XII Congresso Médico de Pneumologia e XII Congresso Médico de Pneumologia e Tisiologia da SOPTERJTisiologia da SOPTERJ

Asma e TabagismoAsma e Tabagismo

XII Congresso Médico de Pneumologia e XII Congresso Médico de Pneumologia e Tisiologia da SOPTERJTisiologia da SOPTERJ

Sem Conflito de Interesse a Declarar

Pierre d’Almeida Telles Filhohttp://www.asmabronquica.com.br

26 de setembro de 2009 – Rio de Janeiro - RJ

A maioria dos estudos que investiga A maioria dos estudos que investiga a inflamação na asma está centrada a inflamação na asma está centrada em não-fumantesem não-fumantes

Acredita-se que a fumaça do cigarro Acredita-se que a fumaça do cigarro possa modificar a inflamação possa modificar a inflamação brônquica associada à doençabrônquica associada à doença

Prevalência do TabagismoPrevalência do Tabagismo

A OMS estima em ~1,25 bilhão de fumantes no mundo.A OMS estima em ~1,25 bilhão de fumantes no mundo.

No Brasil variou de 9,8 a 21% em 27 capitais .No Brasil variou de 9,8 a 21% em 27 capitais .

Nos EUA e no Reino Unido o tabagismo entre os pacientes Nos EUA e no Reino Unido o tabagismo entre os pacientes

com asma oscila entre 17-35%.com asma oscila entre 17-35%.

Nos países em desenvolvimento pelo menos 50% dos Nos países em desenvolvimento pelo menos 50% dos

asmáticos fumam.asmáticos fumam.

50% da população mundial está exposta à fumaça do 50% da população mundial está exposta à fumaça do

cigarro.cigarro. Thomson NC at al. Eur Respir J 2004;24:822-33Vigitel – MS – 2008Viegas CAA. J Bras Pneumol 2009;35:197-198

Asma e TabagismoAsma e Tabagismo

Exposição Ambiental à Fumaça do CigarroExposição Ambiental à Fumaça do Cigarro

60% das crianças entre 3-11 anos estão 60% das crianças entre 3-11 anos estão expostas à fumaça do cigarro.expostas à fumaça do cigarro.

25% das crianças convivem com pelo 25% das crianças convivem com pelo menos um fumante.menos um fumante.

Os pais são responsáveis por 90% da Os pais são responsáveis por 90% da exposição à fumaça do cigarro no lar. exposição à fumaça do cigarro no lar.

Centers for Disease Control and Prevention - 2007

PERCENTUAL DE CRIANÇAS COM PELO MENOS UMA PERCENTUAL DE CRIANÇAS COM PELO MENOS UMA HOSPITALIZAÇÃO POR EXACERBAÇÃO DE ASMA DE HOSPITALIZAÇÃO POR EXACERBAÇÃO DE ASMA DE ACORDO AO EXPOSIÇÃO AMBIENTAL À FUMAÇA DO ACORDO AO EXPOSIÇÃO AMBIENTAL À FUMAÇA DO

CIGARROCIGARRO

Gerald L. B. et.al. Chest 2009;135:911-916

PERCENTUAL DE CRIANÇAS COM PELO MENOS UM PERCENTUAL DE CRIANÇAS COM PELO MENOS UM ATENDIMENTO DE EMERGÊNCIA POR EXACERBAÇÃO DE ATENDIMENTO DE EMERGÊNCIA POR EXACERBAÇÃO DE

ASMA DE ACORDO AO EXPOSIÇÃO AMBIENTAL À ASMA DE ACORDO AO EXPOSIÇÃO AMBIENTAL À FUMAÇA DO CIGARROFUMAÇA DO CIGARRO

Gerald L. B. et.al. Chest 2009;135:911-916

Asma e TabagismoAsma e TabagismoAsma e TabagismoAsma e Tabagismo

Difícil controle – maior gravidade

Aumento da morbidade e mortalidade

Declínio mais rápido da função pulmonar

Responde mal às medicações

Maior procura por atendimento médico/hospitalar

Boulet LP, et al. Smoking and asthma:clinical&radiologic features, lung function, and airway inflammation. Chest. 2006Ulrik CS, Lange P. Cigarette smoking and asthma. Monaldi Arch Chest Dis. 2001 Lange P, et al. A 15 year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998Siroux V, et al. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Eur Respir J 2000Chalmers GW, et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002Thomson NC, et al. Corticosteroid insensitivity in smokers with asthma: clinical evidence, mechanisms, and management. Treat Respir Med. 2006

