Prof. Dr. Rosires Pereira de AndradeCRM-PR 3.738

XX FIGO Congresso Mundial de Ginecologia e Obstetrícia

07 a 12 de Outubro – Roma, Itália

YAZ e novAs AbordAgens em contrAcepção

YAZ and novel approaches in contraception

De 7 a 12 de outubro de 2012 aconteceu, em Roma, o Congresso Mundial de Gine-cologia e Obstetrícia da FIGO – Federa-

ção Internacional de Ginecologia e Obstetrícia, da qual a FEBRASGO é uma das filiadas.

O simpósio “Yaz® e novas abordagens em con-tracepção” foi apresentado durante o evento, no dia 9 de outubro. O Prof. Dr. Johannes Bitzer, do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital de Mulheres da Universidade de Basel, Suíça, coordenou a sessão e fez uma apresentação inicial, ressaltando os objetivos do simpósio, que foram, entre outros:

1) Apresentar novas áreas de inovação em contracepção oral.

2) Mostrar os resultados do estudo INAS – International Active Surveillance Study on Oral Contraception.

Nesta apresentação, faremos referência apenas a estes dois objetivos pois os outros temas apre-sentados referem-se a apresentações de produtos que ainda não estão registrados no Brasil. Será

HigHligHt XX FigO WOrld COngress 2012

Prof. Dr. Rosires Pereira de AndradeCRM-PR 3.738

Prof. Titular de Reprodução Humana da Universidade Federal do ParanáDiretor do CEPEME-CERHFAC – Centro de Estudos e Pesquisas Médicas

feito um resumo da palestra, utilizando-se dos diapositivos apresentados no simpósio, incluindo tabelas, gráficos e figuras, do original em inglês, em tradução livre pelo autor deste artigo. O apre-sentador autorizou o uso do material apresenta-do. As referências bibliográficas aqui citadas são as mesmas referidas pelo palestrante.

O Dr. Nick Panay, ginecologista de Londres, com subespecialidade em Medicina e Cirurgia Reprodutiva, expôs o tema Yaz®: Uma revolução na eficácia contraceptiva na vida real (Yaz®: A breakthrough in real-life contraceptive effective-ness). O palestrante resumiu o avanço dos con-traceptivos orais (COs): em primeiro lugar, com a diminuição acentuada das doses do estrogênio e, em segundo lugar, com o advento de proges-tagênios modificados, diminuindo os efeitos co-laterais para as usuárias. Um importante avanço foi a modificação do regime convencional de 21 dias de tomada da pílula, seguido de sete dias de intervalo. Ressaltou também que o EE no con-traceptivo Yaz® (EE 20 mcg + drospirenona 3 mg

2

usados por 24 dias, seguidos de quatro dias de intervalo livre de hormônio – ILH) está encerra-do no clatrato de betaciclodextrina (betadex), o que melhora a estabilidade e prolonga a vida de prateleira (na farmácia) do contraceptivo. A dros-pirenona é um progestagênio derivado da espi-ronolactona, com propriedades progestagênicas, antimineralocorticoides e antiandrogênicas, sem atividade estrogênica, androgênica ou glicorti-coide1 (Figura 1).

A drospirenona previne a ligação da aldostero-na aos receptores de aldosterona nos rins2,3,4, au-

mentando a excreção de água e sódio, com pouca retenção de potássio. De uma maneira competi-tiva, também inibe a ligação dos androgênios aos receptores androgênicos4.

No regime 24/4, há três dias adicionais de EE + DSP, encurtando o ILH e, assim, mantendo a ati-vidade antimineralocorticoide e antiandrogênica durante o ciclo de 28 dias. Por outro lado, a dros-pirenona tem uma meia-vida de 30 horas, o que estende a sua ação além do período de tomada do medicamento5,6, conforme a Figura 2.

O racional para se usar um regime 24/4 de EE + DSP tem como base o seguinte:

1) As doses menores de estrogênio ocasionam menos supressão ovariana que as altas do-ses dos COs com o padrão de sete dias de intervalo7.

2) O aumento do FSH durante o período li-vre de hormônio leva a um crescimento folicular e produção de estradiol, podendo ocorrer escape de ovulação e sangramento irregular7,8.

