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Instituto de Ciências da Saúde- ICS

TOXICOLOGIAAula 03 –Toxicodinâmica.

03 de março de 2015

Professor: Ms. Winston F. de L. Gonçalves

Referências:-

Etapas da intoxicação

• TOXICOCINÉTICA– Fase de Exposição– Fase Toxicocinética

• TOXICODINÂMICA– Fase Toxicodinâmica– Fase Clínica

Toxicocinética X Toxicodinâmica• Enquanto a toxicocinética relaciona a dose externa à quantidade

que alcança o órgão-alvo, a toxicodinâmica relaciona a quantidade liberada no sítio de ação em condições efetivas de agir (ou dose interna) à resposta do órgão alvo.

• O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. O órgão onde se efetua a interação agente tóxico-receptor (sítio de ação) não é, necessariamente, o órgão onde se manifestará o efeito. Além disto, de um AT apresentar elevadas concentrações em um órgão, não significa obrigatoriamente, que ocorrerá aí uma ação tóxica.

Toxicodinâmica• A Toxicodinâmica estuda dos mecanismos da ação tóxica exercida

por substâncias químicas sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular.

• A partir do conhecimento em toxicodinâmica é possível:– Estimar a possibilidade do agente químico causar efeitos

deletérios;– Estimar qual a população pode ser atingida (avaliação de risco);– Estabelecer procedimentos preventivos e estratégias de

tratamentos;– Desenvolver produtos específicos com maior seletividade para a

espécie de interesse como por exemplo no de pesticidas mais seletivos que não cause toxicidade a seres humanos e animais.

Toxicodinâmica

Mecanismos• Para cada substância química ou cada agente bioquímico há

um mecanismo de reação diferente. No caso abaixo, uma representação de organofosforados que inibem a enzima ligando-se a hidroxila do resíduo de serina.

Hidroxila

Mecanismos• Neste outro caso dos insetisidas carbamatos, ocorre a ligação

entre a hidroxila do resíduo de serina e o carbono do grupo amida.

• Esta reação é reversível, ao contrario da reação anterior que é praticamente irreversível.

Principais mecanismos em Toxicologia

• Inibição irreversível de enzimas

– Inseticidas organofosforados inibem irreversivelmente a acetilcolinesterase (AChE).

– Impedem que a acetilcolina (Ach) seja degradada em colina e ácido acético, após transmitir o impulso nervoso através da sinapse.

– Acúmulo de Ach os efeitos tóxicos decorrentes deste acúmulo.

• Inibição reversível de enzimas

• Anti-metabólitos quimicamente semelhantes ao substrato normal de uma enzima.

• AT é captado pela enzima não consegue ser transformado por ela interrompe reações metabólicas essenciais para o organismo.

• O próprio organismo ao final da exposição é capaz de revertê-la, em velocidade não muito lenta.

• Sequestro de metais essenciais

Vários metais atuam como cofatores em vários sistemas enzimáticos, como por exemplo os citocromos, envolvidos nos processos de oxi-redução: Fe, Cu, Zn, Mn e Co

Alguns ATs podem atuar como quelantes ligam ou sequestram os metais impedem que eles atuem como cofatores enzimáticos.

Ex.: ditiocarbomatos. Ligam-se a metais formam complexos lipossolúveis impedem a ação enzimática.

• Interferência com o transporte de oxigênio

Hemoglobina (Hb) constituída de uma parte protéica (globina) e outra não protéica (heme- Fe2+ ligada a quatro moléculas de protoporfirina)

Ferro 6 valências restam ainda 2 uma é ligada à globina formando a hemoglobina outra (a 6a) é ligada ao O2 (HbO2)

Interferência com o sistema genético

Ação citostática

Alguns agentes tóxicos impedem a divisão celular interfere no crescimento do tecido.

Distintos mecanismos p.e. inibição enzimática, encaixe entre as duplas hélices do DNA (alquilantes) itercalaram-se entre as base de cada hélice inibem o crescimento celular usadas no tratamento do câncer (não tem ação seletiva)

Ação mutagênica e carcinogênica

ATs alterarem o código genético se ocorrer em células germinativas efeito mutagênico.

Dificuldade de identificar esses ATs

• Ação carcinogênica ATs provocam alterações cromossômicas reprodução acelerada células alteradas

Mecanismo não totalmente conhecido duas fases distintas: fase de iniciação, promoção.