Boulet LP, et al. Smoking and asthma:clinical&radiologic features, lung function, and airway inflammation. Chest. 2006Ulrik CS, Lange P. Cigarette smoking and asthma. Monaldi Arch Chest Dis. 2001 Lange P, et al. A 15 year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998Siroux V, et al. Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Eur Respir J 2000Chalmers GW, et al. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax 2002Thomson NC, et al. Corticosteroid insensitivity in smokers with asthma: clinical evidence, mechanisms, and management. Treat Respir Med. 2006

Asma, Tabagismo e GravidezAsma, Tabagismo e GravidezAsma, Tabagismo e GravidezAsma, Tabagismo e Gravidez

Exposição intrauterina ao tabaco

Risco aumentado de natimorto

Risco aumentado de mortalidade perinatal

Baixo peso fetal

Recém-nascido prematuro

Descolamento prematuro da placenta

Breton M-C, et al. Thorax 2009;64;101-6.Kinney, HC, et al. N Engl J Med 2009;361:795.

Breton M-C, et al. Thorax 2009;64;101-6.Kinney, HC, et al. N Engl J Med 2009;361:795.

AsmaAsma

FumantesFumantes

AsmaAsma

Não-fumantesNão-fumantes

nº pacientesnº pacientes 2222 2727

Sexo M/FSexo M/F 9/139/13 16/1116/11

Idade (anos)Idade (anos) 3131± 8 ± 8 (20-44)(20-44) 29 29 ± 6 ± 6 (20-42)(20-42)

Tempo de asmaTempo de asma 14 14 ± 9 ± 9 (1-31)(1-31) 17 17 ± 10± 10(2-39)(2-39)

Atopia, nº (%)Atopia, nº (%) 18 18 (82)(82) 25 25 (93)(93)

maços-anosmaços-anos 14,0 14,0 ± 7,6 ± 7,6 (5-32)(5-32)

Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8

Asma e TabagismoAsma e Tabagismo

um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano

AsmaAsma

FumantesFumantesAsmaAsma

Não-fumantesNão-fumantes

Celularidade Celularidade total,/10total,/1088

0,49 (0,05-3,21)0,49 (0,05-3,21) 0,30 (0,006-5,41)0,30 (0,006-5,41)

Eosinófilos, %Eosinófilos, % 3,7 3,7 ± 7,5± 7,5 6,7 6,7 ± 12,3± 12,3

Neutrófilos, % 36,1 ± 18,1 26,2 ± 23,8†

Macrófagos, %Macrófagos, % 56,6 56,6 ± 19,3± 19,3 61,9 ± 25,261,9 ± 25,2

Linfócitos, %Linfócitos, % 1,0 1,0 ± 0,7± 0,7 1,4 1,4 ± 1,3± 1,3

Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8

Asma e TabagismoAsma e Tabagismo

† † p < 0,05p < 0,05

Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8 .. Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8Boulet LP, et al. Chest 2006;129:661-8 ..

Escore de Controle da Asma - Fumantes: 77.7% ± 15.4 - Não-fumantes: 85.7% ± 10.7 (p < 0,05) Questionário de Controle da Asma (Juniper):

- Fumantes/Não-fumantes:1.5 ± 0.6 vs 1.1 ± 0.8 (p >

0,05)

Asmáticos que fumam vs não-fumantesAsmáticos que fumam vs não-fumantes

Escore de Sintomas Respiratórios: - Fumantes/Não-fumantes: 6.02 ± 5.6 vs 1.97 ± 2.2 (p < 0,05)Atendimentos de Emergência no Último ano: - Fumantes/Não-fumantes: 0.36 ± 0.9 vs 0.04 ± 0.2 (p > 0,05)

Avaliação da Função Pulmonar: Avaliação da Função Pulmonar: Asmáticos que fumam vs não-fumantesAsmáticos que fumam vs não-fumantes