3) Sintomas adversos são mais prevalentes durante os sete dias do ILH do que durante a tomada da pílula combinada no regime 21/79.

Um estudo randomizado e duplo-cego mostrou que a supressão da atividade ovariana foi mais

O

O

O

CH3

CH3

CH2

CH2

H

H

H

H

H

H

H

Figura 1. Drospirenona

Figura 2. Regime 24/4 de EE+DSP e a meia vida longa de 30 horas da Drospirenona. ILH = Intervalo Livre de Hormônio

3 dias extras de drospirenona

Tempo (dias)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28

Presença nos 28 dias

Ciclo 1 Ciclo 2

Nív

el d

e D

rosp

ireno

na

Estende-se pelo ILH de 4 dias

3

acentuada com o regime 24/4 do que com o re-gime convencional 21/710. O regime 24/4 do Yaz® está associado com uma supressão mais consisten-te das flutuações hormonais endógenas, compa-rando com o regime convencional 21/710. Meno-res níveis de estradiol endógeno indicam melhor supressão ovariana com Yaz®. A diminuição do ILH pode aumentar a eficácia contraceptiva, mes-mo nos casos de esquecimento de uma pílula, em comparação com o regime convencional 21/7. Por outro lado, foi demonstrado que a prevalência de sintomas associados com a parada de uso dos hormônios é significativamente maior durante os sete dias de intervalo, comparando com os 21 dias de tomada do hormônio ativo9. Essa diminuição do ILH de sete para quatro dias pode diminuir ou mesmo evitar o número de dias com sintomas as-sociados com a parada de uso dos hormônios10.

Uma avaliação da eficácia contraceptiva en-volvendo um total de 2.386 mulheres-anos de ex-posição ao Yaz® em quatro estudos fase III de efi-cácia e controle de ciclo mostrou que ocorreram 16 gravidezes11. O Índice de Pearl foi de 0,80 para uso típico e 0,41 para uso perfeito, corresponden-do a 99% de proteção contraceptiva.

O estudo INAS – International Active Surveillan-ce Study on Oral Contraception analisou a eficá-cia do contraceptivo oral na vida real12. Foi um estudo coorte, prospectivo, controlado, com ob-servação ativa, não intervencional, realizado nos Estados Unidos e em seis países europeus. Os gi-necologistas atendiam as suas pacientes nos seus

consultórios/clínicas e orientavam para o uso da contracepção como sempre faziam. O seguimento foi feito através de contato direto com as mulheres participantes. Foram comparados os contracepti-vos Yasmin® (etinilestradiol 30 mcg + drospirenona 3 mg – regime 21/7), Yaz® (etinilestradiol 20 mcg + drospirenona 3 mg – regime 24/4) e os contracep-tivos orais combinados (COCs) contendo outros progestagênios. O tamanho da amostra foi de mais de 85.000 usuárias (52.218 nos Estados Unidos e 33.042 na Europa), o que correspondeu a mais de 220.000 mulheres-anos de exposição, no pe-ríodo de 2005 a 2012. Uma análise interina13 de 52.218 mulheres norte-americanas mostrou que o contraceptivo Yaz® foi mais eficaz que o Yasmin e ainda mais eficaz que outras combinações [1,6 (1,4-1,9), 2,2 (1,8-2,6) e 2,6 (2,4-2,7), respectiva-mente], conforme a Tabela 1.

Uma avaliação deveras interessante foi que, entre as jovens adolescentes (menores de 18 anos), a eficácia contraceptiva também foi maior entre as usuárias do Yaz® – regime 24/4 –, compa-rando com as usuárias dos outros contraceptivos do regime 21/7.

Os estudos realizados em vários países têm mostrado que a proporção de mulheres “satisfei-tas” ou “muito satisfeitas” com o uso do Yaz® é bastante alta. Foi de 86% na Argentina, Áustria, Brasil, Polônia e Estados Unidos14, 85,6% na Eu-ropa15 e 86,9% quando se compara o perfil de sangramento do Yaz® com um outro COC conten-do EE 20 mcg/desogestrel 150 mcg16.

