênero: Lymphocriptovirus• Latência - linfócitos B• Vírus oncogênico• Causa:

• Mononucleose infecciosa • Neoplasia de origem linfóide: linfoma de Burkitt

(carcinoma nasofaríngeo)• Quadros cutâneos• Pacientes HIV+ /AIDS - leucoplasia oral pilosa

EpidemiologiaEpidemiologia

+ de 90% dos indivíduos infectados - eliminam o vírus durante toda a vida

Populações carentes, infância Transmissão: saliva sobre dedos ou fômites Populações economicamente diferenciadas:

início da idade adulta, rota usual : beijo Ocorre no outono, inverno e primavera Não existe tratamento nem formas de

controle da doença. Infecção produz imunidade por toda vida

Patogênese – MononucleosePatogênese – Mononucleoseinfecciosainfecciosa

Porta de entrada: orofaringe - saliva Infecção das células epiteliais da orofaringe

e das glândulas salivares Disseminação para sistema linfático - cél. B Disseminação por viremia ou pelos

linfócitos infectados - fígado e baço Produção de Ac IgM contra Ag do capsídeo

viral (poucos meses) e AC IgC (toda a vida)

Rash cutâneo e alterações hematológicas

(infecção aguda)

Faringite

Fadiga

Febre

Edema linfonodos

Mononucleose causa:

HHV-5

Citomegalovírus

- CMV -

• Vírus espécie-específico, homem, 1 único tipo antigênico

• Genoma 50% >> HSV, ECP característico: grandes células com inclusões citoplasmáticas e nucleares

• Inativação: calor (56° C, 30min), pH ácido, éter, luz UV, cong/descong

• Infecção por CMV (isolamento, detecção de presença) – COMUM!!

• Doença por CMV (evidência histológica, síndrome característica, exclusão de outras etiologias, presença da infecção por CMV) – MENOS FREQUENTE!!!

CMV causa: • Infecção congênita e perinatal (IC menos comum, mas +++ grave que a IP)• Infecção em adultos imunocompetentes• Infecção em indivíduos imunodeprimidos

Família HerpesviridaeSubfamília: BetaherpesvirinaeGênero: Citomegalovirus

Infecção congênita (IC)

• Infecção na gravidez: principal causa de anormalidades congênitas em recém-nascidos• IC: morte do embrião ou do feto, criança pode nascer com SCDCC (Síndrome Clássica da Doença Citomegálica Congênita = Doença de Inclusão Citomegálica Típica)• SCDCC: bebê prematuro, icterícia, hepatoesplenomegalia, púrpura trombocitopênica, anemia hemolítica, pneumonite, lesão do SNC, retinite, atrofia ótica, microcefalia, retardo mental ou motor• 2-4 anos : surdez, QI abaixo do normal, epilepsia e problemas comportamentais e motores

Infecção perinatal (IP)

• Mulheres infectadas antes da gravidez – excretam CMV em secreções do colo uterino (último trimestre) – parto infectam bebês• IP comum e frequentemente inaparente!

Infecção em adolescentes e adultos jovens imunocompetentes

• Infecção assintomática ou causa síndrome semelhante à da mononucleose causada pelo VEB (febre, mal-estar generalizado, mialgia, adeno- e esplenomegalia, erupções cutâneas)

• Contaminação: beijo, contato sexual e transfusão sangue

• Sintomas + brandos

Infecção em indivíduos imunodeprimidos

• HIV+/AIDS, transplantados, bebês prematuros

• Maioria dos órgãos são afetados – DOENÇA GRAVE

Manifestações: pneumonia, hepatite, retinite, artrite,

miocardite, infecção GI, e doenças SNC (encefalite,

Síndrome Guillain Barré - transtorno neurológico, no qual o sistema

inmunológico ataca o sistema nervoso periférico, que pode aparecer depois de uma infecção viral,

uma cirugía ou um traumatismo, tal como reação a uma vacina).

AIDS:Retinite por CMV

HHV-6:HHV-6: Herpes vírus humano 6 Herpes vírus humano 6 HHV-6:HHV-6: Herpes vírus humano 6 Herpes vírus humano 6 1986 – descoberta 1992 - 2 variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiquitário, IP antes de 2 anos – persistência

viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode

causar o exantema súbito (roséola infantil): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais)

1986 – descoberta 1992 - 2 variantes – subgrupos A e B, 99% casos tipo B HHV-6 é ubiquitário, IP antes de 2 anos – persistência

viral – eliminação saliva Crianças: infecção primária assintomática ou pode

causar o exantema súbito (roséola infantil): febre alta, 3 dias, queda abrupta, erupção cutânea macular, resolução espontânea em 2- 48h (otite, disfunções TG e TR, dores corporais)

Família HerpesviridaeSubfamília: BetaherpesvirinaeGênero: Roseolovirus

HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6• Adultos: infecção primária - síndrome mononucleose like, linfadenopatia persistente, hepatite fulminante, desordens auto-imunes, esclerose múltipla, síndrome da fadiga crônica, infecção generalizada

• Imunodeprimidos: (1) por HIV+/AIDS ou (2) por indução de

fármacos imunossupressores: infecção ou reativação provocam manifestações severas, tais como:

(1) aumento abrupto da carga viral HIV e HHV-6 nos linfonodos e sangue – infecção ativa SNC, pneumonia, retinite – mau prognóstico

(2) pneumonia, encefalite, hepatite, febre e erupções pele, supressão da medula – rejeição total enxerto e morte.

HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6ESCLEROSE MULTIPLA E NEUROTROPISMO

• Período curto de recorrência e de remissão da doença, deterioração progressiva e crônica do cérebro – paralisia e morte

• Característica neuropatológica: perda de mielina e gliose na massa branca do cérebro

• Doença tipo auto-imune

• Estudos epidemiológicos: Fator desencadeante é um agente infeccioso!

• Vírus desmielinizantes: sarampo, HIV-1

• HHV-6 (bastante provável)

HHV-6HHV-6HHV-6HHV-6

SÍNDROME DA FADIGA CRÔNICA (SFC)

• CDC: fadiga inexplicada, não ligada ao esforço contínuo, que não é aliviada pelo descanso, e resulta em redução significativa dos níveis de atividade física e mental

• Presença de replicação ativa do HHV-6 no SNC de pacientes com SFC – potencial agente causador !!

HHV-7:HHV-7: Herpes vírus humano 7Herpes vírus humano 7 HHV-7:HHV-7: Herpes vírus humano 7Herpes vírus humano 7

• 1990, causa infecção produtiva em células T CD4+

• Não está ainda bem claro o envolvimento do HHV-7 em doenças humanas

• IP: exantema súbito (HHV-6 / HHV-7)

• Reativação: pitiríase rósea

• HHV-7+: crianças até 3 anos

• Crianças mais velhas: causa exantema súbito (HHV-6)

•EUA: adultos soropositividade 95%

Família HerpesviridaeSubfamília: BetaherpesvirinaeGênero: Roseolovirus

HHV-8

Herpes vírus humano 8

Família HerpesviridaeSubfamília: GamaherpesvirinaeGênero: Rhadinovirus

ASSOCIAÇÃO DO HHV-8 COM ASSOCIAÇÃO DO HHV-8 COM DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOSDISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS

- Oncovírus -- Oncovírus -

Sarcoma Kaposi (SK): médico grego 1871- SK: homens homo-/bi HIV+- SK africano: 10% tumores , agressivo após

infecção HIV- SK clássico: pacientes idosos do oeste

mediterrâneo, brando- SK pós-transplante: terapia imunossupressora

Lesão: múltiplas manchas, nodulares ou planares, extremidades, mucosa e vísceras

EVIDENCIAS DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A EVIDENCIAS DA ASSOCIAÇÃO ENTRE A INFECÇÃO POR HHV-8 E INFECÇÃO POR HHV-8 E

SARCOMA DE KAPOSISARCOMA DE KAPOSI

HHV-8 pode ser encontrado em todas as formas epidemiológicas do SK

HHV-8 + : 50–60 % pacientes AIDS/SKPresença de Ac para HHV-8 em pacientes

com SK em áreas endêmicas e não endêmicas

BIBLIOGRAFIABIBLIOGRAFIA

SANTOS, N.S.O.; ROMANOS, M.T.V.; WIGG, M.D. (Org.) Introdução à Virologia Humana. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. 254p.

LUPI, O.; DA SILVA, A.G.; PEREIRA JR., A.C. (Org.) Herpes: clínica, diagnóstico e tratamento. Rio de Janeiro: MEDSI, 2000. 278p.

http://virus.stanford.edu/vweb.html

HSV-1 - REPLICAÇÃOHSV-1 - REPLICAÇÃO

FONTE: Fields Virology 4ª ed. (2001)

FASE IMEDIATA

2-4h PÓS-INFECÇÃO

ICP0 – ICP4 – ICP22

ICP27 – ICP47

FASE PRECOCE

5-7h PÓS-INFECÇÃO

DNA POLIMERASE VIRAL

REPLICAÇÃO DNA VIRAL

FASE TARDIA

PROTEÍNAS ESTRUTURAIS DO

VÍRUS

gD

Linfócitos T atípicos - células de atípicos - células de DowneyDowney

Há, em geral mais de 50% de linfócitos, entre os quais 10% ou + são descritos como "atípicos”. Estas células correspondem a linfócitos T CD8+ supressores/citotóxicos ativados e surgem não só na mononucleose, como também em outras infecções virais (rubéola, caxumba, hepatite) e nas outras causas da síndrome adenomegálica, como toxoplasmose aguda, citomegalovirose, primo-infecção pelo HIV, doença de Chagas aguda, e alergia a fármacos. O que chama a atenção na mononucleose pelo VEB é o seu grande número.