Avaliação da Função Pulmonar: Avaliação da Função Pulmonar: Asmáticos que fumam vs não-fumantesAsmáticos que fumam vs não-fumantes

Função Pulmonar FumantesFumantes Não-fumantesNão-fumantes

VEF1 % previsto* 87.0 ± 13.387.0 ± 13.3 89.3 ± 13.7CVF % previsto * 106.3 ± 17.9106.3 ± 17.9 100.2 ± 12.6VEF1 / CVF valor

absoluto

70.4 ± 9.0 70.4 ± 9.0 †† 76.0 ± 8.2 †

FEF 25-75 % previsto * 55.2 ± 14.5 55.2 ± 14.5 †† 70.3 ± 19.9†

CPT % previsto * 102.8 ± 13.9102.8 ± 13.9 97.5 ± 11.0CRF % previsto * 105.6 ± 15.6 105.6 ± 15.6 †† 92.7 ± 12.0 †

VR % previsto * 111.1 ± 29.8111.1 ± 29.8 97.8 ± 23.8DLCO % previsto * 90.5 ± 11.4 90.5 ± 11.4 †† 99.3 ± 15.1 †

RAW % previsto * 205.2 ± 56.0 205.2 ± 56.0 †† 154.8 ± 52.0 †

C (L/cm H2O) 0,19 ± 0,06 0,19 ± 0,06 †† 0,25 ± 0,12 †

Boulet LP et al. Chest. 2006;129:661-8.

† † p < 0,05p < 0,05

VariáveisVariáveis FumantesFumantes Não-Não-fumantesfumantes

Nº de pacientesNº de pacientes 1616 2323

Área com enfisema %Área com enfisema % 18,818,8 4,44,4

Bronquiectasias %Bronquiectasias % 00 00

Heterogeneidade do Heterogeneidade do parênquima %parênquima % InspiratóriaInspiratória Expiratória Expiratória

18,818,8 8,78,7

68,868,8 69,669,6

Área total das vias Área total das vias aéreas, mmaéreas, mm22

27,2 27,2 ± 11,3± 11,3 34,1 34,1 ± 12,0± 12,0

Área da luz brônquica, Área da luz brônquica, mmmm22

9,4 9,4 ± 4,9 †± 4,9 † 13,8 13,8 ± 5,9 †± 5,9 †

Espessura da parede Espessura da parede brônquica mmbrônquica mm22

17,817,8 20,320,3

Dados – média Dados – média ± DP - † p < 0,05± DP - † p < 0,05

TCAR – Asma e TabagismoTCAR – Asma e Tabagismo

TCAR (inspiração) : normal

TCAR (inspiração):enfisema centrilobular e bronquiolite respiratória

Boulet LP, at al. Chest 2006;129:661-68

Asma e TabagismoAsma e Tabagismo

Espirometria Seriada - Queda do VEFEspirometria Seriada - Queda do VEF1 1 em 10 em 10 anosanos

Idade =Idade = 18-40 anos18-40 anos Total = 4.000Total = 4.000

nn % de queda% de queda

Sem asma / nunca fumaramSem asma / nunca fumaram 2.3932.393 8,58,5

Com asma / não-fumantesCom asma / não-fumantes 437437 10,110,1

Sem Asma / Fumantes Sem Asma / Fumantes 514514 11,111,1

Asma e tabagismoAsma e tabagismo 101101 17,817,8††

† † > 15 cigarros.dia> 15 cigarros.dia-1-1

Apostol GG et al. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:166-72

Não fumantes Não fumantes pp Fumantes sem Fumantes sem asmaasma

Celularidade Total, Celularidade Total, 101066/mL/mL

9,8 (7-38)9,8 (7-38) NSNS 10,0 (3-19)10,0 (3-19)

Neutrófilos, 10Neutrófilos, 1066/mL/mL 3,0 (0,5-9,3)3,0 (0,5-9,3) NSNS 3,6 (1,4-9,8)3,6 (1,4-9,8)

Eosinófilos, 10Eosinófilos, 1066/mL/mL 0 (0-0)0 (0-0) NSNS 0 (0-0)0 (0-0)