- Iniciação AT promove alteração no DNA origina a célula neoplástica (período de latência)

• Teratogênese ação tóxica de xenobióticos sobre o sistema genético de células somáticas do embrião/feto desenvolvimento defeituoso ou incompleto

Interferência com as funções gerais das células

- Interferência com o transporte de oxigênio e nutrientes para as células AT se acumula na membrana impede passagem destes nutrientes

Células mais sensíveis SNC

Interferência com a neurotransmissão

• Inibição enzimática

ATs atuam nos neurotransmissores pré-sináptico, sináptico e/ou pós-sináptico

Ex.: Bloqueio na síntese ou metabolismo de neurotransmissores (mercúrio)

Inibição da liberação da liberação pré-sináptica dos neurotransmissores (toxina botulínica - Clostridium botulinum)

Estimulação da liberação de neurotransmissores (anfetamina)

Irritação direta dos tecidos

• ATs reagem quimicamente no local de contato irritação, efeitos cáusticos ou necrosantes

Pele, mucosas do nariz, boca, olhos, garganta e trato pulmonar

Ex.: gases irritantes (NO2, Cl) e lacrimogênicos (acroleína, Br, Cl)

Reações de hipersuscetibilidade

Aumento na suscetibilidade do organismo

Alergia química (sulfonamidas)

• Após absorção do xenobiótico pelo organismo e ligação com a proteína formando o antígeno

– Histamina e bradicinina responsáveis pela sintomatologia alérgica

Mecanismos de ação tóxica

• Exemplo 1:– Organofosforados inativam colinesterases– Colinesterases – ligações da Acetil-Colina ou

Acetil-CoA (intermediário de diversas reações bioquímicas – principalmente metabolismo energético)

– Sistema Nervoso Central

Mecanismos de ação tóxica• Exemplo 2:

– Chumbo inibe enzimas da biossíntese do Heme– Não há a produção da hemoglobina

• Exemplo 3:– Mercurio inibe enzima de degradação da serotonina– Alterações neuropsiquicas: alteração da personalidade,

depressão, irritabilidade e insônia

Mecanismos especiaisCarcinógenos genotóxicos

Dano no DNA

Replicação do DNA

Mutação

Ativação de proteínas

oncogênicas

Inativação de proteínas inibidoras de tumor

Célula neoplástica

Tumor

Formação de adultosAlteração oxidativaQuebra da cadeia do DNA

Mecanismos especiaisDano no DNA (espontâneo)

Replicação do DNA

Mutação

Ativação de proteínas

oncogênicas

Inativação de proteínas inibidoras de tumor

Célula neoplástica

Tumor

Carcinógeno promotor

Carcinógeno promotor

Mecanismos especiais• Teratogênese

- Má formação Fetal- Agentes químicos e biológicos (rubeola – citomegavirus)- Talidomida (década de 60) – focomelia – encurtamento dos

ossos longos- Etanol – Síndrome alcoólica fetal- Ácido retinóico, tetraciclinas, mercúrio org6anico entre

outros.

Mecanismos especiais

• Teratogênese

- Implantação do blastócito (até 17 dia) – morte do embrião.

- Período embriogênico (2ª a 8ª semana) – má formação do embrião.

- Período fetal (a partir da 8ª semana) – alterações funcionais e retardo no desenvolvimento.

Classificação

• Duração da exposição:– Curto Prazo (intoxicação aguda)

• Menor tempo de exposição (<24h)• Absorção rápida• Efeito rápido (morte ou cura)

Classificação

• Duração da exposição:– Médio prazo (intoxicação subaguda)

• Frequentes ou repetidas por vários dias• Efeito médio: sintomas demoram semanas para aparecer

Classificação

• Duração da exposição:– Longo prazo (intoxicação crônica)

• Exposições repetidas durante longo período (anos)• Os sintomas aparecem em po dois mecanismos

distintos:

Classificação

• Acumulação

AcumulaçãoAbsorção Excreção

Acumulação = Absorção - Excreção

Acumulação

T1 T2 T3 T4 T5

Concentração Efeito

A BC

D

Início das Alterações bioquímicas e fisiológicas

Limiar do efeito tóxico

Aparecimento dos sintomas

Morte

Exemplo

• DDT– Exposiçào prolongada– Acumulo no tecido adiposo sem aparente efeito

metabólico– Jejum – Mobilização do tecido adiposo– Efeito tóxico no sistema nervoso central

Classificação

• Adição– Efeito tóxico causado por exposições repetidas– Sem acumulação

Adição

T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9 T10 T11

Concentração Efeito

A

B

CAlterações bioquimicas e

fisiológicas se acentua a cada exposição

Surgimento dos sintomas

Morte

Exemplo

• Dissulfeto de Carbono (CS2) – usado em defensivos agricolas e fabricação de celofane, rayon e viscose– Provoca impotência e pode aumentar a taxa de

colesterol no sangue