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Instituto de Ciências da Saúde- ICS
TOXICOLOGIAAula 03 –Toxicodinâmica.
03 de março de 2015
Professor: Ms. Winston F. de L. Gonçalves
Referências:-
Etapas da intoxicação
• TOXICOCINÉTICA– Fase de Exposição– Fase Toxicocinética
• TOXICODINÂMICA– Fase Toxicodinâmica– Fase Clínica
Toxicocinética X Toxicodinâmica• Enquanto a toxicocinética relaciona a dose externa à quantidade
que alcança o órgão-alvo, a toxicodinâmica relaciona a quantidade liberada no sítio de ação em condições efetivas de agir (ou dose interna) à resposta do órgão alvo.
• O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito. Além disto, de um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão, não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica.
Toxicodinâmica• A Toxicodinâmica estuda dos mecanismos da ação tóxica exercida
por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular.
• A partir do conhecimento em toxicodinâmica é possível:– Estimar a possibilidade do agente químico causar efeitos
deletérios;– Estimar qual a população pode ser atingida (avaliação de risco);– Estabelecer procedimentos preventivos e estratégias de
tratamentos;– Desenvolver produtos específicos com maior seletividade para a
espécie de interesse como por exemplo no de pesticidas mais seletivos que não cause toxicidade a seres humanos e animais.
Toxicodinâmica
Mecanismos• Para cada substância química ou cada agente bioquímico há
um mecanismo de reação diferente. No caso abaixo, uma representação de organofosforados que inibem a enzima ligando-se a hidroxila do resíduo de serina.
Hidroxila
Mecanismos• Neste outro caso dos insetisidas carbamatos, ocorre a ligação
entre a hidroxila do resíduo de serina e o carbono do grupo amida.
• Esta reação é reversível, ao contrario da reação anterior que é praticamente irreversível.
Principais mecanismos em Toxicologia
• Inibição irreversível de enzimas
– Inseticidas organofosforados inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE).
– Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse.
– Acúmulo de Ach os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.
• Inibição reversível de enzimas
• Anti-metabólitos quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.
• AT é captado pela enzima não consegue ser transformado por ela interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo.
• O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.
• Sequestro de metais essenciais
Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co
Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou sequestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos.
Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolúveis impedem a ação enzimática.
• Interferência com o transporte de oxigênio
Hemoglobina (Hb) constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina)
Ferro 6 valências restam ainda 2 uma é ligada à globina formando a hemoglobina outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)
Interferência com o sistema genético
Ação citostática
Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular interfere no crescimento do tecido.
Distintos mecanismos p.e. inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) itercalaram-se entre as base de cada hélice inibem o crescimento celular usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)
Ação mutagênica e carcinogênica
ATs alterarem o código genético se ocorrer em células germinativas efeito mutagênico.
Dificuldade de identificar esses ATs
• Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas reprodução acelerada células alteradas
Mecanismo não totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciação, promoção.
- Iniciação AT promove alteração no DNA origina a célula neoplástica (período de latência)
• Teratogênese ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto
Interferência com as funções gerais das células
- Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes
Células mais sensíveis SNC
Interferência com a neurotransmissão
• Inibição enzimática
ATs atuam nos neurotransmissores pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico
Ex.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio)
Inibição da liberação da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum)
Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)
Irritação direta dos tecidos
• ATs reagem quimicamente no local de contato irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes
Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar
Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)
Reações de hipersuscetibilidade
Aumento na suscetibilidade do organismo
Alergia química (sulfonamidas)
• Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno
– Histamina e bradicinina responsáveis pela sintomatologia alérgica
Mecanismos de ação tóxica
• Exemplo 1:– Organofosforados inativam colinesterases– Colinesterases – ligações da Acetil-Colina ou
Acetil-CoA (intermediário de diversas reações bioquímicas – principalmente metabolismo energético)
– Sistema Nervoso Central
Mecanismos de ação tóxica• Exemplo 2:
– Chumbo inibe enzimas da biossíntese do Heme– Não há a produção da hemoglobina
• Exemplo 3:– Mercurio inibe enzima de degradação da serotonina– Alterações neuropsiquicas: alteração da personalidade,
depressão, irritabilidade e insônia
Mecanismos especiaisCarcinógenos genotóxicos
Dano no DNA
Replicação do DNA
Mutação
Ativação de proteínas
oncogênicas
Inativação de proteínas inibidoras de tumor
Célula neoplástica
Tumor
Formação de adultosAlteração oxidativaQuebra da cadeia do DNA
Mecanismos especiaisDano no DNA (espontâneo)
Replicação do DNA
Mutação
Ativação de proteínas
oncogênicas
Inativação de proteínas inibidoras de tumor
Célula neoplástica
Tumor
Carcinógeno promotor
Carcinógeno promotor
Mecanismos especiais• Teratogênese
- Má formação Fetal- Agentes químicos e biológicos (rubeola – citomegavirus)- Talidomida (década de 60) – focomelia – encurtamento dos
ossos longos- Etanol – Síndrome alcoólica fetal- Ácido retinóico, tetraciclinas, mercúrio org6anico entre
outros.
Mecanismos especiais
• Teratogênese
- Implantação do blastócito (até 17 dia) – morte do embrião.
- Período embriogênico (2ª a 8ª semana) – má formação do embrião.
- Período fetal (a partir da 8ª semana) – alterações funcionais e retardo no desenvolvimento.
Classificação
• Duração da exposição:– Curto Prazo (intoxicação aguda)
• Menor tempo de exposição (<24h)• Absorção rápida• Efeito rápido (morte ou cura)
Classificação
• Duração da exposição:– Médio prazo (intoxicação subaguda)
• Frequentes ou repetidas por vários dias• Efeito médio: sintomas demoram semanas para aparecer
Classificação
• Duração da exposição:– Longo prazo (intoxicação crônica)
• Exposições repetidas durante longo período (anos)• Os sintomas aparecem em po dois mecanismos
distintos:
Classificação
• Acumulação
AcumulaçãoAbsorção Excreção
Acumulação = Absorção - Excreção
Acumulação
T1 T2 T3 T4 T5
Concentração Efeito
A BC
D
Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas
Limiar do efeito tóxico
Aparecimento dos sintomas
Morte
Exemplo
• DDT– Exposiçào prolongada– Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito
metabólico– Jejum – Mobilização do tecido adiposo– Efeito tóxico no sistema nervoso central
Classificação
• Adição– Efeito tóxico causado por exposições repetidas– Sem acumulação
Adição
T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11
Concentração Efeito
A
B
CAlterações bioquimicas e
fisiológicas se acentua a cada exposição
Surgimento dos sintomas
Morte
Exemplo
• Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose– Provoca impotência e pode aumentar a taxa de
colesterol no sangue