Neutrófilos, % 22 (7-37) 0,04 42 (21-51)

Eosinófilos, %Eosinófilos, % 0 (0-0)0 (0-0) NSNS 0 (0-0)0 (0-0)

IL-8, pg/mL 561 (78-1090) 0,03 1310 (770-3300)

ECP, ECP, μμg/Lg/L 18 (12-48)18 (12-48) NSNS 70 (50-90)70 (50-90)

VEFVEF11 % teórico % teórico 103,9 103,9 ±±13,613,6 92,7 92,7 ±±15,415,4

Fumo/maços-anosFumo/maços-anos 20,1(14,4)†20,1(14,4)†

Chalmers GW, et al. Chest 2001;120:1917-1922

Tabagismo e Inflamação Brônquica Tabagismo e Inflamação Brônquica Grupo Controle – Sem AsmaGrupo Controle – Sem Asma

† um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano

AsmaAsma

Não-fumantes Não-fumantes pp AsmaAsma

FumantesFumantes

Celularidade Total, 106/mL

13,0 (6-22) 0,003 24,5 (19-29)

Neutrófilos, 106/mL 3,2 (08-7) 0,0001 9,1 (6,9-17,8)

Eosinófilos, 106/mL 0,35 (0,05-0,76) 0,03 0,09 (0-0,26)

Neutrófilos, % 23 (16-48) 0,003 47 (34-63)

Eosinófilos, % 3,6 (0,8-6,3) 0,002 0,4 (0-1,0)

IL-8, pg/mL 660 (486-1045) 0,01 945 (701-2482)

ECP, ECP, μμg/Lg/L 129 (35-604)129 (35-604) NSNS 93 (45-309)93 (45-309)

VEFVEF11 % teórico % teórico 86,6 86,6 ±±15,615,6 84,8 84,8 ±±14,614,6

Fumo/maços-anosFumo/maços-anos 21,0 (16,6)†21,0 (16,6)†

Tabagismo e Inflamação Brônquica Tabagismo e Inflamação Brônquica Asma LeveAsma Leve

† um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano

Chalmers GW, et al. Chest 2001;120:1917-1922Chalmers GW, et al. Chest 2001;120:1917-1922

Influência do Cigarro na Inflamação e Influência do Cigarro na Inflamação e Remodelamento na Asma LeveRemodelamento na Asma Leve

AsmaAsma

Não-fumantes Não-fumantes (n=12)(n=12)

AsmaAsma

Fumantes (n=12)Fumantes (n=12)

Idade (anos)Idade (anos) 25,8 ± 2,325,8 ± 2,3 32,7 ± 2,332,7 ± 2,3

Sexo (M / F)Sexo (M / F) 3 / 93 / 9 4 / 84 / 8

VEFVEF11 (% pred) (% pred) 92,3 ± 4,792,3 ± 4,7 88,4 ± 4,488,4 ± 4,4

FEFFEF25-75%25-75% (% pred) (% pred) 71,8 ± 6,671,8 ± 6,6 62,6 ± 6,062,6 ± 6,0

CPCP2020 (mg / ml) (mg / ml)1,5 ± 1,31,5 ± 1,3

(0,46 -7,92)(0,46 -7,92)1,7 ± 0,91,7 ± 0,9

(0,3 - 15,4)(0,3 - 15,4)

Tempo de Asma Tempo de Asma (anos)(anos) 15,3 ± 1,315,3 ± 1,3 15,7 ± 3,115,7 ± 3,1

Maços-anosMaços-anos ØØ 16,7 ± 2,2†16,7 ± 2,2†

St-Laurent J et al. Clin Exp Allergy. 2008† um maço-ano = 20 cigarros fumados por dia por 1 ano

Normal

St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008

Hiperplasia caliciforme

Metaplasia escamosa

Características InflamatóriasCaracterísticas Inflamatórias

Fumantes Não-fumantes

p < 0.05

St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008

Características InflamatóriasCaracterísticas Inflamatórias

*

*

* p < 0.05

St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008St-Laurent J, et al. Clin Exp Allergy 2008

Qualitative scoring technique (0 to 8)