Tabela 1. Eficácia do Yaz® em comparação com outros COCs na vida real. Estudo INAS

Falha contraceptiva – 52.218 mulheres dos EUA participantes1.634 gravidezes não planejadas – 73269 mulher-anos de uso (dados interinos)

YAZ® demonstrou maior eficácia contraceptiva

COCÍndice de Pearl(95% IC)

Todos

YAZ®

Yasmin®

Outros COC com progestagênios diferentes da drospirenona

2.2 (2.1–2.3)

1.6 (1.4–1.9)

2.2 (1.8–2.6)

2.6 (2.4–2.7)

4

Finalizando o simpósio, o Prof. Dr. Johannes Bitzer resumiu as apresentações, respondendo aos objetivos apresentados no início do simpósio.

1. Fuhrmann U, et al. The novel progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: Biochemical profile and antiandrogenic potential. Contraception 1996; 54(4): 243–251.

2. Krattenmacher R. Drospirenone: pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception 2000; 62 (1): 29–38.3. Oelkers W, et al. Dihydrospirorenone, a New Progestogen with Antimineralocorticoid Activity: Effects on Ovulation, Electrolyte Excre-

tion, and the Renin-Aldosterone System in Normal Women J. Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 837–842.4. Muhn P, et al. Drospirenone: A novel progestogen with antimineralocorticoid and antiandrogenic activity: Pharmacological character-

ization in animal models. Contraception 1995; 51 (2): 99–110.5. Blode H. Women’s well-being: the non-contraceptive benefits of Yasmin®. Gynaecology Forum 2002; 7(1): 18–22.6. Blode H, et al. A 1-year pharmacokinetic investigation of a novel oral contraceptive containing drospirenone in healthy female volun-

teers. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 256–264.7. Sullivan H, et al. Effect of 21-day and 24-day oral contraceptive regimens containing gestodene (60 μg) and ethinyl estradiol (15 μg) on

ovarian activity . Fertil Steril 1999; 72(1): 115–120.8. Spona J, et al. Shorter pill-free interval in combined oral contraceptives decreases follicular development . Contraception 1996; 54 (2): 71–7.9. Sulak PJ, et al. Sulak P, Scow R, Prece C, Riggs M, Kuehl T. Hormone withdrawal symptoms in oral contraceptive users. Obstet Gynecol

2000;95(2):261-266. 10. Klipping C, et al. Suppression of ovarian activity with a drospirenone-containing oral contraceptive in a 24/4 regimen. Contraception

2008; 78(1): 16–25 plus erratum Contraception 2008; 78: 350.11. Anttila L, et al. Contraceptive efficacy of a combined oral contraceptive containing ethinyloestradiol 20 μg/drospirenone 3 mg admin-

istered in a 24/4 regimen: a pooled analysis of four open-label studies. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 155(2): 180–182.12. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC Study). BMC Med Res Methodol

2009; 9: 77.13. Dinger J, et al. Effectiveness of Oral Contraceptive Pills in a Large U.S. Cohort Comparing Progestogen and Regimen. Obstet Gynecol

2011; 117(1): 33–40.14. Bachmann G, et al. Efficacy and safety of a low-dose 24-day combined oral contraceptive containing 20 μg ethinylestradiol and 3 mg

drospirenone. Contraception 2004; 70(3): 191–198.15. Hernadi L, et al. Efficacy and safety of a low-dose combined oral contraceptive containing drospirenone 3 mg and ethinylestradiol 20

mcg in a 24/4-day regimen. Contraception 2009; 80(1): 18–2416. Anttila L, et al. HYPERLINK “http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0010782409001097” Bleeding pattern with drospire-

none 3 mg+ethinyl estradiol 20 mcg 24/4 combined oral contraceptive compared with desogestrel 150 mcg+ethinyl estradiol 20 mcg 21/7 combined oral contraceptive. Contraception 2009; 80(5): 445–451.