Medians of positively stainedcells/m2 of connective tissue

Via da ArgininaVia da Arginina

L-Arginina

Arginase I

Ornitina

Citrulina

ODC OAT

Poliaminas Prolina

L-NG – hidroxi-arginina

iNOS

NO+O2

-

CATL-Arginina

Crescimento de células e tecidos

Hiperplasia celular e

deposição de colágeno

Competição do Substrato

iNOS: sintase do óxido nítrico induzívelODC: ornitina descarboxilaseOAT: ornitina aminotransferaseCAT: cationic amino acid transporter

E s

c o

r e

E p

i t

e l i

a

l

Arginase I ODC iNOS

p<0.05

p<0.05

p=NS

Asma fumantes

Asma não-fumantes

Escore de imunoresponsividade daEscore de imunoresponsividade daArginase I, ODC e iNOS no epitélio deArginase I, ODC e iNOS no epitélio de

pacientes com asma que fumam e não fumampacientes com asma que fumam e não fumam

Bergeron C et al. Jaci 2007; 119:391-7

iNOS: sintase do óxido nítrico induzívelODC: ornitina descarboxilase

Asma não-fumantes

Asma fumantes

Arginase I

ODC

iNOS

Bergeron C et al. Jaci 2007; 119:391-7x 400

Asma e CorticóideAsma e Corticóide

A atividade anti-inflamatória mediada A atividade anti-inflamatória mediada

pelo corticóide está comprometida na pelo corticóide está comprometida na

asma severa e na DPOC quando asma severa e na DPOC quando

comparada com à sua efetividade na comparada com à sua efetividade na

asma leve/moderada.asma leve/moderada.

Barnes PJ. Nat Ver Immunol 2008;8:183-92

Asma, Tabagismo e CorticóideAsma, Tabagismo e Corticóide

A exposição à fumaça do cigarro reduz a A exposição à fumaça do cigarro reduz a

expressão do receptor de corticóide.expressão do receptor de corticóide.

O estresse oxidativo pode contribuir para o O estresse oxidativo pode contribuir para o

desenvolvimento de inflamação crônica desenvolvimento de inflamação crônica

reduzindo a sensibilidade dos corticóides:reduzindo a sensibilidade dos corticóides:

Redução da atividade da histona deacetilase-Redução da atividade da histona deacetilase-

2 (HDAC-2)2 (HDAC-2)

Ativação da phosphoinositol-3 kinases (PI3K) - Ativação da phosphoinositol-3 kinases (PI3K) -

via de sinalização (PI3K/Akt)via de sinalização (PI3K/Akt)

Marwick JA, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:542-48.

Asma, Tabagismo e CorticóideAsma, Tabagismo e Corticóide

Marwick JÁ, et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:542-48.

Remodelação da CromatinaRemodelação da Cromatina

Remodelação da CromatinaRemodelação da Cromatina

(cyclic adenosine monophsophate response element-binding protein)-binding protein (CBP)p300/CBP-associated factor (PCAF)

Atividade da HDACAtividade da HDAC

Barnes PJ. ERS 2008

Spears M. et al. Eur Respir J 2009;33: 1010-1017

Teofilina e Corticóide Inalado no Teofilina e Corticóide Inalado no Asmático que FumaAsmático que Fuma

ConclusõesConclusões O Tabagismo está associado a maior gravidade da asma, declínio

mais acelerado na função pulmonar e má resposta ao tratamento.

A fumaça do cigarro modifica o padrão inflamatório da asma (mais

células, mais neutrófilos).

Remodelamento – Arginase I.

Hiperplasia caliciforme / Metaplasia escamosa – alterações

estruturais observadas na DPOC “precoce”.

Redução da atividade HDAC-2 decorrente do estresse oxidativo

Ativação da phosphoinositol-3 kinases (PI3K) - via de sinalização

(PI3K/Akt)

Fumantes com Asma podem evoluir para DPOC(Overlap Syndrome)

Gibson PG, Simpson JL. Thorax 2009;64:728-35

Estratégias para a cessação do tabagismoEstratégias para a cessação do tabagismo trazem efetivos benefícios para os pacientes com trazem efetivos benefícios para os pacientes com asma.asma.