Springer Health do Brasil Ltda.Rua Arizona, 1.349 – 9º andar04567-003 – São Paulo – SPTel.: +55 11 5103 56 90Fax: +55 11 5102 29 92

Atendendo ao ritmo acelerado no domínio das ciências médicas, recomenda-se a verificação dos diagnósticos e dosagens indicados nesta publicação.É de responsabilidade do médico provedor do atendimento ou de outro profissional de atendimento à saúde estar baseado na experiência independente própria e do conhecimento do paciente, estabelecer as

dosagens dos medicamentos, bem como o melhor tratamento para o paciente.Os conceitos e opiniões expressos no conteúdo deste material não necessariamente refletem os da Springer Health do Brasil Ltda.

© 2

012

Sprin

ger H

ealth

do

Bras

il Lt

da.

inSc

ienc

e Co

mm

unic

atio

ns é

um

a m

arca

de

Sprin

ger H

ealth

care

.

Material destinado exclusivamente à classe médica

O contraceptivo oral com benefícios adicionais e garantia da qualidade Bayer.

YAZ® - drospirenona e etinilestradiol. Reg. MS – 1.7056.0069. Indicações: Contraceptivo oral, com efeitos antimineralocorticoide e antiandrogênico que beneficiam também as mulheres que apresentam retenção de líquido de origem hormonal e seus sintomas. Contraindicações: Tromboembolismo arterial ou venoso, enxaqueca, diabetes meellitus, pancreatite, hipertrigliceridemia, doença hepática grave, insuficiência renal, tumores hepáticos, neoplasias dependentes de esteroides sexuais, sangramento vaginal não diagnosticado, suspeita ou diagnóstico de gravidez, hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do produto. Cuidados e advertências: Distúrbios circulatórios, tumores, hipertrigliceridemia, hipertensão, colecistopatia, porfiria, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome hemolítico-urêmica, coreia de Sydenham, herpes gestacional, perda da audição relacionada com otosclerose, patologia intestinal inflamatória crônica, anemia falciforme, enxaquecas, angioedema hereditário, distúrbios da função hepática, pode ocorrer cloasma. Potencial teórico para aumento no potássio sérico em usuárias de YAZ® que estejam tomando outros medicamentos que podem aumentar os níveis séricos de potássio. A eficácia dos COCs pode ser reduzida nos casos de esquecimento de tomada dos comprimidos, distúrbios gastrintestinais ou interação medicamentosa. Podem surgir sangramentos irregulares, especialmente durante os primeiros meses de uso. É possível que em algumas usuárias não se produza o sangramento por privação durante o intervalo de pausa. Caso a paciente engravide durante o uso de YAZ®, deve-se descontinuar o seu uso. Não foram verificados efeitos teratogênicos decorrentes da ingestão acidental de COCs no início da gestação. O medicamento não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação. Reações adversas: náuseas, dor abdominal, aumento ou diminuição do peso corpóreo, cefaleia, estados depressivos, alterações de humor, vômito, diarreia, retenção de líquido, enxaqueca, diminuição ou aumento da libido, intolerância a lentes de contato, hipersensibilidade. Interações: fenitoínas, barbitúricos, primidona, carbamazepina, rifampicina, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, Erva de São João, ritonavir, nevirapina, penicilinas, tetraciclinas. ciclosporina, lamotrigina. Posologia: Os comprimidos devem ser ingeridos na ordem indicada na cartela, por 24 dias consecutivos. Cada nova cartela é iniciada após um intervalo de pausa de 4 dias, durante o qual deve ocorrer sangramento por privação hormonal. Início do uso de YAZ®: No caso da paciente não ter utilizado contraceptivo hormonal no mês anterior, a ingestão deve ser iniciada no 1º dia do ciclo (1º dia de sangramento menstrual). Para procedimentos sobre mudança de contraceptivo, caso de esquecimento de comprimidos ou ocorrência de vômitos e/ou diarreia, consultar a bula do produto. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

24 + 4

Interação medicamentosa: antibióticos e anticonvulsivantes. Contraindicação: Diabetes mellitus com alterações vasculares.

Contracepção oral com benefícios adicionais

Regime 24/4

Baixa dose

DRSP

Rigoroso controle de fabricação* e liderança absoluta em controle de fertilidade (IMS Health)

Material destinado a profissionais de saúde.L.BR.WH.2012-09-25.0927

*Fonte: entrevista cedida por Joyce Camargo, farmacêutica bioquímica responsável pela área de garantia da qualidade da Bayer.